DE10135637A1 - New substituted 4-aminocyclohexanol derivatives, are ORL1 receptor ligands useful e.g. for treating anxiety, depression, epilepsy, Alzheimer's disease, cardiovascular disease or especially pain - Google Patents

New substituted 4-aminocyclohexanol derivatives, are ORL1 receptor ligands useful e.g. for treating anxiety, depression, epilepsy, Alzheimer's disease, cardiovascular disease or especially pain

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DE10135637A1 DE10135637A DE10135637A DE10135637A1 DE 10135637 A1 DE10135637 A1 DE 10135637A1 DE 10135637 A DE10135637 A DE 10135637A DE 10135637 A DE10135637 A DE 10135637A DE 10135637 A1 DE10135637 A1 DE 10135637A1
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Abstract

1,4-Disubstituted 4-aminocyclohexanol derivatives (I) are new. Aminocyclohexanol derivatives of formula (I) (including racemates and pure stereoisomers (specifically enantiomers or diastereomers) or their mixtures) and their salts (specifically hydrochlorides) and solvates (specifically hydrates) are new. R1, R2, R5 = H, alkyl or cycloalkyl (both optionally unsaturated and optionally substituted), Ar or -Q-Cyc; or NR1R2 = morpholino, 4-(R5)-piperazino, azetidino, pyrrolidino, piperidino or homopiperidino; Ar = aryl or heteroaryl (both optionally substituted); Q = 1-3C alkylene; Cyc = optionally substituted cycloalkyl or Ar; R3 = alkyl or cycloalkyl (both optionally unsaturated and optionally substituted), Ar or -Q'-Cyc; Q' = optionally unsaturated, optionally substituted 1-4C alkylene; R4 = Cyc, -CHR6(CH2)nR7, -C(Y)(CH2)nR7 or -R8-L-R9; n = 0-3; Y = O, S or H2; R6 = H, or 1-7C alkyl or 1-6C alkoxycarbonyl (both optionally unsaturated and optionally substituted); R7 = H or Cyc; R8 = Ar; L = CONH, NHCO, COO, OCO, O, S or SO2; and R9 = Ar; provided that: alkyl moieties have 1-8C and cycloalkyl moieties 3-8C unless specified otherwise; and R1 and R2 are not both H. An Independent claim is also included for the preparation of (I).

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte 4-Aminocyclohexanolderivate, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung von substituierten 4-Aminocyclohexanolderivaten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung diverser Indikationen, insbesondere von Schmerz. The present invention relates to substituted 4-aminocyclohexanol derivatives, Process for their preparation, medicaments containing these compounds and the Use of substituted 4-aminocyclohexanol derivatives for the production of Medicines for the treatment of various indications, especially pain.

Das Heptadekapeptid Nociceptin ist ein endogener Ligand des ORL1 (Opioid- Receptor-Like)-Rezeptors (Meunier et al., Nature 377, 1995, S. 532-535), der zu der Familie der Opioid Rezeptoren gehört und in vielen Regionen des Gehirns und des Rückenmarks zu finden ist (Mollereau et al., FEBS Letters, 341, 1994, S. 33-38, Darland et al., Trends in Neurosciences, 21, 1998, S. 215-221). Das Peptid ist durch eine hohe Affinität, mit einem Kd-Wert von annähernd 56 pM (Ardati et al., Mol. Pharmacol. 51, S. 816-824), und durch eine hohe Selektivität für den ORL1-Rezeptor gekennzeichnet. Der ORL1-Rezeptor ist homolog zu den µ, κ und δ Opioid- Rezeptoren und die Aminosäuresequenz des Nociceptin-Peptids weist eine starke Ähnlichkeit mit denen der bekannten Opioidpeptide auf. Die durch das Nociceptin induzierte Aktivierung des Rezeptors führt über die Kopplung mit Gi/o Proteinen zu einer Inhibierung der Adenylatcyclase (Meunier et al., Nature 377, 1995, S. 532-535). Auch auf der zellulären Ebene sind funktionelle Ähnlichkeiten der µ, κ und δ Opioid- Rezeptoren mit dem ORL1-Rezeptor in Bezug auf die Aktivierung des Kalium-Kanals (Matthes et al., Mol. Pharmacol. 50, 1996, S. 447-450; Vaughan et al., Br. J. Pharmacol. 117, 1996, S. 1609-1611) und der Inhibierung der L-, N- und P/Q-Typ- Kalzium-Kanäle vorhanden (Conner et al., Br. J. Pharmacol. 118, 1996, S. 205-207; Knoflach et al., J. Neuroscience 16, 1996, S. 6657-6664). The heptadecapeptide nociceptin is an endogenous ligand of the ORL1 (opioid receptor-like) receptor (Meunier et al., Nature 377, 1995, pp. 532-535), which belongs to the family of opioid receptors and in many regions of the brain and the spinal cord can be found (Mollereau et al., FEBS Letters, 341, 1994, pp. 33-38, Darland et al., Trends in Neurosciences, 21, 1998, pp. 215-221). The peptide is characterized by a high affinity, with a K d value of approximately 56 pM (Ardati et al., Mol. Pharmacol. 51, pp. 816-824), and by a high selectivity for the ORL1 receptor. The ORL1 receptor is homologous to the µ, κ and δ opioid receptors and the amino acid sequence of the nociceptin peptide is very similar to that of the known opioid peptides. The activation of the receptor induced by the nociceptin leads to an inhibition of the adenylate cyclase via the coupling with G i / o proteins (Meunier et al., Nature 377, 1995, pp. 532-535). At the cellular level, too, there are functional similarities of the μ, κ and δ opioid receptors with the ORL1 receptor with regard to the activation of the potassium channel (Matthes et al., Mol. Pharmacol. 50, 1996, pp. 447-450 ; Vaughan et al., Br. J. Pharmacol. 117, 1996, pp. 1609-1611) and the inhibition of the L, N and P / Q-type calcium channels (Conner et al., Br. J. Pharmacol. 118, 1996, pp. 205-207; Knoflach et al., J. Neuroscience 16, 1996, pp. 6657-6664).

Das Nociceptin-Peptid zeigt nach intercerebroventicularer Applikation eine pronociceptive und hyperalgetische Aktivität in verschiedenen Tiermodellen (Reinscheid et al., Science 270, 1995, S. 792-794; Hara et al., Br. J. Pharmacol. 121, 1997, S. 401-408). Diese Befunde können als Hemmung der stressinduzierten Analgesie erklärt werden (Mogil et al., Neurosci. Letters 214, 1996, S. 131-134; sowie Neuroscience 75, 1996, S. 333-337). In diesem Zusammenhang konnte auch eine anxiolytische Aktivität des Nociceptin nachgewiesen werden (Jenck et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, 14854-14858). The nociceptin peptide shows one after intercerebroventicular application pronociceptive and hyperalgesic activity in different animal models (Reinscheid et al., Science 270, 1995, pp. 792-794; Hara et al., Br. J. Pharmacol. 121, 1997, pp. 401-408). These findings can act as an inhibitor of stress-induced Analgesia can be explained (Mogil et al., Neurosci. Letters 214, 1996, pp. 131-134; and Neuroscience 75, 1996, pp. 333-337). In this context, one anxiolytic activity of nociceptin can be detected (Jenck et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, 14854-14858).

Auf der anderen Seite konnte in verschiedenen Tiermodellen, insbesondere nach intrathekaler Applikation, auch ein antinociceptiver Effekt von Nociceptin gezeigt werden. Nociceptin hemmt die Aktivität Kainat- oder Glutamat-stimulierter Hinterwurzelganglienneuronen (Shu et al., Neuropeptides, 32, 1998, 567-571) oder Glutamat-stimulierter Rückenmarksneuronen (Faber et al., Br. J. Pharmacol., 119, 1996, S. 189-190); es wirkt antinociceptiv im Tail Flick-Test in der Maus (King et al., Neurosci. Lett., 223, 1997, 113-116), im Flexor-Reflex-Modell in der Ratte (Xu et al., NeuroReport, 7, 1996, 2092-2094) und im Formalin-Test an der Ratte (Yamamoto et al., Neuroscience, 81, 1997, S. 249-254). In Modellen für neuropathische Schmerzen konnte ebenfalls eine antinociceptive Wirkung von Nociceptin nachgewiesen werden (Yamamoto und Nozaki-Taguchi, Anesthesiology, 87, 1997), die insofern besonders interessant ist, als das die Wirksamkeit von Nociceptin nach Axotomie von Spinalnerven zunimmt. Dies steht im Gegensatz zu den klassischen Opioiden, deren Wirksamkeit unter diesen Bedingungen abnimmt (Abdulla und Smith, J. Neurosci., 18, 1998, S. 9685-9694). On the other hand, different animal models, especially after intrathecal application, also shown an antinociceptive effect of nociceptin become. Nociceptin inhibits kainate or glutamate-stimulated activity Dorsal root ganglion neurons (Shu et al., Neuropeptides, 32, 1998, 567-571) or Glutamate-stimulated spinal cord neurons (Faber et al., Br. J. Pharmacol., 119, 1996, pp. 189-190); it has an antinociceptive effect in the mouse tail flick test (King et al., Neurosci. Lett., 223, 1997, 113-116), in the flexor reflex model in the rat (Xu et al., NeuroReport, 7, 1996, 2092-2094) and in the formalin test on the rat (Yamamoto et al., Neuroscience, 81, 1997, pp. 249-254). In models for neuropathic pain an antinociceptive effect of nociceptin was also demonstrated (Yamamoto and Nozaki-Taguchi, Anesthesiology, 87, 1997), which are special in this regard interesting is that the effectiveness of nociceptin after axotomy of Spinal nerve increases. This is in contrast to the classic opioids, their Effectiveness decreases under these conditions (Abdulla and Smith, J. Neurosci., 18, 1998, pp. 9685-9694).

Der ORL1-Rezeptor ist außerdem noch an der Regulation weiterer physiologischer und pathophysiologischer Prozesse beteiligt. Hierzu gehören unter anderem Lernen und Gedächtnisbildung (Sandin et al., Eur. J. Neurosci., 9, 1997, S. 194-197; Manabe et al., Nature, 394, 1997, S. 577-581), Hörvermögen (Nishi et al., EMBO J., 16, 1997, S. 1858-1864), Nahrungsaufnahme (Pomonis et al., NeuroReport, 8, 1996, S. 369-371), Regulation des Blutdruckes (Gumusel et al., Life Sci., 60, 1997, S. 141-145; Campion und Kadowitz, Biochem. Biophys. Res. Comm., 234, 1997, S. 309-312), Epilepsie (Gutiérrez et al. Abstract 536.18, Society for Neuroscience, Vol 24, 28th Ann. Meeting, Los Angeles, November 7.-12, 1998) und Diurese (Kapista et al., Life Sciences, 60, 1997, PL 15-21). In einem Übersichtsartikel von Calo et al. (Br.J. Pharmacol., 129, 2000, 1261-1283) wird ein Überblick über die Indikationen oder biologischen Vorgänge gegeben, in denen der ORL1-Rezeptor eine Rolle spielt oder mit hoher Wahrscheinlichkeit spielen könnte. Genannt werden u. a.: Analgesie, Stimulation und Regulation der Nahrungsaufnahme, Einfluß auf µ-Agonisten wie Morphin, Behandlung von Entzugserscheinungen, Reduzierung des Suchtpotentials von Morphinen, Anxiolyse, Modulation der Bewegungsaktivität, Gedächtnis- Störungen, Epilepsie; Modulation der Neurotransmitter-Ausschüttung, insbesondere von Glutamat, Serotonin und Dopamin, und damit neurodegenerative Erkrankungen; Beeinflussung des cardiovaskulären Systems, Auslösung einer Erektion, Diurese, Antinatriurese, Elektrolyt-Haushalt, arterieller Blutdruck, Wasserspeicher-Krankheiten, intestinale Motilität (Diarrhoe), relaxierende Effekte auf die Atemwege, Mikturations Reflex (Harninkontinenz). Weiter wird die Verwendung von Agonisten und Antagonisten als Anoretika, Analgetika (auch in Coadministration mit Opioiden) oder Nootropika diskutiert. The ORL1 receptor is also still in the regulation of other physiological and pathophysiological processes involved. This includes learning and memory formation (Sandin et al., Eur. J. Neurosci., 9, 1997, pp. 194-197; Manabe et al., Nature, 394, 1997, pp. 577-581), hearing (Nishi et al., EMBO J., 16, 1997, pp. 1858-1864), food intake (Pomonis et al., NeuroReport, 8, 1996, Pp. 369-371), regulation of blood pressure (Gumusel et al., Life Sci., 60, 1997, Pp. 141-145; Campion and Kadowitz, Biochem. Biophys. Res. Comm., 234, 1997, Pp. 309-312), epilepsy (Gutiérrez et al. Abstract 536.18, Society for Neuroscience, Vol 24, 28th Ann. Meeting, Los Angeles, November 7-12, 1998) and diuresis (Kapista et al., Life Sciences, 60, 1997, PL 15-21). In a review by Calo et al. (Br Pharmacol., 129, 2000, 1261-1283) is an overview of the indications or biological processes in which the ORL1 receptor plays a role or could play with high probability. Are called u. a .: analgesia, Stimulation and regulation of food intake, influence on µ-agonists such as Morphine, treatment of withdrawal symptoms, reduction of addiction potential of morphine, anxiolysis, modulation of movement activity, memory Disorders, epilepsy; Modulation of the neurotransmitter release, in particular of glutamate, serotonin and dopamine, and thus neurodegenerative diseases; Influencing the cardiovascular system, triggering an erection, diuresis, Antinatriuresis, electrolyte balance, arterial blood pressure, water storage diseases, intestinal motility (diarrhea), relaxing effects on the respiratory tract, micturation Reflex (urinary incontinence). The use of agonists and Antagonists as anoretics, analgesics (also in co-administration with opioids) or Nootropics discussed.

Entsprechend vielfältig sind die Anwendungsmöglichkeiten von Verbindungen, die an den ORL1-Rezeptor binden und diesen aktivieren oder inhibieren. The possible uses of connections are correspondingly diverse bind the ORL1 receptor and activate or inhibit it.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, Wirkstoffe zur Verfügung zu stellen, die auf das Nociceptin/ORL1-Rezeptor-System wirken und damit für Arzneimittel insbesondere zur Behandlung der verschiedenen mit diesem System nach dem Stand der Technik in Verbindung stehenden Krankheiten bzw. zum Einsatz in den dort genannten Indikationen geeignet sind. The object of the present invention was to provide active substances which act on the nociceptin / ORL1 receptor system and thus for medicinal products especially to treat the various with this system according to the State of the art related diseases or for use in those indicated indications are suitable.

Ein Gegenstand der Erfindung sind daher substituierte 4-Aminocyclohexanolderivate gemäß der allgemeinen Formel 1,


worin
R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C1-8-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C1-3-Alkylen gebundenem Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; wobei R1 und R2 nicht beide H sein dürfen,
oder die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR5CH2CH2 oder (CH2)3-6 bedeuten,
mit R5 ausgewählt aus H; C1-8-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C1-3-Alkylen gebundenem Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R3 ausgewählt ist aus C1-8-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C1-4-Alkyl-Gruppe gebundenem Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
R4 ausgewählt ist aus C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; -CHR6R7, -CHR6- CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)- CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7 oder -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7; oder -R8-L-R9
mit Y = O, S oder H2,
mit R6 ausgewählt aus
H, C1-7-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder C(O)O- C1-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
und mit R7 ausgewählt aus
H; C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert,
mit R8 ausgewählt aus
Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert,
mit L ausgewählt aus
-C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- oder -S(O)2-
mit R9 ausgewählt aus
Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert,
in Form ihrer Razemate; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; auch in Form ihrer Säuren oder Basen sowie in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze von Säuren oder Kationen. The invention therefore relates to substituted 4-aminocyclohexanol derivatives according to general formula 1,


wherein
R 1 and R 2 are independently selected from H; C 1-8 alkyl or C 3-8 cycloalkyl, each saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or aryl, C 3-8 cycloalkyl or heteroaryl bonded via C 1-3 alkylene, in each case mono- or polysubstituted or unsubstituted; where R 1 and R 2 cannot both be H,
or the radicals R 1 and R 2 together form a ring and are CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 NR 5 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3-6 ,
with R 5 selected from H; C 1-8 alkyl or C 3-8 cycloalkyl, each saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or aryl, C 3-8 cycloalkyl or heteroaryl bonded via C 1-3 alkylene, in each case mono- or polysubstituted or unsubstituted;
R 3 is selected from C 1-8 alkyl or C 3-8 cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; or aryl, C 3-8 cycloalkyl or heteroaryl bonded via a saturated or unsaturated, branched or unbranched, substituted or unsubstituted C 1-4 alkyl group, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
R 4 is selected from C 3-8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted; -CHR 6 R 7 , -CHR 6 - CH 2 R 7 , -CHR 6 -CH 2 -CH 2 R 7 , -CHR 6 -CH 2 -CH 2 -CH 2 R 7 , -C (Y) R 7 , -C (Y) - CH 2 R 7 , -C (Y) -CH 2 -CH 2 R 7 or -C (Y) -CH 2 -CH 2 -CH 2 R 7 ; or -R 8 -LR 9
with Y = O, S or H 2 ,
selected with R 6
H, C 1-7 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; or C (O) O- C 1-6 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
and selected with R 7
H; C 3-8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted,
selected with R 8
Aryl or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted,
selected with L.
-C (O) -NH-, -NH-C (O) -, -C (O) -O-, -OC (O) -, -O-, -S- or -S (O) 2 -
selected with R 9
Aryl or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted,
in the form of their racemates; Enantiomers, diastereomers, in particular mixtures of their enantiomers or diastereomers or of a single enantiomer or diastereomer; also in the form of their acids or bases and in the form of their salts, in particular the physiologically tolerable salts of acids or cations.

Alle diese erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. Verbindungsgruppen zeigen hervorragende Bindung an den ORL1-Rezeptor. All of these compounds or groups of compounds according to the invention show excellent binding to the ORL1 receptor.

Verbindungen, die eine gewisse entfernte strukturelle Verwandtschaft mit den hier vorgeschlagenen Verbindungen zeigen, sind aus folgenden Schriften bekannt:

  • - Der DE-OS-28 39 891 bzw. dem parallelen US-Patent US 4,366,172 (Lednicer et al.). Darin werden die genannten Verbindungen als analgetisch wirksam beschrieben, ohne daß Bezug auf den ORL1-Rezeptor genommen wird.
  • - Den parallelen Artikeln:
    D. Lednicer und P. F. von Voightlander, J. Med. Chem. 1979, 22, 1157,
    D. Lednicer, P. F. von Voightlander und D. E. Emmert, J. Med. Chem. 1980, 23, 424, und
    D. Lednicer, P. F. von Voightlander und D. E. Emmert, J. Med. Chem. 1981, 24, 404,
    D. Lednicer, P. F. von Voightlander und D. E. Emmert, J. Med. Chem. 1981, 24, 340,
    P. F. Von Voightlander, D. Lednicer, R. A. Lewis und D. D. Gay, "Endogenous and Exogenous Opiate Agonists and Antagonists", Proc. Int. Narc. Res. Club Conf. (1980), Meeting Date 1979, Way E. Long (Ed), Publisher: Pergamon, Elmsford, N. Y. International, Pergamon, 1980, 17-21,
  • - Kamenka et al., EurJ. Med. Chem. Chim.Ther.; FR; 19; 3; 1984; 255-260 und
  • - Rao M. N. A. und Rao S. C. Indian Drugs, 1985, 22 (5), 252-257.
Compounds which show a certain distant structural relationship to the compounds proposed here are known from the following documents:
  • - DE-OS-28 39 891 or the parallel US patent US 4,366,172 (Lednicer et al.). The compounds mentioned are described as having an analgesic effect without reference to the ORL1 receptor.
  • - The parallel articles:
    D. Lednicer and PF von Voightlander, J. Med. Chem. 1979, 22, 1157,
    D. Lednicer, PF by Voightlander and DE Emmert, J. Med. Chem. 1980, 23, 424, and
    D. Lednicer, PF von Voightlander and DE Emmert, J. Med. Chem. 1981, 24, 404,
    D. Lednicer, PF von Voightlander and DE Emmert, J. Med. Chem. 1981, 24, 340,
    PF By Voightlander, D. Lednicer, RA Lewis and DD Gay, "Endogenous and Exogenous Opiate Agonists and Antagonists", Proc. Int. Narc. Res. Club Conf. (1980), Meeting Date 1979, Way E. Long (Ed), Publisher: Pergamon, Elmsford, NY International, Pergamon, 1980, 17-21,
  • - Kamenka et al., EurJ. Med. Chem. Chim.Ther .; FR; 19; 3; 1984; 255-260 and
  • - Rao MNA and Rao SC Indian Drugs, 1985, 22 (5), 252-257.

