DE10253323A1 - New 4-alkoxymethyl-cyclohexylamine derivatives, useful as e.g. ORL1 receptor ligands for treating e.g. anxiety, depression, epilepsy, senile dementia, withdrawal symptoms or especially pain - Google Patents

New 4-alkoxymethyl-cyclohexylamine derivatives, useful as e.g. ORL1 receptor ligands for treating e.g. anxiety, depression, epilepsy, senile dementia, withdrawal symptoms or especially pain Download PDF

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Abstract

1-Substituted 4-alkoxymethyl-cyclohexylamine derivatives (I) are new. Cyclohexylamine derivatives of formula (I), optionally in the form of racemates, pure stereoisomers (especially enantiomers or diastereomers) or their mixtures in all proportions, including free bases, free acids, salts (specifically acid or base addition salt) or solvates (specifically hydrates), are new; R1, R2 = H, Alk, Cyc, Ar, Het, -Q1-Ar, -Q1-Cyc' or -Q1-Het; or NR1R2 = morpholino, 4-(R6)-piperazino, azetidino, pyrrolidino, piperidino or homopiperidino; Alk = optionally unsaturated, optionally mono- or polysubstituted 1-8C alkyl; Cyc = optionally unsaturated, optionally mono- or polysubstituted 3-8C cycloalkyl; Cyc' = optionally mono- or polysubstituted 3-8C cycloalkyl; Ar = optionally mono- or polysubstituted aryl; Het = optionally mono- or polysubstituted heteroaryl; Q1 = 1-3C alkylene; R6 = as for R1; R3 = Alk, Cyc, Ar, Het, -Q2-Ar, -Q2-Cyc' or -Q2-Het ; Q2 = optionally unsaturated, optionally substituted 1-4C alkylene; R5 = Cyc', Ar, Het, -CH2R12, -(CH2)2R12 or -(CH2)3R12; R12 = Cyc', Ar or Het. Independent claims are also included for the preparation of (I).

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 4-Oxymethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung von 4-Oxymethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln.The present invention relates to 4-oxymethyl-1-aryl-cyclohexylamine derivatives, process for their preparation, Medicaments containing these compounds and the use of 4-oxymethyl-1-aryl-cyclohexylamine derivatives for the production of Drugs.

Das Heptadekapeptid Nociceptin ist ein endogener Ligand des ORL1(Opioid-Receptor-Like)-Rezeptors (Meunier et al., Nature 377, 1995, S. 532-535), der zu der Familie der Opioid Rezeptoren gehört und in vielen Regionen des Gehirns und des Rückenmarks zu finden ist (Mollereau et al., FEBS Letters, 341, 1994, S. 33-38, Darland et al., Trends in Neurosciences, 21, 1998, S. 215-221). Das Peptid ist durch eine hohe Affinität, mit einem Kd-Wert von annähernd 56 pM (Ardati et al., Mol. Pharmacol. 51, S. 816-824), und durch eine hohe Selektivität für den ORL1-Rezeptor gekennzeichnet. Der ORL1-Rezeptor ist homolog zu den μ, κ und δ Opioid-Rezeptoren und die Aminosäuresequenz des Nociceptin-Peptids weist eine starke Ähnlichkeit mit denen der bekannten Opioidpeptide auf. Die durch das Nociceptin induzierte Aktivierung des Rezeptors führt über die Kopplung mit Gi/o-Proteinen zu einer Inhibierung der Adenylatcyclase (Meunier et al., Nature 377, 1995, S. 532-535). Auch auf der zellulären Ebene sind funktionelle Ähnlichkeiten der μ, κ und δ Opioid-Rezeptoren mit dem ORL1-Rezeptor in Bezug auf die Aktivierung des Kalium-Kanals (Matthes et al., Mol. Pharmacol. 50, 1996, S. 447-450; Vaughan et al., Br. J. Pharmacol. 117, 1996, S. 1609-1611) und der Inhibierung der L-, N- und P/Q-Typ-Kalzium-Kanäle vorhanden (Conner et al., Br. J. Pharmacol. 118, 1996, S. 205-207; Knoflach et al., J. Neuroscience 16, 1996, S. 6657-6664).The heptadecapeptide nociceptin is an endogenous ligand of the ORL1 (opioid receptor-like) receptor (Meunier et al., Nature 377, 1995, pp. 532-535), which belongs to the family of opioid receptors and in many regions of the brain and the spinal cord can be found (Mollereau et al., FEBS Letters, 341, 1994, pp. 33-38, Darland et al., Trends in Neurosciences, 21, 1998, pp. 215-221). The peptide is characterized by a high affinity, with a K d value of approximately 56 pM (Ardati et al., Mol. Pharmacol. 51, pp. 816-824), and by a high selectivity for the ORL1 receptor. The ORL1 receptor is homologous to the μ, κ and δ opioid receptors and the amino acid sequence of the nociceptin peptide is very similar to that of the known opioid peptides. The activation of the receptor induced by the nociceptin leads to an inhibition of the adenylate cyclase via the coupling with G i / o proteins (Meunier et al., Nature 377, 1995, pp. 532-535). At the cellular level, too, there are functional similarities of the μ, κ and δ opioid receptors with the ORL1 receptor with regard to the activation of the potassium channel (Matthes et al., Mol. Pharmacol. 50, 1996, pp. 447-450 ; Vaughan et al., Br. J. Pharmacol. 117, 1996, pp. 1609-1611) and the inhibition of the L, N and P / Q type calcium channels (Conner et al., Br. J. Pharmacol. 118, 1996, pp. 205-207; Knoflach et al., J. Neuroscience 16, 1996, pp. 6657-6664).

