DE3032481C2

DE3032481C2 -

Info

Publication number: DE3032481C2
Application number: DE3032481A
Authority: DE
Inventors: Robert J. Camas Wash. Us Herschler
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1979-08-30
Filing date: 1980-08-28
Publication date: 1987-10-15
Also published as: IT1193966B; GB2057875A; GB2057875B; IT8024370A1; JPS5634621A; CH654482A5; US4296104A; FR2464068A1; AU538496B2; DE3032481A1; CA1166575A; IT8024370A0; FR2464068B1; AU6183480A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Dimethylsulfoxid-haltiges pharmazeutisches Präparat für topische oder orale Anwendung.

Dimethylsulfoxid (DMSO) ist eine flüchtige Substanz, welche zahlreiche pharmazeutische und nicht-pharmazeutische Anwendungsmöglichkeiten bietet. Diese Substanz wird vielfach zur Behandlung von Menschen und Tieren verwendet.

Wie in den US-PS 35 49 770, 37 40 420 und 37 90 682 beschrieben worden ist, ist DMSO ein aktives Mittel zur Erleichterung von Zeichen und Symptomen verschiedener körperlicher Beschwerden, insbesondere zur Beschleunigung der Heilung bestimmter verletzter Körpergewebe und zur Erleichterung der Zeichen und Symptome von Unruhe- und Angstzuständen.

In den US-PS 35 51 554, 37 11 606 und 37 43 727 ist beschrieben, wie DMSO das Eindringen anderer Substanzen, insbesondere anderer physiologisch aktiver Agentien in das Gewebe fördert und beschleunigt. DMSO kann daher einer Vielzahl von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Beschleunigung der Penetration in das Körpergewebe beigegeben werden. In einigen Fällen hat dies zur Folge, daß geringere Dosen verabreicht werden können, wenn DMSO verwendet wird.

Trotz der großen Vorzüge von DMSO-Zusammensetzungen wird manchmal anderen pharmazeutischen Zusammensetzungen bzw. Präparaten gegenüber DMSO der Vorzug gegeben, selbst in solchen Fällen, wo DMSO das effektivste pharmazeutische Mittel wäre. Dies liegt daran, daß viele Personen unter einer oder mehreren Nebenwirkungen leiden, wenn sie mit DMSO behandelt werden. In einigen Fällen sind die Nebenwirkungen so stark, daß die Person oder der Arzt die Verwendung von DMSO zu Gunsten eines weniger wirksamen therapeutischen Mittels vermeidet.

Verschiedene unerwünschte Nebeneffekte wurden als Folge der Behandlung mit DMSO beobachtet. Am häufigsten treten ungünstige Hautreaktionen, übelriechender Atem und fäulnisartiger Geschmack auf.

Diese ungünstigen Reaktionen, die durch DMSO hervorgerufen werden, sind genau dokumentiert. Auf Seite 356 des Standardwerks "Contact Dermatitis" von Alexander A. Fischer, M. D. (2. Auflage, 1973) ist Dimethylsulfoxid (DMSO) als primäres Urticariogen aufgeführt. Band 141 von "Annals New York Academy of Sciences" enthält einige Artikel, welche die auf DMSO zurückgeführten unerwünschten Nebeneffekte beschreiben. Hierzu gehören die Artikel von Goldman, et al.; Sulzberger, et al. auf den Seiten 439, 40; Brown auf den Seiten 500, 501 und einige andere.

Die Probleme mit dem übelriechenden Atem sind in einigen Fällen so groß, daß Hospitäler Isolierstationen einzurichten hatten, wo sie DMSO aus der zentralen Klimaanlage abführten. Hautreizungen aufgrund örtlich applizierter DMSO-Präparate waren so groß, daß eine beträchtliche Anzahl von Patienten eine Behandlung dieser Art ablehnen.

Es ist Aufgabe der Erfindung, besondere DMSO-haltige Präparate zur Verfügung zu stellen, deren Anwendung im therapeutischen Bereich dadurch wesentlich erweitert ist, daß die unerwünschten Nebeneffekte beseitigt oder wesentlich reduziert sind, wodurch höhere DMSO-Dosen erst ermöglicht werden und ferner durch optimale Konditionierung der Haut die therapeutische Wirkung des DMSO positiv zu unterstützen. Insbesondere sollen die Präparate die Applikation von DMSO am Menschen oder Tier zu therapeutischen Zwecken ohne Schaffung ungünstiger Hautreaktionen, übelriechenden Atems oder faulen Geschmacks ermöglichen. Das DMSO-haltige Präparat soll außerdem ohne Nebeneffekte zur Behandlung von Erkrankungen der Finger- und Fußnägel geeignet gemacht werden.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch eine Wirkstoffkombination gelöst, wobei das DMSO-haltige Dimethylsulfoxid Harnstoff in einer therapeutisch förderlichen Menge enthält.

Die Zugabe von Harnstoff zu DMSO-haltigen Mitteln ist zwar an sich schon in der US-PS 35 49 770 beschrieben, betrifft jedoch Harnstoff nur als galenischen Hilfsstoff in einer Reihe mit Salzen und Zucker. Dabei sollen die verschiedenen Hilfsstoffe DMSO enthaltende Injektionslösungen physiologischer machen, und die Hämolyse hemmen. In der vorliegenden Erfindung wird aber Harnstoff als Wirkstoff in Kombinationspräparaten zu topischer und oraler Anwendung eingesetzt, um gravierende Nebenwirkungen des DMSO zu unterbinden. Synergetische Effekte führen zu einer Verstärkung der bekannten DMSO-Wirkungen.

Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß bei gemeinsamer Zuführung von DMSO und Harnstoff zu Epithelzonen eines Menschen oder Tieres die zu erwartenden ungünstigen Hautreaktionen, der übelriechende Atem und der faule Mundgeschmack wesentlich reduziert werden. In den meisten Fällen können diese nachteiligen Folgewirkungen vollständig eliminiert werden.

Es hat sich außerdem aufgrund genauer Untersuchungen gezeigt, daß Harnstoff die Wirkung von DMSO in einigen Fällen verstärkt. Es scheint, daß ein DMSO-Präparat, das Harnstoff und ggf. zusätzlich Äthanol enthält, rascher als ähnliche Präparate ohne Harnstoff im Gewebe absorbiert werden. Wenn das DMSO-Präparat eine andere pharmazeutische Substanz enthält, so wird diese andere Substanz ebenfalls aufgrund des Vorhandenseins von Harnstoff rascher absorbiert. Das Vorhandensein von NaCl, KCl und/oder Acetamid verringert das unangenehme Gefühl aufgrund der örtlichen Applikation von DMSO-Präparaten und scheint das Eindringen noch weiter zu beschleunigen und zu verstärken.

