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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine flüssige Blaseninstillationszusammensetzung,
die mindestens zwei verschiedene Glycosaminoglykane oder deren Salze;
mindestens ein Cytostatikum; und einen wässrigen pharmazeutisch
annehmbaren Träger umfasst, ein Verfahren zu deren Herstellung
sowie ein Kit, welches die Komponenten der Glycosaminoglykane und
des Cytostatikums separat enthält. Die Zusammensetzungen
dienen zur Behandlung von Blasenkrebs und werden intravesikal appliziert.
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Ungefähr
2% aller malignen Krebsarten fallen auf Blasenkrebs, der damit an
fünfter bzw. zehnter Stelle der häufigsten Krebsarten
bei Männern bzw. Frauen steht. 70 bis 80% der Blasenkrebsarten sind
auf die Blasenoberfläche beschränkt bei der ersten
Diagnose. Die Behandlung von oberflächlichem Blasenkrebs
besteht in der chirurgischen Entfernung mittels Endoskop, der in
vielen Fällen eine unterstützende intravesikale
Chemotherapie oder Immuntherapie folgt. Diese hat das Ziel, restliche
Tumorzellen zu entfernen bzw. abzutöten und ein Rezidiv
zu vermeiden.
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Sowohl
Chemotherapeutika als auch Immunstimmulantien (wie beispielsweise
BCG) sind intravesikal appliziert in gewissen Grenzen wirksam in Bezug
auf die Reduktion der Rezidivraten, wobei unklar ist, ob die Progression
muskelinvasiver Tumoren verhindert werden kann. In jedem Fall ist
der Chemotherapeutika und Immunstimmulantien erzielbare therapeutische
Erfolg noch unzureichend, und es besteht ein dringender Bedarf an
der Entwicklung von neuen verbesserten Therapiekonzepten für
die erfolgreiche und nachhaltige Behandlung von Blasenkrebs.
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Zudem
hat die Behandlung der Blase mit Cytostatika als Komplikation in
vielen Fällen eine Blasenschädigung (Chemocystitis)
zur Folge, bei der es zu einer Schwächung der GAG-Schicht
und folglich zu einer erhöhten Durchlässigkeit
der Blasenwand kommt. Dadurch wird die Blasenwand anfälliger
gegenüber fremden Reizstoffen aus dem Urin, aber auch gegenüber
körpereigenen Stoffen (z. B. Harnsäure). Konsequenz
sind Symptome wie ständiger Harndrang und Unterleibsschmerzen.
Es besteht folglich auch ein dringender Bedarf an der Bereitstellung
von Therapiekonzepten, die eine verbesserte Verträglichkeit
aufweisen und insbesondere das Auftreten einer Chemocystitis deutlich
reduzieren.
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Von
besonderem Interesse bei der Behandlung von Blasenkrebs ist eine
lokale Behandlung in der Blase. Diese erfolgt beispielsweise durch
intravesikale Instillation der Blase. Eine solche lokale Behandlung
ist gegenüber einer systemischen Behandlung bevorzugt,
da die Nebenwirkungen und Auswirkungen auf andere Organe des Körpers
minimiert werden können. Das ermöglicht auch eine
Verringerung der erforderlichen Dosierung des Wirkstoffs.
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Hyaluronsäure
und Chondroitinsulfat gehören zur Gruppe der Glycosaminoglykane
(GAGs). Sie sind aufgebaut aus Disaccharideinheiten von D-Glucuronsäure
und N-Acetyl-D-Galactosamin bzw. Glucosamin. Im Falle von Chondroitinsulfat
sind diese Einheiten in unterschiedlichem Ausmaße sulfatiert,
d. h. mit Schwefelsäure verestert. GAGs im allgemeinen
und Hyaluronsäure und Chondroitinsulfat im speziellen kommen
in humanem Gewebe natürlich vor. Sie stellen Strukturkomponenten
des Bindegewebes dar und sind somit wichtig für die Funktion
der extrazellulären Matrix, für die Zellmobilität,
-Adhäsion und -Proliferation.
