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Verfahren zur Herstellung von anaesthetisch wirksamen N-Alkylaminocarbonsäureaniliden
Die Verwendung von N-Alkylaminoacetylderivaten von aromatischen Amino- und Aminooxycarbo-nsäuren
als Lokalanaesthetika ist z. B. aus den deutschen Patentschriften 106 502, 108 027
und 108 871 bekannt. So ist z. B. Diäthylaminoessigsäure-(3-oxy-4-carbomethoxyanilid)-Hydrochlorid
eine Zeitlang in der Medizin gebraucht worden. Wegen ihrer schlechten örtlichen
Verträglichkeit haben sich diese Verbindungen jedoch nicht bewährt.
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Es wurde nun gefunden, daß man sehr wertvolle Lokalanaesthetika dadurch
erhält, daß man 2-Amino-3-methylbenzoesäure oder ihre Ester in an sich bekannter
Weise in Aminoacylanilide der allgemeinen Formel
bzw. deren Salze überführt.
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In dieser Formel bedeutet R einen Methyl- oder Äthylrest, R' eine
gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R" Alkyl und
R"' Wasserstoff oder Alkyl. Dabei können R" und R', die zusammen nicht mehr als
5 Kohlenstoffatome enthalten, gemeinsam mit dem Stickstoffatom einem heterocyclischen
Ring angehören.
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Diese Verbindungen zeichnen sich gegenüber den bekannten Substanzen
durch eine ausgezeichnete örtliche Verträglichkeit und durch überraschend schnellen
Wirkungseintritt aus. Von dem Diäthylaminoessigsäure-(2, 6-dimethylanilid), dem
sie hinsichtlich des schnellen Wirkungseintritts gleichwertig sind, unterscheiden
sie sich vorteilhaft durch ihre bessere Allgemeinverträglichkeit und durch ihren
geringeren Einfluß auf den Kreislauf, wie sich durch elektrokardiographische Untersuchung
zeigen ließ. Bei der Prüfung an der Rattensamenblase hat das Diäthylaminoessigsäure
- (2 - carbomethoxy -6 - methylanilid) eine geringere adrenolytische Wirkung als
das Diäthylaminoessigsäure-(2, 6-dimethylanilid).
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Die günstigen pharmakologischen Eigenschaften des Diäthylaminoessigsäure-(2-carbomethoxy-6-methylanilid)-Hydrochlorids
werden durch folgende \Tersuchs.ergebnisse sichtbar: Die lokalanaesthetische Wirkung
wurde in der Anordnung von H. B u r n, modifiziert nach W. W i r th (Arch. exp.
Path. Pharm., 216, S. 81, 1952), an der Ratte untersucht. Dabei zeigte es sich,
daß die Wirkung bei Anwendung 1Q/oiger und 0,5o/oiger Lösungen bei Diäthylaminoessigsäure-
(2-carbomethoxy-6-tnethylanilid)-Hydrochlorid etwa genau so schnell eintritt wie
bei Diäthylaminoessigsäure-(2, 6-dimethylanilid)-Hydrochlorid und n-Butylamino,essigsäure-(2-chlor-6-methylani
lid) -Hydrochlorid.
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Die akute Toxizität an der Maus i. v., bezogen auf mg Base, wurde
in drei Versuchsserien, in denen Diäthylaminoessigsäure - (2, 6 - dimethylanilid)
- Hydrochlorid (I), n-Butylaminoessigsäure-(2-chlor-6-methylanilid) -Hydrochlorid
(1I) und Diäthylaminoessigsäure- (2-carbomethoxy-6-methylanilid) -Hydrochlorid (III)
jeweils in gleichen Konzentrationen injiziert wurden, untersucht. In Abb. 1 ist
das Ergebnis dieser nach dem Verfahren von L o d e (Chemie und Medizin, Bd.III,
S.339ff., »Ein graphisches Verfahren zum Auswerten biologischer Reihenversuche«,
1936) durchgeführten Toxizitätsuntersuchungen angegeben. Die aus der graphischen
Darstellung interpolierte LD5o beträgt bei Diäthylaminoessigsäure- (2, 6-dimethylanilid)-Hydrochlorid
(I) 31 mg/kg ± 3, n - Butylaminoessigsäure - (2 - chlor -6-methylanilid) -Hydrochlorid
(1I) 43 mg/kg ± 3,5, Diäthylaminoessigsäure-(2-carbomethoxy-6-methylanilid)-Hydrochlorid
(11I) 60 mg/kg ± 4,5.
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Mit der gleichen Versuchsanordnung wurde die akute Toxizität von Diäthylaminoessigsäure-(2-carbomethoxy-6-methylanilid)-Hydrochlorid
an der Maus i. v. bei Anwesenheit von Adrenalin im Vergleich zu derjenigen von Diäthylaminoessigsäure
- (2, 6 - dimethylanilid)-Hydrochlorid und. n-Butylaminoessigsäure-(2-chlor-6-methylanilid)-Hydrochlorid
untersucht.