Im Sinne dieser Erfindung versteht man unter Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Resten gesättigte und ungesättigte (aber nicht aromatische), verzweigte, unverzweigte und cyclische Kohlenwasserstoffe, die unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können. Dabei steht C1-2-Alkyl für C1- oder C2-Alkyl, C1-3-Alkyl für C1-, C2- oder C3-Alkyl, C1-4-Alkyl für C1-, C2-, C3- oder C4-Alkyl, C1-5-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4- oder C5-Alkyl, C1-6-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Alkyl, C1-7-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- oder C7-Alkyl, C1-8-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Alkyl, C1-10-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9- oder C10- Alkyl und C1-18-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9-, C10-, C11-, C12- C13-, C14-, C15-, C16-, C17- oder C1-8-Alkyl. Weiter steht C3-4-Cycloalkyl für C3- oder C4-Cycloalkyl, C3-5-Cycloalkyl für C3-, C4- oder C5-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5- oder C6-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6- oder C7- Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Cycloalkyl, C4-5- Cycloalkyl für C4- oder C5-Cycloalkyl, C4-6-Cycloalkyl für C4-, C5- oder C6- Cycloalkyl, C4-7-Cycloalkyl für C4-, C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl, C5-6-Cycloalkyl für C5- oder C6-Cycloalkyl und C5-7-Cycloalkyl für C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl. In Bezug auf Cycloalkyl umfaßt der Begriff auch gesättigte Cycloalkyle, in denen ein oder 2 Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom, S, N oder O ersetzt sind. Unter den Begriff Cycloalkyl fallen aber insbesondere auch ein- oder mehrfach, vorzugsweise einfach, ungesättigte Cycloalkyle ohne Heteroatom im Ring, solange das Cycloalkyl kein aromatisches System darstellt. Vorzugsweise sind die Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Reste Methyl, Ethyl, Vinyl (Ethenyl), Propyl, Allyl (2-Propenyl), 1-Propinyl, Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, Cyclopropyl, 2- Methylcyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, aber auch Adamantyl, CHF2, CF3 oder CH2OH sowie Pyrazolinon, Oxopyrazolinon,[1,4]Dioxan oder Dioxolan. For the purposes of this invention, alkyl or cycloalkyl radicals are taken to mean saturated and unsaturated (but not aromatic), branched, unbranched and cyclic hydrocarbons, which can be unsubstituted or mono- or polysubstituted. C 1-2 alkyl is C1 or C2 alkyl, C 1-3 alkyl is C1, C2 or C3 alkyl, C 1-4 alkyl is C1, C2, C3 or C4 -Alkyl, C 1-5 -alkyl for C1-, C2-, C3-, C4- or C5-alkyl, C 1-6 -alkyl for C1-, C2-, C3-, C4-, C5- or C6- Alkyl, C 1-7 -alkyl for C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- or C7-alkyl, C 1-8 -alkyl for C1-, C2-, C3-, C4-, C5, C6, C7 or C8 alkyl, C 1-10 alkyl for C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C 8 , C9 or C10 Alkyl and C 1-18 alkyl for C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9-, C10-, C11-, C12- C13-, C14-, C15, C16, C17 or C 1-8 alkyl. Furthermore, C 3-4 -cycloalkyl stands for C3- or C4-cycloalkyl, C 3-5 -cycloalkyl for C3-, C4- or C5-cycloalkyl, C 3-6 -cycloalkyl for C3-, C4-, C5- or C6 -Cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl for C3-, C4-, C5-, C6- or C7- cycloalkyl, C 3-8 -cycloalkyl for C3-, C4-, C5-, C6-, C7- or C8- Cycloalkyl, C 4-5 - Cycloalkyl for C4 or C5 cycloalkyl, C 4-6 cycloalkyl for C4, C5 or C6 cycloalkyl, C 4-7 cycloalkyl for C4, C5, C6 or C7 -Cycloalkyl, C 5-6 -cycloalkyl for C5- or C6-cycloalkyl and C 5-7 -cycloalkyl for C5-, C6- or C7-cycloalkyl. With regard to cycloalkyl, the term also includes saturated cycloalkyls in which one or two carbon atoms have been replaced by a hetero atom, S, N or O. The term cycloalkyl also includes, in particular, one or more, preferably mono, unsaturated cycloalkyls without a hetero atom in the ring, as long as the cycloalkyl is not an aromatic system. The alkyl or cycloalkyl radicals are preferably methyl, ethyl, vinyl (ethenyl), propyl, allyl (2-propenyl), 1-propynyl, methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, Pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, cyclopropyl, 2-methylcyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentylmethyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, but also adamantyl, CHF 2 , CF 3 or CH 2 OH as well as pyrazolinone, oxopyrazolinone, [1,4] dioxane or dioxolane.

Dabei versteht man im Zusammenhang mit Alkyl und Cycloalkyl unter dem Begriff substituiert im Sinne dieser Erfindung die Substitution eines Wasserstoffrestes durch F, Cl, Br, I, NH2, SH oder OH, wobei unter "mehrfach substituiert" Resten zu verstehen ist, daß die Substitution sowohl an verschiedenen als auch an gleichen Atomen mehrfach mit den gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgt, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CH-CHCl2. Besonders bevorzugte Substituenten sind hier F, Cl und OH. In connection with alkyl and cycloalkyl, the term substituted in the sense of this invention is understood to mean the substitution of a hydrogen radical by F, Cl, Br, I, NH 2 , SH or OH, where “multiply substituted” radicals are understood to mean that the Substitution takes place both on different and on the same atom several times with the same or different substituents, for example three times on the same C atom as in the case of CF 3 or at different points as in the case of -CH (OH) -CH = CH-CHCl 2nd F, Cl and OH are particularly preferred substituents here.

Unter dem Begriff (CH2)3-6 ist -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- CH2-CH2- und CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen, unter (CH2)1-4 ist -OH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- und -CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen, etc. Under the term (CH 2 ) 3-6 is -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 - CH 2 -CH 2 - and CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - to be understood, (CH 2 ) 1-4 is -OH 2 -, -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 - CH 2 -CH 2 - and -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - to understand, etc.

Unter einem Aryl-Rest werden Ringsysteme mit mindestens einem aromatischen Ring aber ohne Heteroatome in auch nur einem der Ringe verstanden. Beispiele sind Phenyl-, Naphthyl-, Fluoranthenyl-, Fluorenyl-, Tetralinyl- oder Indanyl, insbesondere 9H-Fluorenyl- oder Anthracenyl-Reste, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können. An aryl radical contains ring systems with at least one aromatic Ring understood without heteroatoms in even one of the rings. examples are Phenyl, naphthyl, fluoranthenyl, fluorenyl, tetralinyl or indanyl, in particular 9H-fluorenyl or anthracenyl residues that are unsubstituted or single or multiple can be substituted.

Unter einem Heteroaryl-Rest werden heterocyclische Ringsysteme mit mindestens einem ungesättigten Ring verstanden, die ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel enthalten und auch einfach oder mehrfach substituiert sein können. Beispielhaft seien aus der Gruppe der Heteroaryle Furan, Benzofuran, Thiophen, Benzothiophen, Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin, Benzo-1,2,5-thiadiazol, Benzothiazol, Indol, Benzotriazol, Benzodioxolan, Benzodioxan, Carbazol, Indol und Chinazolin aufgeführt. Under a heteroaryl radical are heterocyclic ring systems with at least understood an unsaturated ring that one or more heteroatoms from the Contain nitrogen, oxygen and / or sulfur group and also simple or can be substituted several times. Examples from the group of heteroaryls Furan, benzofuran, thiophene, benzothiophene, pyrrole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, Quinoline, isoquinoline, phthalazine, benzo-1,2,5-thiadiazole, benzothiazole, indole, Benzotriazole, benzodioxolane, benzodioxane, carbazole, indole and quinazoline listed.

Dabei versteht man im Zusammenhang mit Aryl und Heteroaryl unter substituiert die Substitution des Aryls oder Heteroaryls mit R22, OR22 einem Halogen, vorzugsweise F und/oder Cl, einem CF3, einem CN, einem NO2, einem NR23R24, einem C1-6- Alkyl (gesättigt), einem C1-6-Alkoxy, einem C3-8-Cycloalkoxy, einem C3-8-Cycloalkyl oder einem C2-6-Alkylen. In connection with aryl and heteroaryl, this is understood to mean the substitution of aryl or heteroaryl with R 22 , OR 22, a halogen, preferably F and / or Cl, a CF 3 , a CN, a NO 2 , an NR 23 R 24 , a C 1-6 alkyl (saturated), a C 1-6 alkoxy, a C 3-8 cycloalkoxy, a C 3-8 cycloalkyl or a C 2-6 alkylene.

Dabei steht der Rest R22 für H, einen C1-10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-, einen Aryl- oder Heteroaryl- oder für einen über eine C1-3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen,
die Reste R23 und R24, gleich oder verschieden, für H, einen C1-10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeuten, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen,
oder die Reste R23 und R24 bedeuten zusammen CH2CH24CH2CH2, CH2CH2NR25CH2CH2 oder (CH2)3-6, und
der Rest R25 für H, einen C1-10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-, einen Aryl-, oder Heteroaryl- Rest oder für einen über eine C1-3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen. The radical R 22 is H, a C 1-10 alkyl, preferably a C 1-6 alkyl, an aryl or heteroaryl or an aryl bonded via a C 1-3 alkylene group or heteroaryl radical, where these aryl and heteroaryl radicals themselves may not be substituted with aryl or heteroaryl radicals,
the radicals R 23 and R 24 , identical or different, for H, a C 1-10 -alkyl-, preferably a C 1-6 -alkyl-, an aryl-, a heteroaryl- or one via a C 1-3 - Aryl or heteroaryl radical bonded to alkylene group, where these aryl and heteroaryl radicals themselves may not be substituted by aryl or heteroaryl radicals,
or the radicals R 23 and R 24 together mean CH 2 CH 24 CH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 NR 25 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3-6 , and
the radical R 25 is H, a C 1-10 alkyl, preferably a C 1-6 alkyl, an aryl or heteroaryl radical or for an aryl bonded via a C 1-3 alkylene group or heteroaryl radical, where these aryl and heteroaryl radicals themselves may not be substituted with aryl or heteroaryl radicals.

Unter dem Begriff Salz ist jegliche Form des erfindungsgemäßen Wirkstoffes zu verstehen, in dem dieser eine ionische Form annimmt bzw. geladen ist und mit einem Gegenion gekoppelt ist bzw. sich in Lösung befindet. Darunter sind auch Komplexe des Wirkstoffes mit anderen Molekülen und Ionen zu verstehen, insbesondere Komplexe, die über ionische Wechselwirkungen komplexiert sind. Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes von Säuren versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid. Beispiele für physiologisch verträgliche Salze bestimmter Säuren sind Salze der: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1-Dioxo-1,2-dihydro1b6- benzo[d]isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6- Trimethyl-benzoesäure, a-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure. Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes von Kationen versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen - meist einer (deprotonierten) Säure - als Anion mit mindestens einem anorganischen Kation, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch NH4+, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium- oder Calzium- Salze. The term salt is to be understood to mean any form of the active ingredient according to the invention in which it takes on an ionic form or is charged and is coupled to a counterion or is in solution. This also includes complexes of the active ingredient with other molecules and ions, in particular complexes that are complexed via ionic interactions. For the purposes of this invention, the term “physiologically acceptable salt of acids” is understood to mean salts of the respective active ingredient with inorganic or organic acids that are physiologically compatible — in particular when used in humans and / or mammals. The hydrochloride is particularly preferred. Examples of physiologically acceptable salts of certain acids are salts of: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid, 1,1-dioxo-1,2-dihydro1b6 - benzo [d] isothiazol-3-one (saccharic acid), monomethylsebacic acid, 5-oxo-proline, hexane-1-sulfonic acid, nicotinic acid, 2-, 3- or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6-trimethyl-benzoic acid, α-lipoic acid, acetylglycine, acetylsalicylic acid, hippuric acid and / or aspartic acid. For the purposes of this invention, the term “physiologically acceptable salt of cations” means salts of at least one of the compounds according to the invention - usually one (deprotonated) acid - as an anion with at least one inorganic cation which is physiologically - in particular when used in humans and / or mammals - are tolerated. The salts of the alkali and alkaline earth metals but also NH4 + are particularly preferred, but in particular (mono-) or (di-) sodium, (mono-) or (di-) potassium, magnesium or calcium salts.

In Bezug auf die oben beschriebenen erfindungsgemäßen substituierten 4- Aminocyclohexanolderivate ist es bevorzugt, wenn
R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C1-8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; wobei R7 und R2 nicht beide H sein dürfen,
oder die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR5CH2CH2 oder (CH2)3-6 bedeuten,
mit R5 ausgewählt aus H; C1-8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
vorzugsweise
R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C1-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; wobei R1 und R2 nicht beide H sein dürfen,
oder die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und (CH2)4-5 bedeuten,
insbesondere
R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Methyl oder Ethyl oder die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und (CH2)5 bedeuten. With regard to the substituted 4-aminocyclohexanol derivatives according to the invention described above, it is preferred if
R 1 and R 2 are independently selected from H; C 1-8 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; where R 7 and R 2 cannot both be H,
or the radicals R 1 and R 2 together form a ring and are CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 NR 5 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3-6 ,
with R 5 selected from H; C 1-8 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted,
preferably
R 1 and R 2 are independently selected from H; C 1-4 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; where R 1 and R 2 cannot both be H,
or the radicals R 1 and R 2 together form a ring and are (CH 2 ) 4-5 ,
in particular
R 1 and R 2 are independently selected from methyl or ethyl or the radicals R 1 and R 2 together form a ring and are (CH 2 ) 5 .

In Bezug auf die oben beschriebenen erfindungsgemäßen substituierten 4- Aminocyclohexanolderivate ist es bevorzugt, wenn
R3 ausgewählt ist aus C3-8-Cycloalkyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über eine gesättigte oder ungesättigte, unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C1-4-Alkyl-Gruppe gebundenem Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
vorzugsweise
R3 ausgewählt ist aus C5-6-Cycloalkyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über eine gesättigte, unverzweigte C12-Alkyl- Gruppe gebundenem C5-6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Pyridyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Pyrrolyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
insbesondere
R3 ausgewählt ist aus über eine gesättigte, unverzweigte C1-2-Alkyl- Gruppe gebundenem Phenyl, Pyridyl, Furyl oder Thiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert. With regard to the substituted 4-aminocyclohexanol derivatives according to the invention described above, it is preferred if
R 3 is selected from C 3-8 cycloalkyl, unsubstituted or mono- or polysubstituted; or aryl, C 3-8 cycloalkyl or heteroaryl bonded via a saturated or unsaturated, unbranched, substituted or unsubstituted C 1-4 alkyl group, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
preferably
R 3 is selected from C 5-6 cycloalkyl, unsubstituted or mono- or polysubstituted; or C 5-6 cycloalkyl, phenyl, naphthyl, anthracenyl, thiophenyl, benzothiophenyl, pyridyl, furyl, benzofuranyl, benzodioxolanyl, indolyl, indanyl, benzodioxanyl, pyrrolyl, pyrimidyl or pyrazole, bonded via a saturated, unbranched C 12 alkyl group each unsubstituted or mono- or polysubstituted;
in particular
R 3 is selected from phenyl, pyridyl, furyl or thiophenyl bonded via a saturated, unbranched C 1-2 alkyl group, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted.

In Bezug auf die oben beschriebenen erfindungsgemäßen substituierten 4- Aminocyclohexanolderivate ist es bevorzugt, wenn
R4 ausgewählt ist aus C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder -R8-L-R9
vorzugsweise
R4 ausgewählt ist aus Cyclobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder Benzo[1,2,5]thiazolyl oder 1,2-Dihydroacenaphtenyl, Pyridinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl, Dioxolanyl, Adamantyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder -R8-L- R5
insbesondere
R4 ausgewählt ist aus Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzothiazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder -R8-L-R9. With regard to the substituted 4-aminocyclohexanol derivatives according to the invention described above, it is preferred if
R 4 is selected from C 3-8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted; or -R 8 -LR 9
preferably
R 4 is selected from cyclobutyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, anthracenyl, indolyl, naphthyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, indanyl, benzodioxanyl, benzodioxolanyl, acenaphthyl, carbazolyl, phenyl, thiophenyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl or pyrimidyl , Fluorenyl, fluoranthenyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl or benzo [1,2,5] thiazolyl or 1,2-dihydroacenaphtenyl, pyridinyl, furanyl, benzofuranyl, pyrazolinonyl, oxopyrazolinonyl, dioxolanyl, adamantyl, pyrimidinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, isoquinolinyl, isoquinolinyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or -R 8 -L- R 5
in particular
R 4 is selected from cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, anthracenyl, indolyl, naphthyl, benzothiazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, indanyl, benzodioxanyl, benzodioxolanyl, acenaphthyl, carbazolyl, phenyl, thiophenyl, pyryl or pyryl unsubstituted or mono- or polysubstituted; or -R 8 -LR 9 .

In Bezug auf die direkt voranstehende bevorzugte Ausführungsform bezüglich R4 ist es weiter bevorzugt, wenn
R8 ausgewählt ist aus
Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder Benzol[1,2,5]thiazolyl oder 1,2-Dihydroacenaphtenyl, Pyridinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert,
L ausgewählt aus
-C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- oder -S(O)2-,
und/oder R9 ausgewählt ist aus
Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder Benzo[1,2,5]thiazolyl oder 1,2-Dihydroacenaphtenyl, Pyridinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert,
vorzugsweise
R8 ausgewählt ist aus
Indolyl, Benzothiophenyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert,
L ausgewählt aus
-C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)- oder -S(O)2-,
und/oder R9 ausgewählt ist aus
Indolyl, Benzothiophenyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert
insbesondere
R8 ausgewählt ist aus
Indolyl, unubstituiert,
L ausgewählt aus
-S(O)2-
und R9 ausgewählt ist aus
Phenyl unsubstituiert. With regard to the immediately preceding preferred embodiment with respect to R 4 , it is further preferred if
R 8 is selected from
Indolyl, naphthyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, indanyl, benzodioxanyl, benzodioxolanyl, acenaphthyl, carbazolyl, phenyl, thiophenyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl or pyrimidyl, fluorenyl, fluoranthenyl, benzothiazolyl or benzoliazolyl, benzotrylol.5, or benzotriazolyl], benzotriazolyl or benzotriazolyl], benzotriazolyl or benzotriazolyl or benzotriazolyl or benzotriazolyl or benzotriazolyl or benzotriazolyl, benzotriazolyl or benzotriazolyl or benzotriazolyl or benzotriazolyl or benzotriazole 1,2-dihydroacenaphtenyl, pyridinyl, furanyl, benzofuranyl, pyrazolinonyl, oxopyrazolinonyl, pyrimidinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, phthalazinyl or quinazolinyl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted,
L selected from
-C (O) -NH-, -NH-C (O) -, -C (O) -O-, -OC (O) -, -O-, -S- or -S (O) 2 -,
and / or R 9 is selected from
Indolyl, naphthyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, indanyl, benzodioxanyl, benzodioxolanyl, acenaphthyl, carbazolyl, phenyl, thiophenyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl or pyrimidyl, fluorenyl, fluoranthenyl, benzothiazolyl or benzotriazolyl, benzotriazolyl or benzotriazolyl], benzotriazolyl or benzotriazolyl, benzotriazolyl or benzotriazolyl or benzotriazolyl or benzotriazolyl or benzotriazolyl or benzotriazolyl or benzotriazolyl or benzotriazolyl or benzotriazolyl or benzotriazolyl, 1,2-dihydroacenaphtenyl, pyridinyl, furanyl, benzofuranyl, pyrazolinonyl, oxopyrazolinonyl, pyrimidinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, phthalazinyl or quinazolinyl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted,
preferably
R 8 is selected from
Indolyl, benzothiophenyl, phenyl, thiophenyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl or pyrimidyl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted,
L selected from
-C (O) -NH-, -NH-C (O) -, -C (O) -O-, -OC (O) - or -S (O) 2 -,
and / or R 9 is selected from
Indolyl, benzothiophenyl, phenyl, thiophenyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl or pyrimidyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted
in particular
R 8 is selected from
Indolyl, unsubstituted,
L selected from
-S (O) 2 -
and R 9 is selected from
Phenyl unsubstituted.

In einer weiteren Ausführungsform ist es bevorzugt, wenn bezüglich der beschriebenen erfindungsgemäßen substituierten 4-Aminocyclohexanolderivate R4 ausgewählt ist aus -CHR6R7, -CHR6- CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7 oder -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7
mit Y = O, S oder H2,
vorzugsweise
R4 ausgewählt ist aus -CHR6R7, -CHR6- CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7 oder -C(Y)-CH2-CH2R7
mit Y = O oder S,
insbesondere
R4 ausgewählt ist aus -CHR6R7, -CHR6- CH2R7, -C(Y)R7 oder -C(Y)- CH2R7 mit Y = O. In a further embodiment, it is preferred if, with respect to the substituted 4-aminocyclohexanol derivatives described according to the invention, R 4 is selected from -CHR 6 R 7 , -CHR 6 - CH 2 R 7 , -CHR 6 -CH 2 -CH 2 R 7 , - CHR 6 -CH 2 -CH 2 -CH 2 R 7 , -C (Y) R 7 , -C (Y) -CH 2 R 7 , -C (Y) -CH 2 -CH 2 R 7 or -C ( Y) -CH 2 -CH 2 -CH 2 R 7
with Y = O, S or H 2 ,
preferably
R 4 is selected from -CHR 6 R 7 , -CHR 6 - CH 2 R 7 , -CHR 6 -CH 2 -CH 2 R 7 , -C (Y) R 7 , -C (Y) -CH 2 R 7 or -C (Y) -CH 2 -CH 2 R 7
with Y = O or S,
in particular
R 4 is selected from -CHR 6 R 7 , -CHR 6 - CH 2 R 7 , -C (Y) R 7 or -C (Y) - CH 2 R 7 with Y = O.

In Bezug auf die direkt voranstehende bevorzugte Ausführungsform bezüglich R4 ist es weiter bevorzugt, wenn
R6 ausgewählt ist aus
H, C1-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder C(O)O- C1-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
vorzugsweise
H, C1-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
insbesondere
H, CH3 und C2H5. With regard to the immediately preceding preferred embodiment with respect to R 4 , it is further preferred if
R 6 is selected from
H, C 1-4 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; or C (O) O- C 1-4 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
preferably
H, C 1-4 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
in particular
H, CH 3 and C 2 H 5 .