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Es
ist bekannt, dass Krebszellen unter anderem eine erhöhte
Expressionsrate von Hyaluronsäure-Rezeptoren ausweisen,
wie z. B. CD 44. Vor diesem Hintergrund wird in der
WO 01/47561 A1 eine Zusammensetzung
zur Behandlung verschiedener Krebsarten beschrieben, die neben einem
sogenannten anti-neoplastischem Mittel, welches unter anderem ein
Chemotherapeutikum sein kann, Hyaluronsäure enthält.
Es wird beschrieben, dass Hyaluronsäure alleine antiproliferative
Eigenschaften für einige damit behandelte Krebsarten besitzt
(wie z. B. Prostata- oder Brustkrebs). Darüber hinaus wird
in Verbindung mit den Cytostatika Paclitaxel, 5-FU oder Cisplatin
der antiproliferative Effekt angeblich potenziert. Die
WO 01/47561 A1 lehrt aber
auch, dass menschliche Blasenkrebszellen auf eine Hyaluronsäure-Behandlung
alleine nur wenig ansprechen. Bezüglich einer Behandlung
von Blasenkrebs mit einer Kombination aus Hyaluronsäure
und einem Cytostatikum ist der
WO 01/47561 A1 kein eindeutiger Beleg für
einen angeblichen synergistischen bzw. potenzierenden Effekt der
Hyaluronsäure zu entnehmen. So wird die Proliferation von
RT-4 menschlicher Blasenkrebszellen durch Cisplatin und 5-FU nach
Zusatz von Hyaluronsäure zwar gehemmt, jedoch ist dieser Effekt
vergleichsweise gering verglichen mit dem Effekt auf andere Krebszellen.
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Die
WO 01/47561 A1 lehrt
also, dass Hyaluronsäure alleine keinen oder nur einen
sehr geringen Effekt auf die Proliferation von menschlichen Blasenkrebszellen
hat und dass auch deren Potenzierungskraft auf Cytostatika gering
ausfällt im Vergleich zu dem Effekt auf andere Krebszellarten.
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Die
WO 03/094 929 A2 beschreibt
den Effekt von sogenannten Blockierungsmitteln (z. B. von Chondroitinsulfat)
auf die Wirkung von mit Hyaluronsäure kovalent gebundenen
Cytostatika (sogenannter Konjugate) bei einer Vielzahl verschiedener Krebsarten.
Dabei soll Chondroitinsulfat die Rezeptoren für Hyaluronsäure
auf Krebszellen blockieren und so die Aufnahme der Konjugate der
Hyaluronsäure mit Cytostatika in die Krebszelle erleichtern.
Diesem Ansatz liegt der sogenannte EPR-Effekt zugrunde. Es ist bekannt,
dass Blutgefäße im Krebsgewebe durchlässiger
(großporiger) sind als im normalen gesunden Gewebe, so
dass sogar Cytostatika, die an Makromoleküle chemisch gebunden
bzw. gekoppelt sind und folglich sehr groß sind, aus der
Blutbahn in das Krebsgewebe penetrieren können, während
dieses bei einem normalen gesunden Gewebe aufgrund der Molekülgröße
allein aus sterischen Gründen nicht oder nur begrenzt möglich
ist. Damit wird eine gezielte Verabreichung (Targetierung) des sterisch sehr
anspruchsvollen Cytostatikum-Makromolekül-Konjugats auf
das Krebsgewebe ermöglicht. Dieses hat den therapeutischen
Vorteil, dass durch die Targetierung des Cytostatikums auf das Krebsgewebe
Nebenwirkungen reduziert und die Dosierung des Cytostatikums verringert
werden können. Die
WO 03/094 929 A2 ist allerdings auf die Verabreichung der
beschriebenen Konjugate beschränkt. Ihr ist keine Aussage
zur Wirkung von nicht-konjugiert (d. h. frei) vorliegenden Cytostatika
in Verbindung mit freien GAGS, wie Hyaluronsäure oder Chondroitinsulfat, zu
entnehmen. Ferner betrifft die
WO 03/094 929 A2 nicht explizit Blasenkrebs.
