DE102007020689A1 - Neue polymorphe Form von 2-(4-Fluorophenyl)-4-3-hydroxy-3-methyl-1-butoxy-5-[4-methylsulfonyl)phenyl]3/2H)-pyridazinon (FHMP) - Google Patents

Neue polymorphe Form von 2-(4-Fluorophenyl)-4-3-hydroxy-3-methyl-1-butoxy-5-[4-methylsulfonyl)phenyl]3/2H)-pyridazinon (FHMP) Download PDF

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue polymorphe Form von FHMP, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel sowie deren Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue polymorphe Form von FHMP, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel sowie deren Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
  • FHMP wird in WO 99/10331 und auch in WO 00/24719 beschrieben und entspricht der Verbindung der Formel (I):
    Figure 00010001
  • Gemäß WO 99/10331 und WO 00/24/719 handelt es sich bei der Verbindung um einen COX-2-Inhibitor, der sich insbesondere zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen (inflammatory diseases), Schmerzen bzw. Schmerzzuständen und Fieber eignet. Als weitere Indikationen sind dort beispielsweise genannt: Entzündliche Gelenkerkrankungen, Gelenkrheumatismus, Osteoarthritis, Bechterew-Krankheit, Osteoporose, Dysmenorrhoe, Asthma, vorzeitige Wehen, Verwachsungen, insbesondere des Beckens sowie Krebserkrankungen (z. B. Darmkrebs).
  • Die Verbindung der Formel (I) kann auf die in WO 99/10331 und WO 00/24/719 beschriebene Weise hergestellt werden. Dabei wird die Verbindung der Formel (I) in einer Kristallmodifikation erhalten, die im Folgenden als Modifikation II bezeichnet wird. Modifikation II hat einen mittels Differential Scanning Calorimetry bestimmten Schmelzpunkt von 136°C (Beispiel 451 in WO 99/10331 bzw. WO 00/24719 : 133–134°C) und ein charakteristisches Röntgendiffraktogramm, IR-Spektrum, Raman-Spektrum, FIR-Spektrum und NIR-Spektrum (Tab. 1–6, 1–6). Es wurde nun gefunden, dass Modifikation II eine geringe Wasserlöslichkeit aufweist und deshalb nicht für die Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen, wie z. B. festen und halbfesten Zubereitungen, geeignet ist, bei denen es auf eine hohe Wasserlöslichkeit und Kristallinität ankommt.
  • Weitere Kristallmodifikationen bzw. Formen der Verbindung der Formel (I) sind Gegenstand ebenfalls anhängiger Patentanmeldungen.
  • Überraschenderweise wurde eine weitere Modifikation gefunden, die bei 123°C schmilzt und im Folgenden als Modifikation III bezeichnet wird.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation III.
  • Die Modifikation III ist kristallin und weist gegenüber der bekannten Modifikation II eine höhere Wasserlöslichkeit auf. Sie eignet sich deshalb besonders für den Einsatz in pharmazeutischen Formulierungen, bei denen es auf eine gute Löslichkeit und hohe Bioverfügbarkeit ankommt Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Formulierungen, die FHMP der Formel (I) in der Modifikation III als aktive Substanz enthalten. Die Formulierung kann eine oder mehrere pharmazeutisch akzeptierte Hilfsstoffe, wie z. B. Bindemittel, Lösungsmittel, Füllstoffe etc. enthalten.
  • Modifikation III der Verbindung der Formel (I) hat im Vergleich zu der bisher bekannten Modifikation ein klar unterscheidbares Röntgendiffraktogramm, IR-Spektrum, NIR-Spektrum, FIR-Spektrum und Raman-Spektrum (2–6). Die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation III schmilzt bei 123°C und ist damit klar unterscheidbar von Modifikation II (Schmelzpunkt 136°C).
  • Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) in der Modifikation III wird in pharmazeutischen Formulierungen in hoher Reinheit eingesetzt. Aus Stabilitätsgründen enthält eine pharmazeutische Formulierung hauptsächlich die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation III und keine größeren Anteile einer anderen Form wie beispielsweise einer anderen Modifikation der Verbindung der Formel (I). Bevorzugt enthält das Arzneimittel mehr als 90 Gewichtsprozente, besonders bevorzugt mehr als 95 Gewichtsprozente der Verbindung der Formel (I) in der Modifikation III bezogen auf die Gesamtmenge der enthaltenen Verbindung der Formel (I).