Die bisher die Verwendung von DMSO als Therapeutikum verhindernden Nebeneffekte werden überraschender Weise dann eliminiert, wenn Harnstoff den DMSO-enthaltenden Stoffen beigegeben wird. Selbst geringe Mengen von Harnstoff sind vorteilhaft bei der Reduzierung der Histaminfreisetzung, von Brenn- und Juckreiz, von lokaler Dermatitis, Austrocknung, Rißbildung und Blasenbildung der Haut, unangenehmen Atemgeruch, Nachgeschmack, Kopfschmerz und Übelkeit bei Personen, auf deren Haut DMSO-Präparate appliziert werden.

Harnstoff ist insbesondere ein ausgezeichneter Schutz vor Nebeneffekten, da es eine natürlich im menschlichen oder tierischen Körper auftretende Substanz ist. Harnstoff ist insbesondere nicht-toxisch und daher bei allen Menschen und Tieren verträglich. Es kann aus diesem Grunde bei beinahe allen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die DMSO enthalten, ohne die Gefahr toxischer Effekte verwendet werden.

Die Gründe für die Wirksamkeit von Harnstoff im Sinne einer Reduzierung oder Beseitigung der oben angegebenen unerwünschten Nebeneffekte sind noch nicht vollständig aufgeklärt. Es scheint jedoch so zu sein, daß der Harnstoff die Erzeugung unerwünschter DMSO-Stoffwechselprodukte verhindert.

Im Falle der Atemgeruchsprobleme ist es bekannt, daß Dimethylsulfid ein Metabolit (Stoffwechselprodukt) von DMSO ist, das über die Lungen ausgeschieden wird, wodurch der schlechte Atem und der faule Geschmack entstehen. Harnstoff verhindert wahrscheinlich die Metabolisierung von DMSO zu Dimethylsulfid. Laborexperimente zeigen, daß sich DMSO bei Erhitzung in einem Teströhrchen zu Dimethylsulfid zersetzt. Wenn jedoch Harnstoff zugegeben und das Experiment wiederholt wird, so ist kein Dimethylsulfid feststellbar.

In ähnlicher Weise kann eine ungünstige Hautreaktion das Ergebnis eines Angriffs des Dimethylsulfidmoleküls auf Mastzellen in der subkutanen Schicht derjenigen Hautstelle sein, auf die DMSO örtlich aufgetragen worden ist. Die Inhibierung der Metabolisierung von DMSO zu Dimethylsulfid durch Harnstoff bestätigt die beobachtete antiurticariogene Wirksamkeit bei der Verringerung von durch DMSO hervorgerufenen ungünstigen Hautreaktionen.

Die beschleunigte Eindringung von DMSO-Lösungen, die Harnstoff enthalten, geht möglicher Weise auf die Tatsache zurück, daß isotone Harnstofflösungen eine Konzentration (Gewicht pro Volumen-Einheit) haben, die kleiner ist als diejenige von DMSO und von den meisten anderen pharmazeutischen Stoffen. Bei gegebener Konzentration haben somit harnstoffhaltige Zusammensetzungen in Kombination mit DMSO eine verstärkte Penetrationsfähigkeit. Dieser Effekt wird sogar noch größer, wenn die Menge des gelösten Stoffes durch Beigabe von Harnstoff zur DMSO-Zusammensetzung vergrößert wird.

Es scheint so zu sein, daß nur solche Substanzen das Eindringen von DMSO-haltigen Zusammensetzungen fördern, deren Lösungen weniger konzentriert als isotone DMSO-Lösungen sind. Nur wenige derartige Substanzen bewirken jedoch die gewünschte Erhöhung des Eindringvermögens.

Weitere Kriterien für Substanzen, die das Eindringvermögen von DMSO verstärken, sind Wasserlöslichkeit bei Zimmertemperatur und ein Molekulargewicht, das nicht größer als 78 ist. Substanzen, die zur Polymerisation neigen, sind ungeeignet. Wenn die Substanz in DMSO-Harnstoff-Präparaten zur Applikation an lebenden Wesen verwendet werden soll, muß sie auch für das Empfängerwesen relativ atoxisch sein.

Spezielle Substanzen, die das Eindringen von DMSO-Präparaten fördern, sind, wie gefunden wurde, Harnstoff, NaCl, KCl, Äthanol und Acetamid. Von diesen Substanzen ist Harnstoff am wirksamsten. Er scheint im Sinne eines "Öffnens" der Membranen zur Ermöglichung eines verstärkten Eindringens zu wirken.

Es ist außerdem allgemein ratsam, die Dosis einer pharmazeutischen Substanz, die einem Menschen oder einem anderen Lebewesen zugeführt wird, auf die kleinste wirksame Menge zu beschränken. Obwohl DMSO eine der am stärksten penetrierenden pharmazeutischen Substanzen ist und selbst in extrem kleinen Dosen wirksam ist, sollte auch die Mindestdosis dieser Substanz zur Erzielung eines bestimmten physiologischen Effekts noch weiter reduziert werden.

Die Tatsache, daß Harnstoff, NaCl, KCl, Acetamid und/oder Äthanol zur Verstärkung des DMSO-Eindringens kombiniert werden können, ermöglicht die Menge des DMSO als aktives therapeutisches Agens zu verringern, da eine stärkere Gewebeeindringung des aufgebrachten DMSO erzielt werden kann. Die Fähigkeit zur Verringerung der absorbierten Menge sollte weiterhin die ungünstigen Nebeneffekte von DMSO verringern.

Ähnliche vorteilhafte Ergebnisse stellen sich dann ein, wenn Harnstoff und u. U. NaCl, KCl, Acetamid oder Äthanol solchen Zusammensetzungen beigegeben werden, die DMSO als Träger und Eindringbeschleuniger für andere pharmazeutische Substanzen enthalten, beispielsweise antineoplastischen Mitteln, Analgetika, Antientzündungsmitteln, Antigerinnungsmitteln, Vasodilatoren, Antimikrobenmitteln, diagnostischen Farbstoffen, diagnostischen strahlenundurchlässigen Mitteln, Diätbeigaben, Nährmitteln, physiologisch wirksamen Sterioden und Proteinmodifikatoren.

Proteinmodifizierende Mittel umfassen diejenigen Substanzen, welche Kollagen und möglicher Weise andere im Bindegewebe gefundene Substanzen, z. B. Hyaluronsäure, Elastin und Fibrinogen, modifizieren. Ein derartiges Protein-modifizierendes Mittel ist Methylsulfonylmethan (MSM).

DMSO ist ein bekannter Eindringbeschleuniger für chemische Stoffe, deren Molekulargewicht kleiner als etwa 8000 ist und die auf intakte Körpermembranen bzw. Körperhäute aufgebracht werden. Es wurde jedoch auch gefunden, daß DMSO das Eindringen von Substanzen höheren Molekulargewichts, z. B. Enzymen beschleunigt, die auf gespannte Zellwände bzw. Hautbereiche, einschließlich Zellwänden bzw. Membranen, die entzündet, verletzt oder starken osmotischen Spannungen ausgesetzt sind, appliziert werden. In beiden Fällen trägt die Beigabe von Harnstoff (ggf. in Verbindung mit NaCl, KCl, Äthanol oder Acetamid) weiter fördernd zum Eindringen von DMSO und sonstigen pharmazeutischen Mitteln bei. Eine verstärkte Eindringneigung kann die pharmazeutische Wirksamkeit verbessern und in einigen Fällen eine Reduzierung der verwendeten Dosis möglich machen.