In Bezug auf die direkt voranstehende bevorzugte Ausführungsform bezüglich R4 ist es weiter ebenfalls bevorzugt, wenn
R7 ausgewählt ist aus C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
vorzugsweise
R7 ausgewählt ist aus Cyclobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder Benzo[1,2,5]thiazolyl oder 1,2-Dihydroacenaphtenyl, Pyridinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl, Dioxolanyl, Adamantyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
insbesondere
R7 ausgewählt ist aus Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert. With regard to the immediately preceding preferred embodiment with respect to R 4 , it is also preferred if
R 7 is selected from C 3-8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
preferably
R 7 is selected from cyclobutyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, anthracenyl, indolyl, naphthyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, indanyl, benzodioxanyl, benzodioxolanyl, acenaphthyl, carbazolyl, phenyl, pyrylidylylpyrylylyl pyrylyl pyrylyl pyrylyl pyrylyl pyrylyl pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyryl, pyridyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl , Fluorenyl, fluoranthenyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl or benzo [1,2,5] thiazolyl or 1,2-dihydroacenaphtenyl, pyridinyl, furanyl, benzofuranyl, pyrazolinonyl, oxopyrazolinonyl, dioxolanyl, adamantyl, pyrimidinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, isoquinolinyl, isoquinolinyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted;
in particular
R 7 is selected from cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, anthracenyl, indolyl, naphthyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, indanyl, benzodioxanyl, benzodioxolanyl, acenaphthyl, carbazolyl, phenyl, thiophenyl, furyl, pyridyl, or pyridyl, pyridyl, or pyridyl, pyrrol single or multiple substituted.

In Bezug auf die beschriebenen erfindungsgemäßen substituierten 4- Aminocyclohexanolderivate ist es bevorzugt, wenn sie ausgewählt sind aus der folgenden Gruppe:

  • - 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-phenethylcyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid,
  • - 4-Dimethylamino-1,4-diphenethylcyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid,
  • - 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-[2-(2-fluorphenyl)ethyl]cyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid,
  • - 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]cyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid,
  • - 4-Dimethylamino-4-(2-fluorbenzyl)-1-phenethylcyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid,
  • - 4-Dimethylamino-4-(3-fluorbenzyl)-1-phenethylcyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid,
  • - 4-Dimethylamino-4-(4-fluorbenzyl)-1-phenethylcyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid,
  • - 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-[2-(3-fluorphenyl)ethyl]cyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid,
  • - 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-(2-fluorbenzyl)cyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid,
  • - 4-(Allylmethylamino)-4-benzyl-1-phenethylcyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid,
  • - 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-(3-fluorbenzyl)cyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid,
  • - 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-(4-fluorbenzyl)cyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid,
  • - 1-Benzyl-4-dimethylamino-4-(3-fluorbenzyl)cyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid oder
  • - 4-Benzyl-1-phenethyl-4-pyrrolidin-1-ylcyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid
  • - 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-(1-methyl-1H-indol-2-yl)cyclohexanol
  • - 1-Benzo[b]thiophen-2-yl-4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexanol
  • - 1-Benzo[b]thiophen-3-yl-4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexanol
  • - 1-Benzofuran-2-yl-4-benzyl-4-dimethylamino-cyclohexanol
in Form ihrer Razemate; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; auch in Form ihrer Säuren oder Basen sowie in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze von Säuren oder Kationen. With regard to the substituted 4-aminocyclohexanol derivatives according to the invention described, it is preferred if they are selected from the following group:
  • 4-benzyl-4-dimethylamino-1-phenethylcyclohexanol and the corresponding hydrochloride,
  • 4-dimethylamino-1,4-diphenethylcyclohexanol and the corresponding hydrochloride,
  • 4-benzyl-4-dimethylamino-1- [2- (2-fluorophenyl) ethyl] cyclohexanol and the corresponding hydrochloride,
  • 4-benzyl-4-dimethylamino-1- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] cyclohexanol and the corresponding hydrochloride,
  • 4-dimethylamino-4- (2-fluorobenzyl) -1-phenethylcyclohexanol and the corresponding hydrochloride,
  • 4-dimethylamino-4- (3-fluorobenzyl) -1-phenethylcyclohexanol and the corresponding hydrochloride,
  • 4-dimethylamino-4- (4-fluorobenzyl) -1-phenethylcyclohexanol and the corresponding hydrochloride,
  • 4-benzyl-4-dimethylamino-1- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] cyclohexanol and the corresponding hydrochloride,
  • 4-benzyl-4-dimethylamino-1- (2-fluorobenzyl) cyclohexanol and the corresponding hydrochloride,
  • 4- (allylmethylamino) -4-benzyl-1-phenethylcyclohexanol and the corresponding hydrochloride,
  • 4-benzyl-4-dimethylamino-1- (3-fluorobenzyl) cyclohexanol and the corresponding hydrochloride,
  • 4-benzyl-4-dimethylamino-1- (4-fluorobenzyl) cyclohexanol and the corresponding hydrochloride,
  • - 1-Benzyl-4-dimethylamino-4- (3-fluorobenzyl) cyclohexanol and the corresponding hydrochloride or
  • - 4-Benzyl-1-phenethyl-4-pyrrolidin-1-ylcyclohexanol and the corresponding hydrochloride
  • - 4-Benzyl-4-dimethylamino-1- (1-methyl-1H-indol-2-yl) cyclohexanol
  • - 1-Benzo [b] thiophene-2-yl-4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexanol
  • - 1-Benzo [b] thiophene-3-yl-4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexanol
  • - 1-Benzofuran-2-yl-4-benzyl-4-dimethylamino-cyclohexanol
in the form of their racemates; Enantiomers, diastereomers, in particular mixtures of their enantiomers or diastereomers or of a single enantiomer or diastereomer; also in the form of their acids or bases and in the form of their salts, in particular the physiologically tolerable salts of acids or cations.

Die erfindungsgemäßen Substanzen sind toxikologisch unbedenklich, so daß sie sich als pharmazeutischer Wirkstoff in Arzneimittel eignen. The substances according to the invention are toxicologically harmless, so that they are are suitable as active pharmaceutical ingredients in pharmaceuticals.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens ein erfindungsgemäßes substituiertes 4-Aminocyclohexanolderivat in Form seiner Razemate; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen seiner Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; auch in Form seiner Säuren oder Basen sowie in Form seiner Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze von Säuren oder Kationen sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe. The invention therefore furthermore relates to medicaments containing at least one substituted 4-aminocyclohexanol derivative according to the invention in Form of his racemate; Enantiomers, diastereomers, especially mixtures its enantiomers or diastereomers or a single enantiomer or diastereomer; also in the form of its acids or bases and in the form of its salts, in particular the physiologically tolerable salts of acids or cations as well if appropriate, suitable additives and / or auxiliaries and / or if appropriate other active ingredients.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einem erfindungsgemäßen substituierten 4-Aminocyclohexanolderivat gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, so auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße substituierte 4-Aminocyclohexanolderivate in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen substituierten 4- Aminocyclohexanolderivate verzögert freisetzen. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden. The pharmaceuticals according to the invention contain at least one substituted 4-aminocyclohexanol derivative according to the invention optionally Suitable additives and / or auxiliaries, including carrier materials, fillers, Solvents, diluents, dyes and / or binders and can be used as liquid dosage forms in the form of injection solutions, drops or juices, as semi-solid dosage forms in the form of granules, tablets, pellets, patches, Capsules, plasters or aerosols can be administered. The selection of auxiliary materials etc. and the amounts to be used depend on whether the drug oral, oral, parenteral, intravenous, intraperitoneal, intradermal, intramuscular, intranasally, buccally, rectally or locally, for example on the skin, mucous membranes or in the eyes to be applied. Preparations are suitable for oral administration in the form of tablets, dragees, capsules, granules, drops, juices and syrups, for parenteral, topical and inhalation application solutions, suspensions, easily reconstitutable dry preparations and sprays. invention substituted 4-aminocyclohexanol derivatives in a depot, in dissolved form or in a plaster, possibly with the addition of skin penetration promoting Appropriate percutaneous application preparations. Oral or percutaneous Formulations which can be used can be the substituted 4- Release of aminocyclohexanol derivatives with a delay. In principle, the Medicaments according to the invention other others known to the person skilled in the art Active ingredients are added.

Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und δem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,005 bis 1000 mg/kg, bevorzugt 0,05 bis 5 mg/kg wenigstens eines erfindungsgemäßen substituierten 4-Aminocyclohexanolderivats appliziert. The amount of active ingredient to be administered to the patient varies depending on Weight of the patient, the type of application, the indication and the severity the disease. Usually 0.005 to 1000 mg / kg, preferably 0.05 to 5 mg / kg of at least one substituted according to the invention 4-aminocyclohexanol derivative applied.

Für alle vorstehenden Formen der erfindungsgemäßen Arzneimittel ist es besonders bevorzugt, wenn das Arzneimittel neben wenigstens einem substituierten 4- Aminocyclohexanolderivat noch ein Opioid, vorzugsweise ein starkes Opioid, insbesondere Morphin, oder ein Anesthetikum, vorzugsweise Hexobarbital oder Halothan, enthält. It is special for all the above forms of the medicaments according to the invention preferred if the drug in addition to at least one substituted 4- Aminocyclohexanol derivative still an opioid, preferably a strong opioid, in particular morphine, or an anesthetic, preferably hexobarbital or Halothane.

In einer bevorzugten Form des Arzneimittel liegt ein enthaltenes erfindungsgemäßes substituiertes 4-Aminocyclohexanolderivat als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vor. In a preferred form of the medicament, there is one contained according to the invention substituted 4-aminocyclohexanol derivative as a pure diastereomer and / or Enantiomeric, as a racemate or as a non-equimolar or equimolar mixture of Diastereomers and / or enantiomers before.

Wie in der Einleitung am Stand der Technik abzulesen, wurde der ORL1-Rezeptor insbesondere im Schmerzgeschehen identifiziert. Entsprechend können erfindungsgemäße substituierte 4-Aminocyclohexanolderivate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, neuropathischem oder chronischem Schmerz, verwendet werden. As can be seen in the introduction from the prior art, the ORL1 receptor identified in particular in the event of pain. Can accordingly Substituted 4-aminocyclohexanol derivatives according to the invention for the preparation of a Drug for the treatment of pain, especially acute, neuropathic or chronic pain.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung eines erfindungsgemäßen substituierten 4-Aminocyclohexanolderivats in Form seiner Razemate; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen seiner Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; auch in Form seiner Säuren oder Basen sowie in Form seiner Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze von Säuren oder Kationen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem neuropathischem oder chronischem Schmerz. Another object of the invention is therefore the use of a Substituted 4-aminocyclohexanol derivative according to the invention in the form of its racemates; Enantiomers, diastereomers, especially mixtures of them Enantiomers or diastereomers or a single enantiomer or diastereomer; also in the form of its acids or bases and in the form of its salts, especially the physiologically tolerable salts of acids or cations Production of a medicament for the treatment of pain, in particular of acute neuropathic or chronic pain.

Wie bereits in der Einleitung ausgeführt, spielt der ORL1-Rezeptor neben der Funktion im Schmerzgeschehen noch in einer Vielzahl anderer physiologischer Prozesse insbesondere von medizinisch relevanter Bedeutung eine Rolle. As already explained in the introduction, the ORL1 receptor plays alongside the Function in pain events in a variety of other physiological Processes in particular of medically relevant importance play a role.

Daher ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung die Verwendung eines erfindungsgemäßen substituierten 4-Aminocyclohexanolderivats in Form seiner Razemate; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen seiner Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; auch in Form seiner Säuren oder Basen sowie in Form seiner Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze von Säuren oder Kationen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angstzuständen, von Stress und mit Stress verbundenen Syndromen, Depressionen, Epilepsie, Alzheimer Erkrankung, seniler Demenz, allgemeinen kognitiven Dysfunktionen, Lern- und Gedächtnis-Schwierigkeiten (als Nootropikum), Entzugserscheinungen, Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Medikamentenmißbrauch und/oder -abhängigkeit, sexuellen Dysfunktionen, cardiovaskulären Erkrankungen, Hypotension, Hypertension, Tinitus, Pruritus, Migräne, Schwerhörigkeit, mangelnder Darmmotilität, gestörter Nahrungsaufnahme, Anorexie, Fettsucht, lokomotorischen Störungen, Diarrhoe, Kachexie, Harninkontinenz bzw. als Muskelrelaxanz, Antikonvulsivum oder Anesthetikum bzw. zur Coadministration bei Behandlung mit einem opioiden Analgetikum oder mit einem Anesthetikum, zur Diurese oder Antinatriurese und/oder Anxiolyse. Another object of the invention is therefore the use of a Substituted 4-aminocyclohexanol derivative according to the invention in the form of its racemates; Enantiomers, diastereomers, especially mixtures of them Enantiomers or diastereomers or a single enantiomer or diastereomer; also in the form of its acids or bases and in the form of its salts, especially the physiologically tolerable salts of acids or cations Production of a drug for the treatment of anxiety, stress and syndromes associated with stress, depression, epilepsy, Alzheimer's Disease, senile dementia, general cognitive dysfunction, learning and Memory difficulties (as a nootropic), withdrawal symptoms, alcohol and / or drug and / or drug abuse and / or addiction, sexual dysfunction, cardiovascular disease, hypotension, Hypertension, tinitus, pruritus, migraines, hearing loss, lack of intestinal motility, impaired food intake, anorexia, obesity, locomotor disorders, Diarrhea, cachexia, urinary incontinence or as muscle relaxation, anticonvulsant or Anesthetic or for co-administration with treatment with an opioid Analgesic or with an anesthetic, for diuresis or anti-natriuresis and / or Anxiolysis.

Dabei kann es in einer der vorstehenden Verwendungen bevorzugt sein, wenn ein verwendetes substituiertes 4-Aminocyclohexanolderivat als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vorliegt und/oder neben dem substituierten 4-Aminocyclohexanolderivat noch ein Opioid, vorzugsweise ein starkes Opioid, insbesondere Morphin, oder ein Anesthetikum, vorzugsweise Hexobarbital oder Halothan, verwendet wird. It can be preferred in one of the above uses if a Substituted 4-aminocyclohexanol derivative used as a pure diastereomer and / or enantiomer, as racemate or as non-equimolar or equimolar Mixture of the diastereomers and / or enantiomers is present and / or in addition to the substituted 4-aminocyclohexanol derivative still an opioid, preferably a strong one Opioid, especially morphine, or an anesthetic, preferably hexobarbital or halothane is used.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung, insbesondere in einer der vorgenannten Indikationen, eines nichthumanen Säugetieres oder Menschen, das oder der eine Behandlung von Schmerzen, insbesondere chronischer Schmerzen, benötigt, durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Dosis eines erfindungsgemäßen substituierten Cyclohexan- 1,4-diaminderivats oder eines erfindungsgemäßen Arzneimittels. Another object of the invention is a method for treatment, especially in one of the aforementioned indications, a non-human Mammal or human being who is treating pain, chronic pain in particular, by administering a therapeutically effective dose of a substituted cyclohexane according to the invention 1,4-diamine derivative or a medicament according to the invention.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen substituierten 4-Aminocyclohexanolderivate wie in der folgenden Beschreibung und Beispielen ausgeführt. Another object of the invention is a method for producing the Substituted 4-aminocyclohexanol derivatives according to the invention as in the following Description and examples executed.

Insbesondere geeignet ist dabei ein Verfahren mit folgenden Schritten:

  • a) ein mit den Gruppen S1 und S2 geschütztes Cyclohexan-1,4-dion gemäß Formel II wird in Gegenwart einer Verbindung der Formel HNR01R02 mit einem Cyanid, vorzugsweise Kaliumcyanid, zu einem geschützten N-substituierten 1- Amino-4-oxo-cyclohexancarbonitrilderivat gemäß Formel III umgesetzt;


    gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R06 = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R06 = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert,
  • b) das Aminonitril gemäß Formel III wird mit metallorganischen Reagenzien, bevorzugt Grignard- oder Organolithiumreagenzien, der Formel Metall-R3 umgesetzt, so daß eine Verbindung gemäß Formel IVa entsteht;


    gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R06 = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R06 = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert,
  • c) an der Verbindung gemäß Formel IVa gemäß Formel III werden die Schutzgruppen S1 und S2 abgespalten, so daß ein 4-substituiertes 4- Aminocyclohexanonderivat gemäß Formel IV entsteht;


    gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R06 = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R06 = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert,
  • d) das 4-substituierte 4-Aminocyclohexanonderivat gemäß Formel IV mit metallorganischen Reagenzien, bevorzugt Grignard- oder Organolithiumreagenzien, der Formel Metall-R3 umgesetzt, so daß eine Verbindung gemäß Formel V entsteht;


    gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R04 und/oder R05 und/oder R06 = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R04 und/oder R05 und/oder R06 = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert, bis eine Verbindung gemäß Formel I entsteht,
    wobei R1, R2, R3 R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben
    und
    R01 und R02 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; mit einer Schutzgruppe versehenem H; C1-8-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C1-3- Alkylen gebundenem Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
    oder die Reste R01 und R02 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR05CH2CH2 oder (CH2)3-6 bedeuten,
    mit R05 ausgewählt aus H; mit einer Schutzgruppe versehenem H; C1-8-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C1-3-Alkylen gebundenem Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
    R04 ausgewählt ist aus H, mit einer Schutzgruppe versehenem H; C3-8- Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; -CHR6R7, -CHR6- CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7 oder -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7; oder -R8-L-R9
    mit Y = O, S oder H2,
    mit R6 ausgewählt aus
    H, C1-7-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder C(O)O- C1-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
    und mit R7 ausgewählt aus
    H; C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert,
    mit R8 ausgewählt aus
    Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert,
    mit L ausgewählt aus
    -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- oder -S(O)2-
    mit R9 ausgewählt aus
    Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert,
    und S1 und S2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Schutzgruppen oder zusammen eine Schutzgruppe bedeuten, vorzugsweise Monoacetal.
A method with the following steps is particularly suitable:
  • a) a cyclohexane-1,4-dione of the formula II protected with the groups S 1 and S 2 is converted in the presence of a compound of the formula HNR 01 R 02 with a cyanide, preferably potassium cyanide, to a protected N-substituted 1-amino 4-oxo-cyclohexane carbonitrile derivative implemented according to formula III;


    optionally acylated, alkylated or sulfonated and / or in the case of compounds with R 01 and / or R 02 and / or R 06 = with a protective group protected H, at least once a protective group is subsequently split off and optionally acylated, alkylated or sulfonated and / or, in the case of a compound with R 01 and / or R 02 and / or R 06 = H, a protective group introduced at least once and optionally acylated, alkylated or sulfonated
  • b) the aminonitrile according to formula III is reacted with organometallic reagents, preferably Grignard or organolithium reagents, of the formula metal R 3 , so that a compound according to formula IVa is formed;


    optionally acylated, alkylated or sulfonated and / or in the case of compounds with R 01 and / or R 02 and / or R 06 = with a protective group protected H, at least once a protective group is subsequently split off and optionally acylated, alkylated or sulfonated and / or, in the case of a compound with R 01 and / or R 02 and / or R 06 = H, a protective group introduced at least once and optionally acylated, alkylated or sulfonated
  • c) on the compound according to formula IVa according to formula III, the protective groups S 1 and S 2 are split off, so that a 4-substituted 4-aminocyclohexanone derivative according to formula IV is formed;


    optionally acylated, alkylated or sulfonated and / or in the case of compounds with R 01 and / or R 02 and / or R 06 = with a protective group protected H, at least once a protective group is subsequently split off and optionally acylated, alkylated or sulfonated and / or, in the case of a compound with R 01 and / or R 02 and / or R 06 = H, a protective group introduced at least once and optionally acylated, alkylated or sulfonated
  • d) the 4-substituted 4-aminocyclohexanone derivative according to formula IV is reacted with organometallic reagents, preferably Grignard or organolithium reagents, of the formula metal R 3 , so that a compound according to formula V is formed;


    optionally acylated, alkylated or sulfonated and / or in the case of compounds with R 01 and / or R 02 and / or R 04 and / or R 05 and / or R 06 = with a protective group protected H, at least in any order and if necessary repeatedly once cleaved off a protective group and optionally acylated, alkylated or sulfonated and / or in the case of a compound with R 01 and / or R 02 and / or R 04 and / or R 05 and / or R 06 = H, at least one protective group is introduced and optionally acylated , alkylated or sulfonated until a compound of the formula I is formed,
    wherein R 1 , R 2 , R 3 R 4 and R 5 have the meaning given in claim 1
    and
    R 01 and R 02 are independently selected from H; H-protected; C 1-8 alkyl or C 3-8 cycloalkyl, each saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or aryl, C 3-8 cycloalkyl or heteroaryl bonded via C 1-3 alkylene, in each case mono- or polysubstituted or unsubstituted;
    or the radicals R 01 and R 02 together form a ring and are CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 NR 05 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3-6 ,
    with R 05 selected from H; H-protected; C 1-8 alkyl or C 3-8 cycloalkyl, each saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or aryl, C 3-8 cycloalkyl or heteroaryl bonded via C 1-3 alkylene, in each case mono- or polysubstituted or unsubstituted;
    R 04 is selected from H, H-protected; C 3-8 - cycloalkyl, aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted; -CHR 6 R 7 , -CHR 6 - CH 2 R 7 , -CHR 6 -CH 2 -CH 2 R 7 , -CHR 6 -CH 2 -CH 2 -CH 2 R 7 , -C (Y) R 7 , -C (Y) -CH 2 R 7 , -C (Y) -CH 2 -CH 2 R 7 or -C (Y) -CH 2 -CH 2 -CH 2 R 7 ; or -R 8 -LR 9
    with Y = O, S or H 2 ,
    selected with R 6
    H, C 1-7 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; or C (O) O- C 1-6 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
    and selected with R 7
    H; C 3-8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted,
    selected with R 8
    Aryl or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted,
    selected with L.
    -C (O) -NH-, -NH-C (O) -, -C (O) -O-, -OC (O) -, -O-, -S- or -S (O) 2 -
    selected with R 9
    Aryl or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted,
    and S 1 and S 2 are independently selected from protective groups or together represent a protective group, preferably monoacetal.

In Bezug auf das beschriebene besonders geeignete Verfahren ist es besonders bevorzugt, wenn die Schutzgruppen am H bei R01, R02, R04 und/oder R05 ausgewählt sind aus Alkyl, Benzyl oder Carbamaten, beispielsweise FMOC, Z oder Boc. With regard to the particularly suitable process described, it is particularly preferred if the protecting groups on H in R 01 , R 02 , R 04 and / or R 05 are selected from alkyl, benzyl or carbamates, for example FMOC, Z or Boc.