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Verbindung der Formel (I) in der Modifikation III zur Behandlung von Krankheiten. Bevorzugt ist eine Verwendung zur Behandlung und Prophylaxe von entzündlichen Erkrankungen (inflammatory diseases), Schmerzen bzw. Schmerzzuständen, Fieber, entzündlichen Gelenkerkrankungen, Gelenkrheumatismus, Osteoarthritis, Bechterew-Krankheit, Osteoporose, Dysmenorrhoe, Asthma, vorzeitigen Wehen, Verwachsungen (insbesondere des Beckens) sowie Krebserkrankungen (z. B. Darmkrebs). Besonders bevorzugt ist die Behandlung von Schmerzen bzw. Schmerzzuständen sowie von entzündlichen Erkrankungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Verbindung der Formel (I) in der Modifikation III zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten insbesondere der oben genannten Krankheiten, besonders bevorzugt von Schmerzen bzw. Schmerzzuständen sowie von entzündlichen Erkrankungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) in der Modifikation II.
  • Die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation III kann auf geeignete Weise appliziert werden; es kommen grundsätzlich alle möglichen Applikationsarten in Frage, wie z. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, vaginal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent. Besonders bevorzugt ist die orale Applikation.
  • Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
  • Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation III abgebende Applikationsformen, wie z. B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Suspensionen oder Aerosole.
  • Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z. B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z. B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u. a. Injektion- und Infusionszubereitungen in Form von Suspensionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
  • Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen (u. a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, trandermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Pasten, Streupuder, Implantate oder Stents.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u. a. Trägerstoffe, Lösungsmittel, Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel, Bindemittel, Stabilisatoren (z. B. Antioxidantien), Konservierungsstoffe, Farbstoffe, Aromen, Geschmacksstoffe und/oder Geruchsstoffe. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation III, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen wie beispielsweise Bindemittel, Füllstoffe, etc. enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
  • Neben der Anwendung beim Menschen kann die Verbindung der Formel (I) auch bei Tieren eingesetzt werden. Genannt seien Nutz-, Zucht-, Zoo-, Labor-, Versuchs- und Hobbytiere.
  • Zu den Nutz- und Zuchttieren gehören Säugetiere wie z. B. Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Ziegen, Kamele, Wasserbüffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelztiere wie z. B. Nerze, Chinchilla, Waschbär, Vögel wie z. B. Hühner, Gänse, Puten, Enten, Tauben, Vogelarten für Heim- und Zoohaltung. Ferner gehören dazu Nutz- und Zierfische.
  • Zu Labor- und Versuchstieren gehören z. B. Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Goldhamster, Hunde und Katzen.
  • Zu den Hobbytieren gehören z. B. Hunde und Katzen.
  • Besonders bevorzugt ist die Anwendung bei Hobbytieren, insbesondere beim Hund.
  • Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen pro Tag Mengen von etwa 0,1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,2 bis 50 mg/kg, besonders bevorzugt 1 bis 40 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
  • Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
  • Grundsätzlich kann die neue Modifikation III des FBMP in gleicher Weise eingesetzt und verwendet werden, wie dies im Stand der Technik bereits für FHMP beschrieben ist.
  • Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) in der Modifikation III, bei dem man die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I in einem inerten Lösungsmittel löst und durch Verdunsten des Lösungsmittels als Modifikation III kristallisiert. Man erhält so die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation III. Die Trocknung erfolgt üblicherweise bis zur Massenkonstanz.
  • Als inerte Lösungsmittel eignen sich niedere Alkohole, insbesondere C1-C6-Alkanole, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol, sec-Butanol, iso-Butanol, 1-Pentanol; Ketone, insbesondere Di-C1-C4-Alkylketone wie Aceton; geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkane, vorzugsweise mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie n-Pentan, n-Hexan, Cyclopentan, Cyclohexan, cyclische fünf- oder sechsgliedrige Ether, wie Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, aromatische Lösungsmittel, wie Toluol; Ethylacetat. oder Acetonitril, oder Gemische der genannten Lösungsmittel, wobei die Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemsiche zusätzlich Wasser enthalten können.
