DE1018070B - Process for the preparation of anesthetically active N-alkylaminocarboxylic acid anilides - Google Patents
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Description
Verfahren zur Herstellung von anaesthetisch wirksamen N-Alkylaminocarbonsäureaniliden Die Verwendung von N-Alkylaminoacetylderivaten von aromatischen Amino- und Aminooxycarbo-nsäuren als Lokalanaesthetika ist z. B. aus den deutschen Patentschriften 106 502, 108 027 und 108 871 bekannt. So ist z. B. Diäthylaminoessigsäure-(3-oxy-4-carbomethoxyanilid)-Hydrochlorid eine Zeitlang in der Medizin gebraucht worden. Wegen ihrer schlechten örtlichen Verträglichkeit haben sich diese Verbindungen jedoch nicht bewährt.Process for the preparation of anesthetically active N-alkylaminocarboxylic acid anilides The use of N-alkylaminoacetyl derivatives of aromatic amino and aminooxycarboxylic acids as a local anesthetic z. B. from German patents 106 502, 108 027 and 108,871 known. So is z. B. Diethylaminoacetic acid (3-oxy-4-carbomethoxyanilide) hydrochloride has been used in medicine for a while. Because of their bad local However, these compounds have not proven to be compatible.
Es wurde nun gefunden, daß man sehr wertvolle Lokalanaesthetika dadurch erhält, daß man 2-Amino-3-methylbenzoesäure oder ihre Ester in an sich bekannter Weise in Aminoacylanilide der allgemeinen Formel bzw. deren Salze überführt.It has now been found that very valuable local anesthetics are obtained by converting 2-amino-3-methylbenzoic acid or its esters into aminoacylanilides of the general formula in a manner known per se or their salts transferred.
In dieser Formel bedeutet R einen Methyl- oder Äthylrest, R' eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R" Alkyl und R"' Wasserstoff oder Alkyl. Dabei können R" und R', die zusammen nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome enthalten, gemeinsam mit dem Stickstoffatom einem heterocyclischen Ring angehören.In this formula, R denotes a methyl or ethyl radical, R 'denotes one straight or branched alkylene chain with 1 to 3 carbon atoms, R "alkyl and R "'hydrogen or alkyl. Here, R" and R', which together do not contain more than Contain 5 carbon atoms, together with the nitrogen atom a heterocyclic one Belong to ring.
Diese Verbindungen zeichnen sich gegenüber den bekannten Substanzen durch eine ausgezeichnete örtliche Verträglichkeit und durch überraschend schnellen Wirkungseintritt aus. Von dem Diäthylaminoessigsäure-(2, 6-dimethylanilid), dem sie hinsichtlich des schnellen Wirkungseintritts gleichwertig sind, unterscheiden sie sich vorteilhaft durch ihre bessere Allgemeinverträglichkeit und durch ihren geringeren Einfluß auf den Kreislauf, wie sich durch elektrokardiographische Untersuchung zeigen ließ. Bei der Prüfung an der Rattensamenblase hat das Diäthylaminoessigsäure - (2 - carbomethoxy -6 - methylanilid) eine geringere adrenolytische Wirkung als das Diäthylaminoessigsäure-(2, 6-dimethylanilid).These compounds stand out from the known substances thanks to excellent local tolerance and surprisingly fast Onset of action. From the diethylaminoacetic acid (2,6-dimethylanilide), the they are equivalent in terms of the rapid onset of action they are advantageous through their better general tolerance and through their less impact on the circulatory system, as evidenced by electrocardiographic examination let show. When tested on the rat seminal vesicle, it has diethylaminoacetic acid - (2 - carbomethoxy -6 - methylanilide) has a lower adrenolytic effect than the diethylaminoacetic acid (2,6-dimethylanilide).