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Die
US 2007/172508 A1 beschreibt
urethal anzuwendende Suppositorien, die vorzugsweise ein Anästhetikum
enthalten, zur Behandlung diverser Erkrankungen der Harnröhre
und der benachbarten Organe. Die Suppositorien können unter
anderem in spezifischen Ausführungsformen auch Cytostatika oder
verschiedene Polysaccharide wie GAGs enthalten.
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Die
WO 98/43555 A1 beschreibt
urethal anzuwendende Retard-Zusammensetzung (z. B. Gele), die neben
dem pharmazeutischen Wirkstoff ein Trägermaterial zur Gewährleistung
einer verlangsamten Wirkstofffreisetzung enthalten, zur Behandlung
diverser Erkrankungen der Harnblase. Für die Behandlung
von Blasenkrebs ist einzig Doxorubicin erwähnt.
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B.
N. Breyer et al. beschreiben in "Sequential intravesical
gemcitabine and mitomycin C chemotherapy regimen in patients with
non-muscle invasive bladder cancer", Urologic Oncology:
Seminars and Original Investigations (2009), dass bei einem
alternierenden intravesikalen Einsatz von Gemcitabin und Mitomycin
C bei Patienten mit rekurrentem BCG-resistenem Blasenkrebs in 60%
der Fälle (n = 10) ein Behandlungserfolgt zu verzeichnen
ist. Andererseits zeigen klinische Studien der Phasen I und II an
Patienten mit BCG-resistentem Blasenkrebs mit intravesikal angewendetem
Gemcitabin nur anfängliche Erfolge, die nicht dauerhaft
waren (Dalbagni G. et al. J. Clin. Oncol. 2006; 24: 2729–34 und Dalbagni
et al., J. Clin. Oncol. 2002; 20: 3193–8).
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Die
im Stand der Technik bekannten Zusammensetzungen sind folglich weiterhin
unzureichend in der nachhaltig erfolgreichen und gut verträglichen Therapie
von Blasenkrebs.
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Somit
besteht die der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Aufgabe
in der Bereitstellung eines neuen verbesserten Therapiekonzeptes für
die erfolgreiche und nachhaltige Behandlung von Blasenkrebs. Insbesondere
besteht die Aufgabe in der Bereitstellung einer Zusammensetzung
zur Behandlung von Blasenkrebs, die sich lokal anwenden lässt,
hoch selektiv das Blasentumorgewebe targetiert und eine verbesserte
Verträglichkeit durch verminderte Nebenwirkungen, wie eine
Chemocystitis, gewährleistet.
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Diese
Aufgabe wurde überraschend gelöst durch eine flüssige
Blaseninstillationszusammensetzung gemäß der vorliegenden
Erfindung, die
- (a) mindestens zwei verschiedene
Glycosaminoglykane oder deren Salze (GAGs);
- (b) mindestens ein Cytostatikum; und
- (c) wässrigen pharmazeutisch annehmbaren Träger
enthält.
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Insbesondere
haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung überraschend
herausgefunden, dass durch den kombinierten Einsatz von zwei verschiedenen
GAGs und Cytostatikum in einem wässrigen Träger
eine Zusammensetzung bereitgestellt werden kann, die lokal in die
Blase verabreicht werden kann und sich durch eine hohe Wirksamkeit
bei der Behandlung von Blasenkrebs bei verbesserter Verträglichkeit
und verminderten Nebenwirkungen auszeichnet. Die oben genannten
Nachteile des Standes der Technik konnten somit überwunden
werden.