  • Von diesen Lösungsmitteln bevorzugt sind Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Ethanol oder deren Gemische. Ganz besonders bevorzugt ist Tetrahydrofuran.
  • Bevorzugt wird die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation III hergestellt, indem die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I in einem inerten Lösungsmittel gelöst und bei Temperaturen unterhalb der Raumtemperatur bei Normaldruck bis zum vollständigen Verdunsten des Lösungsmittels getrocknet wird. Man erhält so die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation III. Bevorzugt wird die Trocknung bei einer Temperatur von 0°C bis –30°C, besonders bevorzugt bei –10°C bis –20°C durchgeführt.
  • Die Modifikation I der Verbindung der Formel (I) sowie ihre Herstellung ist Gegenstand unserer ebenfalls anhängigen deutschen Patentanmeldung mit dem Aktenzeichen 10 2007 008 840.1 . Modifikation I ist unter anderem charakterisiert durch einen Schmelzpunkt von 141°C (DSC); einen Reflex im Röntgendiffraktogramm bei einem 2-Theta-Winkel von 19,8 und eine Bande bei 7037 cm–1 im NIR-Spektrum. Die Modifikation I der Verbindung der Formel (I) kann hergestellt werden, indem die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation II in einem inerten Lösungsmittel suspendiert und bis zum Erreichen des gewünschten Umwandlungsgrads in die Modifikation I gerührt oder geschüttelt wird. Das erhaltende Kristallisat wird isoliert und getrocknet. Man erhält so die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I. Es wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 15 bis 35°C, besonders bevorzugt bei 20 bis 30°C durchgeführt.
  • Als inerte Lösungsmittel für die Herstellung der Modifikation I eignen sich insbesondere: niedere Alkohole, insbesondere C1-C6-Alkanole, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol, sec-Butanol, iso-Butanol, 1-Pentanol; Ketone, insbesondere Di-C1-C4-Alkylketone wie Aceton, geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkane, vorzugsweise mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie n-Pentan, n-Hexan, Cyclopentan, Cyclohexan, cyclische fünf- oder sechsgliedrige Ether, wie Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, aromatische Lösungsmittel, wie Toluol, oder Ethylacetat, oder Gemische der genannten Lösungsmittel, wobei die Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemsiche zusätzlich Wasser enthalten können.
  • Von diesen Lösungsmitteln bevorzugt sind Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Ethanol oder deren Gemische.
  • Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
  • Beispiele
  • Die Thermogramme wurden unter Verwendung eines Differential Scanning Calorimeters DSC 7 bzw. Pyris-1 und Thermogravimetric Analyser TGA 7 der Fa. Perkin-Elmer erhalten. Die Röntgendiffraktogramme wurden in einem Stoe-Transmissionsdiffraktometer registriert. Die IR-, FIR-, NIR- und Raman-Spektren wurden mit Fourier-IR-Spektrometern IFS 66v (IR, FIR), IFS 28/N (NIR) und RFS 100 (Raman) der Fa. Bruker aufgenommen.
  • Die Herstellung der Mod. II von FHMP ist in WO 99/10331 beschrieben.
  • Herstellung von FHMP in der Modifikation I aus Modifikation II
  • Vergleichsbeispiel 1
  • Ca. 70 mg FHMP in der Mod. II werden in 0,5 ml Ethanol suspendiert und bei 25°C geschüttelt. Nach einer Woche wird die Suspension filtriert und der Rückstand bei Raumtemperatur bei Umgebungsfeuchte getrocknet. Er wird thermoanalytisch untersucht und entspricht der Titelverbindung in der Mod. I.
  • Vergleichsbeispiel 2
  • Ca. 120 mg FHMP in der Mod. II werden in 0,5 ml Tetrahydrofuran gelöst und die klare Lösung bei 25°C geschüttelt. Der nach ca. 1 Tag ausgefallene Wirkstoff wird noch 5 Tage bei 25°C geschüttelt, dann abfiltriert und bei Raumtemperatur bei Umgebungsfeuchte getrocknet. Er wird röntgendiffraktometrisch untersucht und entspricht der Titelverbindung in der Mod. I.