Penetrationsfördernde Substanzen, z. B. Harnstoff, sind besonders zweckmäßig in DMSO-Lösungen enthaltenden Diagnosefarbstoffen. Beim Einfärben von Zellen zu diagnostischen Untersuchungen ist es erwünscht, mit so wenig Farbstoffen und anderen Chemikalien wie möglich auszukommen, um Änderungen in den eingefärbten Zellen zu minimieren. Das verstärkte Eindringen in die Zellen, das sich aus der Zugabe von Harnstoff ergibt, macht es möglich, die Farbstoff- und DMSO-Menge in Färbepräparaten zu verringern. Der zugesetzte Harnstoff hat keinen ungünstigen Einfluß auf die Struktur der zu färbenden Zellen.

Es wurde festgestellt, daß mit den zuvor beschriebenen Zusammensetzungen behandelte Menschen den salzenthaltenden Zusammensetzungen, insbesondere den Zusammensetzungen mit NaCl gegenüber ähnlichen Zusammensetzungen ohne Salz den Vorzug gaben. Befragte Personen gaben an, daß örtlich applizierte DMSO-Zusammensetzungen mit Salz angenehmer seien.

Bei Zugabe von Harnstoff bleiben im wesentlichen die physiologischen Effekte des Wirkstoffs DMSO erhalten. So können beispielsweise Harnstoff und DMSO einer Zone von entzündetem Gewebe in einer solchen Menge zugeführt werden, daß die Zeichen und Symptome der Entzündung verringert werden; ferner kann die genannte Stoffkombination zur Linderung von Schmerz, zur Förderung der Muskelentspannung bei unter abnormalen Muskelkontraktionen leidenden Personen, bei unter Symptomen der Vaskularinsuffizienz im Blut- und Lymphkreislaufsystem leidenden Personen zur Erleichterung der Symptome der Vaskularinsuffizienz verwendet werden.

Die Behandlung mit wirksamen Mengen von DMSO und Harnstoff kann auch zur Erleichterung und Linderung der Zeichen und Symptome einer Verbrennung, zur Förderung der Heilung einer Hauttransplantation und zur Linderung von Zeichen und Symptomen von Atemnot verwendet werden. Bei Verabreichung von DMSO mit Harnstoff können Zeichen und Symptome der Arthritis bei unter Arthritis leidenden Menschen gelindert, ferner die Heilung von Gewebebeschädigungen beschleunigt oder bei Säugetieren und Menschen Angstzustände gemildert und der Allgemeinzustand verbessert werden.

Gewisse Präparate, die sowohl DMSO als auch Harnstoff enthalten, ergeben medizinische Vorteile, die bei Präparaten mit DMSO oder Harnstoff allein nicht erreicht werden können. So wurde beispielsweise festgestellt, daß mit Harnstoff zusammen verabreichtes DMSO abnormes, totes oder erkranktes Gewebe wiederherstellt oder entfernt. DMSO-Harnstoff-Zusammensetzungen können daher zur Behandlung von interstitieller Cystitis oder Bindegewebserkrankungen, wie progressiver Organsklerose verwendet werden.

DMSO-Harnstoff-Präparate können aufgrund ihrer hohen Eindringfähigkeit zur Heilung oder Linderung der Symptome erkrankter Finger- und/oder Fußnägel von menschlichen oder tierischen Wesen verabreicht werden. Die Applikation von DMSO und Harnstoff auf die erkrankten Stellen von Nägeln macht diese Bereiche weicher. Nach einigen Behandlungen können die erkrankten Zonen der Nägel schmerzlos durch leichtes Drücken mit einer Pinzette entfernt werden. In den meisten Fällen wird der nicht-erkrankte Teil des Nagels durch die Behandlung mit einem DMSO-Harnstoff-Präparat nicht ungünstig beeinflußt.

DMSO-Harnstoff-Präparate sind bei Hautapplikationen derart wirksam, daß sie die Haut erweichen und feucht machen. Daher ergeben gewisse DMSO-Harnstoff-Kombinationen ausgezeichnete Hauterweichungslotionen oder -gels.

Bei Verwendung zur Behandlung erkrankter oder beschädigter Gewebe sind DMSO-Harnstoff-Kombinationen am wirksamsten, wenn sie bei einer Temperatur von mehr als 37°C, vorzugsweise so warm, wie die behandelte Person ertragen kann, appliziert werden. Warme Applikationen sind besonders vorteilhaft bei der Behandlung von Muskel-Skeletalschäden, z. B. Arthritis, Verstauchungen, Verspannungen, Verletzungen weicher Gewebe oder dgl.

DMSO-Harnstoff-Präparate sind außerdem gut geeignet zur Verwendung bei physiotherapeutischen Methoden, insbesondere bei der Verwendung von energetischen Behandlungen, z. B. Ultraschall und bei der Behandlung von Muskelskeletalschäden.

Rezepturen

Wie bei jeder pharmazeutischen Vielzweckzusammensetzung ist eine experimentelle Bestimmung der optimalen Dosierung von DMSO und Harnstoff für die Applikation bei besonderen Zweckbestimmungen erforderlich. Wenn beispielsweise die durch die Applikation von DMSO hervorgerufenen Nebeneffekte verringert werden sollen, so sollte der Anteil von Harnstoff so bemessen sein, daß die gewünschte Verringerung erreicht wird. Wenn das Ziel darin liegt, daß Eindringvermögen zu verbessern, so wird in ähnlicher Weise die Menge von Harnstoff oder einer anderen, das Eindringen fördernden Substanz derart vorgesehen, daß das Eindringvermögen verbessert wird.

Wie in den oben angegebenen Patentschriften beschrieben ist, sollten DMSO-Zusammensetzungen für örtliche Applikation wenigstens 10 Gewichtsprozent DMSO enthalten, um einen vorteilhaften Effekt zu erzielen. Zusammensetzungen für klinische Verwendung sollten wenigstens etwa 40 Gewichtsprozent DMSO enthalten; für den stärksten Effekt sollte eine Zusammensetzung wenigstens etwa 50 Gewichtsprozent DMSO enthalten. Um im Sinne einer Verringerung der DMSO-induzierten Nebeneffekte und/oder einer Beschleunigung des Eindringens des DMSO-Präparats wirksam zu sein, sollte Harnstoff in einem Gewichtsverhältnis zu DMSO von mehr als 1 : 99 stehen. Besonders deutliche Ergebnisse werden erzielt, wenn das Gewichtsverhältnis von Harnstoff zu DMSO größer als 1 : 9 ist. Normalerweise sollten DMSO-Harnstoff-Präparate nicht mehr als etwa 60 Gewichtsprozent Harnstoff enthalten, da größere Konzentrationen nur zulasten der Wirksamkeit der entsprechend verringerten DMSO-Anteile erzielt werden können.