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Die
einzelnen Bestandteile (a) bis (c) der erfindungsgemäßen
Zusammensetzung werden wie folgt näher beschrieben:
In
der erfindungsgemäßen Zusammensetzung sind als
Komponente (a) mindestens zwei verschiedene Glycosaminoglykane (GAGS)
enthalten. Diese sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe,
bestehend aus Hyaluronsäure, Hyaluronan, Heparin, Keratan, Dermatan,
Chondroitinsulfat, Heparinsulfat, Heparansulfat, Keratansulfat und
Dermatansulfat. Ebenfalls umfasst sind die Salze der genannten GAGS, insbesondere
die Alkalimetallsalze (wie die Natriumsalze). Die genannten GAGs
liegen mit Ausnahme der Hyaluronsäure in (teilweise) sulfatierter
Form vor. Gemäß der vorliegenden Erfindung sollen
sämtliche Sulfatierungsgrade und auch -positionen der GAGs umfasst
sein. So umfasst Chondroitinsulfat beispielsweise Chondrqoitin-4-sulfat
und Chondroitin-6-sulfat. Die gemäß der vorliegenden
Erfindung eingesetzten GAGs sind natürlich vorkommende
Substanzen und dem Fachmann bekannt.
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Prinzipiell
soll eine jede Kombination der oben als bevorzugt bezeichneten GAGs
als erfindungsgemäß geeignet offenbart gelten.
Darüber hinaus ist gemäß der Erfindung
besonders bevorzugt der Einsatz der folgenden Kombinationen von
GAGs: Hyaluronsäure/Chondroitinsulfat, Hyaluronsäure/Heparin,
Hyaluronsäure/Keratan, Hyaluronsäure/Dermatan,
Hyaluronsäure/Heparinsulfat, Hyaluronsäure/Heparansulfat,
Hyaluronsäure/Keratansulfat, Hyaluronsäure/Dermatansulfat,
Chondroitinsulfat/Heparin, Chondroitinsulfat/Keratan, Chondroitinsulfat/Dermatan,
Chondroitinsulfat/Heparinsulfat, Chondroitinsulfat/Heparansulfat,
Chondroitinsulfat/Keratansulfat und Chondroitinsulfat/Dermatansulfat,
oder jeweils Salzen davon.
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Die
Molekulargewichte der GAGs liegen im bekannten Bereich von 103 bis 107 Da. In
vielen Fällen wird zwischen einer niedermolekularen und
einer hochmolekularen Variante unterschieden, wie beispielsweise
zwischen niedermolekularer Hyaluronsäure (< 5 × 105 Da) und hochmolekularer Hyaluronsäure
(106 – 107 Da).
Erfindungsgemäß einsetzbar sind die GAGs über
den gesamten genannten Bereich.
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Es
hat sich gezeigt, dass die Verwendung von mindestens zwei verschiedenen
GAGs zu einer unerwarteten Verbesserung der Verträglichkeit
der Cytostatika-Therapie gegenüber der Verwendung von lediglich
einem GAG führt. Die typischen Nebenwirkungen, wie eine
Chemocystitis, treten seltener und weniger ausgeprägt auf,
wenn die Zusammensetzungen mindestens zwei GAGs enthielten. Die besten
Ergebnisse wurden erzielt bei einer Kombination von Hyaluronsäure
und Chondroitinsulfat, insbesondere von Natriumhyaluronat und Chondroitinsulfat,
wobei die Verwendung von niedermolekularer Hyaluronsäure
ganz besonders bevorzugt ist. Eine solche Kombination ist beispielsweise
unter der Handelsbezeichnung Thelosan® (Fresenius
Kabi) erhältlich.
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In
der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist ferner
als Komponente (b) mindestens ein Cytostatikum enthalten, welches
zur lokalen Behandlung von Blasenkrebs geeignet ist. Prinzipiell
sind sämtliche dieser Cytostatika erfindungsgemäß geeignet.
Bevorzugte Cytostatika sind aber ausgewählt aus der Gruppe,
bestehend aus Gemcitabin, Fluorouracil (5-FU), Cisplatin, Carboplatin,
Mitomycin C, Methotrexat, Vinblastin, Paclitaxel, Taxol, Vincristin, Vinorelbin,
Vindesin, Calicheamicin, Neomycin, und Doxorubicin und einer Kombination
von mehreren dieser Verbindungen. Besonders bevorzugt enthält die
Zusammensetzung Gemcitabin, ganz besonders bevorzugt als Gemcitabin-Hydrochlorid.