  • Vergleichsbeispiel 3
  • Ca. 150 mg FHMP in der Mod. II werden in 5 ml Toluol:n-Heptan (1:4) suspendiert und bei 70°C am Rückfluss gerührt. Nach einer Woche wird die Suspension filtriert und der Rückstand bei Raumtemperatur bei Umgebungsfeuchte getrocknet. Er wird röntgendiffraktometrisch untersucht und entspricht der Titelverbindung in der Mod. I.
  • Vergleichsbeispiel 4
  • Ca. 150 mg FHMP in der Mod. II werden in 5 ml Ethanol:Wasser (1:4) suspendiert und bei 50°C am Rückfluss gerührt. Nach einer Woche wird die Suspension filtriert und der Rückstand bei Raumtemperatur bei Umgebungsfeuchte getrocknet. Er wird röntgendiffraktometrisch untersucht und entspricht der Titelverbindung in der Mod. I.
  • Vergleichsbeispiel 5
  • Ca. 0,1 g FHMP in der Mod. II werden in 1 ml Ethanol:Wasser (1:1) suspendiert und bei 25°C geschüttelt. Am nächsten Tag wird die Suspension mit einer Spatelspitze FHMP in der Mod. I angeimpft und weiter gerührt. Nach einer Woche wird die Suspension filtriert und der Rückstand bei Raumtemperatur bei Umgebungsfeuchte getrocknet. Er wird thermoanalytisch untersucht und entspricht der Titelverbindung in der Mod. I.
  • Herstellung von FHMP in der Modifikation III
  • Beispiel 1
  • Ca. 100 mg FHMP in der Mod. I werden in ca. 8 ml Tetrahydrofuran heiß gelöst. Die Lösung wird im Gefrierschrank stehengelassen, bis das Lösungsmittel verdunstet ist. Der Rückstand wird röntgendiffraktometrisch untersuch und entspricht der Titelverbindung in der Mod. III.
  • FHMP der Modifikation III wurde mittels verschiedener Methoden charakterisiert, die Ergebnisse sind in den Tabellen 1 bis 6 angegeben. Tab. 1: Differential Scanning Calorimetry und Thermogravimetrie
    Modifikation II Modifikation III
    Schmelzpunkt [°C] 136 123
    Masseverlust [%] ≤ 0,2 ≤ 1
    Tab. 2: Röntgendiffraktometrie
    Modifikation II [2 Thea] Modifikation III [2 Theta]
    7,8 8,3
    13,8 9,0
    15,6 12,8
    18,1 13,8
    18,4 14,2
    21,7 16,5
    23,4 16,9
    23,7 17,4
    24,7 17,6
    24,9 18,1
    25,7 19,9
    26,1 20,6
    26,8 22,4
    26,9 23,8
    27,2 24,0
    27,8 24,3
    28,2 26,5
    28,9
    29,7
    Tab. 3: IR-Spektroskopie
    Peakmaxima
    Modifikation II [cm–1] Modifikation III [cm–1]
    520 532
    538 544
    548 652
    648 775
    687 815
    725 834
    735 913
    776 931
    828 959
    840 975
    908 1003
    926 1095
    938 1101
    964 1141
    990 1148
    1017 1179
    1096 1220
    1102 1256
    1145 1307
    1179 1376
    1231 1506
    1258 1598
    1291 1606
    1301 1649
    1313 2890
    1342 2967
    1376 3501
    1507
    1604
    1615
    1649
    2926
    2979
    3521
    Tab. 4: Raman-Spektroskopie
    Peakmaxima
    Modifikation II [cm–1] Modifikation III [cm–1]
    85 102
    113 122
    178 253
    213 397
    247 422
    320 553
    394 630
    407 685
    417 719
    627 736
    633 761
    688 816
    726 893
    737 1089
    771 1140
    817 1255
    1144 1291
    1260 1313
    1282 1336
    1292 1389
    1318 1405
    1342 1488
    1385 1507
    1404 1525
    1507 1598
    1529 1614
    1596 1648
    1604 2879
    1616 2923
    1652 2946
    2926 2975
    2979 2999
    3009 3075
    3063
    3070
    3094
    Tab. 5: FIR-Spektroskopie
    Peakmaxima
    Modifikation II [cm–1] Modifikation III [cm–1]
    114 90
    142 124
    187 162
    216 193
    248 225
    321 247
    362 277
    376 305
    393 324
    417 338