Die günstigen pharmakologischen Eigenschaften des Diäthylaminoessigsäure-(2-carbomethoxy-6-methylanilid)-Hydrochlorids werden durch folgende \Tersuchs.ergebnisse sichtbar: Die lokalanaesthetische Wirkung wurde in der Anordnung von H. B u r n, modifiziert nach W. W i r th (Arch. exp. Path. Pharm., 216, S. 81, 1952), an der Ratte untersucht. Dabei zeigte es sich, daß die Wirkung bei Anwendung 1Q/oiger und 0,5o/oiger Lösungen bei Diäthylaminoessigsäure- (2-carbomethoxy-6-tnethylanilid)-Hydrochlorid etwa genau so schnell eintritt wie bei Diäthylaminoessigsäure-(2, 6-dimethylanilid)-Hydrochlorid und n-Butylamino,essigsäure-(2-chlor-6-methylani lid) -Hydrochlorid.The beneficial pharmacological properties of diethylaminoacetic acid (2-carbomethoxy-6-methylanilide) hydrochloride become visible through the following test results: The local anesthetic effect was in the arrangement of H. B u r n, modified after W. W i r th (Arch. exp. Path. Pharm., 216, p. 81, 1952), examined on the rat. It turned out that the effect when using 1Q / oiger and 0.5o / oiger solutions with diethylaminoacetic acid (2-carbomethoxy-6-methylanilide) hydrochloride occurs about as quickly as in diethylaminoacetic acid (2,6-dimethylanilide) hydrochloride and n-butylamino, acetic acid (2-chloro-6-methylani lid) hydrochloride.
Die akute Toxizität an der Maus i. v., bezogen auf mg Base, wurde in drei Versuchsserien, in denen Diäthylaminoessigsäure - (2, 6 - dimethylanilid) - Hydrochlorid (I), n-Butylaminoessigsäure-(2-chlor-6-methylanilid) -Hydrochlorid (1I) und Diäthylaminoessigsäure- (2-carbomethoxy-6-methylanilid) -Hydrochlorid (III) jeweils in gleichen Konzentrationen injiziert wurden, untersucht. In Abb. 1 ist das Ergebnis dieser nach dem Verfahren von L o d e (Chemie und Medizin, Bd.III, S.339ff., »Ein graphisches Verfahren zum Auswerten biologischer Reihenversuche«, 1936) durchgeführten Toxizitätsuntersuchungen angegeben. Die aus der graphischen Darstellung interpolierte LD5o beträgt bei Diäthylaminoessigsäure- (2, 6-dimethylanilid)-Hydrochlorid (I) 31 mg/kg ± 3, n - Butylaminoessigsäure - (2 - chlor -6-methylanilid) -Hydrochlorid (1I) 43 mg/kg ± 3,5, Diäthylaminoessigsäure-(2-carbomethoxy-6-methylanilid)-Hydrochlorid (11I) 60 mg/kg ± 4,5.The acute toxicity in the mouse i. v. based on mg of base in three test series in which diethylaminoacetic acid - (2, 6 - dimethylanilide) - Hydrochloride (I), n-butylaminoacetic acid (2-chloro-6-methylanilide) hydrochloride (1I) and diethylaminoacetic acid (2-carbomethoxy-6-methylanilide) hydrochloride (III) were each injected in the same concentrations, investigated. In Fig. 1 is the result of this according to the method of L o d e (Chemistry and Medicine, Vol. III, P.339ff., "A graphical method for evaluating biological series experiments", 1936) indicated the toxicity studies carried out. The one from the graphic Representation of interpolated LD50 for diethylaminoacetic acid (2,6-dimethylanilide) hydrochloride (I) 31 mg / kg ± 3, n - butylaminoacetic acid - (2 - chloro-6-methylanilide) hydrochloride (1I) 43 mg / kg ± 3.5, diethylaminoacetic acid (2-carbomethoxy-6-methylanilide) hydrochloride (11I) 60 mg / kg ± 4.5.
Mit der gleichen Versuchsanordnung wurde die akute Toxizität von Diäthylaminoessigsäure-(2-carbomethoxy-6-methylanilid)-Hydrochlorid an der Maus i. v. bei Anwesenheit von Adrenalin im Vergleich zu derjenigen von Diäthylaminoessigsäure - (2, 6 - dimethylanilid)-Hydrochlorid und. n-Butylaminoessigsäure-(2-chlor-6-methylanilid)-Hydrochlorid untersucht.The acute toxicity of diethylaminoacetic acid (2-carbomethoxy-6-methylanilide) hydrochloride was determined using the same experimental set-up on the mouse i. v. in the presence of adrenaline compared to that of diethylaminoacetic acid - (2, 6 - dimethylanilide) hydrochloride and. n-Butylaminoacetic acid (2-chloro-6-methylanilide) hydrochloride examined.
