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Die
Erfindung betrifft den Einsatz von Proteasom-Inhibitoren zur Eliminierung
der Antikörper-produzierenden Plasmazellen, insbesondere auch
der langlebigen Plasmazellen, die mit den derzeit verfügbaren
Therapien nicht ausreichend eliminiert werden können (Moser
et al., 2006; Hoyer et al., 2004). Entsprechend
unserer Befunde ergeben sich völlig neue Anwendungsmöglichkeiten
für Proteasominhibitoren: Proteasominhibitoren ermöglichen
die effiziente Eliminierung von Plasmazellen einschließlich
der langlebigen und sind somit insbesondere zur Behandlung solcher
Krankheiten geeignet, an deren Pathogenese Antikörper beteiligt
sind. Zahlreiche dieser Antikörper-vermittelten Erkrankungen
wie z. B. systemischer Lupus erythematodes, autoimmunhämolytische
Anämien, Immunthrombopenien, Myasthenia gravis und Kryoglobulinämie
sind bis heute oft nur unzureichend behandelbar und die Therapie ist
mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden. Bisherige Therapien können
zwar kurzlebige Plasmazellen eliminieren, aber haben nur geringe
Effekte auf langlebige Plasmazellen, die durch fortgesetzte Antikörperproduktion
den Krankheitsprozess unterhalten können (Moser
et al., 2006).
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Stand der Technik
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B-Lymphozyten
können nach Kontakt mit ihrem Antigen zu den Antikörperproduzierenden
Plasmazellen reifen. Diese Plasmazellen sezernieren sehr große
Mengen an Antikörpern (ca. 3000 Antikörper pro
Sekunde pro Plasmazelle). Man kann kurzlebige und langlebige Plasmazellen
unterscheiden, wobei die kurzlebigen nur wenige Tage überleben, die
langlebigen jedoch viele Jahre. Langlebige Plasmazellen sind verantwortlich
für die über Jahrzehnte anhaltenden Serumspiegel
von Antikörpern, die uns z. B. gegen Infektionen wie Mumps,
Masern, Röteln etc. schützen (Manz et
al., 2005). Wenn diese langlebigen Plasmazellen jedoch
pathogene Antikörper sezernieren, d. h. Antikörper,
die zur Zerstörung von Körperzellen oder zu Funktionsstörungen
beitragen oder sich im Gewebe, z. B. als Immunkomplexe ablagern
und somit zu Entzündungsreaktionen oder funktionellen Störungen
führen (Moser et al., 2006; Manz et
al., 1997). Auch bei vielen allergischen Reaktionen, insbesondere
vom Soforttyp, spielen Antikörper gegen Umweltantigene
eine entscheidende Rolle.
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Einige
Beispiele für Krankheiten, an deren Entstehung Antikörper,
zumeist autoreaktive Antikörper, entscheidend mitwirken,
sind im Folgenden aufgeführt:
Bei autoimmunhämolytischen
Anämien führen Autoantikörper gegen Strukturen
auf den Erythrozyten zur Zerstörung dieser Blutzellen und
zur Blutarmut. Bei Immunthrombozytopenien werden Autoantikörper gegen
Oberflächenantigene von Blutplättchen gebildet,
die zu deren Zerstörung führen. Hierdurch kommt
es zu einem Mangel an Blutplättchen, der zu Blutungsneigung,
ja zu tödlichen Blutungen führen kann. Bei der
Kälteagglutininkrankheit kommt es bei Abkühlung
des Blutes vor allem in den Akren (Finger, Zehen, Nase, Ohren) zur
Antikörper-vermittelten Verklumpung (Agglutination) von
Erythrozyten und somit zur Störung der Mikrozirkulation
bis hin zur Ausbildung von Gewebenekrosen. Bei Kryoglobulinämien führt
die Aggregation von monoklonalen, polyklonalen oder gemischt mono-
und polyklonalen Antikörpern, ausgelöst durch
Abkühlung der Bluttemperatur besonders in den Akren ebenfalls
zu Störungen der Blutzirkulation, oft mit Bildung von Nekrosen
(Herold, 2006).
