DE102004044555A1 - Thermodynamisch stabile Form von (2S)-2-((1S)-5-{2-[5-methyl-2-(4-methylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy}-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)buttersäure - Google Patents

Thermodynamisch stabile Form von (2S)-2-((1S)-5-{2-[5-methyl-2-(4-methylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy}-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)buttersäure Download PDF

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue, bei Raumtemperatur thermodynamisch stabile Form von (2S)-2-((1S)-5-{2-[5-methyl-2-(4-methylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy}- DOLLAR A 2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)buttersäure, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel sowie deren Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.

Description

  • Die Erfindung betrifft eine neue, bei Raumtemperatur thermodynamisch stabile Form der (2S)-2-((1S)-5-{2-[5-methyl-2-(4-methylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy}-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-buttersäure, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel sowie deren Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
  • (2S)-2-((1S)-5-{2-[5-methyl-2-(4-methylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy}-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)buttersäure wird in WO 03/011842 beschrieben und entspricht der Verbindung der Formel (I)
    Figure 00010001
  • Die Herstellung und Verwendung der Verbindung der Formel (I) zur Behandlung von beispielsweise Diabetes, Fettleibigkeit, Hyperlipidämie und atherosklerotischen Erkrankungen ist bereits aus WO 03/011842 bekannt.
  • Auf die dort beschriebene Weise wird die Verbindung der Formel (I) in Form einer Kristallmodifikation erhalten, die im Folgenden als Modifikation II bezeichnet wird. Modifikation II hat einen Schmelzpunkt von 150°C und ein charakteristisches Röntgendiffraktogramm, IR-Spektrum, Raman-Spektrum, FIR-Spektrum, NIR-Spektrum und 13C-Festkörper-NMR-Spektrum (Tab. 1-7, 1-7). Es wurde nun gefunden, dass Modifikation II metastabil und deshalb nicht für die Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen, wie beispielsweise festen und halbfesten Zubereitungen, geeignet ist. Zudem weist Modifikation II ein schlechtes Fließverhalten auf. Aus J. Halbelian, W. McCrowne, J. Pharm. Sci. 58 (1969), 911 und J.-O. Henck et al., Pharm. Ind. 59 (1997), 165-169 ist bekannt, dass beim Einsatz einer thermodynamisch metastabilen polymorphen Form in festen und halbfesten Formulierungen, wie beispielsweise Tabletten, Suspensionen und Salben, die stabile Form entstehen kann. Als Begleiterscheinung wird dabei unerwünschtes Kristallwachstum, Veränderungen in der Bioverfügbarkeit, Verbackungen usw. beobachtet.
  • Überraschenderweise wurde eine weitere Modifikation und zwar die Modifikation I der Verbindung der Formel (I) gefunden, die thermodynamisch stabil und auch nach Verarbeitung über Suspensionen lagerstabil ist und deshalb besonders geeignet ist für den Einsatz in pharmazeutischen Formulierungen, wie beispielsweise Suspensionen oder Cremes, aber auch in anderen Zubereitungen, die über suspendierten Wirkstoff hergestellt werden, wie beispielsweise bei der wässrigen Granulation oder Nassmahlung. Modifikation I hat gegenüber Modifikation II ein deutlich verbessertes Fließverhalten. Modifikation I hat einen Schmelzpunkt von 150°C und ein charakteristisches Röntgendiffraktogramm, IR-Spektrum, Raman-Spektrum, FIR-Spektrum, NIR-Spektrum und 13C-Festkörper-NMR-Spektrum (Tab. 1-7, 1-7).
    •
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I. Die beiden Kristallmodifikationen I und II der Verbindung der Formel (I) unterscheiden sich bei Raumtemperatur in ihrer Löslichkeit um 30%. Durch den erfindungsgemäßen Einsatz der stabilen Modifikation I wird sichergestellt, dass keine geänderte Löslichkeit aufgrund einer Umwandlung vorkommen kann. Dies erhöht die Sicherheit für Zubereitungen enthaltend die Verbindung der Formel (I), und das Risiko für den Patienten wird verringert.
  • Modifikation I hat im Vergleich zu Modifikation II ein klar unterscheidbares Röntgendiffraktogramm, 13C-Festkörper-NMR-Spektrum, NIR-Spektrum, FIR-Spektrum und Raman-Spektrum (Tab. 2-7, 2-7).
  • Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I wird in pharmazeutischen Formulierungen in hoher Reinheit eingesetzt. Aus Stabilitätsgründen enthält eine pharmazeutische Formulierung hauptsächlich die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I und keine größeren Anteile einer anderen Form der Verbindung der Formel (I). Bevorzugt enthält das Arzneimittel mehr als 90 Gewichtsprozente, besonders bevorzugt mehr als 95 Gewichtsprozente der Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I bezogen auf die Gesamtmenge der enthaltenen Verbindung der Formel (I).
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung von Diabetes, Fettleibigkeit, Hyperlipidämie und atherosklerotischen Erkrankungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung von Diabetes, Fettleibigkeit, Hyperlipidämie und atherosklerotischen Erkrankungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I
  • Die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I kann auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
  • Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
  • Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I abgebende Applikationsformen, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Suspensionen oder Aerosole.
  • Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Suspensionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulver.
  • Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Pasten, Streupuder, Implantate oder Stents.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen wie beispielsweise Binder, Füllstoffe, etc. enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
  • Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I, indem man die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation II in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise in einem niederen Alkohol, Keton oder Alkan löst oder suspendiert, gegebenenfalls mit Kristallen der Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I animpft und bis zum Erreichen des gewünschten Umwandlungsgrades, besonders bevorzugt bis zur quantitativen Umwandlung in die Modifikation I bei einer Temperatur von 10°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, bevorzugt bei 30°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels rührt oder schüttelt. Die erhaltenen Kristalle der Modifikation I werden abgetrennt und zur Entfernung des vorhandenen Lösungsmittels bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