Als Kombination werden auf Grund einer besonders guten Wirksamkeit
bevorzugt Gemcitabin und Platinverbindungen, wie Cisplatin oder
Carboplatin, eingesetzt.
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Es
ist erfindungswesentlich, dass zwischen dem Cytostatikum (b) und
den GAGs (a) keine kovalente Bindung existiert, d. h. das Cytostatikum
soll bezogen auf die GAGs nicht an diese kovalent gebunden sein.
Der Grund liegt insbesondere darin, dass die kovalente Bindung bei
der lokalen Therapie nach Instillation der Zusammensetzung in die
Blase im Gegensatz zur systemischen Verabreichung (siehe
WO 03/094 929 A2 im
einleitenden Teil) zu keinem Target-Effekt auf das Tumorgewebe führt.
Vielmehr kann es durch die kovalente Bindung des Cytostatikums an
GAG sogar zu einer verschlechterten bzw. verlangsamten Wirkung des
Cytostatikums an den Blasentumorzellen kommen. Zudem ist die kovalente Bindung
nur sehr aufwendig und kostenintensiv zu gewährleisten,
was die Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
nur unnötig verteuern würde, ohne einen positiven
Effekt zu zeigen.
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In
der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist ferner
als Komponente (c) ein wässriger pharmazeutisch annehmbarer
Träger enthalten. Dieser unterliegt keinen näheren
Beschränkungen, solange er für die intravesikale
Instillation geeignet ist. Üblicherweise ist der Träger
zur Auflösung der anderen Komponenten der Zusammensetzung
geeignet, sodass es ich bei der zu applizierenden Zusammensetzung
um eine Instillationslösung handelt. Bevorzugt handelt
es sich bei dem Träger um physiologische Salzlösung.
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Darüber
hinaus können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung
weitere übliche Zusatzstoffe und Hilfsmittel enthalten,
die sich für Instillationslösungen dem Fachmann
ohne Weiteres erschließen. Als Beispiele seien pH-Puffer,
die Viskosität regulierende Mittel oder mucoadhesive Mittel
genannt. Aber auch zusätzliche therapeutische Wirkstoffe,
wie entzündungshemmende Mittel, Schmerzmittel oder Anti-Inkontinenzmittel,
können in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
enthalten sein.
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Eine
besonders bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung
betrifft die Kombination von Chondroitinsulfat und freiem Natrium-Hyaluronat
mit Gemcitabin-Hydrochlorid in Form einer Blaseninstillationslösung.
Diese ist in der lokalen Behandlung von Blasenkrebs gegenüber
der Behandlung mit Gemcitabin allein, d. h. ohne Zusatz von GAGS,
eindeutig überlegen (Beispiel 2).
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In
den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen beträgt
die Konzentration der GAGS (a) bevorzugt 200–2000 mg/1000
mL, besonders bevorzugt 500–bis 1000 mg/1000 mL und am
meisten bevorzugt 600–900 mg/1000 mL, wie z. B. ungefähr
800 mg/1000 mL (Menge jeweils pro enthaltenem GAG bezogen auf das
Gesamtvolumen der Zusammensetzung). Die Konzentration an Cytostatikum
(b) beträgt bevorzugt 5–50 mg/mL, besonders bevorzugt 10–35
mg/mL und am meisten bevorzugt 15–25 mg/mL, wie z. B. 20
mg/mL (Menge jeweils pro enthaltenem Cytostatikum bezogen auf das
Gesamtvolumen der Zusammensetzung). Auf die genannte bevorzugte
Ausführungsform bezogen sollte die Grenzviskosität
von Natrium-Hyaluronat 0,5–3,7 dl/g und die Grenzviskosität
von Chondroitinsulfat 0,1–1,5 dl/g betragen.