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Direkte
Bindung von Autoantikörpern z. B. an Strukturen der Niere
oder auch die Ablagerung von Immunkomplexen mit Autoantigenen verursachen beim
systemischen Lupus erythematodes (SLE) eine Nierenentzündung
(Lupusnephritis), die die Nieren zunehmend zerstören und
somit zur Dialysepflichtigkeit führen kann (Herold,
2006). Beim Goodpasture-Syndrom verursachen Autoantikörper
gegen Membranstrukturen in Niere und Lunge eine akute und massive
Schädigung dieser Organe mit Blutungen und Funktionsverlust (Herold,
2006). Ebenso sind bestimmte, lebensbedrohliche Blasen-bildende Hauterkrankungen
wie die erworbene Epidermolysis bullosa von Autoantikörpern
hervorgerufen (Niedermeier et al. 2007).
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Bei
allergischen Reaktionen sind besonders IgE-Antikörper gegen
Umweltbestandteile bei Exposition gegenüber diesen Allergenen
Ursache für die die Freisetzung von Mediatorsubstanzen
aus Mastzellen, was letztlich die klinischen Symptome der allergischen
Reaktion bedingt. Diese reichen von Heuschnupfen, Hauterscheinungen,
allergischem Asthma bis hin zum akut lebensbedrohlichen anaphylaktischen
Schock (Herold, 2006).
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Antikörper
gegen Oberflächenrezeptoren können zu erheblichen
funktionellen Störungen führen. Bei der Myasthenia
gravis blockieren Antikörper gegen den Acetylcholinrezeptor
auf Muskelzellen die neuromuskuläre Erregungsübertragung,
was bis hin zu tödlichen Muskellähmungen führen
kann. Aktivierende, sog. agonistische Autoantikörper induzieren inadequate
Signale, die z. B. eine Schilddrüsenüberfunktion
bei M. Basedow hervorrufen (Herold, 2006).
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Autoantikörper
gegen Serumbestandteile wie Blutgerinnungsfaktoren können
diese inaktivieren und somit z. B. zu einer sehr gefährlichen
und schwer therapierbaren erworbenen Form der Bluterkrankheit führen
(sogenannte Hemmkörper-Hämophilie). Andere Autoantikörper
(z. B. Anti-Phospholipid-Antikörper) hingegen begünstigen
die Thrombozyten- und Gerinnungsaktivierung und verursachen Thrombosen
und Thromboembolien (Herold, 2006).
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Bisher
beruht die Therapie vieler dieser Antikörper-vermittelten
Erkrankungen überwiegend auf der Verabreichung immunsuppressiver
und ggf. antientzündlicher Medikamente, wobei die Intensität
der Behandlung von der Bedrohlichkeit der Erkrankung bzw. ihrem
Schweregrad abhängt. Hochdosierte Glucocorticoidtherapie
(z. B. mit Dexamethason, Prednison etc.) wirkt rasch entzündungshemmend,
kann aber die Autoantikörper-Produktion meist nur unzureichend
unterdrücken. Außerdem bestehen erhebliche Nebenwirkungen, besonders
bei mittel- und längerfristiger Gabe (Entgleisung des Zuckerstoffwechels,
Osteoporose, Fettumverteilung, Psychosen, Muskel- und Hautatrophie,
Linsentrübung (Katarakt), Druckerhöhung im Auge
(Glaukom), Infektgefährdung usw.). Die hochdosierte intravenöse
Gabe von menschlichen Immunglobulinen kann oft den akuten Zelluntergang,
z. B. bei Immunthrombopenien, vorübergehend hemmen. Die
Autoantikörperproduktion selbst wird jedoch allenfalls
mäßiggradig beeinflusst. Weitere Nachteile sind
unter anderem die sehr hohen Therapiekosten, begrenzte Wirkdauer,
allergische Reaktionen. Extrakorporale Verfahren wie Plasmaaustauch
und insbesondere Immunadsorption von Antikörpern kann kurzfristig
die Konzentration von pathogenen Antikörpern reduzieren
(Hershko et al., 2005). Allerdings sind dieses
Verfahren sehr teuer, stehen nur in spezialisierten Zentren zur
Verfügung und die Wirkung hält lediglich kurze
Zeit an, da die Antikörper-produzierenden Zellen selbst
nicht angegriffen werden.