Unter besonderen Umständen kann die gewünschte DMSO-Konzentration für ein pharmazeutisches Präparat wesentlich unter 10 Gewichtsprozent oder über 50 Gewichtsprozent sein. Die oben genannten Harnstoffverhältnisse gelten auch unter solchen Umständen. Wenn beispielsweise ein DMSO-Präparat niedriger Konzentration (3 bis 4 Gewichtsprozent) für die Applikation auf dem Auge hergestellt wird, so wäre eine geeignete Harnstoffmenge 1 Gewichtsprozent.

Präparate mit einem Gewichtsprozent oder weniger DMSO sind wirksam zur Behandlung von (Membran-) Häuten, die gespannt, z. B. entzündet, geritzt oder starken osmotischen Spannungen unterworfen sind. In solchen Fällen gelten ebenfalls die oben genannten DMSO-Harnstoff-Verhältnisse.

Pharmazeutische Präparate zur Behandlung der Haut, der Mundhöhle und des Rectalepithels können DMSO und Harnstoff als einzige Komponente enthalten. Das Gewichtsverhältnis von DMSO zu Harnstoff sollte jeweils nicht kleiner als etwa 100 : 35 sein. Selbst bei diesem Verhältnis wird die Lösung am besten warm appliziert, um ein Abscheiden des Harnstoffs zu vermeiden.

Wenn NaCl, KCl, Äthanol und/oder Acetamid in DMSO-Harnstoff-Präparaten vorhanden sind, um das Eindringvermögen oder die Annehmlichkeit wirksam zu erhöhen, sollten sie in einer bestimmten Mindestmenge vorhanden sein. Das gemeinsame Gewicht dieser Stoffe sollte im Verhältnis zum Gewicht des Harnstoffs im Präparat größer als 1 : 99 sein. Beträchtliche Vorteile wurden beobachtet, wenn das Verhältnis größer als 1 : 9 ist.

Besonders wirksame Präparate enthalten zumindest für örtliche Anwendung etwa 6 Gramm Harnstoff, 1 Gramm NaCl und wenigstens 6 Gramm Wasser auf jeweils 19 Gramm DMSO. Ein wäßriges Medium ist gewöhnlich für alle DMSO-Harnstoff-Präparate erforderlich, die NaCl oder KCl enthalten.

Bei Einbeziehung in DMSO-Präparate können Harnstoff, NaCl und KCl mit DMSO-Molekülen Komplexe eingehen. Infolgedessen können DMSO-Präparate DMSO-Harnstoff-Komplexe, DMSO-Salz-Komplexe und/oder DMSO-Harnstoff-Salz-Komplexe verschiedener Arten enthalten. Die genaue Wirkung, die eine solche Komplex-Bildung auf die Aktivität der DMSO und Harnstoff enthaltenden Präparate hat, ist nicht bekannt. Es wird jedoch angenommen, daß die oben genannten Komplexe in den Präparaten im Sinne der erwünschten Reduktionen der Nebeneffekte und der Erhöhung des Eindringvermögens wirksam sind.

DMSO-Harnstoff-Präparate zur Entfernung von Nagellack, zur Behandlung erkrankter Finger- und Fußnägel oder zum Entfernen vom epidermalen Verdickungen sollten eine hydrophobe Salbenbasis und wenigstens 10 Gewichtsprozent sowohl von DMSO als auch von Harnstoff enthalten, um wirksam zu sein. Es ist vorteilhaft, ein Salz, wie NaCl oder Na₂S zuzusetzen. Die Verwendung eines solchen Salzes erhöht die Geschwindigkeit, mit der die Nagelhaut oder die verdickte Haut für die Entfernung weichgemacht werden. Es scheint insbesondere, daß DMSO-Harnstoff-Präparate, die NaCl und/oder Na₂S enthalten, tiefer in die Zone zwischen dem Nagel und der Platte bzw. dem Bett eindringen als Präparate ohne eine solche Salzkomponente.

Derartige Lösungen zur Behandlung erkrankter Nägel sollten zwischen 0,25 und 10 Gewichtsprozent eines aus NaCl, Na₂S und deren Mischungen ausgewählten Salzes zusammen mit wirksamen Mengen von Harnstoff und DMSO enthalten. Weniger als 5 Prozent Salz hat sich als vollständig ausreichend in den meisten Fällen erwiesen.

Um die örtlichen Applikationen zu erleichtern kann in den oben genannten Präparaten ein pharmazeutisch annehmbares Verdickungsmittel enthalten sein, um die Viskosität der Zusammensetzung zu erhöhen. Derartige Verdickungsmittel können zur Bildung von Cremes, Lotionen, Gels, Pasten, Salben und Suppositorien verwendet werden.

Methoden der Anwendung

Harnstoff kann mit DMSO-Präparaten auf irgendeine für die DMSO-Verabreichung bisher bekannte Weise verabreicht bzw. angewendet werden. Die stärksten Verringerungen der Nebeneffekte wurden beobachtet, wenn Harnstoff-DMSO-Präparate für die örtliche Applikation beigegeben wurde. Personen, die örtlich appliziertes DMSO verwenden, leiden wesentlich weniger unter schlechtem Atem, faulem Mundgeschmack und ungünstigen Hautreaktionen, wenn Harnstoff zusammen mit DMSO verwendet wird.

Örtliche Applikationen von DMSO und Harnstoff können auf herkömmliche Weise erfolgen. Sie können aufgetragen oder aufgesprüht und trocknen gelassen werden oder mit getränkten Lappen aufgebracht werden.

Eine vorteilhafte Methode zur Behandlung von Gliedern, Fingern oder Zehen besteht darin, daß ein geeignetes flüssiges DMSO-Harnstoff-Präparat in einen Kunststoffbeutel gefüllt und das Körperglied so in den Beutel eingesetzt wird, daß der Beutel eine Art von Umschlag bildet. Der Außenseite des Beutels kann Wärme zugeführt werden, um die Behandlung zu beschleunigen.

In ähnlicher Weise können Rückenmarkverletzungen dadurch behandelt werden, daß ein Tuch mit einer DMSO-Harnstoff-Lösung gesättigt und entlang der Wirbelsäule aufgelegt wird. Das Tuch kann mit einem undurchlässigen Kunststoffüberzug bedeckt werden, und es können warme Wasserflaschen aufgelegt werden, um das Eindringen der DMSO-Harnstoff-Lösung zu beschleunigen.

Für den ungewöhnlichen Fall, daß ein DMSO-Präparat für örtliche Anwendung Substanzen enthält, die ungünstig reagieren oder entaktiviert werden, wenn sie mit Harnstoff kombiniert werden oder die mit Harnstoff instabil sind oder unter Bildung von Makromolekülen, welche das Eindringen in das Gewebe verlangsamen, reagieren, so kann ein Harnstoff-Präparat zuerst an der Behandlungsstelle appliziert und trocknen gelassen werden. Das DMSO-Präparat könnte danach auf der gleichen Stelle appliziert werden, wobei die Gefahr herabgesetzt ist, daß Harnstoff-empfindliche Substanzen ungünstig beeinflußt werden. Unter Umständen wären beide Präparate unmittelbar vor der Applikation zu mischen. Gegebenenfalls können NaCl, KCl, Äthanol und/oder Acetamid in das Harnstoff-Präparat oder, wenn verträglich, in das DMSO-Präparat integriert werden.