Im folgenden wird die Erfindung weiter durch Beispiele erläutert, ohne sie darauf zu beschränken. In the following the invention is further illustrated by examples, without being directed thereto restrict.

BeispieleExamples

Die folgenden Beispiele zeigen erfindungsgemäße Verbindungen sowie deren Darstellung und mit diesen durchgeführte Wirksamkeitsuntersuchungen. The following examples show compounds according to the invention and their Presentation and effectiveness studies carried out with these.

Dabei gelten generell folgende Angaben: The following information generally applies:

Die eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden kommerziell bei den herkömmlichen Anbietern erworben (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI etc.) oder synthetisiert. The chemicals and solvents used were commercially available from conventional providers (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI etc.) or synthesized.

Die Analytik erfolgte über NMR-Spektroskopie, gegebenenfalls in Kombination mit anderen analytischen Verfahren wie Dünnschichtchromatographie, Massenspektrometrie oder HPLC. The analysis was carried out via NMR spectroscopy, optionally in combination with other analytical methods such as thin layer chromatography, Mass spectrometry or HPLC.

Beispiel 1example 1 Allgemeine Möglichkeit der Herstellung erfindungsgemäßer VerbindungenGeneral possibility of producing compounds according to the invention

Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt ausgehend von einem geeignet als beispielsweise Monoacetal geschützten Cyclohexan-1,4-dion II. Durch Umsetzung mit Kaliumcyanid in Gegenwart eines sekundären Amins wird ein geschütztes N- substituiertes 1-Amino-4-oxo-cyclohexancarbonitrilderivat III erhalten.


These compounds are prepared starting from a cyclohexane-1,4-dione II which is suitably protected, for example, as a monoacetal. A protected N-substituted 1-amino-4-oxo-cyclohexane carbonitrile derivative III is obtained by reaction with potassium cyanide in the presence of a secondary amine.


Die Umsetzung des Aminonitrils III mit metallorganischen Reagenzien, bevorzugt Grignard- oder Organolithiumreagenzien, bewirkt eine Substitution der Nitrilfunktion, so daß nach anschließender Abspaltung der Carbonylschutzgruppe ein 4- substituiertes 4-Aminocyclohexanonderivat IV erhalten wird.


The reaction of the aminonitrile III with organometallic reagents, preferably Grignard or organolithium reagents, results in a substitution of the nitrile function, so that a 4-substituted 4-aminocyclohexanone derivative IV is obtained after subsequent removal of the carbonyl protective group.


Intermediate des Typs IV können schließlich durch Addition metallorganischer Reagenzien, bevorzugt Grignard- oder Organolithiumreagenzien, in erfindungsgemäße 4-Aminocyclohexanolderivate I überführt werden.


Intermediates of type IV can finally be converted into 4-aminocyclohexanol derivatives I according to the invention by adding organometallic reagents, preferably Grignard or organolithium reagents.


Beispiel 2Example 2 Messung der ORL1-BindungMeasurement of ORL1 binding

Die 4-Aminocyclohexanolderivate der allgemeinen Formel I wurden in einem Rezeptorbindungsassay mit 3H-Nociceptin/Orphanin FQ mit Membranen von rekombinanten CHO-ORL1 Zellen untersucht. Dieses Testsystem wurde gemäß der von Ardati et al. (Mol. Pharmacol., 51, 1997, S. 816-824) vorgestellten Methode durchgeführt. Die Konzentration von 3H-Nociceptin/Orphanin FQ betrug bei diesen Versuchen 0.5 nM. Die Bindungsassays wurden mit je 20 µg Membranprotein je 200 µl Ansatz in 50 mM Hepes, pH 7,4, 10 mM MgCl2 und 1 mM EDTA durchgeführt. Die Bindung an den ORL1-Rezeptor wurde unter Verwendung von je 1 mg WGA-SPA Beads (Amersham-Pharmacia, Freiburg), durch einstündige Inkubation des Ansatzes bei Raumtemperatur und anschliessende Messung im Szintillationscounter Trilux (Wallac, Finnland), bestimmt. Die Affinität wird als Ki-Wert angegeben.




The 4-aminocyclohexanol derivatives of the general formula I were investigated in a receptor binding assay with 3 H-nociceptin / orphanin FQ with membranes of recombinant CHO-ORL1 cells. This test system was developed according to the method described by Ardati et al. (Mol. Pharmacol., 51, 1997, pp. 816-824) performed method presented. The concentration of 3 H-nociceptin / orphanin FQ was 0.5 nM in these experiments. The binding assays were carried out with 20 μg membrane protein each with 200 μl batch in 50 mM Hepes, pH 7.4, 10 mM MgCl 2 and 1 mM EDTA. Binding to the ORL1 receptor was determined using 1 mg each of WGA-SPA beads (Amersham-Pharmacia, Freiburg), by incubating the mixture for one hour at room temperature and then measuring in the scintillation counter Trilux (Wallac, Finland). The affinity is given as a K i value.




Beispiel 3Example 3 Analgesieprüfung im Tail-Flick Test an der MausAnalgesia test in the tail-flick test on the mouse

Die analgetische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde im Brennstrahl (Tail-flick) Test an der Maus nach der Methode von D'Amour and Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79 (1941) untersucht. Dazu wurden NMRI-Mäuse mit einem Gewicht zwischen 20-24 g verwendet. Die Tiere wurden einzeln in spezielle Testkäfige gesetzt und die Schwanzbasis einem fokussierten Wärmestrahl einer elektrischen Lampe (Tail-flick Typ 55/12/10.fl, Labtec, Dr. Hess) ausgesetzt. Die Lampenintensität wurde so eingestellt, daß die Zeit vom Einschalten der Lampe bis zum plötzlichen Wegzucken des Schwanzes (Schmerzlatenz) bei unbehandelten Tieren 3-5 Sekunden betrug. Vor Gabe einer erfindungsgemäßen Verbindung wurden die Tiere innerhalb von fünf Minuten zweimal vorgetestet und der Mittelwert dieser Messungen als Vortestmittelwert berechnet. Die Schmerzmessung wurde 20, 40 und 60 min nach intravenöser Gabe durchgeführt. Die analgetische Wirkung wurde als Zunahme der Schmerzlatenz (% MPE) bestimmt nach folgender Formel:

[(T1 - T0)/(T2 - T0)] × 100
The analgesic activity of the compounds according to the invention was examined in a tail-flick test on the mouse using the method of D'Amour and Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79 (1941). NMRI mice were used for this purpose with a weight between 20-24 g The animals were placed individually in special test cages and the tail base was exposed to a focused heat beam from an electric lamp (tail-flick type 55/12 / 10.fl, Labtec, Dr. Hess) was set in such a way that the time from turning on the lamp to the sudden flick of the tail (pain latency) in untreated animals was 3-5 seconds, before giving a compound according to the invention, the animals were pretested twice within five minutes and the mean value of these measurements as the pretest mean Pain measurement was performed 20, 40 and 60 min after intravenous administration and the analgesic effect was determined as an increase in pain latency (% MPE) mt using the following formula:

[(T 1 - T 0 ) / (T 2 - T 0 )] x 100

Dabei ist die T0 die Latenzzeit vor und T1 die Latenzzeit nach Substanzapplikation, T2 ist die maximale Expositionszeit (12 sec). T 0 is the latency before and T 1 is the latency after substance application, T 2 is the maximum exposure time (12 sec).

Zur Bestimmung der Dosisabhängigkeit wurde die jeweilige erfindungsgemäße Verbindung in 3-5 logarithmisch ansteigenden Dosen, die jeweils die Schwellen- und die maximale Wirkdosis einschlossen, appliziert und die ED50-Werte mit Hilfe der Regressionsanalyse bestimmt. Die ED50-Berechnung erfolgte im Wirkmaximum 20 Minuten nach intravenöser Substanzgabe. To determine the dose dependency, the compound according to the invention was applied in 3-5 logarithmically increasing doses, each of which included the threshold dose and the maximum effective dose, and the ED 50 values were determined using the regression analysis. The ED 50 calculation was carried out at the effective maximum 20 minutes after intravenous substance administration.

Die untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine ausgeprägte analgetische Wirkung. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt.


The investigated compounds according to the invention showed a pronounced analgesic effect. The results are summarized in the table below.


Beispiel 4Example 4 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-phenethylcyclohexanol Hydrochlorid4-benzyl-4-dimethylamino-1-phenethylcyclohexanol hydrochloride

200 g 1,4-Dioxaspiro[4.5]decan-8-on wurden vorgelegt, nacheinander 1,68 l wässrige Dimethylaminlösung (40 Volumenprozent), 200 ml Methanol, 200 g Kaliumcyanid und 303 g Dimethylamin Hydrochlorid zugegeben und die Reaktionsmischung für 65 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene weiße Suspension wurde viermal mit je 800 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten Extrakte zunächst eingeengt und mit 500 ml Dichlormethan aufgenommen, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Es wurden 265 g 8- Dimethylamino-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-carbonitril als weißer Feststoff erhalten. 50 g 8-Dimethylamino-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-carbonitril wurden in 400 ml Tetrahydrofuran p. a. gelöst, unter Stickstoffatmosphäre 214 ml 2,0 molare Benzylmagnesiumchloridlösung in THF zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 200 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 250 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Das erhaltene rohe (8-Benzyl-1,4- dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)-dimethylamin (78,4 g) wurde ohne weitere Aufreinigung für 24 Stunden mit einem Gemisch aus 200 ml konz. Salzsäure (32 Massenprozent) und 120 ml Wasser bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung zunächst dreimal mit je 100 ml Diethylether gewaschen, dann unter Eiskühlung durch Zugabe von Natronlauge (32 Massenprozent) alkalisiert, dreimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan- Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Es wurden 50,4 g 4-Benzyl-4- dimethylaminocyclohexanon als bräunlicher Feststoff erhalten. 200 g of 1,4-dioxaspiro [4.5] decan-8-one were introduced, 1.68 l in succession aqueous dimethylamine solution (40 volume percent), 200 ml of methanol, 200 g Potassium cyanide and 303 g of dimethylamine hydrochloride are added and the Reaction mixture stirred for 65 hours at room temperature. The received white suspension was extracted four times with 800 ml of diethyl ether each, which combined Extracts first concentrated and taken up with 500 ml dichloromethane, the separated organic phase, dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and largely freed from solvent residues in vacuo. 265 g of 8- Dimethylamino-1,4-dioxaspiro [4.5] decane-8-carbonitrile obtained as a white solid. 50 g of 8-dimethylamino-1,4-dioxaspiro [4.5] decane-8-carbonitrile were added in 400 ml Tetrahydrofuran p. a. dissolved, under nitrogen atmosphere 214 ml 2.0 molar Benzylmagnesium chloride solution in THF added and overnight at Room temperature stirred. For working up, 200 ml saturated ammonium chloride solution added, the phases separated, the aqueous Phase extracted twice with 250 ml of diethyl ether, the combined organic Phases dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and largely in vacuo freed from solvent residues. The crude (8-benzyl-1,4- dioxaspiro [4.5] dec-8-yl) dimethylamine (78.4 g) was used without further purification for 24 hours with a mixture of 200 ml conc. Hydrochloric acid (32% by mass) and 120 ml of water stirred at room temperature. Then the Reaction mixture first washed three times with 100 ml of diethyl ether, then alkalized with ice cooling by adding sodium hydroxide solution (32 mass percent), extracted three times with 100 ml dichloromethane, the combined dichloromethane Extracts dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and in vacuo largely freed from solvent residues. 50.4 g of 4-benzyl-4- Dimethylaminocyclohexanon obtained as a brownish solid.

25,0 g 4-Benzyl-4-dimethylaminocyclohexanon wurden in 150 ml Tetrahydrofuran p. a. gelöst, bei Eisbadkühlung unter Stickstoffatmosphäre 151 ml 1,0 molare Phenethylmagnesiumchloridlösung in THF zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 150 ml Ammoniumchloridlösung (20 Massenprozent) zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase dreimal mit je 80 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen dreimal mit je 70 ml verdünnter Salzsäure (5 Massenprozent) extrahiert, die vereinigten wässrigen Extrakte mit 50 ml Diethylether gewaschen, mit Ammoniaklösung (25 Massenprozent) auf ph 9 eingestellt, dreimal mit je 80 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Das erhalte Rohprodukt (32,6 g) wurde mit Diethylether/Hexan (V/V = 1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. 3,5 g des erhaltenen unpolareren Diastereoisomers von 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-phenethylcyclohexanol wurden in 28 ml 2-Butanon gelöst, bei Raumtemperatur 103 µl Wasser gefolgt von 1,44 ml Trimethylchlorsilan zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene weiße Feststoff wurde abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und im Ölpumpenvakuum getrocknet. Es wurden 2,47 g des Hydrochlorids des unpolareren Diastereoisomers von 4-Benzyl-4-dimethylamino-1- phenethylcyclohexanol erhalten. 25.0 g of 4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexanone was dissolved in 150 ml of tetrahydrofuran p. a. dissolved, with ice bath cooling under a nitrogen atmosphere 151 ml 1.0 molar Phenethylmagnesium chloride solution in THF added and overnight at Room temperature stirred. For working up, 150 ml Ammonium chloride solution (20 mass percent) added, the phases separated, the aqueous phase extracted three times with 80 ml of diethyl ether, which combined organic phases three times with 70 ml of dilute hydrochloric acid (5% by mass) extracted, the combined aqueous extracts washed with 50 ml of diethyl ether, with Ammonia solution (25 mass percent) adjusted to pH 9, three times with 80 ml each Extracted dichloromethane, the combined dichloromethane extracts over sodium sulfate dried, filtered, concentrated and largely free of solvent residues in vacuo freed. The crude product obtained (32.6 g) was treated with diethyl ether / hexane (V / V = 1: 1) Chromatographed silica gel. 3.5 g of the nonpolar diastereoisomer of 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-phenethylcyclohexanol was dissolved in 28 ml of 2-butanone dissolved, at room temperature 103 ul water followed by 1.44 ml trimethylchlorosilane admitted and overnight at Room temperature stirred. The precipitated white solid was filtered off with Washed diethyl ether and dried in an oil pump vacuum. 2.47 g of the Hydrochloride of the non-polar diastereoisomer of 4-benzyl-4-dimethylamino-1- phenethylcyclohexanol obtained.

Beispiel 5Example 5 4-Dimethylamino-1,4-diphenethylcyclohexanol Hydrochlorid4-dimethylamino-1,4-diphenethylcyclohexanol hydrochloride

45 g 8-Dimethylamino-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-carbonitril wurden in 250 ml Tetrahydrofuran p. a. gelöst, unter Stickstoffatmosphäre 238 ml 1,0 molare Phenethylmagnesiumchloridlösung in THF zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 100 ml Ammoniumchloridlösung (20 Massenprozent) zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 200 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen nacheinander mit 100 ml Wasser und 100 gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Das als gelbes Öl erhaltene rohe Dimethyl-(8-phenethyl-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)-amin (54,1 g) wurde ohne weitere Aufreinigung für 24 Stunden mit einem Gemisch aus 120 ml konz. Salzsäure (32 Massenprozent) und 70 ml Wasser bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung zunächst dreimal mit je 50 ml Diethylether gewaschen, dann unter Eiskühlung durch Zugabe von Natronlauge (32 Massenprozent) alkalisiert, dreimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Es wurden 35,7 g rohes 4-Dimethylamino-4-phenethylcyclohexanon als langsam kristallisierendes, braunes Öl erhalten. 45 g of 8-dimethylamino-1,4-dioxaspiro [4.5] decane-8-carbonitrile were added in 250 ml Tetrahydrofuran p. a. dissolved, under a nitrogen atmosphere 238 ml 1.0 molar Phenethylmagnesium chloride solution in THF added and overnight at Room temperature stirred. For working up, 100 ml Ammonium chloride solution (20 mass percent) added, the phases separated, the aqueous phase extracted twice with 200 ml of diethyl ether, the combined organic phases successively with 100 ml of water and 100 saturated Washed sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and largely freed from solvent residues in vacuo. That as a yellow oil crude dimethyl (8-phenethyl-1,4-dioxaspiro [4.5] dec-8-yl) amine obtained (54.1 g) was without further purification for 24 hours with a mixture of 120 ml conc. Hydrochloric acid (32 mass percent) and 70 ml of water stirred at room temperature. Then the reaction mixture was first three times with 50 ml Washed diethyl ether, then with ice cooling by adding sodium hydroxide solution (32 Mass percent) alkalized, extracted three times with 100 ml dichloromethane, the combined dichloromethane extracts dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and largely freed from solvent residues in vacuo. There were 35.7 g of crude 4-Dimethylamino-4-phenethylcyclohexanone as a slowly crystallizing, brown Get oil.

7,58 g 4-Dimethylamino-4-phenethylcyclohexanon wurden in 45 ml Tetrahydrofuran p. a. gelöst, bei Eisbadkühlung unter Stickstoffatmosphäre 43 ml 1,0 molare Phenethylmagnesiumchloridlösung in THF zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 43 ml Ammoniumchloridlösung (20 Massenprozent) zugegeben und dreimal mit je 80 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen dreimal mit je 70 ml verdünnter Salzsäure (5 Massenprozent) extrahiert, die vereinigten wässrigen Extrakte mit 50 ml Diethylether gewaschen, mit Ammoniaklösung (25 Massenprozent) auf ph 9 eingestellt, dreimal mit je 80 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Das erhalte Rohprodukt (9,57 g) wurde mit Diethylether/Hexan (V/V = 1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. 938 mg des erhaltenen unpolareren Diastereoisomers von 4- Dimethylamino-1,4-diphenethylcyclohexanol wurden in 7,5 ml 2-Butanon gelöst, bei Raumtemperatur 26 µl Wasser gefolgt von 371 µl Trimethylchlorsilan zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene weiße Feststoff wurde abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und im Ölpumpenvakuum getrocknet. Es wurden 1,00 g des Hydrochlorids des unpolareren Diastereoisomers von 4- Dimethylamino-1,4-diphenethylcyclohexanol erhalten. 7.58 g of 4-dimethylamino-4-phenethylcyclohexanone were dissolved in 45 ml of tetrahydrofuran p. a. dissolved, with ice bath cooling under a nitrogen atmosphere 43 ml 1.0 molar Phenethylmagnesium chloride solution in THF added and overnight at Room temperature stirred. For working up, 43 ml Ammonium chloride solution (20 percent by mass) added and three times with 80 ml each Extracted diethyl ether, the combined organic phases three times with 70 ml each dilute hydrochloric acid (5 mass percent) extracted, the combined aqueous Extracts washed with 50 ml of diethyl ether, with ammonia solution (25 Mass percent) adjusted to pH 9, extracted three times with 80 ml dichloromethane, the combined dichloromethane extracts dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and largely freed from solvent residues in vacuo. Get that Crude product (9.57 g) was with diethyl ether / hexane (v / v = 1: 1) on silica gel Chromatograph. 938 mg of the obtained non-polar diastereoisomer of 4- Dimethylamino-1,4-diphenethylcyclohexanol were dissolved in 7.5 ml of 2-butanone Room temperature 26 ul water followed by 371 ul trimethylchlorosilane and stirred overnight at room temperature. The precipitated white solid became suction filtered, washed with diethyl ether and dried in an oil pump vacuum. It 1.00 g of the hydrochloride of the more non-polar diastereoisomer of 4- Obtained dimethylamino-1,4-diphenethylcyclohexanol.

Beispiel 6Example 6 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-[2-(2-fluorphenyl)ethyl]cyclohexanol Hydrochlorid4-Benzyl-4-dimethylamino-1- [2- (2-fluorophenyl) ethyl] cyclohexanol hydrochloride

11,4 g Lithiumaluminiumhydrid wurden in 100 ml Tetrahydrofuran p. a. vorgelegt, unter Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erhitzt, 50 g 2-Fluorphenylessigsäure, gelöst in 400 ml Tetrahydrofuran p. a., zugetropft und die Reaktionsmischung weitere zwei Stunden erhitzt. Zur Aufarbeitung wurden bei Eisbadkühlung unter Rühren 72 ml Wasser gefolgt von 250 ml halbkonzentierter Salzsäure (16 Massenprozent) zugetropft. Es wurde zweimal mit je 250 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten Extrakte zweimal mit je 100 ml Natriumhydrogencarbonatlösung (5 Massenprozent) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Es wurden 40,2 g 2-(2- Fluorphenyl)ethanol erhalten. 11.4 g of lithium aluminum hydride were dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran p. a. submitted, heated to reflux under a nitrogen atmosphere, 50 g of 2-fluorophenylacetic acid, dissolved in 400 ml tetrahydrofuran p. a., added dropwise and the reaction mixture further heated for two hours. For working up, cooling with an ice bath while stirring 72 ml water followed by 250 ml half-concentrated hydrochloric acid (16% by mass) dropwise. It was extracted twice with 250 ml of diethyl ether, which combined Extracts twice with 100 ml sodium bicarbonate solution (5 mass percent) washed, dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and in vacuo largely freed from solvent residues. 40.2 g of 2- (2- Get fluorophenyl) ethanol.

In einem Edelstahlautoklaven wurden 50 g 2-(2-Fluorphenyl)ethanol, 19 ml konzentrierte Schwefelsäure und 58 ml wässrige Bromwasserstoffsäure (47 Massenprozent) über Nacht auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlung wurde mit 500 ml Wasser verdünnt, zweimal mit je 250 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Extrakte über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Es wurden 61,8 g 1-(2-Bromethyl)-2- fluorbenzol erhalten. In a stainless steel autoclave, 50 g of 2- (2-fluorophenyl) ethanol, 19 ml concentrated sulfuric acid and 58 ml aqueous hydrobromic acid (47 Mass percent) heated to 100 ° C overnight. After cooling, 500 ml Diluted water, extracted twice with 250 ml dichloromethane, the combined Extracts dried over potassium carbonate, filtered, concentrated and in vacuo largely freed from solvent residues. 61.8 g of 1- (2-bromoethyl) -2- get fluorobenzene.