Es zeigte sich, daß durch den Adrenalinzusatz die Differenz für die LDso zwischen Diäthylaminoessigsäure- (2-carbomethoxy-6-methylanilid) -Hydrochlorid einerseits und Diäthylaminoessigsäure-(2, 6-dimethylanilid) -Hydrochlorid und n-Butylaminoessigsäure (2-chlor-6-methylanilid) -Hydrochlorid andererseits geringer ist als bei den Versuchen ohne Adrenalinzusatz; sie ist jedoch immer noch signifikant.It was found that the difference for the LDso between diethylaminoacetic acid (2-carbomethoxy-6-methylanilide) hydrochloride on the one hand and diethylaminoacetic acid (2,6-dimethylanilide) hydrochloride and n-butylaminoacetic acid (2-chloro-6-methylanilide) hydrochloride, on the other hand, is lower than in the experiments without added adrenaline; however, it is still significant.
Die Krampfwirkung an der Ratte (Abb.2) bei akuter i. v. Injektion wurde für Diäthylaminoessigsäure-(2, 6-dimethylanilid)-Hydrochlorid (I), n-Butylaminoessigsäure - (2 - chlor -6-methylanilid) -Hydrochlorid (II) und Diäthylaminoessigsäure- (2-carbomethoxy-6-methylanilid) -Hydrochlorid (III) untersucht.The convulsive effect in the rat (Fig. 2) in acute i. v. injection was used for diethylaminoacetic acid (2,6-dimethylanilide) hydrochloride (I), n-butylaminoacetic acid - (2 - chloro-6-methylanilide) hydrochloride (II) and diethylaminoacetic acid (2-carbomethoxy-6-methylanilide) -Hydrochloride (III) investigated.
Die akute i. v. Toxizität von Diäthylaminoessigsäure (2-carbomethoxy-6-methylanilid)-Hydrochlorid an der Katze wurde mit der von n-Butylaminoessigsäure- (2-chlor-6-methylanilid) -Hydrochlorid verglichen. Dabei erwies sich Diäthylaminoessigsäure-(2-carbomethoxy-6-methylanilid)-Hydrochlorid quoad vitam verträglicher als n-Butylaminoessigsäure-(2-chlor-6-methylanilid)-Hydrochlorid bei einmaliger Zufuhr.The acute i. v. Toxicity of diethylaminoacetic acid (2-carbomethoxy-6-methylanilide) hydrochloride the cat was treated with that of n-butylaminoacetic acid (2-chloro-6-methylanilide) -Hydrochloride compared. This proved to be diethylaminoacetic acid (2-carbomethoxy-6-methylanilide) hydrochloride quoad vitam better tolerated than n-butylaminoacetic acid (2-chloro-6-methylanilide) hydrochloride with a single feed.
Die örtliche Verträglichkeit von Diäthylaminoessigsäure- (2-carbomethoxy-6-methylanilid) -Hydrochlorid erwies sich als etwa gleich gut wie die von n-Butylaminoessigsäure - (2 - chlor - 6 - methylanilid) - Hydrochlorid, während Diäthylaminoessigsäure- (2, 6-dimethylanilid)-Hydrochlorid zu leichten Reizwirkungen führte.The local tolerance of diethylaminoacetic acid (2-carbomethoxy-6-methylanilide) Hydrochloride was found to be about as good as that of n-butylaminoacetic acid - (2 - chloro - 6 - methylanilide) - hydrochloride, while diethylaminoacetic acid - (2,6-dimethylanilide) hydrochloride led to slight irritation.