Als Mittel zur Förderung der Penentration kann Harnstoff mit DMSO durch örtliche Applikation, intravenöse Zuführung, subepidermoidale oder durch orale Verabreichung angewendet werden. Es kann ferner intrathekal, intravasal, rektal oder durch Instillation in Auge, Ohr, Nase oder in abnorme Eitersäcke des Körpers angewendet werden.

Die folgenden Beispiele beschreiben einige von vielen klinischen Tests, welche zeigen, daß das Vorhandensein von Harnstoff DMSO-haltige pharmazeutische Präparate günstig beeinflussen kann. Bei jedem der angegebenen Beispiele wurden DMSO und Harnstoff in einem gemeinsamen Präparat angewendet.

1. Kutane Anwendungen a. Hautanwendungen Beispiel 1

Gewichtsprozent

DMSO61,7

Wasser26,5

Harnstoff 8,8

NaCl 3,0

Eine Kontrollösung mit 62 Gewichtsprozent DMSO in Wasser wurde ebenfalls hergestellt. Beide Präparate wurden auf die Haut jeweils von fünf Menschen appliziert, von denen bekannt war, daß sie auf DMSO-haltige Präparate bei einer Konzentration von 50 Gewichtsprozent empfindlich reagieren.

Bei einem ersten Test wurden die beiden Lösungen gleichzeitig, jedoch an verschiedenen Stellen der Haut der behandelten Personen appliziert. Jede Person klagte über Jucken und Brennen an den Stellen, wo die Kontrollösung appliziert worden war. Jede Person hatte schlechten Atemgeruch. An den Stellen, wo die harnstoffhaltige Lösung appliziert wurde, ergab sich keine unangenehme oder ungünstige Hautreaktion, selbst wenn die Lösung an besonders empfindlichen Zonen des Halses unterhalb des Kinns appliziert wurde.

Einige Tage später wurden dieselben Personen nur mit der Harnstoff enthaltenden Lösung behandelt. Es konnte keine unangenehme oder ungünstige Hautreaktion festgestellt werden. Weder schlechter Atem noch fauler Geschmack konnten festgestellt werden. Jede der Personen stellte fest, daß ihre Haut weicher geworden war, wenn harnstoffhaltige Zusammensetzungen bzw. Präparate appliziert worden waren.

Nach einigen weiteren Tagen wurden die Personen wiederum mit der Kontrollösung behandelt. Die Personen litten wiederum unter übelriechenden Atem, faulem Mundgeschmack und ungünstigen Hautreaktionen.

Beispiel 2

Ein Test wurde durchgeführt, um zu bestimmen, ob es zweckmäßig ist, DMSO-Präparate zu verwenden, die relativ große Mengen an pharmazeutisch verwendbaren Agentien enthalten, deren Lösungen bei Isotonie weniger konzentriert sind als isotone DMSO-Lösungen. Harnstoff ist ein solches Agens. So wurde zu Vergleichszwecken die Zusammensetzung gemäß Beispiel 1 gegenüber der folgenden Zusammensetzung getestet, welche mehr Harnstoff und weniger Wasser enthält:

Gewichtsprozent DMSO61,7 Wasser17,6 Harnstoff17,6 NaCl 3,0

Menschen, die unter verschiedenen, mit DMSO-Zusammensetzungen behandelbaren Beschwerden bzw. Krankheiten litten, erhielten jeweils im Verlauf der Behandlung zu getrennte Zeiten zwei Präparate. In jedem Falle brachten die Personen zum Ausdruck, daß sie dem neuformulierten Präparat mit einem größeren Anteil an Harnstoff den Vorzug geben.

Zu den beobachteten besonderen Vorzügen gehören rascheres medizinisches Ansprechen und erhöhter Komfort (geringere Gewebereizung). Die betroffenen Hautpartien von unter Sklerodermie leidenden Personen wurden weichgemacht, wenn die Harnstoff in hoher Konzentration enthaltenden Präparate örtlich appliziert wurden. Solche Personen hatten jedoch kaum merkliche Linderung, wenn Harnstoff-Präparate ohne DMSO appliziert wurden.

Beispiel 3

Das folgende Präparat wurde zur Behandlung von Personen verwendet, die unter Kontaktdermatitis, Giftsumach, Insektenstichen und anderen Zuständen litten, die durch subdermale Histaminfreisetzung mit entsprechenden unangenehmen Begleitumständen gekennzeichnet sind:

Gewichtsprozent DMSO47,6 Wasser33,3 NaCl 4,8 Harnstoff14,3

Örtliche Applikationen dieses Präparates ergaben ausgezeichnete Ergebnisse. Reizungen und Jucken der Haut wurden prompt gestoppt, und in allen Fällen folgte darauf eine rasche Heilung. Kleine Risse oder Schnitte wurden auch mit der oben genannten Lösung behandelt; in jedem Falle ergab sich eine infektionsfreie Heilung.

Beispiel

DMSO-Präparate wurden erfolgreich zur Behandlung einer Vielzahl von Sportverletzungen, z. B. Verstauchungen, Muskelkrämpfen oder dgl. verwendet. In diesem Beispiel wurde das folgende Präparat formuliert.

DMSO200 g Harnstoff100 g Äthanol (absolut) 50 g Wasser 25 g Methylsalicylat (als Odorant) 10 g 3% Carbopol 934 (Carbomer-934) 80 g Triäthanolamin 2 g

Eine örtliche Anwendung dieses Präparats erwies sich als wirksam bei Testbehandlungen von Verstauchungen, Zerrungen, Muskelkrämpfen und anderen Sportverletzungen. Die mit diesem Präparat behandelten Athleten hatten keine abnormen Reizungen.

Eine Person mit sehr heller Gesichtsfarbe und rotem Haar vertrug ein 50gewichtsprozentiges wäßriges DMSO-Präparat ohne Harnstoff nicht. Wenn ein die oben aufgeführten Bestandteile enthaltendes Gel auf die Haut dieser Person appliziert wurde, konnte eine gute medizinische Verbesserung beobachtet werden. Außerdem ergab sich kein Anzeichen von unerwünschten Nebeneffekten, wie sie zuvor bei der Anwendung von DMSO ohne Harnstoff auftraten.