Unter Stickstoffatmosphäre wurden 624 mg Magnesium in 13 ml Tetrahydrofuran p. a. gerührt und ca. ein Drittel der Lösung von 4,69 g 1-(2-Bromethyl)-2-fluorbenzol in 13 ml Tetrahydrofuran p. a. zugegeben. Die restliche Lösung wurde nach dem Anspringen der Grignardbildung zügig zugetropft, nach beendeter Zugabe eine Stunde nachgerührt, anschließend 2,97 g 4-Benzyl-4-dimethylaminocyclohexanon, gelöst in 13 ml Tetrahydrofuran p. a., zugetropft und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 26 ml Ammoniumchloridlösung (20 Massenprozent) zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 40 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 50 ml Wasser gewaschen, dreimal mit je 40 ml verdünnter Salzsäure (5 Massenprozent) extrahiert, die vereinigten wässrigen Extrakte mit 30 ml Diethylether gewaschen, mit Ammoniaklösung (25 Massenprozent) auf ph 9 eingestellt, dreimal mit je 40 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Das erhalte Rohprodukt (4,39 g) wurde mit Diethylether/Hexan (V/V = 1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 1,50 g des unpolareren Diastereoisomers von 4-Benzyl-4-dimethylamino- 1-[2-(2-fluorphenyl)ethyl]cyclohexanol erhaltenen, aus dem wie für Beispiel 4 beschrieben 1,56 g des korrespondierenden Hydrochlorids hergestellt wurden. 624 mg of magnesium in 13 ml of tetrahydrofuran were added under a nitrogen atmosphere p. a. stirred and about a third of the solution of 4.69 g of 1- (2-bromoethyl) -2-fluorobenzene in 13 ml tetrahydrofuran p. a. added. The remaining solution was after The Grignard formation quickly started to drip, after the addition had ended one Stirred for an hour, then 2.97 g of 4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexanone, dissolved in 13 ml tetrahydrofuran p. a., added dropwise and the reaction mixture over Stirred at night. For working up, 26 ml Ammonium chloride solution (20 mass percent) added, the phases separated, the aqueous phase extracted twice with 40 ml of diethyl ether, the combined organic phases washed with 50 ml of water, diluted three times with 40 ml each Hydrochloric acid (5 mass percent) extracted, the combined aqueous extracts with 30 ml Washed diethyl ether, with ammonia solution (25 mass percent) to pH 9 adjusted, extracted three times with 40 ml of dichloromethane, the combined Dichloromethane extracts dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and in Vacuum largely freed from solvent residues. Get the raw product (4.39 g) was chromatographed on silica gel with diethyl ether / hexane (v / v = 1: 1). 1.50 g of the nonpolar diastereoisomer of 4-benzyl-4-dimethylamino 1- [2- (2-fluorophenyl) ethyl] cyclohexanol obtained from the same as for Example 4 described 1.56 g of the corresponding hydrochloride were prepared.

Beispiel 7Example 7 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]cyclohexanol Hydrochlorid4-Benzyl-4-dimethylamino-1- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] cyclohexanol hydrochloride

1-(2-Bromethyl)-4-fluorbenzol wurde, wie oben für 1-(2-Bromethyl)-2-fluorbenzol beschrieben, aus 4-Fluorphenylessigsäure hergestellt. 1- (2-Bromoethyl) -4-fluorobenzene was as above for 1- (2-bromoethyl) -2-fluorobenzene described, made from 4-fluorophenylacetic acid.

Unter Stickstoffatmosphäre wurden 841 mg Magnesium in 17 ml Tetrahydrofuran p. a. gerührt und ca. ein Drittel der Lösung von 6,32 g 1-(2-Bromethyl)-2-fluorbenzol in 17 ml Tetrahydrofuran p. a. zugegeben. Die restliche Lösung wurde nach dem Anspringen der Grignardbildung zügig zugetropft, nach beendeter Zugabe eine Stunde nachgerührt, anschließend 4,00 g 4-Benzyl-4-dimethylaminocyclohexanon, gelöst in 17 ml Tetrahydrofuran p. a., zugetropft und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 35 ml Ammoniumchloridlösung (20 Massenprozent) zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 40 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 50 ml Wasser gewaschen, dreimal mit je 40 ml verdünnter Salzsäure (5 Massenprozent) extrahiert, die vereinigten wässrigen Extrakte mit 30 ml Diethylether gewaschen, mit Ammoniaklösung (25 Massenprozent) auf ph 9 eingestellt, dreimal mit je 40 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Das erhalte Rohprodukt (4,39 g) wurde an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 1,08 g des unpolareren Diastereoisomers von 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-[2-(4- fluorphenyl)ethyl]cyclohexanol erhaltenen, aus dem wie für Beispiel 4 beschrieben 1,10 g des korrespondierenden Hydrochlorids hergestellt wurden. Under a nitrogen atmosphere, 841 mg of magnesium in 17 ml of tetrahydrofuran p. a. stirred and about a third of the solution of 6.32 g of 1- (2-bromoethyl) -2-fluorobenzene in 17 ml of tetrahydrofuran p. a. added. The remaining solution was after The Grignard formation quickly started to drip, after the addition had ended one Stirred for an hour, then 4.00 g of 4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexanone, dissolved in 17 ml of tetrahydrofuran p. a., added dropwise and the reaction mixture over Stirred at night. For working up, 35 ml Ammonium chloride solution (20 mass percent) added, the phases separated, the aqueous phase extracted twice with 40 ml of diethyl ether, the combined organic phases washed with 50 ml of water, diluted three times with 40 ml each Hydrochloric acid (5 mass percent) extracted, the combined aqueous extracts with 30 ml Washed diethyl ether, with ammonia solution (25 mass percent) to pH 9 adjusted, extracted three times with 40 ml of dichloromethane, the combined Dichloromethane extracts dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and in Vacuum largely freed from solvent residues. Get the raw product (4.39 g) was chromatographed on silica gel. There were 1.08 g of the non-polar Diastereoisomers of 4-benzyl-4-dimethylamino-1- [2- (4- fluorophenyl) ethyl] cyclohexanol obtained from the as described for Example 4 1.10 g of the corresponding hydrochloride were prepared.

Beispiel 8Example 8 4-Dimethylamino-4-(2-fluorbenzyl)-1-phenethylcyclohexanol Hydrochlorid4-Dimethylamino-4- (2-fluorobenzyl) -1-phenethylcyclohexanol hydrochloride

Unter Stickstoffatmosphäre wurden 1,16 g Magnesium in 20 ml Diethylether p. a. gerührt und ca. ein Drittel der Lösung von 6,19 g 2-Fluorbenzylchlorid in 25 ml Diethylether p. a. zugegeben. Die restliche Lösung wurde nach dem Anspringen der Grignardbildung zügig zugetropft, nach beendeter Zugabe eine Stunde nachgerührt, anschließend eine Lösung von 5,00 g 8-Dimethylamino-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8- carbonitril in 25 ml Diethylether p. a. zugetropft und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 36 ml Ammoniumchloridlösung (20 Massenprozent) zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 50 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen nacheinander mit 20 ml Wasser und 20 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Das erhaltene rohe [8-(2-Fluorbenzyl)-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl]dimethylamin (7,34 g) wurde ohne weitere Aufreinigung für 24 Stunden mit einem Gemisch aus 18 ml konz. Salzsäure (32 Massenprozent) und 10 ml Wasser bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung zunächst dreimal mit je 50 ml Diethylether gewaschen, dann unter Eiskühlung durch Zugabe von wässrigem Ammoniak (25 Massenprozent) auf ph 9 eingestellt, dreimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Es wurden 5,80 g 4- Dimethylamino-4-(2-fluorbenzyl)cyclohexanon als gelber Feststoff erhalten. 5,79 g 4-Dimethylamino-4-(2-fluorbenzyl)cyclohexanon wurden in 35 ml Tetrahydrofuran p. a. gelöst, bei Eisbadkühlung unter Stickstoffatmosphäre 42 ml 1,0 molare Phenethylmagnesiumchloridlösung in THF zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 42 ml Ammoniumchloridlösung (20 Massenprozent) zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase dreimal mit je 50 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 30 ml Wasser gewaschen, dreimal mit je 50 ml verdünnter Salzsäure (5 Massenprozent) extrahiert, die vereinigten wässrigen Extrakte mit 50 ml Diethylether gewaschen, mit Ammoniaklösung (25 Massenprozent) auf ph 9 eingestellt, dreimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Das erhalte Rohprodukt (7,76 g) wurde mit Diethylether/Hexan (V/V = 1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 1,33 g des unpolareren Diastereoisomers von 4-Dimethylamino-4-(2- fluorbenzyl)-1-phenethylcyclohexanol erhaltenen, aus dem wie für Beispiel 4 beschrieben 536 mg des korrespondierenden Hydrochlorids hergestellt wurden. Under a nitrogen atmosphere, 1.16 g of magnesium in 20 ml of diethyl ether p. a. stirred and about a third of the solution of 6.19 g of 2-fluorobenzyl chloride in 25 ml Diethyl ether p. a. added. The rest of the solution was made after the Grignard formation quickly added dropwise, after the addition had ended, stirred for an hour, then a solution of 5.00 g of 8-dimethylamino-1,4-dioxaspiro [4.5] decan-8- carbonitrile in 25 ml diethyl ether p. a. added dropwise and the reaction mixture over Stirred at night. For working up, 36 ml Ammonium chloride solution (20 mass percent) added, the phases separated, the aqueous phase extracted twice with 50 ml of diethyl ether, the combined organic phases successively with 20 ml of water and 20 ml of saturated Washed sodium chloride solution. The raw obtained [8- (2-Fluorobenzyl) -1,4-dioxaspiro [4.5] dec-8-yl] dimethylamine (7.34 g) was used for 24 without further purification Hours with a mixture of 18 ml conc. Hydrochloric acid (32% by mass) and 10 ml of water stirred at room temperature. Then the The reaction mixture was washed three times with 50 ml of diethyl ether, then while cooling with ice by adding aqueous ammonia (25% by mass) pH 9 adjusted, extracted three times with 50 ml of dichloromethane each, the combined Dichloromethane extracts dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and in Vacuum largely freed from solvent residues. 5.80 g of 4- Dimethylamino-4- (2-fluorobenzyl) cyclohexanone obtained as a yellow solid. 5.79 g of 4-dimethylamino-4- (2-fluorobenzyl) cyclohexanone were added in 35 ml Tetrahydrofuran p. a. dissolved, 42 ml with ice bath cooling under nitrogen atmosphere Add 1.0 molar phenethylmagnesium chloride solution in THF and overnight at Room temperature stirred. For working up, 42 ml Ammonium chloride solution (20 mass percent) added, the phases separated, the aqueous phase extracted three times with 50 ml of diethyl ether, which combined organic phases washed with 30 ml of water, diluted three times with 50 ml each Hydrochloric acid (5 percent by mass) extracted, the combined aqueous extracts with 50 ml Washed diethyl ether, with ammonia solution (25 mass percent) to pH 9 adjusted, extracted three times with 50 ml of dichloromethane, the combined Dichloromethane extracts dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and in Vacuum largely freed from solvent residues. Get the raw product (7.76 g) was chromatographed on silica gel with diethyl ether / hexane (v / v = 1: 1). 1.33 g of the nonpolar diastereoisomer of 4-dimethylamino-4- (2- fluorobenzyl) -1-phenethylcyclohexanol obtained, from which as for Example 4 described 536 mg of the corresponding hydrochloride were prepared.

Beispiel 9Example 9 4-Dimethylamino-4-(3-fluorbenzyl)-1-phenethylcyclohexanol Hydrochlorid4-Dimethylamino-4- (3-fluorobenzyl) -1-phenethylcyclohexanol hydrochloride

Unter Stickstoffatmosphäre wurden 925 mg Magnesium in 19 ml Diethylether p. a. gerührt und ca. ein Drittel der Lösung von 4,95 g 3-Fluorbenzylchlorid in 19 ml Diethylether p. a. zugegeben. Die restliche Lösung wurde nach dem Anspringen der Grignardbildung zügig zugetropft, nach beendeter Zugabe eine Stunde nachgerührt, anschließend eine Lösung von 4,00 g 8-Dimethylamino-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8- carbonitril in 25 ml Diethylether p. a. zugetropft und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 29 ml Ammoniumchloridlösung (20 Massenprozent) zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 50 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen nacheinander mit 20 ml Wasser und 20 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Das erhaltene rohe [8-(3-Fluorbenzyl)-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl]dimethylamin (5,75 g gelber Feststoff) wurde ohne weitere Aufreinigung für 24 Stunden mit einem Gemisch aus 14 ml konz. Salzsäure (32 Massenprozent) und 8 ml Wasser bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung zunächst dreimal mit je 30 ml Diethylether gewaschen, dann unter Eiskühlung durch Zugabe von wässrigem Ammoniak (25 Massenprozent) auf ph 9 eingestellt, dreimal mit je 40 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Es wurden 4,71 g 4- Dimethylamino-4-(3-fluorbenzyl)cyclohexanon als gelber Feststoff erhalten. 4,67 g 4-Dimethylamino-4-(3-fluorbenzyl)cyclohexanon wurden in 28 ml Tetrahydrofuran p. a. gelöst, bei Eisbadkühlung unter Stickstoffatmosphäre 34 ml 1,0 molare Phenethylmagnesiumchloridlösung in THF zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 34 ml Ammoniumchloridlösung (20 Massenprozent) zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase dreimal mit je 40 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 25 ml Wasser gewaschen, dreimal mit je 40 ml verdünnter Salzsäure (5 Massenprozent) extrahiert, die vereinigten wässrigen Extrakte mit 25 ml Diethylether gewaschen, mit Ammoniaklösung (25 Massenprozent) auf ph 9 eingestellt, dreimal mit je 40 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Das erhalte Rohprodukt (6,12 g gelbes Harz) wurde mit Diethylether/Hexan (V/V = 1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 1,28 g des unpolareren Diastereoisomers von 4- Dimethylamino-4-(3-fluorbenzyl)-1-phenethylcyclohexanol erhaltenen, aus dem wie für Beispiel 4 beschrieben 1,30 g des korrespondierenden Hydrochlorids hergestellt wurden. Under a nitrogen atmosphere, 925 mg of magnesium in 19 ml of diethyl ether p. a. stirred and about a third of the solution of 4.95 g of 3-fluorobenzyl chloride in 19 ml Diethyl ether p. a. added. The rest of the solution was made after the Grignard formation quickly added dropwise, after the addition had ended, stirred for an hour, then a solution of 4.00 g of 8-dimethylamino-1,4-dioxaspiro [4.5] decan-8- carbonitrile in 25 ml diethyl ether p. a. added dropwise and the reaction mixture over Stirred at night. For working up, 29 ml Ammonium chloride solution (20 mass percent) added, the phases separated, the aqueous phase extracted twice with 50 ml of diethyl ether, the combined organic phases successively with 20 ml of water and 20 ml of saturated Washed sodium chloride solution. The raw obtained [8- (3-Fluorobenzyl) -1,4-dioxaspiro [4.5] dec-8-yl] dimethylamine (5.75 g yellow solid) was used without further Purification for 24 hours with a mixture of 14 ml conc. Hydrochloric acid (32 Mass percent) and 8 ml of water at room temperature. Then was the reaction mixture was washed three times with 30 ml of diethyl ether, then while cooling with ice by adding aqueous ammonia (25% by mass) pH 9 adjusted, extracted three times with 40 ml of dichloromethane each, the combined Dichloromethane extracts dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and in Vacuum largely freed from solvent residues. 4.71 g of 4- Dimethylamino-4- (3-fluorobenzyl) cyclohexanone obtained as a yellow solid. 4.67 g of 4-dimethylamino-4- (3-fluorobenzyl) cyclohexanone were added in 28 ml Tetrahydrofuran p. a. dissolved, with ice bath cooling under a nitrogen atmosphere 34 ml Add 1.0 molar phenethylmagnesium chloride solution in THF and overnight at Room temperature stirred. For working up, 34 ml Ammonium chloride solution (20 mass percent) added, the phases separated, the aqueous phase extracted three times with 40 ml of diethyl ether, which combined organic phases washed with 25 ml of water, diluted three times with 40 ml each Hydrochloric acid (5 mass percent) extracted, the combined aqueous extracts with 25 ml Washed diethyl ether, with ammonia solution (25 mass percent) to pH 9 adjusted, extracted three times with 40 ml of dichloromethane, the combined Dichloromethane extracts dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and in Vacuum largely freed from solvent residues. This gives crude product (6.12 g yellow resin) was with diethyl ether / hexane (V / V = 1: 1) on silica gel Chromatograph. 1.28 g of the nonpolar diastereoisomer of 4- Dimethylamino-4- (3-fluorobenzyl) -1-phenethylcyclohexanol obtained from the like described for example 4, 1.30 g of the corresponding hydrochloride was prepared were.

Beispiel 10Example 10 4-Dimethylamino-4-(4-fluorbenzyl)-1-phenethylcyclohexanol Hydrochlorid4-Dimethylamino-4- (4-fluorobenzyl) -1-phenethylcyclohexanol hydrochloride

Unter Stickstoffatmosphäre wurden 925 mg Magnesium in 19 ml Diethylether p. a. gerührt und ca. ein Drittel der Lösung von 4,95 g 4-Fluorbenzylchlorid in 19 ml Diethylether p. a. zugegeben. Die restliche Lösung wurde nach dem Anspringen der Grignardbildung zügig zugetropft, nach beendeter Zugabe eine Stunde nachgerührt, anschließend eine Lösung von 4,00 g 8-Dimethylamino-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8- carbonitril in 25 ml Diethylether p. a. zugetropft und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 29 ml Ammoniumchloridlösung (20 Massenprozent) zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 50 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen nacheinander mit 20 ml Wasser und 20 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Das erhaltene rohe [8-(4-Fluorbenzyl)-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl]dimethylamin (5,76 g gelber Feststoff) wurde ohne weitere Aufreinigung für 24 Stunden mit einem Gemisch aus 14 ml konz. Salzsäure (32 Massenprozent) und 8 ml Wasser bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung zunächst dreimal mit je 30 ml Diethylether gewaschen, dann unter Eiskühlung durch Zugabe von wässrigem Ammoniak (25 Massenprozent) auf ph 9 eingestellt, dreimal mit je 40 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Es wurden 4,70 g 4- Dimethylamino-4-(4-fluorbenzyl)cyclohexanon als gelber Feststoff erhalten. 4,69 g 4-Dimethylamino-4-(4-fluorbenzyl)cyclohexanon wurden in 28 ml Tetrahydrofuran p. a. gelöst, bei Eisbadkühlung unter Stickstoffatmosphäre 34 ml 1,0 molare Phenethylmagnesiumchloridlösung in THF zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 34 ml Ammoniumchloridlösung (20 Massenprozent) zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase dreimal mit je 40 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 25 ml Wasser gewaschen, dreimal mit je 40 ml verdünnter Salzsäure (5 Massenprozent) extrahiert, die vereinigten wässrigen Extrakte mit 25 ml Diethylether gewaschen, mit Ammoniaklösung (25 Massenprozent) auf ph 9 eingestellt, dreimal mit je 40 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Das erhalte Rohprodukt (6,40 g gelbes Harz) wurde mit Diethylether/Hexan (V/V = 1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 1,45 g des unpolareren Diastereoisomers von 4- Dimethylamino-4-(4-fluorbenzyl)-1-phenethylcyclohexanol erhaltenen, aus dem wie für Beispiel 4 beschrieben 1,44 g des korrespondierenden Hydrochlorids hergestellt wurden. Under a nitrogen atmosphere, 925 mg of magnesium in 19 ml of diethyl ether p. a. stirred and about a third of the solution of 4.95 g of 4-fluorobenzyl chloride in 19 ml Diethyl ether p. a. added. The rest of the solution was made after the Grignard formation quickly added dropwise, after the addition had ended, stirred for an hour, then a solution of 4.00 g of 8-dimethylamino-1,4-dioxaspiro [4.5] decan-8- carbonitrile in 25 ml diethyl ether p. a. added dropwise and the reaction mixture over Stirred at night. For working up, 29 ml Ammonium chloride solution (20 mass percent) added, the phases separated, the aqueous phase extracted twice with 50 ml of diethyl ether, the combined organic phases successively with 20 ml of water and 20 ml of saturated Washed sodium chloride solution. The raw obtained [8- (4-Fluorobenzyl) -1,4-dioxaspiro [4.5] dec-8-yl] dimethylamine (5.76 g yellow solid) was used without further Purification for 24 hours with a mixture of 14 ml conc. Hydrochloric acid (32 Mass percent) and 8 ml of water at room temperature. Then was the reaction mixture was washed three times with 30 ml of diethyl ether, then while cooling with ice by adding aqueous ammonia (25% by mass) pH 9 adjusted, extracted three times with 40 ml of dichloromethane each, the combined Dichloromethane extracts dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and in Vacuum largely freed from solvent residues. 4.70 g of 4- Dimethylamino-4- (4-fluorobenzyl) cyclohexanone obtained as a yellow solid. 4.69 g of 4-dimethylamino-4- (4-fluorobenzyl) cyclohexanone were added in 28 ml Tetrahydrofuran p. a. dissolved, with ice bath cooling under a nitrogen atmosphere 34 ml Add 1.0 molar phenethylmagnesium chloride solution in THF and overnight at Room temperature stirred. For working up, 34 ml Ammonium chloride solution (20 mass percent) added, the phases separated, the aqueous phase extracted three times with 40 ml of diethyl ether, which combined organic phases washed with 25 ml of water, diluted three times with 40 ml each Hydrochloric acid (5 mass percent) extracted, the combined aqueous extracts with 25 ml Washed diethyl ether, with ammonia solution (25 mass percent) to pH 9 adjusted, extracted three times with 40 ml of dichloromethane, the combined Dichloromethane extracts dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and in Vacuum largely freed from solvent residues. This gives the crude product (6.40 g yellow resin) was with diethyl ether / hexane (V / V = 1: 1) on silica gel Chromatograph. 1.45 g of the nonpolar diastereoisomer of 4- Dimethylamino-4- (4-fluorobenzyl) -1-phenethylcyclohexanol obtained from the like described for Example 4 1.44 g of the corresponding hydrochloride were.