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Oft
müssen Zytostatika, die sonst zur Chemotherapie von Tumoren
eingesetzt werden, wegen ihrer ausgeprägten und länger
anhaltenden immunsuppressiven Wirkung verabreicht werden. Allerdings
können offenbar auch durch diese aggressiven Pharmaka langlebige
Plasmazellen in der Regel nicht ausreichend dezimiert werden, um
die Produktion pathogener Autoantikörper zu verhindern
(Manz et al., 2002; Miller und Cole, 1998; Slifka
und Ahmed, 1998). So kann die Produktion von Autoantikörpern sogar
durch Hochdosis-Chemotherapie mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation
und sogar allogener Stammzeltransplantation oft nicht ausreichend
reduziert werden (Ang et al., 1997; van Tol et
al., 1996). Zudem werden bei der Chemotherapie mutagene
Substanzen, insbesondere Alkylantien, eingesetzt, die genetische
Schäden und Tumorerkrankungen induzieren können.
Die akute Toxizität ist erheblich, insbesondere Infekte
während der Aplasiephase (Phase in der die Blutbildung
im Knochenmark aufgrund der Chemotherapie zum Erliegen kommt und
die Granulozyten weitgehend fehlen) sind häufige, lebensbedrohliche
Komplikationen. Patienten mit bereits eingeschränkten Organfunktionen,
z. B. von Nieren, Herz, Lungen, kann ein derartiges Verfahren zumeist
nicht mehr angeboten werden, weil das Risiko tödlicher
Komplikationen für solche Patienten äußerst
hoch ist.
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Die
Kombination der Hochdosis-Chemotherapie und nachfolgender autologer
Stammzelltransplantation mit einer Behandlung durch Anti-Thymozyten-Globulin
ist die einzige derzeit bekannte therapeutische Option, mit deren
Hilfe wohl auch langlebige Plasmazellen weitgehend eliminiert werden
können (Jayne et al., 2004). Allerdings
wird hierbei praktisch das gesamte Abwehrsystem sehr schwer beeinträchtigt
und die Nebenwirkungs- und Komplikationsrate ist sehr hoch. Für
Patienten mit deutlich eingeschränkten Organfunktionen
und für alte Patienten kommt dieses nebenwirkungsreiche
und toxische Verfahren zumeist nicht in Betracht.
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Mithilfe
eines monoklonalen Antikörpers gegen das CD20-Antigen auf
B-Zellen können diese erfolgreich eliminiert werden (Chambers
und Isenberg, 2005; Leandro et al., 2005).
Allerdings exprimieren Plasmazellen in der Regel das CD20-Antigen
nicht, mit Ausnahme der Plasmazellen in den menschlichen Tonsillen
(Medina et al., 2002). Somit können auch
mit dieser Therapie die Antikörperspiegel allenfalls mäßig
reduziert werden, insbesondere die langlebigen Plasmazellen im Knochenmark
erscheinen resistent (Looney et al., 2004; Cambridge
et al. 2006).
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Die
Proteasomen bilden ca. 1% der gesamten zellulären Proteine
und finden sich hauptsächlich im Zytoplasma und im Zellkern.
Das 26S-Proteasom ist ein Multiproteinkomplex, der entscheidend
an der streng kontrollierten intrazellulären Proteindegradation
beteiligt ist. Die Zusammensetzung aus den Proteasom-Untereinheiten
kann variieren. Insbesondere werden Proteine, die den Zellzyklus
regulieren, pro- oder antiapoptotisch wirken oder in Signaltransduktion
und Transkriptionsregulation involviert sind, Proteasom-abhängig
reguliert. Der proteasomale Abbau wird normalerweise durch Polyubiquitinylierung
des zu degradierenden Proteins, vermittelt durch spezifische Ubiquitin-Ligasen,
eingeleitet (Ubiquitin-Proteasom-Weg).
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Proteasominhibitoren
blockieren irreversibel (z. B. Lactacystin) oder reversibel (z.