Zusammengefaßt geht aus den vorliegenden Versuchsergebnissen hervor, daß das Verfahrensprodukt Diäthylaminoessigsäure - (2 - carbomethoxy - 6 -methylanilid)-Hydrochlorid bei gleicher lokalanaesthetischer Wirksamkeit bemerkenswerte Unterschiede gegenüber. Diäthylaminoessigsäure- (2, 6-dimethylanilid)-Hydrochloridund n-Butylaminoessigsäure-(2-chlor-6-methylanilid)-Hydrochlorid hinsichtlich der Verträglichkeit aufweist: Für Maus (ohne und mit Adrenalinzusatz), Ratte und Katze liegt bei akuter intravenöser Anwendung die DL., für das Diäthylaminoessigsäure-(2-carbomethoxy-6-methylanilid)-Hydrochlorid höher als bei den übrigen beiden. Das Verfahrensprodukt ist demnach verträglicher. Auch hinsichtlich der Krampfdosis an der Ratte i. v. weist es eine deutlich bessere Verträglichkeit auf.In summary, it can be seen from the present test results that the process product diethylaminoacetic acid (2-carbomethoxy-6-methylanilide) hydrochloride with the same local anesthetic effectiveness compared with remarkable differences. Diethylaminoacetic acid (2,6-dimethylanilide) hydrochloride and n-butylaminoacetic acid (2-chloro-6-methylanilide) hydrochloride has the following in terms of tolerability: For mice (without and with added adrenaline), rats and cats, the DL is for acute intravenous use ., higher for diethylaminoacetic acid (2-carbomethoxy-6-methylanilide) hydrochloride than for the other two. The process product is therefore more tolerable. It is also significantly better tolerated with regard to the iv spasmodic dose in rats.
Zur Herstellung der genannten Alkylaminoalkylcarbonsäure - (2-carbalkoxy-6-methylanilide) kann man einen entsprechenden Ester der 2-Amino-3-methylbenzoesäure oder ein Salz dieses Esters. z. B. ein Hydrohalogenid mit einer entsprechenden Alkylaminoalkylcarbonsäure oder mit einem an der Carboxylgruppe reaktionsfähigen Derivat dieser Säure, wie ihrem Anhydrid, einem ihrer Halogenide oder ihrem Amid umsetzen. In letzterem Falle verwendet man zweckmäßig das Hydrochlorid eines etatsprechenden 2-Amino-3-methylbenzoesäureesters.For the preparation of the mentioned alkylaminoalkylcarboxylic acid - (2-carbalkoxy-6-methylanilide) one can use a corresponding ester of 2-amino-3-methylbenzoic acid or a salt this ester. z. B. a hydrohalide with a corresponding alkylaminoalkylcarboxylic acid or with a derivative of this acid which is reactive at the carboxyl group, such as convert their anhydride, one of their halides or their amide. In the latter case the hydrochloride of a corresponding 2-amino-3-methylbenzoic acid ester is expediently used.
Die Herstellung kann auch so erfolgen, daß man ein auf übliche Weise erhaltenes entsprechendes Alkylcarbonsäure-(2-carbalkoxy-6-methylanilid), das in der N-Acylgruppe einen reaktionsfähigen Substituenten, wie ein Halogenatom, eine Alkyloxy-, Aralkyloxy- oder Aryloxygruppe trägt oder eine Doppelbindung enthält, mit einem entsprechend substituierten primären oder sekundären Amin bzw. mit einem Benzylalkylamin umsetzt und gegebenenfalls die Benzylgruppe nachträglich nach an sich bekannten Methoden abspaltet.The preparation can also be carried out in such a way that one in the usual way corresponding alkylcarboxylic acid (2-carbalkoxy-6-methylanilide) obtained in the N-acyl group has a reactive substituent such as a halogen atom Carries an alkyloxy, aralkyloxy or aryloxy group or contains a double bond, with an appropriately substituted primary or secondary amine or with a Reacts benzylalkylamine and optionally the benzyl group afterwards known methods splits off.