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Es zeigte sich, daß durch den Adrenalinzusatz die Differenz für die
LDso zwischen Diäthylaminoessigsäure- (2-carbomethoxy-6-methylanilid) -Hydrochlorid
einerseits
und Diäthylaminoessigsäure-(2, 6-dimethylanilid) -Hydrochlorid und n-Butylaminoessigsäure
(2-chlor-6-methylanilid) -Hydrochlorid andererseits geringer ist als bei den Versuchen
ohne Adrenalinzusatz; sie ist jedoch immer noch signifikant.
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Die Krampfwirkung an der Ratte (Abb.2) bei akuter i. v. Injektion
wurde für Diäthylaminoessigsäure-(2, 6-dimethylanilid)-Hydrochlorid (I), n-Butylaminoessigsäure
- (2 - chlor -6-methylanilid) -Hydrochlorid (II) und Diäthylaminoessigsäure- (2-carbomethoxy-6-methylanilid)
-Hydrochlorid (III) untersucht.
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Die akute i. v. Toxizität von Diäthylaminoessigsäure (2-carbomethoxy-6-methylanilid)-Hydrochlorid
an der Katze wurde mit der von n-Butylaminoessigsäure- (2-chlor-6-methylanilid)
-Hydrochlorid verglichen. Dabei erwies sich Diäthylaminoessigsäure-(2-carbomethoxy-6-methylanilid)-Hydrochlorid
quoad vitam verträglicher als n-Butylaminoessigsäure-(2-chlor-6-methylanilid)-Hydrochlorid
bei einmaliger Zufuhr.
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Die örtliche Verträglichkeit von Diäthylaminoessigsäure- (2-carbomethoxy-6-methylanilid)
-Hydrochlorid erwies sich als etwa gleich gut wie die von n-Butylaminoessigsäure
- (2 - chlor - 6 - methylanilid) - Hydrochlorid, während Diäthylaminoessigsäure-
(2, 6-dimethylanilid)-Hydrochlorid zu leichten Reizwirkungen führte.
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Zusammengefaßt geht aus den vorliegenden Versuchsergebnissen hervor,
daß das Verfahrensprodukt Diäthylaminoessigsäure - (2 - carbomethoxy - 6 -methylanilid)-Hydrochlorid
bei gleicher lokalanaesthetischer Wirksamkeit bemerkenswerte Unterschiede gegenüber.
Diäthylaminoessigsäure- (2, 6-dimethylanilid)-Hydrochloridund n-Butylaminoessigsäure-(2-chlor-6-methylanilid)-Hydrochlorid
hinsichtlich der Verträglichkeit aufweist: Für Maus (ohne und mit Adrenalinzusatz),
Ratte und Katze liegt bei akuter intravenöser Anwendung die DL., für das
Diäthylaminoessigsäure-(2-carbomethoxy-6-methylanilid)-Hydrochlorid höher als bei
den übrigen beiden. Das Verfahrensprodukt ist demnach verträglicher. Auch hinsichtlich
der Krampfdosis an der Ratte i. v. weist es eine deutlich bessere Verträglichkeit
auf.
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Zur Herstellung der genannten Alkylaminoalkylcarbonsäure - (2-carbalkoxy-6-methylanilide)
kann man einen entsprechenden Ester der 2-Amino-3-methylbenzoesäure oder ein Salz
dieses Esters. z. B. ein Hydrohalogenid mit einer entsprechenden Alkylaminoalkylcarbonsäure
oder mit einem an der Carboxylgruppe reaktionsfähigen Derivat dieser Säure, wie
ihrem Anhydrid, einem ihrer Halogenide oder ihrem Amid umsetzen. In letzterem Falle
verwendet man zweckmäßig das Hydrochlorid eines etatsprechenden 2-Amino-3-methylbenzoesäureesters.
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Die Herstellung kann auch so erfolgen, daß man ein auf übliche Weise
erhaltenes entsprechendes Alkylcarbonsäure-(2-carbalkoxy-6-methylanilid), das in
der N-Acylgruppe einen reaktionsfähigen Substituenten, wie ein Halogenatom, eine
Alkyloxy-, Aralkyloxy- oder Aryloxygruppe trägt oder eine Doppelbindung enthält,
mit einem entsprechend substituierten primären oder sekundären Amin bzw. mit einem
Benzylalkylamin umsetzt und gegebenenfalls die Benzylgruppe nachträglich nach an
sich bekannten Methoden abspaltet.