B. Bortezomib, PS341, Velcade®)
und spezifisch die proteasomale Proteindegradation. In-vitro-Untersuchungen
zeigten, dass Proteasominhibition – besonders in verschiedenen
Tumorzelllinien – effizient Apoptose induziert (Orlowski
et al., 1998). Es wurden verschiedene Mechanismen für
die Apoptoseinduktion durch Proteasominhibition beschrieben: (1)
Deregulation pround anti-apoptotischer Faktoren, insbesondere durch
Inhibition des Transkriptionsfaktors NF-κB, der an der transkriptionellen
Induktion zahlreicher anti-apoptotischer Faktoren mitwirkt und dessen
Aktivierung von der proteasomalen Degradation des Inhibitorproteins IκB
abhängt; (2) Inhibition von Wachstumsfaktoren, (3) Caspaseaktivierung
und, wie kürzlich gezeigt, durch die (4) Induktion der
terminalen UPR (Obeng et al., 2006).
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Das
Dipeptityl-Boronsäurederivat Bortezomib hemmt selektiv
und schon in niedriger Konzentration das 26S Proteasom und stellt
derzeit den einzigen klinisch zugelassenen Proteasominhibitor dar. Bei
den klinischen Studien erwies sich besonders das multiple Myelom
als hochempfindlich gegenüber Bortezomib. Derzeit ist das
therapierefraktäre bzw. rezidivierte multiple Myelom noch
die einzige zugelassene Indikation für die Bortezomibtherapie,
allerdings gibt es bereits viel versprechende kleinere klinische
Studien bei anderen Tumoren.
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Andere
Hemmstoffe der Proteasomaktivität wurden und werden derzeit
entwickelt. Sie hemmen eine oder mehrere der enzymatischen Aktivitäten
von Untereinheiten des Proteasoms, entweder reversibel oder irreversibel.
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Problem:
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Ein
Therapieverfahren, das eine weitgehende Eliminierung von Plasmazellen,
einschließlich der langlebigen Plasmazellen, die sich gegenüber
bisherigen Behandlungen als weitgehend resistent erwiesen, wird
für die erfolgreiche Behandlung Antikörper-vermittelter
Krankheiten dringend benötigt. Insbesondere das Nebenwirkungsrisiko
bzw. Akut- und Langzeit-Toxizität sollten deutlich geringer
sein als bei einer Hochdosis-Chemotherapie kombiniert mit einer
Lymphozytendepletion durch Anti-Thymozyten-Globulin und autologer
Stammzelltransplantation.
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Lösung:
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Das
Problem der Eliminierung langlebiger Plasmazellen, die gegenüber
herkömmlichen Therapien weitgehend resistent sind, kann
durch den Einsatz von Proteasominhibitoren gelöst werden.
Proteasominhibitoren eliminieren sowohl Kurz- als auch die sonst
therapierefraktären langlebige Plasmazellen rasch und effizient
und können somit die Produktion pathogener Antikörper
unterbinden.
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Erreichte Vorteile:
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Proteasominhibitoren
erlauben erstmals eine effiziente Eliminierung auch der langlebigen
Plasmazellen, die gegen andere Behandlungen weitestgehend unempfindlich
sind. Außerdem zeichnen sich Proteasominhibitoren durch
eine vorzugsweise Wirkung auf Plasmazellen aus, sie beeinträchtigen
die meisten anderen Zellpupulationen nur geringfügig. Da
Proteasominhibitoren vorzugsweise Plasmazellen abtöten
und wahrscheinlich nicht mutagen wirken, haben sie bedeutend weniger
Nebenwirkungen als die Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation,
hochdosierte Glucosteroide bzw. Alkylantien. Die Therapie ist auch
nicht an spezielle apparative Voraussetzungen geknüpft
und bedingt keine langfristige schwere Immunsuppression. Eine wahrscheinliche Komplikation,
nämlich eine erhöhte Infektionsgefährdung
durch den Verlust der Antikörper-vermittelten Immunität
gegen bestimmte Krankheitserreger, kann durch die Substitution von menschlichen
Immunglobulinen und – nach abgeschlossener Therapie – durch
gezielte Impfungen -verhindert werden.