Weiter kann das Verfahren auch so durchgeführt werden, daß man ein entsprechendes Aminoalkylcarbonsäure-, Alkylaminoalkylcarbonsäure- oder Benzylaminoalkylcarbonsäure - (2-carbalkoxy-6-methylanilid) mittels eines reaktionsfähigen Esters, wie z. B. des Schwefelsäure-aryl- bzw. Alkylsulfonsäure-oder Halogenwasserstoffsäureesters eines entsprechenden niederen aliphatischen Alkohols, zweckmäßig in Gegenwart alkalischer Kondensationsmittel umsetzt und gegebenenfalls anschließend den Benzylrest ab spaltet.Next, the method can also be carried out so that one corresponding aminoalkylcarboxylic acid, alkylaminoalkylcarboxylic acid or benzylaminoalkylcarboxylic acid - (2-carbalkoxy-6-methylanilide) by means of a reactive ester, such as. B. of the sulfuric acid-aryl or alkylsulphonic acid or hydrohalic acid ester a corresponding lower aliphatic alcohol, expediently in the presence of alkaline Reacts condensing agent and optionally then cleaves the benzyl radical.
Schließlich kann man auch so vorgehen, daß man an Stelle der 2-Amino-3-methylbenzoesäuremethylester oder -äthylester bzw. der genannten N-Acylderivate dieser Ester die entsprechenden freien Säuren verwendet und die Veresterung auf einer Zwischenstufe oder am Schluß vornimmt.Finally, one can also proceed in such a way that instead of the 2-amino-3-methylbenzoic acid methyl ester or ethyl esters or the mentioned N-acyl derivatives of these esters the corresponding free acids used and the esterification at an intermediate stage or at the end undertakes.
Die neuen Alkylaminoalkylcarbonsäure- (2-carbalkoxy-6-methylanilide) stellen farblose kristallisierte oder ölige, im Vakuum destillierbare Stoffe dar, die mit Mineralsäuren oder organischen Säuren in Wasser gut lösliche Salze bilden. Beispiel l Man löst 16,5g 2-Amino-3-methylbenzoesäuremethylester in 80 ccm Eisessig, kühlt auf 10° ab und gibt auf einmal 12 g Chloracetylchlorid zu, wobei eine Erwärmung des Reaktionsgemisches eintritt. Nach Beendigung der Reaktion rührt man in 200 ccm einer wäßrigen ZOo/o wasserfreies Natriumacetat enthaltenden Lösung ein und erhält nach dem Absaugen und Trocknen 21,8 g Chloressigsäure - (2 - carbomethoxy-6-methylanilid), das nach dem Umlösen aus einem Essigester-Ligroin-Gemisch bei 86 bis 87,5° schmilzt. 16 g dieses Chloracetanilids werden in 100 ccm trockenem Benzol suspendiert. Nach Zugabe von 10 g Diäthylamin kocht man 5 Stunden unter Rückfluß und saugt nach Erkalten vom ausgeschiedenen Diäthylaminhydrochlorid ab. Die Benzollösung wird mit etwa 2n-Salzsäure ausgeschüttelt und aus der salzsauren Lösung die Base mit Kaliumcarbonatlösung ausgefällt. Man nimmt in Äther auf, trocknet über Kaliumcarbonat und destilliert nach Verjagen des Lösungsmittels den Rückstand im Vakuum, wobei 12 g Diäthylaminoessigsäure - (2 - carbomethoxy - 6 - methylanilid) vom KpS. 190 bis 192° erhalten werden. F. des Hydrochlorids 139 bis 140,5°.The new alkylaminoalkylcarboxylic acid (2-carbalkoxy-6-methylanilide) represent colorless crystallized or oily substances that can be distilled in a vacuum, which form salts which are readily soluble in water with mineral acids or organic acids. Example 1 16.5 g of 2-amino-3-methylbenzoic acid methyl ester are dissolved in 80 ccm of glacial acetic acid, cools to 10 ° and adds 12 g of chloroacetyl chloride all at once, with heating of the reaction mixture occurs. After the reaction has ended, the mixture is stirred in 200 cc an aqueous solution containing 20% anhydrous sodium acetate and is obtained after suctioning off and drying 21.8 g of chloroacetic acid - (2 - carbomethoxy-6-methylanilide), which melts after dissolving from an ethyl acetate-ligroin mixture at 86 to 87.5 °. 16 g of this chloroacetanilide are suspended in 100 cc of dry benzene. To Addition of 10 g of diethylamine is refluxed for 5 hours and suctioned after cooling from the excreted diethylamine hydrochloride. The benzene solution is made with about 2N hydrochloric acid extracted and the base precipitated from the hydrochloric acid solution with potassium carbonate solution. It is taken up in ether, dried over potassium carbonate and distilled after expulsion of the solvent the residue in vacuo, with 12 g of diethylaminoacetic acid - (2 - carbomethoxy - 6 - methylanilide) from KpS. 190 to 192 ° can be obtained. F. of the hydrochloride 139 to 140.5 °.