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Weiter kann das Verfahren auch so durchgeführt werden, daß man ein
entsprechendes Aminoalkylcarbonsäure-, Alkylaminoalkylcarbonsäure- oder Benzylaminoalkylcarbonsäure
- (2-carbalkoxy-6-methylanilid) mittels eines reaktionsfähigen Esters, wie z. B.
des Schwefelsäure-aryl- bzw. Alkylsulfonsäure-oder Halogenwasserstoffsäureesters
eines entsprechenden niederen aliphatischen Alkohols, zweckmäßig in Gegenwart alkalischer
Kondensationsmittel umsetzt und gegebenenfalls anschließend den Benzylrest ab spaltet.
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Schließlich kann man auch so vorgehen, daß man an Stelle der 2-Amino-3-methylbenzoesäuremethylester
oder -äthylester bzw. der genannten N-Acylderivate dieser Ester die entsprechenden
freien Säuren verwendet und die Veresterung auf einer Zwischenstufe oder am Schluß
vornimmt.
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Die neuen Alkylaminoalkylcarbonsäure- (2-carbalkoxy-6-methylanilide)
stellen farblose kristallisierte oder ölige, im Vakuum destillierbare Stoffe dar,
die mit Mineralsäuren oder organischen Säuren in Wasser gut lösliche Salze bilden.
Beispiel l Man löst 16,5g 2-Amino-3-methylbenzoesäuremethylester in 80 ccm Eisessig,
kühlt auf 10° ab und gibt auf einmal 12 g Chloracetylchlorid zu, wobei eine Erwärmung
des Reaktionsgemisches eintritt. Nach Beendigung der Reaktion rührt man in 200 ccm
einer wäßrigen ZOo/o wasserfreies Natriumacetat enthaltenden Lösung ein und erhält
nach dem Absaugen und Trocknen 21,8 g Chloressigsäure - (2 - carbomethoxy-6-methylanilid),
das nach dem Umlösen aus einem Essigester-Ligroin-Gemisch bei 86 bis 87,5° schmilzt.
16 g dieses Chloracetanilids werden in 100 ccm trockenem Benzol suspendiert. Nach
Zugabe von 10 g Diäthylamin kocht man 5 Stunden unter Rückfluß und saugt nach Erkalten
vom ausgeschiedenen Diäthylaminhydrochlorid ab. Die Benzollösung wird mit etwa 2n-Salzsäure
ausgeschüttelt und aus der salzsauren Lösung die Base mit Kaliumcarbonatlösung ausgefällt.
Man nimmt in Äther auf, trocknet über Kaliumcarbonat und destilliert nach Verjagen
des Lösungsmittels den Rückstand im Vakuum, wobei 12 g Diäthylaminoessigsäure -
(2 - carbomethoxy - 6 - methylanilid) vom KpS. 190 bis 192° erhalten werden. F.
des Hydrochlorids 139 bis 140,5°.
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In analoger Weise erhält man: Aus Chloressigsäure- (2-carbomethoxy-6-methylanilid)
und Piperidin das Piperidinoessigsäure-(2-carbomethoxy-6-methylanilid) vom Kpb.
215 bis 217°; Hydrochlorid: F. 182 bis 184°; aus Chloressigsäure-(2-carbomethoxy-6-methylanilid)
und Pyrrolidin das Pyrrolidinoessigsäure-(2-carbomethoxy-6-methylanilid) vom KpS.
203 bis 205°; Hydrochlorid: F. 164 bis 165°; aus Chloressigsäure-(2-carbomethoxy-6-methylanilid)
und n-Butylamin das n-Butylaminoessigsäure-(2-carbomethoxy-6-methylanilid) vom Kpb.
210 bis 212°; Diphosphat: F. 148 bis 149,5°.
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Beispiel 2 10 g 2-Amino-3-methylbenzoesäuremethylester werden mit
5 g N-Diäthylaminoessigsäureäthylester 20 Stunden auf 150 bis 160° erhitzt. Nach
dem Erkalten nimmt man mit Kaliumcarbonatlösung und Äther auf, trennt die ätherische
Lösung ab und zieht sie mit etwa 2n-Salzsäure aus. Aus der salzsauren Lösung wird
die Base mit Kaliumcarbonatlösung gefällt. Man nimmt in Äther auf, trocknet mit
Kaliumcarbonat und destilliert nach Verjagen des Lösungsmittels den Rückstand im
Vakuum, wobei man das im Beispiel 1 beschriebene Diäthylaminoessigsäute'-
(2-carbomethoxy-6-methylanilid)
vom KpS. 190 bis 193° erhält. Schmelzpunkt des Hydrochlorids 139 bis 140,5°. Ausbeute
6,5 g.