  • Bevorzugt erfolgt die Herstellung der Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I, indem man die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation II in einem inerten Lösungsmittel löst oder suspendiert und bei einer Temperatur von 10°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, bevorzugt bei 30°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels rührt oder schüttelt, nach Abkühlen auf beispielsweise –10°C bis 25°C noch bis zu 10 Stunden, bevorzugt bis zu 8 Stunden rührt oder schüttelt und anschließend bei 45°C bis 75°C, bevorzugt bei 55°C bis 65°C mit Kristallen der Modifikation I animpft. Es wird bis zum Erreichen des gewünschten Umwandlungsgrades, bevorzugt bis zur quantitativen Umwandlung in die Modifikation I beispielsweise 1 bis 5 Stunden gerührt oder geschüttelt. Die erhaltenen Kristalle der Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I werden abgetrennt und zur Entfernung des vorhandenen Lösungsmittels bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
  • Zur Herstellung der benötigten Impfkristalle wird die Verbindung der Formel (I) durchgeschmolzen und anschließend schnell auf beispielsweise Raumtemperatur abgekühlt. Die so erhaltene amorphe Form des Wirkstoffs wird bei Raumtemperatur in einem inerten Lösungsmittel suspendiert und bis zur vollständigen Umwandlung in die thermodynamisch stabile Modifikation I gerührt oder geschüttelt. Der Rückstand wird filtriert und bis zur Massenkonstanz getrocknet.
  • Als inerte Lösungsmittel eignen sich niedere Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol, sec-Butanol, iso-Butanol, oder Ketone wie Aceton, oder Alkane wie n-Pentan, Cyclopentan, n-Hexan, Cyclohexan, oder Gemische der genannten Lösungsmittel. Bevorzugt sind Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, Aceton oder Gemische der genannten Lösungsmittel. Besonders bevorzugt sind Ethanol, Methanol und Aceton.
  • Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
    •
  • Ausführungsbeispiele:
  • Die DSC- und TGA-Thermogramme wurden unter Verwendung eines Differential Scanning Calorimeters DSC 7 bzw. Pyris-1 und eines Thermogravimetric Analyser TGA 7 der Fa. Perkin-Elmer erhalten. Die Röntgendiffraktogramme wurden in einem Stoe-Transmissionsdiffraktometer registriert. Die IR-, FIR-, NIR- und Raman-Spektren wurden mit Fourier-IR-Spektrometern IFS 66v (IR, FIR), IFS 28/N (NIR) und RFS 100 (Raman) der Fa. Bruker aufgenommen. Die 13C-Festkörper-NMR-Spektren wurden mit einem Bruker DRX 400 registriert.
  • Beispiel 1
  • Herstellung von Impfkristallen von (2S)-2-((1S)-5-{2-[5-methyl-2-(4-methylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy}-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)buttersäure in der Modifikation I
  • 100 mg (2S)-2-((1S)-5-{2-[5-methyl-2-(4-methylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy}-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)buttersäure in der Modifikation II, hergestellt wie in WO 03/011842 beschrieben, werden durchgeschmolzen und schnell auf Raumtemperatur abgekühlt. Die amorphe Substanz wird in ca. 2 ml Methanol suspendiert und die Suspension 7 Tage bei 25°C geschüttelt. Danach wird die Suspension filtriert und der Rückstand bei Raumtemperatur getrocknet. Der Rückstand wird röntgendiffraktometrisch geprüft und entspricht der Titelverbindung in der Modifikation I.
  • Beispiel 2
  • Herstellung von (2S)-2-((1S)-5-{2-[5-methyl-2-(4-methylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy}-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)buttersäureder Modifikation I aus Aceton ohne Animpfen
  • 10 g (2S)-2-((1S)-5-{2-[5-methyl-2-(4-methylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy}-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)buttersäure in der Modifikation II, hergestellt wie in WO 03/011842 beschrieben, wird in Aceton (150 ml) unter Rückfluss erhitzt. Die klare Lösung lässt man auf Raumtemperatur abkühlen. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration isoliert und anschließend mit Aceton (10 ml) gewaschen. Nach Trocknen erhält man 8,0 g der Titelverbindung in der Modifikation I.
  • Beispiel 3
  • Herstellung von (2S)-2-({1S)-5-{2-[5-methyl-2-(4-methylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy}-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)buttersäure in der Modifikation I aus Methanol mit Animpfen
  • 10,35 kg (2S)-2-((1S)-5-{2-[5-methyl-2-(4-methylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy}-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)buttersäure in der Modifikation II, hergestellt wie in WO 03/011842 beschrieben, (30,0% Restfeuchte) wird mit Methanol (96 kg) versetzt und unter Rückfluss erhitzt. Es wird filtriert und mit Methanol (7 kg) nachgespült. Anschließend wird innerhalb von 420 min auf 0°C abgekühlt. Dabei wird mit 0,03 kg (2S)-2-((1S)-5-{2-[5-methyl-2-(4-methylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy}-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)buttersäure in der Modifikation I bei ca. 62°C angeimpft. Man lässt 2 h bei 0°C nachrühren. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration isoliert und mit Methanol (2 × 14 kg) gewaschen. Nach Trocknung erhält man 6,85 kg der Titelverbindung in der Modifikation I.
  • Beispiel 4
  • 1 g (2S)-2-((1S)-5-{2-[5-methyl-2-(4-methylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy}-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)buttersäure in der Modifikationen I und II (Mischungsverhältnis ca. 1:1) wird in 10 ml Ethanol suspendiert und bei Raumtemperatur gerührt. Nach einer Woche wird die Suspension filtriert und der Rückstand bei Raumtemperatur getrocknet. Der Rückstand wird röntgendiffraktometrisch geprüft und entspricht der Titelverbindung in der Modifikation I.
  • Tab. 1: Differential Scanning Calorimetry und Thermogravimetrie
    Figure 00080001
  • Tab. 2: Röntgendiffraktometrie
    Figure 00080002
  • Tab. 3: IR-Spektroskopie
    Figure 00090001
  • Figure 00100001
  • Tab. 4: Raman-Spektroskopie
    Figure 00110001
  • Figure 00120001
  • Tab. 5: FIR-Spektroskopie
    Figure 00130001
  • Tab. 6: NIR-Spektroskopie
    Figure 00140001
  • Tab. 7: 13C-Festkörper-NMR-Spektroskopie
    Figure 00150001