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Kombinationstherapien:
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Durch
Kombination von Proteasominhibitoren mit anderen Substanzen, die
selbst auf Plasmazellen oder B-Zellen wirken, UPR induzieren oder
andere additive Effekte auf die Eliminierung von Plasmazellen zeigen,
kann die Therapieeffizienz noch gesteigert werden.
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Solche
Kombinationspartner sind:
- – Inhibitoren
der HIV-Protease, z. B. Ritonavir, Saquinavir, Nelfinavir
- – Chloroquin und Hydroxychloroquin
- – Suberoylanilidhydroxamic acid (SAHA)
- – Blockade von TNFα
- – Blockade von Hitzeschockproteinen, z. B. funktionell
durch Geldanamycin oder dessen Derivat 17-DMAG
- – Blockade von SDF-1 bzw. seiner Rezeptoren
- – Blockade der Interleukin-6-Wirkung (z. B. durch Antikörper
gegen den IL-6-Rezeptor oder IL-6-neutralisierende Antikörper)
- – Blockade der IL-21-Wirkung, z. B. durch neutralisierende
Antikörper
- – Synthetischen und natürlichen Glucosteroiden, z.
B. Prednisolon, Prednison, Dexamethason
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Auch
physikalische Maßnahmen wie Hyperthermie und Bestrahlung
mit Röntgen- oder radioaktiver Teilchenstrahlung können
die Effizienz der Plasmazelleliminierung steigern. Durch die Kombination von
Proteasominhibitoren mit mehreren der genannten Substanzen oder physikalischen
Behandlungen kann die Plasmazelleliminierung weiter gesteigert werden,
was allerdings auch zunehmend Nebenwirkungen verursachen sollte.
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Beispiel:
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Prävention der Lupus-ähnlichen
Erkrankung bei weiblichen NZB/W-F1-Mäusen durch die Eliminierung
von Plasmazellen, die pathogene Antikörper gegen doppelsträngige
DNS produzieren.
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Prevention der Lupus-ähnlichen
Erkrankung in NZB/W F1-Mäusen durch Bortezomib
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Am
NZB1N-Lupusmodell wurde untersucht, ob Bortezomib prinzipiell zur
Behandlung Antikörper-vermittelter Autoimmunerkrankungen
geeignet ist. Weibliche NZB/W-F1-Mäuse wurden ab einem
Alter von 18 bzw. 24 Wochen zweimal wöchentlich intravenös
mit 0,75 mg Bortezomib pro kg Körpergewicht behandelt,
die Kontrollgruppe wurde mit PBS injiziert. Im Gegensatz zur Kontrollgruppe,
in der sich hohe Antikörpertiter gegen dsDNA bildeten,
entwickelten die ab Woche 18 behandelten Tiere praktisch keine Autoantikörper
gegen dsDNA. Bemerkenswerterweise verschwanden die bei Therapiebeginn
zur Woche 24 bereits bei einem Teil der Tiere vorhandenen anti-dsDNA-Antikörper
unter Bortezomib Therapie wieder vollständig (1).
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Während
sich bei den Kontrollmäusen eine ausgeprägte Proteinurie
entwickelte, fand sich keine wesentliche Eiweißausscheidung
im Urin der Bortezomibbehandelten Tiere (nicht gezeigt). Pathohistologisch
waren an den Nieren von Bortezomib-behandelten Tieren keine wesentlichen
pathologischen Veränderungen nachweisbar, während
sich bei fast allen Kontrolltieren Zeichen einer ausgeprägten
Glomerulonephritis fanden (nicht gezeigt).
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Besonders
beeindruckend war die Überlebenszeit der Tiere. Alle 20
Bortezomibbehandelten Tiere erlebten das Versuchsende, während
zu diesem Zeitpunkt bereits 9 von 10 PBS-behandelten Tieren als
präfinal euthanasiert worden waren (2).
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In
einem weiteren Versuch wurden NZB/W-F1-Mäuse für
8 Wochen mit Bortezomib behandelt und anschließend anti-dsDNA-spezifische und
IgG-sezernierende Plasmazellen in Knochenmark und Milz mittels ELISPOT
quantifiziert. Hier zeigte sich eine dramatische Abnahme der anti-dsDNA-spezifischen
autoimmunen Plasmazellen (3), aber
auch eine deutliche Reduktion der Gesamt-IgG-Plasmazellen (nicht
gezeigt).