    429 364
    444 373
    474 394
    481 401
    423
    435
    447
    471
    488
    493
    Tab. 6: NIR-Spektroskopie
    Peakmaxima
    Modifikation II [cm–1] Modifikation III [cm–1]
    4048 4084
    4079 4172
    4160 4244
    4326 4310
    4408 4338
    4482 4410
    4579 4580
    4671 4665
    4695 4787
    4874 4859
    5164 4896
    5795 5782
    5848 5835
    5961 5949
    6020 6015
    6878 6573
    6805
    7246
    8835
  • Figuren:
  • 1: DSC- und TGA-Thermogramme von FHMP (Diagramme oben: Mod II, Diagramme unten: Mod III)
  • 2: Röntgendiffraktogramme von FHMP (Mod. III oben, Mod. II unten)
  • 3: IR-Spektren von FHMP (Mod. III oben, Mod. II unten)
  • 4: Raman-Spektren von FHMP (Mod. III oben, Mod. II unten)
  • 5: FIR-Spektren von FHMP (Mod. III oben, Mod. II unten)
  • 6: NIR-Spektren von FHMP (Mod. III oben, Mod. II unten)
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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  • Zitierte Patentliteratur
    • - WO 99/10331 [0002, 0003, 0004, 0004, 0037]
    • - WO 00/24719 [0002, 0004]
    • - WO 00/24/719 [0003, 0004]
    • - DE 102007008840 [0032]

Claims (12)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure 00150001
    in der Modifikation III.
  2. Verbindung der Formel (I) in der Modifikation III, die einen per Differential Scanning Calorimetry bestimmten Schmelzpunkt von 123°C aufweist.
  3. Verbindung der Formel (I) in der Modifikation III, die im Röntgendiffraktogramm einen Reflex bei einem 2-Theta-Winkel von 9,0 aufweist.
  4. Verbindung der Formel (I) in der Modifikation III, die im NIR-Spektrum eine Bande bei 6805 cm–1 aufweist.
  5. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) in der Modifikation III, bei dem man die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I in einem inerten Lösungsmittel löst und durch Verdunsten des Lösungsmittels als Modifikation III kristallisiert.
  6. Verbindung der Formel (I) in der Modifikation II, zur Behandlung von Krankheiten.
  7. Verwendung der Verbindung der Formel (I) in der Modifikation III zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten.
  8. Verwendung der Verbindung der Formel (I) in der Modifikation III zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 6 zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen (inflammatory diseases), Schmerzen bzw. Schmerzzuständen, Fieber, entzündlichen Gelenkerkrankungen, Gelenkrheumatismus, Osteoarthritis, Bechterew-Krankheit, Osteoporose, Dysmenorrhoe, Asthma, vorzeitige Wehen, Verwachsungen (insbesondere des Beckens) sowie Krebserkrankungen (z. B. Darmkrebs).
  9. Arzneimittel enthaltend die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation III.
  10. Arzneimittel gemäß Anspruch 8, enthaltend einen oder mehrere pharmazeutisch geeignete Hilfsstoffe.
  11. Verfahren zur Behandlung von Krankheiten, bei dem man dem Patienten eine wirksame Menge der Verbindung der Formel (I) in der Modifikation III verabreicht.
  12. Verfahren gemäß Anspruch 10 zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen (inflammatory diseases), Schmerzen bzw. Schmerzzuständen, Fieber, entzündlichen Gelenkerkrankungen, Gelenkrheumatismus, Osteoarthritis, Bechterew-Krankheit, Osteoporose, Dysmenorrhoe, Asthma, vorzeitigen Wehen, Verwachsungen (insbesondere des Beckens) sowie Krebserkrankungen (z. B. Darmkrebs).
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