In analoger Weise erhält man: Aus Chloressigsäure- (2-carbomethoxy-6-methylanilid) und Piperidin das Piperidinoessigsäure-(2-carbomethoxy-6-methylanilid) vom Kpb. 215 bis 217°; Hydrochlorid: F. 182 bis 184°; aus Chloressigsäure-(2-carbomethoxy-6-methylanilid) und Pyrrolidin das Pyrrolidinoessigsäure-(2-carbomethoxy-6-methylanilid) vom KpS. 203 bis 205°; Hydrochlorid: F. 164 bis 165°; aus Chloressigsäure-(2-carbomethoxy-6-methylanilid) und n-Butylamin das n-Butylaminoessigsäure-(2-carbomethoxy-6-methylanilid) vom Kpb. 210 bis 212°; Diphosphat: F. 148 bis 149,5°.In an analogous manner one obtains: From chloroacetic acid- (2-carbomethoxy-6-methylanilide) and piperidine piperidinoacetic acid (2-carbomethoxy-6-methylanilide) from Kpb. 215 to 217 °; Hydrochloride: mp 182-184 °; from chloroacetic acid (2-carbomethoxy-6-methylanilide) and pyrrolidine pyrrolidinoacetic acid (2-carbomethoxy-6-methylanilide) from KpS. 203 to 205 °; Hydrochloride: mp 164 to 165 °; from chloroacetic acid (2-carbomethoxy-6-methylanilide) and n-butylamine n-butylaminoacetic acid (2-carbomethoxy-6-methylanilide) from Kpb. 210 to 212 °; Diphosphate: m.p. 148 to 149.5 °.
Beispiel 2 10 g 2-Amino-3-methylbenzoesäuremethylester werden mit 5 g N-Diäthylaminoessigsäureäthylester 20 Stunden auf 150 bis 160° erhitzt. Nach dem Erkalten nimmt man mit Kaliumcarbonatlösung und Äther auf, trennt die ätherische Lösung ab und zieht sie mit etwa 2n-Salzsäure aus. Aus der salzsauren Lösung wird die Base mit Kaliumcarbonatlösung gefällt. Man nimmt in Äther auf, trocknet mit Kaliumcarbonat und destilliert nach Verjagen des Lösungsmittels den Rückstand im Vakuum, wobei man das im Beispiel 1 beschriebene Diäthylaminoessigsäute'- (2-carbomethoxy-6-methylanilid) vom KpS. 190 bis 193° erhält. Schmelzpunkt des Hydrochlorids 139 bis 140,5°. Ausbeute 6,5 g.Example 2 10 g of 2-amino-3-methylbenzoic acid methyl ester are mixed with 5 g of N-diethylaminoacetic acid ethyl ester heated to 150 to 160 ° for 20 hours. To When it cools down, one takes up with potassium carbonate solution and ether, separates the ethereal Solution and pulls it out with about 2N hydrochloric acid. The hydrochloric acid solution becomes the base is precipitated with potassium carbonate solution. One absorbs in ether, dries with it Potassium carbonate and, after driving off the solvent, the residue is distilled in Vacuum, whereby the diethylaminoessigsäute'- described in Example 1 (2-carbomethoxy-6-methylanilide) from KpS. 190 to 193 °. Melting point of the hydrochloride 139 to 140.5 °. yield 6.5 g.