Beispiel 11Example 11 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]cyclohexanol Hydrochlorid4-Benzyl-4-dimethylamino-1- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] cyclohexanol hydrochloride

1-(2-Bromethyl)-3-fluorbenzol wurde, wie oben für 1-(2-Bromethyl)-2-fluorbenzol beschrieben, aus 3-Fluorphenylessigsäure hergestellt. 1- (2-Bromoethyl) -3-fluorobenzene was as above for 1- (2-bromoethyl) -2-fluorobenzene described, made from 3-fluorophenylacetic acid.

Unter Stickstoffatmosphäre wurden 757 mg Magnesium in 15 ml Tetrahydrofuran p. a. gerührt und ca. ein Drittel der Lösung von 5,69 g 1-(2-Bromethyl)-3-fluorbenzol in 16 ml Tetrahydrofuran p. a. zugegeben. Die restliche Lösung wurde nach dem Anspringen der Grignardbildung zügig zugetropft, nach beendeter Zugabe eine Stunde nachgerührt, anschließend 3,60 g 4-Benzyl-4-dimethylaminocyclohexanon, gelöst in 16 ml Tetrahydrofuran p. a., zugetropft und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 31 ml Ammoniumchloridlösung (20 Massenprozent) zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 40 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 30 ml Wasser gewaschen, dreimal mit je 40 ml verdünnter Salzsäure (5 Massenprozent) extrahiert, die vereinigten wässrigen Extrakte mit 30 ml Diethylether gewaschen, mit Ammoniaklösung (25 Massenprozent) auf ph 9 eingestellt, dreimal mit je 40 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Das erhalte Rohprodukt (3,96 g) wurde mit Diethylether/Hexan (V/V = 1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 301 mg des unpolareren Diastereoisomers von 4-Benzyl-4- dimethylamino-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]cyclohexanol erhaltenen, aus dem wie für Beispiel 4 beschrieben 254 mg des korrespondierenden Hydrochlorids hergestellt wurden. Under a nitrogen atmosphere, 757 mg of magnesium in 15 ml of tetrahydrofuran p. a. stirred and about a third of the solution of 5.69 g of 1- (2-bromoethyl) -3-fluorobenzene in 16 ml tetrahydrofuran p. a. added. The remaining solution was after The Grignard formation quickly started to drip, after the addition had ended one Stirred for an hour, then 3.60 g of 4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexanone, dissolved in 16 ml tetrahydrofuran p. a., added dropwise and the reaction mixture over Stirred at night. For working up, 31 ml Ammonium chloride solution (20 mass percent) added, the phases separated, the aqueous phase extracted twice with 40 ml of diethyl ether, the combined organic phases washed with 30 ml of water, diluted three times with 40 ml each Hydrochloric acid (5 mass percent) extracted, the combined aqueous extracts with 30 ml Washed diethyl ether, with ammonia solution (25 mass percent) to pH 9 adjusted, extracted three times with 40 ml of dichloromethane, the combined Dichloromethane extracts dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and in Vacuum largely freed from solvent residues. Get the raw product (3.96 g) was chromatographed on silica gel with diethyl ether / hexane (v / v = 1: 1). 301 mg of the less polar diastereoisomer of 4-benzyl-4- dimethylamino-1- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] cyclohexanol obtained from the as for Example 4 described 254 mg of the corresponding hydrochloride were.

Beispiel 12Example 12 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-(2-fluorbenzyl)cyclohexanol Hydrochlorid4-benzyl-4-dimethylamino-1- (2-fluorobenzyl) cyclohexanol hydrochloride

Unter Stickstoffatmosphäre wurden 757 mg Magnesium in 15 ml Diethylether p. a. gerührt und ca. ein Drittel der Lösung von 4,05 g 2-Fluorbenzylchlorid in 15 ml Diethylether p. a. zugegeben. Die restliche Lösung wurde nach dem Anspringen der Grignardbildung zügig zugetropft, nach beendeter Zugabe eine Stunde nachgerührt, anschliessend 3,60 g g 4-Benzyl-4-dimethylaminocyclohexanon, gelöst in 40 ml Diethylether p. a., zugetropft und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 31 ml Ammoniumchloridlösung (20 Massenprozent) zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 40 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 30 ml Wasser gewaschen, dreimal mit je 40 ml verdünnter Salzsäure (5 Massenprozent) extrahiert, die vereinigten wässrigen Extrakte mit 30 ml Diethylether gewaschen, mit Ammoniaklösung (25 Massenprozent) auf ph 9 eingestellt, dreimal mit je 40 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Das erhalte Rohprodukt (5,02 g) wurde mit Diethylether/Hexan (V/V = 1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 2,44 g des unpolareren Diastereoisomers von 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-(2-fluorbenzyl)cyclohexanol erhaltenen, aus dem wie für Beispiel 4 beschrieben 2,53 g des korrespondierenden Hydrochlorids hergestellt wurden. Under a nitrogen atmosphere, 757 mg of magnesium in 15 ml of diethyl ether p. a. stirred and about a third of the solution of 4.05 g of 2-fluorobenzyl chloride in 15 ml Diethyl ether p. a. added. The rest of the solution was made after the Grignard formation quickly added dropwise, after the addition had ended, stirred for an hour, then 3.60 g of 4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexanone, dissolved in 40 ml Diethyl ether p. a., added dropwise and the reaction mixture was stirred overnight. to 31 ml of ammonium chloride solution (20 Mass percent) added, the phases separated, the aqueous phase twice with each 40 ml of diethyl ether extracted, the combined organic phases with 30 ml of water washed, extracted three times with 40 ml of dilute hydrochloric acid (5% by mass), the combined aqueous extracts washed with 30 ml of diethyl ether with Ammonia solution (25 percent by mass) adjusted to pH 9, three times with 40 ml each Extracted dichloromethane, the combined dichloromethane extracts over sodium sulfate dried, filtered, concentrated and largely free of solvent residues in vacuo freed. The crude product obtained (5.02 g) was treated with diethyl ether / hexane (V / V = 1: 1) Chromatographed silica gel. 2.44 g of the less polar diastereoisomer were obtained obtained from 4-benzyl-4-dimethylamino-1- (2-fluorobenzyl) cyclohexanol, from which as described for Example 4, 2.53 g of the corresponding hydrochloride were manufactured.

Beispiel 13Example 13 4-(Allylmethylamino)-4-benzyl-1-phenethylcyclohexanol Hydrochlorid4- (allylmethylamino) -4-benzyl-1-phenethylcyclohexanol hydrochloride

Ein Gemisch aus 9 ml Wasser, 5,3 ml Salzsäure (32 Massenprozent), 8 ml Methanol, 17,5 g Allylmethylamin, 8,00 g 1,4-Dioxaspiro[4.5]decan-8-on und 8,0 g Kaliumcyanid wurde für 65 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene gelblich-weiße Suspension wurde viermal mit je 25 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Es wurden 11,3 g 8-(Allylmethylamino)- 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-carbonitril als hellbraune Flüssigkeit erhalten. Zu 14,8 ml 2,0 molarer Benzylmagnesiumchloridlösung in THF wurde unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 3,50 g 8-(Allylmethylamino)-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-carbonitril in 35 ml Tetrahydrofuran p. a. zugetropft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 25 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase dreimal mit je 25 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Das erhaltene rohe Allyl-(8-benzyl-1,4- dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)methylamin (5,41 g) wurde ohne weitere Aufreinigung für 24 Stunden mit einem Gemisch aus 13 ml konz. Salzsäure (32 Massenprozent) und 7,5 ml Wasser bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung zunächst dreimal mit je 50 ml Diethylether gewaschen, dann unter Eiskühlung durch Zugabe von Natronlauge (32 Massenprozent) alkalisiert, dreimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan- Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Es wurden 3,55 g 4-(Allylmethylamino)- 4-benzylcyclohexanon erhalten. A mixture of 9 ml of water, 5.3 ml of hydrochloric acid (32 percent by mass), 8 ml of methanol, 17.5 g allylmethylamine, 8.00 g 1,4-dioxaspiro [4.5] decan-8-one and 8.0 g potassium cyanide was stirred for 65 hours at room temperature. The yellowish-white obtained Suspension was extracted four times with 25 ml of diethyl ether each, which combined Extracts dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and in vacuo largely freed from solvent residues. 11.3 g of 8- (allylmethylamino) - 1,4-dioxaspiro [4.5] decane-8-carbonitrile obtained as a light brown liquid. To 14.8 ml of 2.0 molar benzylmagnesium chloride solution in THF was added Nitrogen atmosphere a solution of 3.50 g 8- (Allylmethylamino) -1,4-dioxaspiro [4.5] decane-8-carbonitrile in 35 ml tetrahydrofuran p. a. dropped and overnight stirred at room temperature. For working up, 25 ml saturated ammonium chloride solution added, the phases separated, the aqueous Phase extracted three times with 25 ml of diethyl ether, the combined organic Phases dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and largely in vacuo freed from solvent residues. The crude allyl (8-benzyl-1,4- dioxaspiro [4.5] dec-8-yl) methylamine (5.41 g) was used for 24 without further purification Hours with a mixture of 13 ml conc. Hydrochloric acid (32% by mass) and 7.5 ml of water stirred at room temperature. Then the The reaction mixture was washed three times with 50 ml of diethyl ether, then alkalized with ice cooling by adding sodium hydroxide solution (32 mass percent), extracted three times with 100 ml dichloromethane, the combined dichloromethane Extracts dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and in vacuo largely freed from solvent residues. 3.55 g of 4- (allylmethylamino) - Obtained 4-benzylcyclohexanone.

Zu 14,8 ml 1,0 molarer Phenethylmagnesiumchloridlösung in THF wurde unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 3,50 g 4-(Allylmethylamino)-4- benzylcyclohexanon in 21 ml Tetrahydrofuran p. a. zugetropft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 19 ml Ammoniumchloridlösung (20 Massenprozent) zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase dreimal mit je 20 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 20 ml Wasser gewaschen, dreimal mit je 20 ml verdünnter Salzsäure (5 Massenprozent) extrahiert, die vereinigten wässrigen Extrakte mit 20 ml Diethylether gewaschen, mit Ammoniaklösung (25 Massenprozent) auf ph 9 eingestellt, dreimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Das erhalte Rohprodukt (4,00 g braunes Harz) wurde mit Diethylether/Hexan (V/V = 1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 2,04 g des unpolareren Diastereoisomers von 4- (Allylmethylamino)-4-benzyl-1-phenethylcyclohexanol erhaltenen, aus dem wie für Beispiel 4 beschrieben 807 mg des korrespondierenden Hydrochlorids hergestellt wurden. To 14.8 ml of 1.0 molar phenethylmagnesium chloride solution in THF was added Nitrogen atmosphere a solution of 3.50 g of 4- (allylmethylamino) -4- benzylcyclohexanone in 21 ml tetrahydrofuran p. a. added dropwise and overnight at Room temperature stirred. For working up, 19 ml Ammonium chloride solution (20 mass percent) added, the phases separated, the aqueous phase extracted three times with 20 ml of diethyl ether, which combined organic phases washed with 20 ml of water, diluted three times with 20 ml each Hydrochloric acid (5 percent by mass) extracted, the combined aqueous extracts with 20 ml Washed diethyl ether, with ammonia solution (25 mass percent) to pH 9 adjusted, extracted three times with 50 ml of dichloromethane, the combined Dichloromethane extracts dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and in Vacuum largely freed from solvent residues. That will get raw product (4.00 g brown resin) was with diethyl ether / hexane (V / V = 1: 1) on silica gel Chromatograph. 2.04 g of the nonpolar diastereoisomer of 4- (Allylmethylamino) -4-benzyl-1-phenethylcyclohexanol obtained from the as for Example 4 described 807 mg of the corresponding hydrochloride were.

Beispiel 14Example 14 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-(3-fluorbenzyl)cyclohexanol Hydrochlorid4-benzyl-4-dimethylamino-1- (3-fluorobenzyl) cyclohexanol hydrochloride

Unter Stickstoffatmosphäre wurden 757 mg Magnesium in 15 ml Diethylether p. a. gerührt und ca. ein Drittel der Lösung von 4,05 g 3-Fluorbenzylchlorid in 15 ml Diethylether p. a. zugegeben. Die restliche Lösung wurde nach dem Anspringen der Grignardbildung zügig zugetropft, nach beendeter Zugabe eine Stunde nachgerührt, anschließend 3,60 g 4-Benzyl-4-dimethylaminocyclohexanon, gelöst in 30 ml Diethylether p. a., zugetropft und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 31 ml Ammoniumchloridlösung (20 Massenprozent) zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 40 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 20 ml Wasser gewaschen, dreimal mit je 40 ml verdünnter Salzsäure (5 Massenprozent) extrahiert, die vereinigten wässrigen Extrakte mit 30 ml Diethylether gewaschen, mit Ammoniaklösung (25 Massenprozent) auf ph 9 eingestellt, dreimal mit je 40 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Das erhalte Rohprodukt (4,91 g gelbes Harz) wurde mit Diethylether/Hexan (V/V = 1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 1,93 g des unpolareren Diastereoisomers von 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-(3-fluorbenzyl)cyclohexanol als weißer Feststoff erhaltenen, aus dem wie für Beispiel 4 beschrieben 2,09 g des korrespondierenden Hydrochlorids hergestellt wurden. Under a nitrogen atmosphere, 757 mg of magnesium in 15 ml of diethyl ether p. a. stirred and about a third of the solution of 4.05 g of 3-fluorobenzyl chloride in 15 ml Diethyl ether p. a. added. The rest of the solution was made after the Grignard formation quickly added dropwise, after the addition had ended, stirred for an hour, then 3.60 g of 4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexanone, dissolved in 30 ml Diethyl ether p. a., added dropwise and the reaction mixture was stirred overnight. to 31 ml of ammonium chloride solution (20 Mass percent) added, the phases separated, the aqueous phase twice with each 40 ml of diethyl ether extracted, the combined organic phases with 20 ml of water washed, extracted three times with 40 ml of dilute hydrochloric acid (5% by mass), the combined aqueous extracts washed with 30 ml of diethyl ether with Ammonia solution (25 percent by mass) adjusted to pH 9, three times with 40 ml each Extracted dichloromethane, the combined dichloromethane extracts over sodium sulfate dried, filtered, concentrated and largely free of solvent residues in vacuo freed. The crude product obtained (4.91 g of yellow resin) was washed with diethyl ether / hexane (V / V = 1: 1) chromatographed on silica gel. There were 1.93 g of the non-polar Diastereoisomer of 4-benzyl-4-dimethylamino-1- (3-fluorobenzyl) cyclohexanol as obtained white solid, from which, as described for Example 4, 2.09 g of the corresponding hydrochloride were produced.

Beispiel 15Example 15 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-(4-fluorbenzyl)cyclohexanol Hydrochlorid4-benzyl-4-dimethylamino-1- (4-fluorobenzyl) cyclohexanol hydrochloride

Unter Stickstoffatmosphäre wurden 757 mg Magnesium in 15 ml Diethylether p. a. gerührt und ca. ein Drittel der Lösung von 4,05 g 4-Fluorbenzylchlorid in 15 ml Diethylether p. a. zugegeben. Die restliche Lösung wurde nach dem Anspringen der Grignardbildung zügig zugetropft, nach beendeter Zugabe eine Stunde nachgerührt, anschließend 3,60 g 4-Benzyl-4-dimethylaminocyclohexanon, gelöst in 30 ml Diethylether p. a., zugetropft und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 31 ml Ammoniumchloridlösung (20 Massenprozent) zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 40 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 20 ml Wasser gewaschen, dreimal mit je 40 ml verdünnter Salzsäure (5 Massenprozent) extrahiert, die vereinigten wässrigen Extrakte mit 30 ml Diethylether gewaschen, mit Ammoniaklösung (25 Massenprozent) auf ph eingestellt, dreimal mit je 40 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Das erhalte Rohprodukt (5,08 g gelbes Harz) wurde mit Diethylether/Hexan (V/V 1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 2,24 g des unpolareren Diastereoisomers von 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-(4-fluorbenzyl)cyclohexanol als weißer Feststoff erhaltenen, aus dem wie für Beispiel 4 beschrieben 2,32 g des korrespondierenden Hydrochlorids hergestellt wurden. Under a nitrogen atmosphere, 757 mg of magnesium in 15 ml of diethyl ether p. a. stirred and about a third of the solution of 4.05 g of 4-fluorobenzyl chloride in 15 ml Diethyl ether p. a. added. The rest of the solution was made after the Grignard formation quickly added dropwise, after the addition had ended, stirred for an hour, then 3.60 g of 4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexanone, dissolved in 30 ml Diethyl ether p. a., added dropwise and the reaction mixture was stirred overnight. to 31 ml of ammonium chloride solution (20 Mass percent) added, the phases separated, the aqueous phase twice with each 40 ml of diethyl ether extracted, the combined organic phases with 20 ml of water washed, extracted three times with 40 ml of dilute hydrochloric acid (5% by mass), the combined aqueous extracts washed with 30 ml of diethyl ether with Ammonia solution (25 mass percent) adjusted to pH, three times with 40 ml each Extracted dichloromethane, the combined dichloromethane extracts over sodium sulfate dried, filtered, concentrated and largely free of solvent residues in vacuo freed. The crude product obtained (5.08 g of yellow resin) was washed with diethyl ether / hexane (V / V 1: 1) chromatographed on silica gel. There were 2.24 g of the non-polar Diastereoisomer of 4-benzyl-4-dimethylamino-1- (4-fluorobenzyl) cyclohexanol as obtained white solid, from which, as described for Example 4, 2.32 g of corresponding hydrochloride were produced.

Beispiel 16Example 16 1-Benzyl-4-dimethylamino-4-(3-fluorbenzyl)cyclohexanol Hydrochlorid1-benzyl-4-dimethylamino-4- (3-fluorobenzyl) cyclohexanol hydrochloride

Unter Stickstoffatmosphäre wurden 925 mg Magnesium in 19 ml Diethylether p. a. gerührt und ca. ein Drittel der Lösung von 4,95 g 3-Fluorbenzylchiorid in 19 ml Diethylether p. a. zugegeben. Die restliche Lösung wurde nach dem Anspringen der Grignardbildung zügig zugetropft, nach beendeter Zugabe eine Stunde nachgerührt, anschließend eine Lösung von 4,00 g 8-Dimethylamino-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8- carbonitril in 25 ml Diethylether p. a. zugetropft und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 29 ml Ammoniumchloridlösung (20 Massenprozent) zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 50 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen nacheinander mit 20 ml Wasser und 20 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Das erhaltene rohe [8-(3-Fluorbenzyl)-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl]dimethylamin (5,75 g gelber Feststoff) wurde ohne weitere Aufreinigung für 24 Stunden mit einem Gemisch aus 14 ml konz. Salzsäure (32 Massenprozent) und 8 ml Wasser bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung zunächst dreimal mit je 30 ml Diethylether gewaschen, dann unter Eiskühlung durch Zugabe von wässrigem Ammoniak (25 Massenprozent) auf ph 9 eingestellt, dreimal mit je 40 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Es wurden 4,71 g 4- Dimethylamino-4-(3-fluorbenzyl)cyclohexanon als gelber Feststoff erhalten. 4,67 g 4-Dimethylamino-4-(3-fluorbenzyl)cyclohexanon in Analogie zur Herstellung von 4-Dimethylamino-4-(4-fluorbenzyl)-1-phenethylcyclohexanol mit 1,0 molare Benzylmagnesiumchloridlösung in THF umgesetzt. Nach Chromatographie an Kieselgel wurde das erhaltene unpolarere Diastereoisomer von 1-Benzyl-4- dimethylamino-4-(3-fluorbenzyl)cyclohexanol wie für Beispiel 4 beschrieben in 261 mg des korrespondierenden Hydrochlorids überführt. Under a nitrogen atmosphere, 925 mg of magnesium in 19 ml of diethyl ether p. a. stirred and about a third of the solution of 4.95 g of 3-fluorobenzylchloride in 19 ml Diethyl ether p. a. added. The rest of the solution was made after the Grignard formation quickly added dropwise, after the addition had ended, stirred for an hour, then a solution of 4.00 g of 8-dimethylamino-1,4-dioxaspiro [4.5] decan-8- carbonitrile in 25 ml diethyl ether p. a. added dropwise and the reaction mixture over Stirred at night. For working up, 29 ml Ammonium chloride solution (20 mass percent) added, the phases separated, the aqueous phase extracted twice with 50 ml of diethyl ether, the combined organic phases successively with 20 ml of water and 20 ml of saturated Washed sodium chloride solution. The raw obtained [8- (3-Fluorobenzyl) -1,4-dioxaspiro [4.5] dec-8-yl] dimethylamine (5.75 g yellow solid) was used without further Purification for 24 hours with a mixture of 14 ml conc. Hydrochloric acid (32 Mass percent) and 8 ml of water at room temperature. Then was the reaction mixture was washed three times with 30 ml of diethyl ether, then while cooling with ice by adding aqueous ammonia (25% by mass) pH 9 adjusted, extracted three times with 40 ml of dichloromethane each, the combined Dichloromethane extracts dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and in Vacuum largely freed from solvent residues. 4.71 g of 4- Dimethylamino-4- (3-fluorobenzyl) cyclohexanone obtained as a yellow solid. 4.67 g of 4-dimethylamino-4- (3-fluorobenzyl) cyclohexanone in analogy to the preparation of 4-dimethylamino-4- (4-fluorobenzyl) -1-phenethylcyclohexanol with 1.0 molar Benzylmagnesiumchloridlösung implemented in THF. After chromatography on The nonpolar diastereoisomer of 1-benzyl-4- dimethylamino-4- (3-fluorobenzyl) cyclohexanol as described for Example 4 in Transferred 261 mg of the corresponding hydrochloride.