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Beispiel 3 Zu einer Lösung von 50 g 2-Amino-3-methylbenzoesäuremethylester
in 200 ml Trichloräthylen tropft man unter Kühlung bei 0 bis 5° 38,5 g ß-Chlorpropionylchlorid
und erhitzt die Lösung dann bis zur Beendigung der Chlorwasserstoffentwicklung zum
Sieden. Zur Entfernung des restlichen Chlorwasserstoffs kocht man noch eine halbe
Stunde weiter unter Einleiten von Stickstoff. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur
tropft man 45 g Diäthylamin zu und erhitzt anschließend 3 Stunden am Rückflußkühler
zum Sieden. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird zunächst mit Wasser und darauf mit
200 ml etwa 2 n-Salzsäure ausgeschüttelt. Nach dem Abtrennen der Trichloräthylenschicht
fällt man aus der wäßrigen Lösung die Base mit Kaliumcarbonatlösung aus, nimmt sie
in Äther auf und trocknet die ätherische Lösung mit Kaliumcarbonat. Nach dem Abdestillieren
des Lösungsmittels erhält man 60 g eines gelben öles, das in 250 ml trockenem Aceton
gelöst wird. Nach Behandeln dieser Lösung mit Kohle neutralisiert man die Base mit
etwa 20o/oiger absolutalkoholischer Salzsäure und versetzt mit so viel trockenem
Äther, daß keine bleibende Trübung entsteht. Nach einigem Stehen kristallisiert
das Hydrochlorid des ß-Diäthylaminopropionsäure-(2-carbomethoxy-6-methylanilids)
aus.
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F. 90 bis 92° nach Umlösen aus Aceton-Äther. Ausbeute 50 g. Beispiel
4 Zu einer Lösung von 50 g 2-Amino-3-methylbenzoesäuremethylester in 200 ml Trichloräthylen
tropft man unter Kühlung bei 0 bis 5° 52,0 g a-Brompropionsäurechlorid und erhitzt
anschließend bis zur Beendigung der Chlorwasserstoffentwicklung zum Sieden. Zur
Entfernung des restlichen Chlorwasserstoffs erhitzt man noch eine halbe Stunde weiter
unter Einleiten von Stickstoff. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur tropft man
45g Diäthylamin zu und erhitzt anschließend 3 Stunden am Rückflußkühler zum Sieden.
Das erhaltene Reaktionsgemisch wird zunächst mit Wasser und darauf mit 200m1 etwa
2n-Salzsäure ausgeschüttelt. Nach dem Abtrennen der Trichloräthylenschicht fällt
man aus der wäßrigen salzsauren Lösung die Base mit Kaliumcarbonatlösung aus, nimmt
diese in Äther auf und trocknet die ätherische Lösung mit Kaliumcarbonat. Nach dem
Abdestillieren des Lösungsmittels destilliert man den Rückstand im Vakuum und erhält
75 g a-Diäthylaminopropionsäure-(2-carbomethoxy - 6 -methylanilid) vom Kp"2. 172
bis 174°. Hydrochlorid: F. 166 bis 167°.
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In analoger Weise erhält man aus 50 g 2-Amino-3-methylbenzoesäuremethylester
und 56,2 g a-Brombuttersäurechlorid 47,8 g a-Diäthylaminobuttersäure-(2-carbomethoxy-6-methylanilid)
vom Kpo,g. 172°. Hydrochlorid: F. 181°.
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Beispiel 5 40g 2-Amino-3-methylbenzoesäure löst man in 240m1 Alkohol
und leitet Chlorwasserstoff bis zur Sättigung ein. Das erhaltene Gemisch wird dann
24 Stunden am Rückflußkühler gekocht und anschließend zur Trockne eingedampft. Der
feingepulverte Rückstand wird in 125m1 Benzol suspendiert. Nach Zugabe von 125m1
gesättigter Natriumacetatlösung tropft man bei 0 bis 5° 37g Chloracetylchlorid ein
und rührt dann 1 Stunde bei Raumtemperatur nach. Darauf saugt man vom ungelösten
Rückstand ab, trennt die beiden Schichten, wäscht die benzolische Schicht mit 10o/aiger
Kaliumcarbonatlösung und Wasser und trocknet mit Calciumchlorid. Nach dem Abdestillieren
des Lösungsmittels destilliert man den Rückstand im Vakuum, wobei 15 g Chloressigsäure-(2-carbäthoxy-6-methylanilid)
erhalten werden. KpS. 178 bis 180°, F. 65 bis 67°.
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12,8 g dieses Chloracetanilids werden in 125 ml Benzol gelöst und
nach Zugabe von 7,5 g Diäthylamin 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Man arbeitet in
der im Beispiel 1 angegebenen Weise auf und erhält 11,5 g Diäthylaminoessigsäure-(2-carbäthoxy-6-methylanilid)
vom KpS. 176 bis 178°. Hydrochlorid: F. 142 bis 143°.