Claims (9)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure 00160001
    in der Modifikation I.
  2. Herstellung der Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I, indem man die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation II in Gegenwart von Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I einem inerten Lösungsmittel löst oder suspendiert und bis zur quantitativen Umwandlung in die Modifikation I rührt oder schüttelt.
  3. Herstellung der Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I, indem man die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation II in einem inerten Lösungsmittel löst oder suspendiert, bei einer Temperatur von 10°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels rührt, abkühlt, mit Kristallen der Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I animpft und bis zum Erreichen der quantitativen Umwandlung in die Modifikation I rührt oder schüttelt.
  4. Herstellung der Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I, indem die Verbindung der Formel (I) durchgeschmolzen, schnell abgekühlt, in einem inerten Lösungsmittel suspendiert, bis zur vollständigen Umwandlung in die thermodynamisch stabile Modifikation I gerührt und abschließend filtriert wird.
  5. Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I zur Behandlung von Diabetes, Fettleibigkeit, Hyperlipidämie und atherosklerotischen Erkrankungen.
  6. Verwendung der Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Diabetes, Fettleibigkeit, Hyperlipidämie und atherosklerotischen Erkrankungen.
  7. Arzneimittel enthaltend Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I zur Behandlung von Krankheiten.
  8. Arzneimittel gemäß Anspruch 7 enthaltend mehr als 90 Gewichtsprozente an der Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I bezogen auf die Gesamtmenge der enthaltenen Verbindung der Formel (I).
  9. Arzneimittel gemäß Anspruch 7 zur Behandlung von Diabetes, Fettleibigkeit, Hyperlipidämie und atherosklerotischen Erkrankungen.
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