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Eine
ganz besonders bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung betrifft die Kombination von 800 mg/1000 mL Chondroitinsulfat, 800
mg/1000 mL Natrium-Hyaluronat und 20 mg/ml Gemcitabin (Menge bezogen
auf das Gesamtvolumen der Zusammensetzung).
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Neben
dem oben beschriebenen verringerten Auftreten einer Cystitis hat
der Einsatz von mindestens zwei GAGs noch einen weiteren überraschenden
Effekt. Es hat sich gezeigt, dass durch deren Verwendung in Kombination
mit Cytostatika in der Blase eine verbesserte Anhaftung bzw. Anlagerung
an der Blasenwand erfolgt. Damit kann der Wirkstoff, d. h. das Cytostatikum,
nicht nur länger am Wirkungsort, d. h. an den Blasentumorzellen,
verbleiben, sondern dort auch in einer erhöhten Konzentration
vorliegen. Darüber hinaus besitzen viele GAGS, wie Hyaluronsäure
und Chondroitinsulfat, selbst eine krebsinhibierende Wirkung, so
dass es zusammen mit dem Cytostatikum zu einem synergistischen Effekt
kommt. Dieser ist besonders ausgeprägt bei der Verwendung
der GAG-Kombination aus Hyaluronsäure und Chondroitinsulfat.
Der beste Effekt wurde in dabei mit dem Cytostatikum Gemcitabin
beobachtet.
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Die
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden intravesikal
instilliert, d. h. durch an sich bekannte Medizinprodukte/Vorrichtungen
in die Blase eingebracht. Geeignet sind dabei Blasenkatheter, die
mit passenden Spritzen versehen sein können und eine einfache
sowie relativ komfortable Verabreichung gewährleisten.
Als Beispiel seien die Blasenspritzen oder der Drainjet® (Fresenius
Kabi) genannt. Daher ist es erfindungswesentlich, dass die Zusammensetzungen
bei Umgebungstemperatur (25°C) flüssig sind. Unter „flüssig” ist
dabei zu verstehen, dass die Zusammensetzung eine Viskosität
im Bereich von 0,5 bis 100 mPa·s, mehr bevorzugt von 0,8 bis
25 mPa·s und insbesondere von 1,0 bis 10 mPa·s,
gemessen bei 25°C gemäß Ph. Eur. 6. Ausgabe,
Kapitel 2.2.10., aufweist. In der Regel handelt es sich bei den
Zusammensetzungen um Lösungen.
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In
einer bevorzugten Ausführung wird die Instillation in die
Blase in mehreren (bevorzugt zwei) Stufen vorgenommen, d. h. die
Kombination der GAG-Komponenten (a) und der Cytostatikum-Komponente
(b) erfolgt erst in situ in der Blase. Die Reihenfolge der Instillation
ist dabei beliebig, jedoch wird bevorzugt zuerst eine Lösung
der Cytostatikum-Komponente (b) in die Blase instilliert und auf die
Blasenwand einwirken gelassen. Anschließend wird eine Lösung
der GAG-Komponente (a) in die Blase instilliert. Bei der dazwischen
liegenden Zeitdauer unterscheidet man zwischen der ersten postoperativen
Instillation und allgemeiner nachfolgender Therapie. Zwischen erster
und zweiter Instillation liegt bei der postoperativen Instillation
bevorzugt eine Zeitdauer von bis zu 6 Stunden, bevorzugt 1 bis 6 Stunden,
und bei der nachfolgenden Therapie eine Zeitdauer von 3 bis 8 Tagen,
bevorzugt 4 bis 6 Tage. Auf diese Weise kann die Wirkung der erfindungsgemäßen
Zusammensetzung noch weiter erhöht werden.
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Die
Verweilzeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
in der Blase, bezogen auf die Anwesenheit beider Komponenten (a)
und (b), reicht bevorzugt von 0,1 bis zu 5 Stunden, besonders bevorzugt
von 0,25 bis 3 Stunden und am meisten bevorzugt von 0,5 bis 2 Stunden.