Beispiel 17Example 17 4-Benzyl-1-phenethyl-4-pyrrolidin-1-ylcyclohexanol Hydrochlorid4-benzyl-1-phenethyl-4-pyrrolidin-1-ylcyclohexanol hydrochloride

Ein Gemisch aus 55 ml Wasser, 33 ml Salzsäure (32 Massenprozent), 50 ml Methanol, 127 ml Pyrrolidin, 50,0 g 1,4-Dioxaspiro[4.5]decan-8-on und 50,0 g Kaliumcyanid wurde für 65 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene hellbraune Suspension wurde viermal mit je 50 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Es wurden 76,7 g 8-Pyrrolidin-1-yl-1,4- dioxaspiro[4.5]decan-8-carbonitril als hellbraune Flüssigkeit erhalten. Zu 127 ml 2,0 molarer Benzylmagnesiumchloridlösung in THF wurde unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 40,0 g 8-Pyrrolidin-1-yl-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-carbonitril in 150 ml Tetrahydrofuran p. a. zugetropft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 50 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase dreimal mit je 50 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Das erhaltene rohe 1-(8-Benzyl-1,4- dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)pyrrolidin (54,0 g gelber Feststoff) wurde ohne weitere Aufreinigung für 24 Stunden mit einem Gemisch aus 128 ml konz. Salzsäure (32 Massenprozent) und 74 ml Wasser bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung zunächst zweimal mit je 50 ml Diethylether gewaschen, dann unter Eiskühlung durch Zugabe von Natronlauge (32 Massenprozent) alkalisiert, dreimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Es wurden 40,3 g 4- Benzyl-4-pyrrolidin-1-yl-cyclohexanon erhalten. A mixture of 55 ml water, 33 ml hydrochloric acid (32 mass percent), 50 ml Methanol, 127 ml pyrrolidine, 50.0 g 1,4-dioxaspiro [4.5] decan-8-one and 50.0 g Potassium cyanide was stirred for 65 hours at room temperature. The received light brown suspension was extracted four times with 50 ml of diethyl ether, the combined extracts dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and in vacuo largely freed from solvent residues. 76.7 g of 8-pyrrolidin-1-yl-1,4- dioxaspiro [4.5] decane-8-carbonitrile obtained as a light brown liquid. To 127 ml of 2.0 molar benzylmagnesium chloride solution in THF was added Nitrogen atmosphere a solution of 40.0 g 8-pyrrolidin-1-yl-1,4-dioxaspiro [4.5] decan-8-carbonitrile in 150 ml tetrahydrofuran p. a. dripped and over Stirred at room temperature overnight. For working up, 50 ml saturated ammonium chloride solution added, the phases separated, the aqueous Phase extracted three times with 50 ml of diethyl ether, the combined organic Phases dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and largely in vacuo freed from solvent residues. The crude 1- (8-benzyl-1,4- dioxaspiro [4.5] dec-8-yl) pyrrolidine (54.0 g yellow solid) was without further Purification for 24 hours with a mixture of 128 ml conc. Hydrochloric acid (32 Mass percent) and 74 ml of water at room temperature. Subsequently the reaction mixture was first twice with 50 ml of diethyl ether washed, then with ice cooling by adding sodium hydroxide solution (32 Mass percent) alkalized, extracted three times with 100 ml dichloromethane, the combined dichloromethane extracts dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and largely freed from solvent residues in vacuo. 40.3 g of 4- Obtained benzyl-4-pyrrolidin-1-yl-cyclohexanone.

Zu 23,3 ml 1,0 molarer Phenethylmagnesiumchloridlösung in THF wurde unter Stickstoffatmosphäre und Eisbadkühlung eine Lösung von 4,00 g 4-Benzyl-4- pyrrolidin-1-yl-cyclohexanon in 40 ml Tetrahydrofuran p. a. zugetropft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 25 ml Ammoniumchloridlösung (20 Massenprozent) zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase dreimal mit je 50 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Das erhalte Rohprodukt (6,26 g braunes Öl) wurde mit Methanol/Ethylacetat (V/V = 1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 2,48 g des unpolareren Diastereoisomers von 4- Benzyl-1-phenethyl-4-pyrrolidin-1-ylcyclohexanol erhaltenen, aus dem wie für Beispiel 4 beschrieben 1,98 g des korrespondierenden Hydrochlorids hergestellt wurden. To 23.3 ml of 1.0 molar phenethylmagnesium chloride solution in THF was added Nitrogen atmosphere and ice bath cooling a solution of 4.00 g 4-benzyl-4- pyrrolidin-1-yl-cyclohexanone in 40 ml tetrahydrofuran p. a. dropped and overnight stirred at room temperature. For working up, 25 ml Ammonium chloride solution (20 mass percent) added, the phases separated, the aqueous phase extracted three times with 50 ml of diethyl ether, which combined organic phases dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and in Vacuum largely freed from solvent residues. This gives the crude product (6.26 g brown oil) with methanol / ethyl acetate (v / v = 1: 1) on silica gel Chromatograph. 2.48 g of the nonpolar diastereoisomer of 4- Benzyl-1-phenethyl-4-pyrrolidin-1-ylcyclohexanol obtained from the as for Example 4 described 1.98 g of the corresponding hydrochloride were.

Beispiel 18Example 18 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-(1-methyl-1H-indol-2-yl)cyclohexanol4-Benzyl-4-dimethylamino-1- (1-methyl-1H-indol-2-yl) cyclohexanol

Eine Lösung von N-Methylindol (1,50 mg, 3,81 mmol) in trockenem THF (20 ml) wurde unter einem Argonstrom auf -5°C gekühlt. Danach wurde tert-Butyllithium (4,19 mmol, 2,47 ml einer 1,7 molaren Pentanlösung) so zugetropft, daß dabei eine Reaktionstemperatur von 0°C nicht überschritten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionsmischung weitere zwei Stunden bei 0°C gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von 4-Benzyl-4-dimethylaminocyclohexanon (3,88 mg, 3,81 mmol) in trockenem THF (7 ml) bei 0°C zugetropft. Die Mischung wurde 15 Minuten bei 0°C und anschließend vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (20 ml) gequencht, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase viermal mit Dichlormethan (20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung erfolgte mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat (V/V = 4 : 1). Es wurden 456 mg 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-(1-methyl-1H-indol-2-yl)cyclohexanol mit einem Schmelzpunkt von 105-107°C erhalten. A solution of N-methylindole (1.50 mg, 3.81 mmol) in dry THF (20 ml) was cooled to -5 ° C under a stream of argon. Thereafter, tert-butyllithium (4.19 mmol, 2.47 ml of a 1.7 molar pentane solution) was added dropwise so that a Reaction temperature of 0 ° C was not exceeded. After the addition is complete the reaction mixture was stirred at 0 ° C for a further two hours. Subsequently a solution of 4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexanone (3.88 mg, 3.81 mmol) in dry THF (7 ml) was added dropwise at 0 ° C. The mixture turned 15 Minutes at 0 ° C and then stirred for four hours at room temperature. The Reaction mixture was quenched with saturated ammonium chloride solution (20 ml), the organic phase separated and the aqueous phase four times with dichloromethane (20 ml) extracted. The combined organic phases were over sodium sulfate dried, filtered and the solvent removed in vacuo. The cleaning was done using flash chromatography on silica gel with cyclohexane / ethyl acetate (V / V = 4: 1). 456 mg of 4-benzyl-4-dimethylamino-1- (1-methyl-1H-indol-2-yl) cyclohexanol were obtained obtained with a melting point of 105-107 ° C.

Beispiel 19Example 19 1-Benzo[b]thiophen-2-yl-4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexanol1-Benzo [b] thiophen-2-yl-4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexanol

Eine Lösung von Benzo[b]thiophen (1,50 mg, 3,73 mmol) in 20 ml trockenem THF wurde unter einem Argonstrom auf -5°C gekühlt. Anschließend wurde teil- Butyllithium (4,47 mmol, 2,63 ml einer 1,7 molaren Pentanlösung) so zugetropft, daß dabei eine Reaktionstemperatur von 0°C nicht überschritten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionsmischung zwei Stunden bei 0°C gerührt. Im Anschluß wurde eine Lösung von 4-Benzyl-4-dimethylaminocyclohexanon (3,86 mg, 3,73 mmol) in trockenem THF (8 ml) bei 0°C zugetropft. Die Mischung wurde 15 Minuten bei 0°C und anschließend fünf Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (30 ml) gequencht, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase viermal mit Dichlormethan (25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung erfolgte mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat (V/V = 9 : 1). Es wurden 517 mg 1-Benzo[b]thiophen-2-yl-4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexanol mit einem Schmelzpunkt von 128-131°C erhalten. A solution of benzo [b] thiophene (1.50 mg, 3.73 mmol) in 20 ml dry THF was cooled to -5 ° C under a stream of argon. Subsequently, Butyllithium (4.47 mmol, 2.63 ml of a 1.7 molar pentane solution) was added dropwise so that a reaction temperature of 0 ° C was not exceeded. After finished Addition, the reaction mixture was stirred at 0 ° C for two hours. In connection a solution of 4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexanone (3.86 mg, 3.73 mmol) in dry THF (8 ml) was added dropwise at 0 ° C. The mixture turned 15 Minutes at 0 ° C and then stirred for five hours at room temperature. The Reaction mixture was quenched with saturated ammonium chloride solution (30 ml), the organic phase separated and the aqueous phase four times with dichloromethane (25 ml) extracted. The combined organic phases were over sodium sulfate dried, filtered and the solvent removed in vacuo. The cleaning was done using flash chromatography on silica gel with cyclohexane / ethyl acetate (V / V = 9: 1). 517 mg of 1-benzo [b] thiophene-2-yl-4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexanol were obtained obtained with a melting point of 128-131 ° C.

Beispiel 20Example 20 1-Benzo[b]thiophen-3-yl-4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexanol1-Benzo [b] thiophen-3-yl-4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexanol

Eine Lösung von 3-Brom-1-benzo[b]thiophen (1, 90 mg, 4,22 mmol) in 30 ml trockenem Diethylether wurde unter einem Argonstrom auf -78°C gekühlt. Danach wurde vorsichtig n-Butyllithium (5,07 mmol, 3,17 ml einer 15 massenprozentigen Hexanlösung) so zugetropft, daß dabei eine Reaktionstemperatur von -75°C nicht überschritten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionsmischung zwei Stunden bei -78°C gerührt. Im Anschluß wurde eine Lösung von 4-Benzyl-4- dimethylaminocyclohexanon (977 mg, 4,22 mmol) in trockenem Diethylether (10 ml) bei -78°C zugetropft. Die Mischung wurde vier Stunden bei -78°C gerührt und anschließend langsam auf Raumtemperatur aufgetaut (ca. zwölf Stunden). Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (30 ml) gequencht, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase viermal mit Dichlormethan (25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung erfolgt mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat (V/V = 7 : 3). Es wurden 324 mg 1-Benzo[b]thiophen-3-yl-4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexanol mit einem Schmelzpunkt von 158-160°C erhalten. A solution of 3-bromo-1-benzo [b] thiophene (1, 90 mg, 4.22 mmol) in 30 ml dry diethyl ether was cooled to -78 ° C under a stream of argon. After that n-butyllithium (5.07 mmol, 3.17 ml of a 15% by mass Hexane solution) added dropwise so that a reaction temperature of -75 ° C is not was exceeded. When the addition was complete, the reaction mixture became two Stirred at -78 ° C for hours. A solution of 4-benzyl-4- dimethylaminocyclohexanone (977 mg, 4.22 mmol) in dry diethyl ether (10 ml) added dropwise at -78 ° C. The mixture was stirred at -78 ° C for four hours and then slowly thawed to room temperature (approx. twelve hours). The Reaction mixture was quenched with saturated ammonium chloride solution (30 ml), the organic phase separated and the aqueous phase four times with dichloromethane (25 ml) extracted. The combined organic phases were over sodium sulfate dried, filtered and the solvent removed in vacuo. The cleaning is done using flash chromatography on silica gel with cyclohexane / ethyl acetate (V / V = 7: 3). 324 mg of 1-benzo [b] thiophene-3-yl-4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexanol were obtained obtained with a melting point of 158-160 ° C.

Beispiel 21Example 21 1-Benzofuran-2-yl-4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexanol1-benzofuran-2-yl-4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexanol

Eine Lösung von Benzo[b]furan (612 mg, 5,12 mmol) in trockenem THF (40 ml) wurde unter einem Argonstrom auf -8°C gekühlt. Danach wurde tert-Butyllithium (6,22 mmol, 4,14 ml einer 1,5 molaren Pentanlösung) so zugetropft, dass eine Reaktionstemperatur von -5°C nicht überschritten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionsmischung zwei Stunden bei -5°C gerührt. Im Anschluß wurde eine Lösung von 4-Benzyl-4-dimethylaminocyclohexanon (1,20 g, 5,18 mmol) in trockenem THF (10 ml) bei 0°C zugetropft. Die Mischung wurde eine Stunde bei 0°C und anschließend vier Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (20 ml) gequericht, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase mit viermal mit je 30 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung erfolgte mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat (V/V = 8 : 2). Es wurden 380 mg 1-Benzofuran-2-yl-4-benzyl- 4-dimethylaminocyclohexanol mit einem Schmelzpunkt von 121-124°C erhalten.


A solution of benzo [b] furan (612 mg, 5.12 mmol) in dry THF (40 ml) was cooled to -8 ° C under a stream of argon. Thereafter, tert-butyllithium (6.22 mmol, 4.14 ml of a 1.5 molar pentane solution) was added dropwise such that a reaction temperature of -5 ° C. was not exceeded. After the addition had ended, the reaction mixture was stirred at -5 ° C. for two hours. A solution of 4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexanone (1.20 g, 5.18 mmol) in dry THF (10 ml) was then added dropwise at 0.degree. The mixture was stirred at 0 ° C for one hour and then at room temperature for four days. The reaction mixture was quenched with saturated ammonium chloride solution (20 ml), the organic phase was separated off and the aqueous phase was extracted four times with 30 ml of dichloromethane each time. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and the solvent removed in vacuo. The purification was carried out by means of flash chromatography on silica gel with cyclohexane / ethyl acetate (V / V = 8: 2). 380 mg of 1-benzofuran-2-yl-4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexanol with a melting point of 121-124 ° C. were obtained.


Claims (15)

1. Substituierte 4-Aminocyclohexanolderivate der allgemeinen Formel I,


worin
R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C1-8-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C1-3-Alkylen gebundenem Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; wobei R1 und R2 nicht beide H sein dürfen,
oder die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR5CH2CH2 oder (CH2)3-6 bedeuten,
mit R5 ausgewählt aus H; C1-8-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C1-3-Alkylen gebundenem Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R3 ausgewählt ist aus C1-8-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C1-4-Alkyl-Gruppe gebundenem Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
R4 ausgewählt ist aus C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; -CHR6R7, -CHR6- CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)- CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7 oder -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7; oder -R8-L-R9
mit Y = O, S oder H2,
mit R6 ausgewählt aus
H, C1-7-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder C(O)O- C1-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
und mit R7 ausgewählt aus
H; C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert,
mit R8 ausgewählt aus
Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert,
mit L ausgewählt aus
-C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(Q)-, -O-, -S- oder -S(O)2-
mit R9 ausgewählt aus
Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert,
in Form ihrer Razemate; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; auch in Form ihrer Säuren oder Basen sowie in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze von Säuren oder Kationen. 1. Substituted 4-aminocyclohexanol derivatives of the general formula I,