Beispiel 3 Zu einer Lösung von 50 g 2-Amino-3-methylbenzoesäuremethylester in 200 ml Trichloräthylen tropft man unter Kühlung bei 0 bis 5° 38,5 g ß-Chlorpropionylchlorid und erhitzt die Lösung dann bis zur Beendigung der Chlorwasserstoffentwicklung zum Sieden. Zur Entfernung des restlichen Chlorwasserstoffs kocht man noch eine halbe Stunde weiter unter Einleiten von Stickstoff. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur tropft man 45 g Diäthylamin zu und erhitzt anschließend 3 Stunden am Rückflußkühler zum Sieden. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird zunächst mit Wasser und darauf mit 200 ml etwa 2 n-Salzsäure ausgeschüttelt. Nach dem Abtrennen der Trichloräthylenschicht fällt man aus der wäßrigen Lösung die Base mit Kaliumcarbonatlösung aus, nimmt sie in Äther auf und trocknet die ätherische Lösung mit Kaliumcarbonat. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 60 g eines gelben öles, das in 250 ml trockenem Aceton gelöst wird. Nach Behandeln dieser Lösung mit Kohle neutralisiert man die Base mit etwa 20o/oiger absolutalkoholischer Salzsäure und versetzt mit so viel trockenem Äther, daß keine bleibende Trübung entsteht. Nach einigem Stehen kristallisiert das Hydrochlorid des ß-Diäthylaminopropionsäure-(2-carbomethoxy-6-methylanilids) aus.Example 3 To a solution of 50 g of 2-amino-3-methylbenzoic acid methyl ester 38.5 g of β-chloropropionyl chloride are added dropwise to 200 ml of trichlorethylene with cooling at 0 ° to 5 ° and then heated the solution until the evolution of hydrogen chloride has ceased Boil. To remove the remaining hydrogen chloride, boil another half Hour further while passing in nitrogen. After cooling to room temperature 45 g of diethylamine are added dropwise and the mixture is then heated under the reflux condenser for 3 hours to simmer. The cooled reaction mixture is first with water and then with 200 ml of about 2N hydrochloric acid extracted. After separating the trichlorethylene layer if the base is precipitated from the aqueous solution with potassium carbonate solution, it is taken in ether and dry the ethereal solution with potassium carbonate. After distilling off of the solvent, 60 g of a yellow oil are obtained, which is dissolved in 250 ml of dry acetone is resolved. After treating this solution with charcoal, the base is neutralized with about 20% absolute alcoholic hydrochloric acid and mixed with as much dry matter Ether, so that no permanent cloudiness arises. Crystallized after standing for a while the hydrochloride of ß-diethylaminopropionic acid (2-carbomethoxy-6-methylanilide) the end.
F. 90 bis 92° nach Umlösen aus Aceton-Äther. Ausbeute 50 g. Beispiel 4 Zu einer Lösung von 50 g 2-Amino-3-methylbenzoesäuremethylester in 200 ml Trichloräthylen tropft man unter Kühlung bei 0 bis 5° 52,0 g a-Brompropionsäurechlorid und erhitzt anschließend bis zur Beendigung der Chlorwasserstoffentwicklung zum Sieden. Zur Entfernung des restlichen Chlorwasserstoffs erhitzt man noch eine halbe Stunde weiter unter Einleiten von Stickstoff. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur tropft man 45g Diäthylamin zu und erhitzt anschließend 3 Stunden am Rückflußkühler zum Sieden. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird zunächst mit Wasser und darauf mit 200m1 etwa 2n-Salzsäure ausgeschüttelt. Nach dem Abtrennen der Trichloräthylenschicht fällt man aus der wäßrigen salzsauren Lösung die Base mit Kaliumcarbonatlösung aus, nimmt diese in Äther auf und trocknet die ätherische Lösung mit Kaliumcarbonat. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels destilliert man den Rückstand im Vakuum und erhält 75 g a-Diäthylaminopropionsäure-(2-carbomethoxy - 6 -methylanilid) vom Kp"2. 172 bis 174°. Hydrochlorid: F. 166 bis 167°.F. 90 to 92 ° after dissolving from acetone-ether. Yield 50g. example 4 To a solution of 50 g of methyl 2-amino-3-methylbenzoate in 200 ml of trichlorethylene 52.0 g of a-bromopropionic acid chloride are added dropwise with cooling at 0 to 5 ° and the mixture is heated then to boiling until the evolution of hydrogen chloride has ended. To the Removal of the remaining hydrogen chloride, heating is continued for half an hour while passing in nitrogen. After cooling to room temperature, it is added dropwise 45 g of diethylamine are added and the mixture is then heated to boiling on a reflux condenser for 3 hours. The reaction mixture obtained is first with water and then with 200m1 about 2N hydrochloric acid extracted. After the trichlorethylene layer has been separated off, it falls the base is removed from the aqueous hydrochloric acid solution with potassium carbonate solution this in ether and dries the ethereal solution with potassium carbonate. After this Distilling off the solvent, the residue is distilled in vacuo and obtained 75 g of a-diethylaminopropionic acid (2-carbomethoxy-6-methylanilide) of bp "2.172 up to 174 °. Hydrochloride: m.p. 166 to 167 °.