Beispiel 5

Eine Methylsalicylatsalbe wurde zur Behandlung von unter Peitschenverletzungen leidenden Personen hergestellt. Die Salbe enthielt Harnstoff und Äthanol zur Förderung des Eindringvermögens von Methylsalicylat und DMSO. Im einzelnen enthielt die Salbe folgende Bestandteile:

DMSO200,0 g Harnstoff100,0 g Wasser100,0 g Äthanol (absolut) 50,0 g Methylsalicylat 10,0 g Carbopol 940 (Carbomer-940) 2,4 g Triäthanolamin 2,0 g

Diese Salbe wurde auf die Nackenbereiche der Geschädigten aufgetragen, die zuvor bei Behandlung mit anderen DMSO-Mitteln Unannehmlichkeiten hatten. Methylsalicylat in der Salbe drang extrem rasch in das Gewebe ein, so daß die Personen von sofortiger Befreiung bzw. Linderung des Schmerzes berichteten. Die Salbe wirkte bei örtlicher Applikation auf Hautzonen geringer Empfindlichkeit lindernd, und es ergaben sich weder übelriechender Atem noch schlechter Mundgeschmack.

Beispiel 6

Das Präparat gemäß Beispiel 12 wurde zum Imprägnieren von Polyolefinschaumlappen verwendet. Die imprägnierten Lappen wurden unbeschnittenen Schwielen und Hühneraugen am Fuß einer Person aufgelegt. Nach täglicher Behandlung über vier bis acht Tage waren die epidermalen Verdickungen genügend aufgeweicht, um leicht entfernt werden zu können.

Beispiel 7

Das DMSO-Harnstoff-Präparat gemäß Beispiel 1 wurde an Patienten angewendet, die unter einer Verhärtung der Haut als Folge unheilbarer, progressiver systemischer Sklerose litten. Zuvor waren diese Patienten mit Lösungen aus DMSO und Wasser ohne Harnstoffzusatz über eine Periode mehrere Jahre behandelt worden.

Nach der Behandlung mit dem DMSO-Harnstoff-Präparat gemäß Beispiel 1 berichtete jeder dieser Patienten von einer starken Bevorzugung dieses Präparats. Insbesondere ergaben sich Erleichterungen hinsichtlich des schlechten Atemgeruchs und ein Linderungseffekt bei Applikation. Am deutlichsten war der Effekt der weicheren und elastischeren Haut der Patienten nach einigen Wochen der Anwendung.

Auch wurde die Blutzirkulation der Haut verbessert. Systemische Sklerose verschlechtert typischerweise die Blutzirkulation zur Haut, wie sich daran zeigt, daß eine minimale Farbänderung auftritt, wenn die betreffenden Zonen gedrückt werden. Nach der Behandlung der Patienten mit dem DMSO-Harnstoff-Präparat gemäß Beispiel 1 einmal täglich über den gesamten Körper über einige Wochen wurde bei Aufbringen eines Fingerdrucks ein Weißwerden der Hautgefäße beobachtet. Nach der Entlastung wurden die entsprechenden Stellen wieder rot, d. h. durchblutet.

Beispiel 8

Die Wirkung von Harnstoff-haltigen DMSO-Präparaten auf die Durchblutung wurde bei der dramatischen Erholung bzw. Wiederherstellung eines Menschen mit ischämischer Eiterung eines Fingers beobachtet. Bei Beginn der Behandlung war der Finger zyanotisch, die Eiterung war progressiv und die chirurgische Amputation war empfohlen worden.

In einem Versuch, diesen Zustand zu verbessern, wurde der Finger durch Eintauchen in eine wäßrige DMSO-Lösung behandelt. Die Behandlung wurde jedoch bald abgesetzt, da der Schmerz bei der Behandlung zu groß wurde.

In einem zweiten Versuch wurde der Finger über einen Zeitraum von einigen Wochen mit folgender Lösung behandelt:

Gewichtsprozent DMSO60 Wasser35 Harnstoff10 NaCl 5

25 bis 50 Milligramm Indomethacin wurden jeweils 500 Gramm dieser Lösung als Analgetikum und entzündungshemmendes Mittel beigegeben.

Nach etwa zwölf Behandlungswochen ergab sich eine volle Wiederherstellung des Fingers mit einer Heilung der Geschwulst und ausgezeichnetem äußeren Erscheinungsbild des gesamten Fingers. Am Ende der Periode war die Amputation gegenindiziert; und eine Behandlung wurde unterbrochen mit Ausnahme gelegentlicher Applikationen zur Linderung von Beschwerden.

Beispiel 9

DMSO-Harnstoff-Kombinationen können selbst in sehr niedrigen Konzentrationen zur Behandlung schwerer Hautreizungen und -verletzungen verwendet werden.

Bei einem Laborexperiment wurde das Haar von beiden Flanken von Hasen eines Körpergewichts von etwa 3 kg entfernt. Die Flanken wurden sodann rasiert, um die Oberhaut völlig freizulegen. Unter Betäubung wurden die Flanken von fünf Hasen mit einem Skalpell stark verletzt, um die subkutanen Gewebe freizulegen.

Die rechte Flanke jedes Hasen wurde dauernd mit einer 0,75 Gewichtsprozent wäßrigen Lösung aus DMSO feucht gehalten, die 1,0 mg Superoxid-Dismutase-Enzym (Molekulargewicht: 30 000-40 000) pro 10 ml Lösung enthielt. Die linken Flanken wurden in der gleichen Weise behandelt, mit der Ausnahme, daß die angewandte Lösung kein DMSO enthielt.

Es wurde beobachtet, daß die Heilung an den jeweils rechten Seiten bzw. Flanken im Vergleich zu den linken Flanken stark beschleunigt wurde. Insbesondere trat eine gegen starken Zug resistente Heilung der rechten Flanken in etwa der Hälfte der Zeit auf.

Der Zusatz von Harnstoff zu solchen DMSO-Präparaten niedriger Konzentration kann die Heilungsgeschwindigkeit noch weiter verbessern, die Enzymaufnahmen verstärken und die aus der DMSO-Anwendung resultierenden Nebeneffekte beseitigen. Bei Applikation an gespanntem Gewebe ist nicht mehr als etwa 1,0 Gewichtsprozent Harnstoff erforderlich. Bei der Herstellung der DMSO-Rezeptur gemäß diesem Beispiel würde es ausreichen, daß die wäßrige Lösung etwa 0,75 Gewichtsprozent Harnstoff enthält.

Beispiel 10

Methylsulfonylmethan (MSM) und Harnstoff enthaltende Präparate verbessern die Weichheit und Geschmeidigkeit der Haut selbst solcher Personen, die unter ungünstigen Hautbedingungen leiden. Bei einem Test wurden zwei Personen, die unter "hide bound disease" oder progressiver Organsklerose litten, mit einer Lösung behandelt, die 20 Gewichtsprozent MSM , 20 Gewichtsprozent Harnstoff, 30 Gewichtsprozent Dimethylsulfoxid und 30 Gewichtsprozent Wasser enthielt.

Die Personen wurden dadurch behandelt, daß eine Hand oder ein Fuß zur Behandlung in einen mit 15 Milliliter der Lösung gefüllten Kunststoffbeutel gelegt bzw. gesetzt wurde. Die Hand oder der Fuß wurde zusammen mit dem Überzug in ein erhitztes Wasserbad eingetaucht, das bei einer von der Person noch zu ertragenden Temperatur gehalten wurde, wobei darauf geachtet wurde, daß die Lösung nicht verdünnt wurde.