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Die
Instillation wird je nach Schwere der Erkrankung in Abständen
von ungefähr 0,5 bis 3 Wochen (bevorzugt von ungefähr
1 Woche) über einen Zeitraum von 6 bis 10 Wochen (bevorzugt
von ungefähr 8 Wochen) wiederholt.
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Die
erfindungsgemäße Zusammensetzung wird in der Regel
durch Mischen der einzelnen Komponenten (a) bis (c) in beliebiger
Reihenfolge hergestellt. Bevorzugt werden zuerst separate Lösungen der
Komponenten (a) in (c) und der Komponente (b) in (c) erstellt, die
dann miteinander unter Bereitstellung der erfindungsgemäßen
Zusammensetzung gemischt werden. Die übrigen Bestandteile,
sofern vorhanden, können in für Instillationslösungen üblicher Weise
zugesetzt werden.
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Die
Erfindung betrifft auch ein Kit, welches die einzelnen Komponenten
in fertiger anwendbarer Weise separat enthält. Das Kit
umfasst dabei bevorzugt als separate Komponenten eine Lösung
der Glycosaminoglykane (a) in dem Träger (c); und das Cytostatikum/Cytostatika-Mischung
(b), wobei das Cytostatikum bzw. deren Mischung besonders bevorzugt
ebenfalls bereits in dem Träger (c) gelöst ist.
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Die
Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
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Beispiel 1
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Gemzar
1 g (Eli Lilly) enthaltend 1 g Gemcitabin wurde mit 25 mL Thelosan
® (Fresenius Kabi) aufgelöst
und zu 25 mL Thelosan
® in der Faltenblagflasche
gegeben. 1000 mL Thelosan
® enthalten
dabei:
Natriumhyaluronat | 800
mg |
Chondroitinsulfat | 800
mg |
Natriumchlorid | 8,3
g |
Wasser
für Injektionszwecke | ad
1000 mL |
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Diese
Lösung wurde auf chemisch-physikalische Stabilität
geprüft und als stabil für eine Lagerung über
24 Stunden bei Raumtemperatur plus 2 Stunden bei 37°C befunden.
Geprüft wurden der Gehalt an Gemcitabin und dessen Abbauprodukte
sowie pH-Wert, Verfärbung, Trübung sowie visuelle
und subvisuelle Partikel in üblicher Weise nach Ph. Eur.
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Beispiel 2
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Das
nach Beispiel 1 hergestellte Prüfmuster wurde in einer
Pilotstudie an 10 Patienten mit rezidivierenden oberflächlichen
Harnblasenkarzinom für 1,5 Stunden instilliert. Die Verträglichkeit
war bei allen Patienten subjektiv im Vergleich zu früheren
Therapieverläufen besser. Die Rezidivergebnisse über einen
Zeitraum von 1 Jahr zeigten sogar verbesserte Ergebnisse als die
Therapierergebnisse bei vorherigen Instillationszyklen. Insgesamt
konnte somit eine bessere Verträglichkeit bei verbesserter
Wirksamkeit gezeigt werden.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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-
Zitierte Patentliteratur
-
- - WO 01/47561
A1 [0007, 0007, 0007, 0008]
- - WO 03/094929 A2 [0009, 0009, 0009, 0022]
- - US 2007/172508 A1 [0010]
- - WO 98/43555 A1 [0011]
-
Zitierte Nicht-Patentliteratur
-
- - B. N. Breyer
et al. beschreiben in ”Sequential intravesical gemcitabine
and mitomycin C chemotherapy regimen in patients with non-muscle
invasive bladder cancer”, Urologic Oncology: Seminars and
Original Investigations (2009) [0012]
- - Dalbagni G. et al. J. Clin. Oncol. 2006; 24: 2729–34 [0012]
- - Dalbagni et al., J. Clin. Oncol. 2002; 20: 3193–8 [0012]