In analoger Weise erhält man aus 50 g 2-Amino-3-methylbenzoesäuremethylester und 56,2 g a-Brombuttersäurechlorid 47,8 g a-Diäthylaminobuttersäure-(2-carbomethoxy-6-methylanilid) vom Kpo,g. 172°. Hydrochlorid: F. 181°.In an analogous manner, 50 g of 2-amino-3-methylbenzoic acid methyl ester are obtained and 56.2 g of a-bromobutyric acid chloride 47.8 g of a-diethylaminobutyric acid (2-carbomethoxy-6-methylanilide) from the Kpo, g. 172 °. Hydrochloride: mp 181 °.
Beispiel 5 40g 2-Amino-3-methylbenzoesäure löst man in 240m1 Alkohol und leitet Chlorwasserstoff bis zur Sättigung ein. Das erhaltene Gemisch wird dann 24 Stunden am Rückflußkühler gekocht und anschließend zur Trockne eingedampft. Der feingepulverte Rückstand wird in 125m1 Benzol suspendiert. Nach Zugabe von 125m1 gesättigter Natriumacetatlösung tropft man bei 0 bis 5° 37g Chloracetylchlorid ein und rührt dann 1 Stunde bei Raumtemperatur nach. Darauf saugt man vom ungelösten Rückstand ab, trennt die beiden Schichten, wäscht die benzolische Schicht mit 10o/aiger Kaliumcarbonatlösung und Wasser und trocknet mit Calciumchlorid. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels destilliert man den Rückstand im Vakuum, wobei 15 g Chloressigsäure-(2-carbäthoxy-6-methylanilid) erhalten werden. KpS. 178 bis 180°, F. 65 bis 67°.Example 5 40 g of 2-amino-3-methylbenzoic acid are dissolved in 240 ml of alcohol and introduces hydrogen chloride to saturation. The resulting mixture is then Boiled for 24 hours on the reflux condenser and then evaporated to dryness. Of the The finely powdered residue is suspended in 125 ml of benzene. After adding 125m1 37 g of chloroacetyl chloride are added dropwise to saturated sodium acetate solution at 0 ° to 5 ° and then stirred for 1 hour at room temperature. Then one sucks from the undissolved The residue is removed, the two layers are separated, and the benzene layer is washed with 10o / aiger Potassium carbonate solution and water and dry with calcium chloride. After distilling off of the solvent, the residue is distilled in vacuo, 15 g of chloroacetic acid (2-carbethoxy-6-methylanilide) can be obtained. KpS. 178 to 180 °, F. 65 to 67 °.
12,8 g dieses Chloracetanilids werden in 125 ml Benzol gelöst und nach Zugabe von 7,5 g Diäthylamin 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Man arbeitet in der im Beispiel 1 angegebenen Weise auf und erhält 11,5 g Diäthylaminoessigsäure-(2-carbäthoxy-6-methylanilid) vom KpS. 176 bis 178°. Hydrochlorid: F. 142 bis 143°.12.8 g of this chloroacetanilide are dissolved in 125 ml of benzene and after adding 7.5 g of diethylamine heated to boiling for 3 hours. One works in the manner indicated in Example 1 and receives 11.5 g of diethylaminoacetic acid (2-carbethoxy-6-methylanilide) from KpS. 176 to 178 °. Hydrochloride: M.p. 142 to 143 °.
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