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Um
zu untersuchen, ob kurz- und langlebige Plasmazellen von Bortezomib
abgetötet werden, wurden Mäuse für 2
Wochen mit Bromdeoxyuridin gefüttert, was alle sich teilenden
Zellen in ihre DNA einbauen. Somit bleiben langlebige Plasmazellen
ungefärbt, während die kurzlebigen BrdU in ihre
DNA eingebaut haben. Die Mäuse wurden dann mit Bortezomib
behandelt und die Plasmazellen zytofluorometrisch analysiert. Hierbei
zeigte sich, dass sowohl kurz- als auch langlebige Plasmazellen
durch Proteasominhibition eliminiert werden können (4).
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Bezugszeichenliste/Abbildungslegenden:
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1:
Der Proteasominhibitor Bortezomib verhindert die Bildung von Autoantikörpern
gegen dsDNA. NZB/W-Mäuse wurden ab der 18. bzw. 24. Woche
zweimal pro Woche intravenös (i. v.) mit 0,75 mg Bortezomib
pro kg Körpergewicht oder PBS als Kontrolle i. v. injiziert.
Die anti-dsDNA-Antikörper wurden im ELISA bestimmt. *p ≤ 0.05;
**p ≤ 0.01; ***p ≤ 0.001.
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2:
Bortezomib verlängert drastisch das Überleben
von NZB/W-F1-Mäusen. NZB/W-F1-Mäuse wurden ab
der 18. bzw. 24. Lebenswoche zweimal pro Woche i. v. mit 0,75 mg
Bortezomib pro kg Körpergewicht oder PBS als Kontrolle
i. v. injiziert. Die kumulativen Überlebenskurven (Kaplan-Meyer)
sind für die einzelnen Behandlungsgruppen mit je 10 Tieren
dargestellt.
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3:
Bortezomib depletiert anti-dsDNA-spezifische Plasmazellen bei NZB/W-F1-Mäusen.
Weibliche 20 Wochen alte NZB/W-F1-Mäuse wurden zweimal
wöchentlich über einen Zeitraum von 8 Wochen mit
0,75 mg Bortezomib pro kg Körpergewicht i. v. behandelt.
Anschließend wurden Milz- und Knochenmarkszellen isoliert
und die Anzahl der anti-dsDNA-antikörpersekretierenden
Zellen mittels ELISPOT bestimmt.
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4:
Proteasominhibition mit Bortezomib eliminiert sowohl kurz- als auch
langlebige Plasmazellen. Zur Unterscheidung kurzlebiger und langlebiger
Plasmazellen wurden NZB/W-F1-Mäuse 14 Tage mit Bromdeoxyuridin
gefüttert und dann 2 mal im Abstand von 36 Stunden mit
Bortezomib 0,75 mg/kg KG oder Satzlösung behandelt. Knochenmarkszellen wurden
isoliert, gefärbt und zytofluorometrisch analysiert.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Nicht-Patentliteratur
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- - Moser et al.,
2006 [0001]
- - Hoyer et al., 2004 [0001]
- - Moser et al., 2006 [0001]
- - Manz et al., 2005 [0002]
- - Moser et al., 2006 [0002]
- - Manz et al., 1997 [0002]
- - Herold, 2006 [0003]
- - Herold, 2006 [0004]
- - Herold, 2006 [0004]
- - Niedermeier et al. 2007 [0004]
- - Herold, 2006 [0005]
- - Herold, 2006 [0006]
- - Herold, 2006 [0007]
- - Hershko et al., 2005 [0008]
- - Manz et al., 2002 [0009]
- - Miller und Cole, 1998 [0009]
- - Slifka und Ahmed, 1998 [0009]
- - Ang et al., 1997 [0009]
- - Tol et al., 1996 [0009]
- - Jayne et al., 2004 [0010]
- - Chambers und Isenberg, 2005 [0011]
- - Leandro et al., 2005 [0011]
- - Medina et al., 2002 [0011]
- - Looney et al., 2004 [0011]
- - Cambridge et al. 2006 [0011]
- - Orlowski et al., 1998 [0013]
- - Obeng et al., 2006 [0013]