Die Hände und Füße wurden auf diese Weise über 30 Minuten dreimal täglich während eines Zeitraums von zwei Wochen eingetaucht. Es ergab sich eine Verringerung des unangenehmen Gefühls und eine Erhöhung der Hautweichheit und Geschmeidigkeit.

Dimethylsulfoxid und Harnstoff in der Lösung erhöhten das Eindringvermögen von MSM in das betreffende Gewebe. Keine ungünstigen Nebeneffekte ergaben sich aus der Anwendung von DMSO.

Beispiel 11

DMSO ist eine brauchbare Substanz für langwirkende Antischweißmittel, die in der US-PS 34 99 961 beschrieben sind, jedoch noch nicht im breiteren Umfang auf dem Markt abgesetzt werden, da viele Testpersonen als Folge der Verabreichung von DMSO unter übelriechendem Atem und Hautreizungen litten.

Um zu testen, ob derartige Antischweißmittel durch die Zugabe von Harnstoff verbessert werden können, wurde ein Vergleichstest durchgeführt.

Eine erste Paste mit 10 Gewichtsteilen eines 6 : 1 DMSO-Aluminiumchloridkomplexes, 10 Gewichtsteilen Harnstoff, 10 Gewichtsteilen Äthanol und 2 Gewichtsteilen NaCl wurde bereitet. Zugesetzt wurde genügend kolloidales Silikagel (Cab-O-Sil) zu den anderen Bestandteilen, so daß eine pastenförmige Konsistenz erhalten wurde.

Bei Applikation an der linken Achsel von Testpersonen ergaben sich weder unangenehmer Atemgeruch noch Hautreizungen.

Eine zweite ähnliche Paste wurde ohne Harnstoff bereitet. Diese Paste wurde eine Stunde später unter der rechten Achsel derselben Personen appliziert. Die Personen spürten ein Brennen und einen Juckreiz unter der rechten Achsel innerhalb von 15 Minuten nach der Applikation der zweiten Paste. Übelriechender Atem wurde 30 bis 35 Minuten nach der Applikation der zweiten Paste festgestellt.

Beispiel 12

Eine Anti-Mücken-Lotion wurde durch Kombinieren der folgenden Bestandteile unter Wärmezufuhr zum Herstellen einer Lösung bereitet.

DMSO30 Äthanol30 Harnstoff15 N,N-Diäthyltoluamid10

Dieses Präparat wurde auf die Haut von drei Personen aufgebracht, von denen bekannt war, daß sie auf DMSO-Präparate empfindlich ansprechen. Keine der Personen verspürte unangenehme Hautreaktionen, Urticaria oder hatte einen schlecht riechenden Atem.

b. Anwendung auf Nägel Beispiel 13

Hergestellt wurde eine Paste aus den folgenden Bestandteilen:

Gewichtsprozent DMSO50 Harnstoff40 Lanolin10

Durch Erwärmen der Mischung auf 60°C und Vermahlen wurde eine weiche, gleichmäßige Paste gebildet.

Diese Paste wurde auf einen verletzten Fußnagel und das darunterliegende Nagelbett aufgetragen. Nach der Applikation wurde der Nagel durch einen Schutzüberzug abgedeckt. Am siebten Tag nach der Applikation wurde der Nagel ohne Kraftaufwand entfernt.

Beispiel 14

Eine andere Paste wurde nach der folgenden Rezeptur bereitet:

Gewichtsprozent DMSO45 Harnstoff45 NaCl 5 Lanolin 5

Eine Mischung dieser Bestandteile wurde auf 60°C erwärmt und vermahlen, bis eine weiche, gleichmäßige Paste entstand.

Diese Paste wurde auf einen chronisch defekten Fingernagel einer Person sowie auch auf einen gesunden Nagel am benachbarten Finger aufgebracht. Beide Finger wurden mit einer Schutzschicht überzogen. Am fünften Tage nach der Applikation konnte der verletzte Nagel leicht entfernt werden. Der normale Nagel blieb unbeeinträchtigt, wenn auch die Oberhaut beider Fingernägel durch leichtes Reiben entfernt war.

Beispiel 15

Eine andere Paste wurde nach der folgenden Rezeptur bereitet:

Gewichtsprozent DMSO45 Harnstoff45 Natriumsulfid 5 Lanolin 5

Diese Paste wurde unter Erwärmung auf 60° bereitet und zu einer weichen, gleichmäßigen Paste vermahlen. Diese Paste wurde ähnlich wie beim Beispiel 14 auf defekte Fingernägel von Personen aufgetragen.

Die Paste dieses Beispiels machte den defekten Nagel rascher weich und befreite das darunterliegende Nagelbett rascher als die Paste gemäß Beispiel 14. Ein leichtes Ätzen der normalen Nageloberfläche trat ebenfalls auf.

Beispiel 16

Die folgenden Substanzen wurden zur Bildung eines Gels gemischt:

DMSO20 g Harnstoff40 g Äthanol18 g Wasser 9 g Isopropylpalmitat 8 g Carbopol 940 (Carbomer-940) 2 g Di(2-Äthylexyl)amin 2 g Griseofulvin 1 g

Verschiedene Personen, die defekte Fingernägel mit darunter wachsender Pilzinfektion hatten, wurden unter Verwendung dieses gelartigen Präparats behandelt. Gaze oder Polyolefinschaumlappen wurden mit dem Gel getränkt, auch die defekten Fingernägel aufgebracht und durch eine Überzug geschützt. Nach zehn Tagen wurden der Überzug und die Lappen entfernt. Die erkrankten Nägel wurden danach ohne Schwierigkeit vom Nagelbett abgehoben. Nach der Entfernung des Nagels wurde durch einmaliges Auftragen des Präparats auf das Nagelbett sowohl eine Befreiung von dem erkrankten und toten Gewebe als auch eine Steuerung der Infektion erreicht.

Beispiel 17

Das Präparat gemäß Beispiel 15 wurde erwärmt und danach auf die erkrankten Nägel von Versuchspersonen aufgetragen. 20 oder 20 Minuten nach der Applikation wurden die Nägel mit einem geeigneten pharmazeutischen Präparat mit einem Antimikrobenmittel, behandelt.

Nach einigen Tagen der Behandlung wurden die erkrankten Nagelbereiche abgehoben, und die Infektionen waren unter Kontrolle.

Beispiel 18

Ein Nagelkonditionierer wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Gewichtsprozent Wasser50 DMSO20 Methylsulfonylmethan (MSM)10 Harnstoff10 Glycerin 5 Glyoxal (30% wäßrig) 5

Das Präparat wurde mit Baumwollappen auf gesunde Nägel von Personen aufgebracht und über wenigstens 15 Minuten belassen. Am Ende dieser Zeit waren die Nägel fester, d. h. weniger brüchig, und die Oberhaut war soweit erweicht, daß sie durch schwaches Reiben entfernt werden konnte.