wherein
R 1 and R 2 are independently selected from H; C 1-8 alkyl or C 3-8 cycloalkyl, each saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or aryl, C 3-8 cycloalkyl or heteroaryl bonded via C 1-3 alkylene, in each case mono- or polysubstituted or unsubstituted; where R 1 and R 2 cannot both be H,
or the radicals R 1 and R 2 together form a ring and are CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 NR 5 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3-6 ,
with R 5 selected from H; C 1-8 alkyl or C 3-8 cycloalkyl, each saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or aryl, C 3-8 cycloalkyl or heteroaryl bonded via C 1-3 alkylene, in each case mono- or polysubstituted or unsubstituted;
R 3 is selected from C 1-8 alkyl or C 3-8 cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; or aryl, C 3-8 cycloalkyl or heteroaryl bonded via a saturated or unsaturated, branched or unbranched, substituted or unsubstituted C 1-4 alkyl group, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
R 4 is selected from C 3-8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted; -CHR 6 R 7 , -CHR 6 - CH 2 R 7 , -CHR 6 -CH 2 -CH 2 R 7 , -CHR 6 -CH 2 -CH 2 -CH 2 R 7 , -C (Y) R 7 , -C (Y) - CH 2 R 7 , -C (Y) -CH 2 -CH 2 R 7 or -C (Y) -CH 2 -CH 2 -CH 2 R 7 ; or -R 8 -LR 9
with Y = O, S or H 2 ,
selected with R 6
H, C 1-7 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; or C (O) O- C 1-6 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
and selected with R 7
H; C 3-8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted,
selected with R 8
Aryl or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted,
selected with L.
-C (O) -NH-, -NH-C (O) -, -C (O) -O-, -OC (Q) -, -O-, -S- or -S (O) 2 -
selected with R 9
Aryl or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted,
in the form of their racemates; Enantiomers, diastereomers, in particular mixtures of their enantiomers or diastereomers or of a single enantiomer or diastereomer; also in the form of their acids or bases and in the form of their salts, in particular the physiologically tolerable salts of acids or cations. 2. Substituierte 4-Aminocyclohexanolderivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C1-8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; wobei R1 und R2 nicht beide H sein dürfen,
oder die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR5CH2CH2 oder (CH2)3-6 bedeuten,
mit R5 ausgewählt aus H; C1-8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
vorzugsweise
R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C1-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; wobei R1 und R2 nicht beide H sein dürfen,
oder die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und (CH2)4-5 bedeuten,
insbesondere
R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Methyl oder Ethyl oder die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und (CH2)5 bedeuten. 2. Substituted 4-aminocyclohexanol derivatives according to claim 1, characterized in that
R 1 and R 2 are independently selected from H; C 1-8 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; where R 1 and R 2 cannot both be H,
or the radicals R 1 and R 2 together form a ring and are CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 NR 5 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3-6 ,
with R 5 selected from H; C 1-8 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted,
preferably
R 1 and R 2 are independently selected from H; C 1-4 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; where R 1 and R 2 cannot both be H,
or the radicals R 1 and R 2 together form a ring and are (CH 2 ) 4-5 ,
in particular
R 1 and R 2 are independently selected from methyl or ethyl or the radicals R 1 and R 2 together form a ring and are (CH 2 ) 5 . 3. Substituierte 4-Aminocyclohexanolderivate gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß
R3 ausgewählt ist aus C3-8-Cycloalkyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über eine gesättigte oder ungesättigte, unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C1-4-Alkyl-Gruppe gebundenem Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
vorzugsweise
R3 ausgewählt ist aus C5-6-Cycloaikyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über eine gesättigte, unverzweigte C1-2-Alkyl- Gruppe gebundenem C5-6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Pyridyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Pyrrolyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
insbesondere
R3 ausgewählt ist aus über eine gesättigte, unverzweigte C1-2-Alkyl- Gruppe gebundenem Phenyl, Pyridyl, Furyl oder Thiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert. 3. Substituted 4-aminocyclohexanol derivatives according to one of claims 1 or 2, characterized in that
R 3 is selected from C 3-8 cycloalkyl, unsubstituted or mono- or polysubstituted; or aryl, C 3-8 cycloalkyl or heteroaryl bonded via a saturated or unsaturated, unbranched, substituted or unsubstituted C 1-4 alkyl group, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
preferably
R 3 is selected from C 5-6 cycloalkyl, unsubstituted or mono- or polysubstituted; or C 5-6 cycloalkyl, phenyl, naphthyl, anthracenyl, thiophenyl, benzothiophenyl, pyridyl, furyl, benzofuranyl, benzodioxolanyl, indolyl, indanyl, benzodioxanyl, pyrrolyl, pyrimidyl or bonded via a saturated, unbranched C 1-2 alkyl group Pyrazinyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted;
in particular
R 3 is selected from phenyl, pyridyl, furyl or thiophenyl bonded via a saturated, unbranched C 1-2 alkyl group, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted. 4. Substituierte 4-Aminocyclohexanolderivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß
R4 ausgewählt ist aus C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder -R6-L-R9 vorzugsweise
R4 ausgewählt ist aus Cyclobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder Benzo[1,2,5]thiazolyl oder 1,2-Dihydroacenaphtenyl, Pyridinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl, Dioxolanyl, Adamantyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder -R8-L- R9
insbesondere
R4 ausgewählt ist aus Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzothiazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder -R8-L-R9. 4. Substituted 4-aminocyclohexanol derivatives according to one of claims 1 to 3, characterized in that
R 4 is selected from C 3-8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted; or -R 6 -LR 9 preferably
R 4 is selected from cyclobutyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, anthracenyl, indolyl, naphthyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, indanyl, benzodioxanyl, benzodioxolanyl, acenaphthyl, carbazolyl, phenyl, thiophenyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl or pyrimidyl , Fluorenyl, fluoranthenyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl or benzo [1,2,5] thiazolyl or 1,2-dihydroacenaphtenyl, pyridinyl, furanyl, benzofuranyl, pyrazolinonyl, oxopyrazolinonyl, dioxolanyl, adamantyl, pyrimidinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, isoquinolinyl, isoquinolinyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or -R 8 -L- R 9
in particular
R 4 is selected from cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, anthracenyl, indolyl, naphthyl, benzothiazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, indanyl, benzodioxanyl, benzodioxolanyl, acenaphthyl, carbazolyl, phenyl, thiophenyl, pyryl or pyryl unsubstituted or mono- or polysubstituted; or -R 8 -LR 9 . 5. Substituierte 4-Aminocyclohexanolderinate gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß
R8 ausgewählt ist aus
Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder Benzo[1,2,5]thiazolyl oder 1,2-Dihydroacenaphtenyl, Pyridinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert,
L ausgewählt aus
-C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- oder -S(O)2-,
und/oder R9 ausgewählt ist aus
Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder Benzo[1,2,5]thiazolyl oder 1,2-Dihydroacenaphtenyl, Pyridinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert,
vorzugsweise
R8 ausgewählt ist aus
Indolyl, Benzothiophenyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert,
L ausgewählt aus
-C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)- oder -S(O)2-,
und/oder R9 ausgewählt ist aus
Indolyl, Benzothiophenyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert
insbesondere
R8 ausgewählt ist aus
Indolyl, unubstituiert,
L ausgewählt aus
-S(O)2-
und R9 ausgewählt ist aus
Phenyl unsubstituiert. 5. Substituted 4-aminocyclohexanol derivatives according to claim 4, characterized in that
R 8 is selected from
Indolyl, naphthyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, indanyl, benzodioxanyl, benzodioxolanyl, acenaphthyl, carbazolyl, phenyl, thiophenyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl or pyrimidyl, fluorenyl, fluoranthenyl, benzothiazolyl or benzotriazolyl, benzotriazolyl or benzotriazolyl], benzotriazolyl or benzotriazolyl, benzotriazolyl or benzotriazolyl or benzotriazolyl or benzotriazolyl or benzotriazolyl or benzotriazolyl or benzotriazolyl or benzotriazolyl or benzotriazolyl or benzotriazolyl, 1,2-dihydroacenaphtenyl, pyridinyl, furanyl, benzofuranyl, pyrazolinonyl, oxopyrazolinonyl, pyrimidinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, phthalazinyl or quinazolinyl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted,
L selected from
-C (O) -NH-, -NH-C (O) -, -C (O) -O-, -OC (O) -, -O-, -S- or -S (O) 2 -,
and / or R 9 is selected from
Indolyl, naphthyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, indanyl, benzodioxanyl, benzodioxolanyl, acenaphthyl, carbazolyl, phenyl, thiophenyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl or pyrimidyl, fluorenyl, fluoranthenyl, benzothiazolyl or benzotriazolyl, benzotriazolyl or benzotriazolyl], benzotriazolyl or benzotriazolyl, benzotriazolyl or benzotriazolyl or benzotriazolyl or benzotriazolyl or benzotriazolyl or benzotriazolyl or benzotriazolyl or benzotriazolyl or benzotriazolyl or benzotriazolyl, 1,2-dihydroacenaphtenyl, pyridinyl, furanyl, benzofuranyl, pyrazolinonyl, oxopyrazolinonyl, pyrimidinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, phthalazinyl or quinazolinyl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted,
preferably
R 8 is selected from
Indolyl, benzothiophenyl, phenyl, thiophenyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl or pyrimidyl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted,
L selected from
-C (O) -NH-, -NH-C (O) -, -C (O) -O-, -OC (O) - or -S (O) 2 -,
and / or R 9 is selected from
Indolyl, benzothiophenyl, phenyl, thiophenyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl or pyrimidyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted
in particular
R 8 is selected from
Indolyl, unsubstituted,
L selected from
-S (O) 2 -
and R 9 is selected from
Phenyl unsubstituted. 6. Substituierte 4-Aminocyclohexanolderivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß
R4 ausgewählt ist aus -CHR6R7, -CHR6- CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7 oder -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7
mit Y = O, S oder
vorzugsweise
R4 ausgewählt ist aus -CHR6R7, -CHR6- CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7 oder -C(Y)-CH2-CH2R7
mit Y = O oder S,
insbesondere
R4 ausgewählt ist aus -CHR6R7, -CHR6- CH2R7, -C(Y)R7 oder -C(Y)- CH2R7
mit Y = O. 6. Substituted 4-aminocyclohexanol derivatives according to one of claims 1 to 3, characterized in that
R 4 is selected from -CHR 6 R 7 , -CHR 6 - CH 2 R 7 , -CHR 6 -CH 2 -CH 2 R 7 , -CHR 6 -CH 2 -CH 2 -CH 2 R 7 , -C ( Y) R 7 , -C (Y) -CH 2 R 7 , -C (Y) -CH 2 -CH 2 R 7 or -C (Y) -CH 2 -CH 2 -CH 2 R 7
with Y = O, S or
preferably
R 4 is selected from -CHR 6 R 7 , -CHR 6 - CH 2 R 7 , -CHR 6 -CH 2 -CH 2 R 7 , -C (Y) R 7 , -C (Y) -CH 2 R 7 or -C (Y) -CH 2 -CH 2 R 7
with Y = O or S,
in particular
R 4 is selected from -CHR 6 R 7 , -CHR 6 - CH 2 R 7 , -C (Y) R 7 or -C (Y) - CH 2 R 7
with Y = O. 7. Substituierte 4-Aminocyclohexanolderivate gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß
R6 ausgewählt ist aus
H, C1-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder C(O)O- C1-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
vorzugsweise
H, C1-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
insbesondere
H, CH3 und C2H5. 7. Substituted 4-aminocyclohexanol derivatives according to claim 6, characterized in that
R 6 is selected from
H, C 1-4 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; or C (O) O- C 1-4 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
preferably
H, C 1-4 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
in particular
H, CH 3 and C 2 H 5 . 8. Substituierte 4-Aminocyclohexanolderivate gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß
R7 ausgewählt ist aus C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
vorzugsweise
R7 ausgewählt ist aus Cyclobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder Benzo[1,2,5]thiazolyl oder 1,2-Dihydroacenaphtenyl, Pyridinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl, Dioxolanyl, Adamantyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
insbesondere
R7 ausgewählt ist aus Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert. 8. Substituted 4-aminocyclohexanol derivatives according to claim 6, characterized in that
R 7 is selected from C 3-8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
preferably
R 7 is selected from cyclobutyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, anthracenyl, indolyl, naphthyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, indanyl, benzodioxanyl, benzodioxolanyl, acenaphthyl, carbazolyl, phenyl, pyrylidylylpyrylylyl pyrylyl pyrylyl pyrylyl pyrylyl pyrylyl pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyryl, pyridyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl , Fluorenyl, fluoranthenyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl or benzo [1,2,5] thiazolyl or 1,2-dihydroacenaphtenyl, pyridinyl, furanyl, benzofuranyl, pyrazolinonyl, oxopyrazolinonyl, dioxolanyl, adamantyl, pyrimidinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, isoquinolinyl, isoquinolinyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted;
in particular
R 7 is selected from cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, anthracenyl, indolyl, naphthyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, indanyl, benzodioxanyl, benzodioxolanyl, acenaphthyl, carbazolyl, phenyl, thiophenyl, furyl, pyridyl, or pyridyl, pyridyl, or pyridyl, pyrrol single or multiple substituted. 9. Substituierte 4-Aminocyclohexanolderivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt sind aus der folgenden Gruppe: - 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-phenethylcyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid, - 4-Dimethylamino-1,4-diphenethylcyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid, - 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-[2-(2-fluorphenyl)ethyl]cyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid, - 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]cyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid, - 4-Dimethylamino-4-(2-fluorbenzyl)-1-phenethylcyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid, - 4-Dimethylamino-4-(3-fluorbenzyl)-1-phenethylcyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid, - 4-Dimethylamino-4-(4-fluorbenzyl)-1-phenethylcyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid, - 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-[2-(3-fluorphenyl)ethyl]cyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid, - 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-(2-fluorbenzyl)cyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid, - 4-(Allylmethylamino)-4-benzyl-1-phenethylcyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid, - 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-(3-fluorbenzyl)cyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid, - 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-(4-fluorbenzyl)cyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid, - 1-Benzyl-4-dimethylamino-4-(3-fluorbenzyl)cyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid oder - 4-Benzyl-1-phenethyl-4-pyrrolidin-1-ylcyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid - 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-(1-methyl-1H-indol-2-yl)cyclohexanol - 1-Benzo[b]thiophen-2-yl-4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexanol - 1-Benzo[b]thiophen-3-yl-4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexanol - 1-Benzofuran-2-yl-4-benzyl-4-dimethylamino-cyclohexanol in Form ihrer Razemate; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; auch in Form ihrer Säuren oder Basen sowie in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze von Säuren oder Kationen. 9. Substituted 4-aminocyclohexanol derivatives according to one of claims 1 to 8, characterized in that they are selected from the following group: 4-benzyl-4-dimethylamino-1-phenethylcyclohexanol and the corresponding hydrochloride, 4-dimethylamino-1,4-diphenethylcyclohexanol and the corresponding hydrochloride, 4-benzyl-4-dimethylamino-1- [2- (2-fluorophenyl) ethyl] cyclohexanol and the corresponding hydrochloride, 4-benzyl-4-dimethylamino-1- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] cyclohexanol and the corresponding hydrochloride, 4-dimethylamino-4- (2-fluorobenzyl) -1-phenethylcyclohexanol and the corresponding hydrochloride, 4-dimethylamino-4- (3-fluorobenzyl) -1-phenethylcyclohexanol and the corresponding hydrochloride, 4-dimethylamino-4- (4-fluorobenzyl) -1-phenethylcyclohexanol and the corresponding hydrochloride, 4-benzyl-4-dimethylamino-1- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] cyclohexanol and the corresponding hydrochloride, 4-benzyl-4-dimethylamino-1- (2-fluorobenzyl) cyclohexanol and the corresponding hydrochloride, 4- (allylmethylamino) -4-benzyl-1-phenethylcyclohexanol and the corresponding hydrochloride, 4-benzyl-4-dimethylamino-1- (3-fluorobenzyl) cyclohexanol and the corresponding hydrochloride, 4-benzyl-4-dimethylamino-1- (4-fluorobenzyl) cyclohexanol and the corresponding hydrochloride, - 1-Benzyl-4-dimethylamino-4- (3-fluorobenzyl) cyclohexanol and the corresponding hydrochloride or - 4-Benzyl-1-phenethyl-4-pyrrolidin-1-ylcyclohexanol and the corresponding hydrochloride - 4-Benzyl-4-dimethylamino-1- (1-methyl-1H-indol-2-yl) cyclohexanol - 1-Benzo [b] thiophene-2-yl-4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexanol - 1-Benzo [b] thiophene-3-yl-4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexanol - 1-Benzofuran-2-yl-4-benzyl-4-dimethylamino-cyclohexanol in the form of their racemates; Enantiomers, diastereomers, in particular mixtures of their enantiomers or diastereomers or of a single enantiomer or diastereomer; also in the form of their acids or bases and in the form of their salts, in particular the physiologically tolerable salts of acids or cations. 10. Arzneimittel enthaltend wenigstens ein substituiertes 4-Aminocyclohexanolderivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 in Form seiner Razemate; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen seiner Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; auch in Form seiner Säuren oder Basen sowie in Form seiner Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze von Säuren oder Kationen sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe. 10. Medicament containing at least one substituted 4-aminocyclohexanol derivative according to any one of claims 1 to 9 in the form of its racemates; Enantiomers, diastereomers, in particular mixtures of its enantiomers or Diastereomers or a single enantiomer or diastereomer; also in Form of its acids or bases and in the form of its salts, especially the physiologically acceptable salts of acids or cations as well if appropriate, suitable additives and / or auxiliaries and / or if appropriate other active ingredients. 11. Arzneimittel gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel neben wenigstens einem substituierten 4-Aminocyclohexanolderivat noch ein Opioid, vorzugsweise ein starkes Opioid, insbesondere Morphin, oder ein Anesthetikum, vorzugsweise Hexobarbital oder Halothan, enthält. 11. Medicament according to claim 10, characterized in that the medicament in addition to at least one substituted 4-aminocyclohexanol derivative Opioid, preferably a strong opioid, especially morphine, or a Anesthetic, preferably hexobarbital or halothane, contains. 12. Verwendung eines substituierten 4-Aminocyclohexanolderivats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 in Form seiner Razemate; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen seiner Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; auch in Form seiner Säuren oder Basen sowie in Form seiner Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze von Säuren oder Kationen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem neuropathischem oder chronischem Schmerz. 12. Use of a substituted 4-aminocyclohexanol derivative according to one of the Claims 1 to 9 in the form of its racemate; Enantiomers, diastereomers, in particular mixtures of its enantiomers or diastereomers or one single enantiomers or diastereomers; also in the form of its acids or Bases and in the form of its salts, especially the physiologically tolerable ones Salts of acids or cations, for the manufacture of a medicament for Treatment of pain, especially acute neuropathic or chronic pain. 13. Verwendung eines substituierten 4-Aminocyclohexanolderivats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 in Form seiner Razemate; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen seiner Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; auch in Form seiner Säuren oder Basen sowie in Form seiner Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze von Säuren oder Kationen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angstzuständen, von Stress und mit Stress verbundenen Syndromen, Depressionen, Epilepsie, Alzheimer Erkrankung, seniler Demenz, allgemeinen kognitiven Dysfunktionen, Lern- und Gedächtnis-Schwierigkeiten (als Nootropikum), Entzugserscheinungen, Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Medikamentenmißbrauch und/oder -abhängigkeit, sexuellen Dysfunktionen, cardiovaskulären Erkrankungen, Hypotension, Hypertension, Tinitus, Pruritus, Migräne, Schwerhörigkeit, mangelnder Darmmotilität, gestörter Nahrungsaufnahme, Anorexie, Fettsucht, lokomotorischen Störungen, Diarrhoe, Kachexie, Harninkontinenz bzw. als Muskelrelaxanz, Antikonvulsivum oder Anesthetikum bzw. zur Coadministration bei Behandlung mit einem opioiden Analgetikum oder mit einem Anesthetikum, zur Diurese oder Antinatriurese und/oder Anxiolyse. 13. Use of a substituted 4-aminocyclohexanol derivative according to one of the Claims 1 to 9 in the form of its racemate; Enantiomers, diastereomers, in particular mixtures of its enantiomers or diastereomers or one single enantiomers or diastereomers; also in the form of its acids or Bases and in the form of its salts, especially the physiologically tolerable ones Salts of acids or cations, for the manufacture of a medicament for Treatment of anxiety, stress and stress related Syndromes, depression, epilepsy, Alzheimer's disease, senile dementia, general cognitive dysfunction, learning and memory difficulties (as Nootropic), withdrawal symptoms, alcohol and / or drug and / or Drug abuse and / or addiction, sexual dysfunction, cardiovascular diseases, hypotension, hypertension, tinitus, pruritus, Migraines, hearing loss, lack of intestinal motility, disturbed Food intake, anorexia, obesity, locomotor disorders, diarrhea, Cachexia, urinary incontinence or as muscle relaxation, anticonvulsant or Anesthetic or for co-administration with treatment with an opioid Analgesic or with an anesthetic, for diuresis or antinatriuresis and / or anxiolysis. 14. Verfahren zur Herstellung eines substituierten 4-Aminocyclohexanolderivats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 mit folgenden Schritten: 1. ein mit den Gruppen S1 und S2 geschütztes Cyclohexan-1,4-dion gemäß Formel II wird in Gegenwart einer Verbindung der Formel HNR01R02 mit einem Cyanid, vorzugsweise Kaliumcyanid, zu einem geschützten N-substituierten 1- Amino-4-oxo-cyclohexancarbonitrilderivat gemäß Formel III umgesetzt;


gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R06 = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R06 = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert, 2. das Aminonitril gemäß Formel III wird mit metallorganischen Reagenzien, bevorzugt Grignard- oder Organolithiumreagenzien, der Formel Metall-R3 umgesetzt, so daß eine Verbindung gemäß Formel IVa entsteht;


gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R06 = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R06 = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert, 3. an der Verbindung gemäß Formel IVa gemäß Formel III werden die Schutzgruppen S1 und S2 abgespalten, so daß ein 4-substituiertes 4- Aminocyclohexanonderivat gemäß Formel IV entsteht;


gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R06 = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R06 = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert, 4. das 4-substituierte 4-Aminocyclohexanonderivat gemäß Formel IV mit metallorganischen Reagenzien, bevorzugt Grignard- oder Organolithiumreagenzien, der Formel Metall-R3 umgesetzt, so daß eine Verbindung gemäß Formel V entsteht;


gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R04 und/oder R05 und/oder R06 = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R04 und/oder R05 und/oder R06 = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert, bis eine Verbindung gemäß Formel I entsteht,
wobei R1, R2, R3 R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben
und
R01 und R02 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; mit einer Schutzgruppe versehenem H; C1-8-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C1-3- Alkylen gebundenem Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder die Reste R01 und R02 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR05CH2CH2 oder (CH2)3-6 bedeuten,
mit R05 ausgewählt aus H; mit einer Schutzgruppe versehenem H; C1-8-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C1-3-Alkylen gebundenem Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R04 ausgewählt ist aus H, mit einer Schutzgruppe versehenem H; C3-8- Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7 oder -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7; oder -R8-L-R9
mit Y = O, S oder
mit R6 ausgewählt aus
H, C1-7-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder C(O)O- C1-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
und mit R7 ausgewählt aus
H; C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert,
mit R8 ausgewählt aus
Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert,
mit L ausgewählt aus
-C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- oder -S(O)2-
mit R9 ausgewählt aus
Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert,
und S1 und S2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Schutzgruppen oder zusammen eine Schutzgruppe bedeuten, vorzugsweise Monoacetal. 14. A process for the preparation of a substituted 4-aminocyclohexanol derivative according to any one of claims 1 to 9, comprising the following steps: 1. A cyclohexane-1,4-dione of the formula II protected with the groups S 1 and S 2 is in the presence of a compound of the formula HNR 01 R 02 with a cyanide, preferably potassium cyanide, to give a protected N-substituted 1-amino 4-oxo-cyclohexane carbonitrile derivative implemented according to formula III;


optionally acylated, alkylated or sulfonated and / or in the case of compounds with R 01 and / or R 02 and / or R 06 = with a protective group protected H, at least once a protective group is subsequently split off and optionally acylated, alkylated or sulfonated and / or, in the case of a compound with R 01 and / or R 02 and / or R 06 = H, a protective group introduced at least once and optionally acylated, alkylated or sulfonated 2. the aminonitrile according to formula III is reacted with organometallic reagents, preferably Grignard or organolithium reagents, of the formula metal R 3 , so that a compound according to formula IVa is formed;


optionally acylated, alkylated or sulfonated and / or in the case of compounds with R 01 and / or R 02 and / or R 06 = with a protective group protected H, at least once a protective group is subsequently split off and optionally acylated, alkylated or sulfonated and / or, in the case of a compound with R 01 and / or R 02 and / or R 06 = H, a protective group introduced at least once and optionally acylated, alkylated or sulfonated 3. on the compound according to formula IVa according to formula III, the protective groups S 1 and S 2 are split off, so that a 4-substituted 4-aminocyclohexanone derivative according to formula IV is formed;


optionally acylated, alkylated or sulfonated and / or in the case of compounds with R 01 and / or R 02 and / or R 06 = with a protective group protected H, at least once a protective group is subsequently split off and optionally acylated, alkylated or sulfonated and / or, in the case of a compound with R 01 and / or R 02 and / or R 06 = H, a protective group introduced at least once and optionally acylated, alkylated or sulfonated 4. the 4-substituted 4-aminocyclohexanone derivative according to formula IV with organometallic reagents, preferably Grignard or organolithium reagents, of the formula metal-R 3 , so that a compound according to formula V is formed;


optionally acylated, alkylated or sulfonated and / or in the case of compounds with R 01 and / or R 02 and / or R 04 and / or R 05 and / or R 06 = with a protective group protected H, at least in any order and if necessary repeatedly once cleaved off a protective group and optionally acylated, alkylated or sulfonated and / or in the case of a compound with R 01 and / or R 02 and / or R 04 and / or R 05 and / or R 06 = H, at least one protective group is introduced and optionally acylated , alkylated or sulfonated until a compound of the formula I is formed,
wherein R 1 , R 2 , R 3 R 4 and R 5 have the meaning given in claim 1
and
R 01 and R 02 are independently selected from H; H-protected; C 1-8 alkyl or C 3-8 cycloalkyl, each saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or aryl, C 3-8 cycloalkyl or heteroaryl bonded via C 1-3 alkylene, in each case mono- or polysubstituted or unsubstituted;
or the radicals R 01 and R 02 together form a ring and are CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 NR 05 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3-6 ,
with R 05 selected from H; H-protected; C 1-8 alkyl or C 3-8 cycloalkyl, each saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or aryl, C 3-8 cycloalkyl or heteroaryl bonded via C 1-3 alkylene, in each case mono- or polysubstituted or unsubstituted;
R 04 is selected from H, H-protected; C 3-8 - cycloalkyl, aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted; -CHR 6 R 7 , -CHR 6 -CH 2 R 7 , -CHR 6 -CH 2 -CH 2 R 7 , -CHR 6 -CH 2 -CH 2 -CH 2 R 7 , -C (Y) R 7 , -C (Y) -CH 2 R 7 , -C (Y) -CH 2 -CH 2 R 7 or -C (Y) -CH 2 -CH 2 -CH 2 R 7 ; or -R 8 -LR 9
with Y = O, S or
selected with R 6
H, C 1-7 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; or C (O) O- C 1-6 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
and selected with R 7
H; C 3-8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted,
selected with R 8
Aryl or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted,
selected with L.
-C (O) -NH-, -NH-C (O) -, -C (O) -O-, -OC (O) -, -O-, -S- or -S (O) 2 -
selected with R 9
Aryl or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted,
and S 1 and S 2 are independently selected from protective groups or together represent a protective group, preferably monoacetal. 15. Verfahren zur Herstellung eines substituierten 4-Aminocyclohexanolderivats gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzgruppen am H bei R01, R02, R04 und/oder R05 ausgewählt sind aus Alkyl, Benzyl oder Carbamaten, beispielsweise FMOC, Z oder Boc. 15. A process for the preparation of a substituted 4-aminocyclohexanol derivative according to claim 14, characterized in that the protective groups on H at R 01 , R 02 , R 04 and / or R 05 are selected from alkyl, benzyl or carbamates, for example FMOC, Z or Boc.
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