Es ist noch nicht vollständig geklärt, warum die Brüchigkeit des Nagels durch Anwendung des Präparats verringert wird. Es scheint jedoch so zu sein, daß dabei MSM das wesentliche aktive Mittel ist. DMSO und Harnstoff scheinen das Eindringen des MSM in das feste Nagelmaterial zu beschleunigen.

Die dieses Präparat benutzenden Personen erfuhren keine Rötung oder Reizung der den Nagel umgebenden Haut und litten nicht unter schlechtem Atemgeruch.

2. Anwendung auf Schleimheit- und Urogenitalbereiche Beispiel 19

Die Rezeptur gemäß Beispiel 8 wurde leicht umformuliert und enthielt:

Gewichtsprozent DMSO50 Wasser35 Harnstoff12 NaCl 3

Dieses Präparat wurde über einen bis zum Blasenansatz reichenden Katheter an Patienten angewandt, die unter Erkrankungen des Urogenitalbereichs, z. B. Prostatitis, litten. Klinische Tests zeigten, daß Patienten, denen dieses DMSO-Harnstoff-Präparat gegeben wurde, wesentlich geringere Beschwerden und weniger schlechten Atemgeruch hatten als diejenigen Patienten, denen eine 50gewichtsprozentige Lösung von DMSO in Wasser ohne Harnstoff verabreicht wurde. Das DMSO-Harnstoff-Präparat war in gleicher Weise zur Verringerung der Zeichen und Symptome der Prostatitis wirksam.

Beispiel 20

Das Präparat gemäß Beispiel 19 wurde an Personen angewandt, die unter interstitieller Zystitis litten und zuvor auf die Behandlung mit einer 50gewichtsprozentigen Lösung aus DMSO in Wasser wenig ansprachen. In jedem Falle wurde 30 : 100 Milliliter des Präparats täglich durch einen in die Blase eingeführten Katheter verabreicht.

Im Vergleich zur Behandlung mit der 50gewichtsprozentigen DMSO-Lösung rief das DMSO-Harnstoff-Präparat geringere Beschwerden beim Patienten hervor. Auch wurden verbesserte therapeutische Ergebnisse beobachtet. Insbesondere wurde die Häufigkeit des Urinlassens, der Schmerz und die Beschwerden mit Blasenklopfen verringert. Eine visuelle Beobachtung mit einem Zystoskop und eine Untersuchung des Blasengewebes bestätigten, daß eine Verringerung der Entzündungsveränderungen stattgefunden hat. Nach der Umstellung der Behandlung von wäßrigem DMSO auf das DMSO-Harnstoff-Präparat war der schlechte Atemgeruch der Patienten merklich verringert.

Beispiel 21

Über eine gewisse Zeit wurde DMSO in Konzentrationen bis zu 100% zur Behandlung von hyperempfindlichen Zähnen bei deren Genesung nach umfangreichen Mundoperationen verwendet. Aufgrund derartiger chirurgischer Eingriffe ergeben sich häufig große Schmerzen und Beschwerden sowie Verletzungen und örtliche Gewebeschädigungen an den Zähnen und am Zahnfleisch. Es ist bekannt, daß DMSO die allgemeine Gewebeheilung fördert und den Schmerz lindert, so daß ein Patient nach etwa zwei Wochen ohne Beschwerden wieder feste Nahrung zu kauen vermag.

Eine junge Frau, die sich von einer Mundoperation erholte, wurde mit dem folgenden Präparat behandelt:

Gewichtsprozent DMSO71,4 Harnstoff23,8 Wasser 4,8

Baumwolltupfer wurden mit der Lösung getränkt und auf das Zahnfleisch aufgelegt. Nach zwei Tagen der Behandlung ergaben sich bereits bessere Ergebnisse hinsichtlich der Linderung des Schmerzes und des Ausmaßes der Heilung als bei anderen Personen, die zwei Wochen lang mit höheren Konzentrationen von DMSO-Lösungen ohne Harnstoff behandelt worden waren.

Mundoperierte Patienten, die mit DMSO behandelt wurden, hatten typischerweise einen schweflig riechenden Atem und schlechten Mundgeschmack, der noch über einen vollen Tag nach der Behandlung andauern kann. Diese ungünstigen Nebeneffekte wurden bei der mit dem oben genannten harnstoffhaltigen Präparat behandelten Person stark verringert.

Beispiel 22

Eine andere, zur Behandlung von Zahnpatienten geeignete Rezeptur enthält:

Gewichtsprozent DMSO70 Harnstoff20 Wasser 8 NaCl 2

Bei Anwendung in der im Beispiel 21 beschriebenen Weise ergibt dieses Präparat überlegene Ergebnisse in bezug auf die Verringerung des Zahnschmerzes und der mit Verletzungen verbundenen Anschwellung.

Beispiel 23

Ältere Personen und Personen mit Bindegewebserkrankungen haben häufig Probleme mit trockenem, schmerzhaftem Zahnfleisch. Um diesen Zustand zu behandeln, wurde das folgende Präparat hergestellt:

DMSO200 g Harnstoff 50 g Wasser 50 g 3% Carbopol 934 (Carbomer-934) 10 g Triäthanolamin 0,4 g

Das Carbopol 934, ein Acrylsäurepolymer, das von B.F. Goodrich Chemical Co., Cleveland, Ohio, U.S.A. hergestellt wird und in Kombination mit Triäthanolamin als Neutralisator wirkt, machte das Präparat zu einem weichen Gel. Dieses Präparat wurde mit geringen Mengen eines Pfefferminzextrakts zum Abdecken des etwas bitteren Geschmacks von DMSO versehen.

Bei örtlicher Applikation auf das Zahnfleisch der Person konnte der Schmerz verringert und das Zahnfleisch weich gemacht werden.

Claims

1. Dimethylsulfoxid (DMSO)-haltiges pharmazeutisches Präparat für topische oder orale Anwendung, dadurch gekennzeichnet, daß es Harnstoff in einer therapeutisch förderlichen Menge enthält.

2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in dem Präparat zusätzlich zum Harnstoff wenigstens ein weiteres Bestandteil aus der Äthanol, Acetamid, Natriumchlorid und Kaliumchlorid bestehenden Gruppe enthalten ist.

3. Präparat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß in dem Präparat Wasser als Trägermittel vorhanden ist.

4. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß in dem Präparat Harnstoff in einem Gewichtsverhältnis zum Dimethylsulfoxid von mehr als 1 : 99 enthalten ist.

5. Präparat nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis größer als 1 : 9 ist.

6. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in dem Präparat Dimethylsulfoxid und Harnstoff die einzigen pharmazeutischen Substanzen sind und nicht mehr als 60 Gewichtsprozent Harnstoff, basierend auf Harnstoff-Dimethylsulfoxid, vorhanden sind.

7. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, gekennzeichnet durch die folgende Rezeptur: Dimethylsulfoxid, etwa 19 g; Harnstoff, etwa 6 g, Natriumchlorid, etwa 1 g; und Wasser, wenigstens 6 g.