Das Nociceptin-Peptid zeigt nach intercerebroventicularer Applikation eine pronociceptive und hyperalgetische Aktivität in verschiedenen Tiermodellen (Reinscheid et al., Science 270, 1995, S. 792-794; Hara et al,. Br. J. Pharmacol. 121, 1997, S. 401-408). Diese Befunde können als Hemmung der stressinduzierten Analgesie erklärt werden (Mogil et al., Neurosci. Letters 214, 1996, S131-134; sowie Neuroscience 75, 1996, S. 333-337). In diesem Zusammenhang konnte auch eine anxiolytische Aktivität des Nociceptin nachgewiesen werden (Jenck et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, 14854-14858).The nociceptin peptide shows intercerebroventicular application a pronociceptive and hyperalgesic activity in various animal models (Reinscheid et al., Science 270, 1995, Pp. 792-794; Hara et al. Br. J. Pharmacol. 121, 1997, pp. 401-408). These findings can as an inhibition of stress-induced analgesia (Mogil et al., Neurosci. Letters 214, 1996, S131-134; and Neuroscience 75, 1996, pp. 333-337). An anxiolytic activity of nociceptin was also possible in this context can be detected (Jenck et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, 14854-14858).

Auf der anderen Seite konnte in verschiedenen Tiermodellen, insbesondere nach intrathekaler Applikation, auch ein antinociceptiver Effekt von Nociceptin gezeigt werden. Nociceptin hemmt die Aktivität Kainat- oder Glutamat-stimulierter Hinterwurzelganglienneuronen (Shu et al., Neuropeptides, 32, 1998, 567-571) oder Glutamat-stimulierter Rückenmarksneuronen (Faber et al., Br. J. Pharmacol., 119, 1996, S. 189-190); es wirkt antinociceptiv im Tail Flick-Test in der Maus (King et al., Neurosci. Lett., 223, 1997, 113-116), im Flexor-Reflex-Modell in der Ratte (Xu et al., NeuroReport, 7, 1996, 2092-2094) und im Formalin-Test an der Ratte (Yamamoto et al., Neuroscience, 81, 1997, S. 249-254). In Modellen für neuropathische Schmerzen konnte ebenfalls eine antinociceptive Wirkung von Nociceptin nachgewiesen werden (Yamamoto und Nozaki-Taguchi, Anesthesiology, 87, 1997), die insofern besonders interessant ist, als das die Wirksamkeit von Nociceptin nach Axotomie von Spinalnerven zunimmt. Dies steht im Gegensatz zu den klassischen Opioiden, deren Wirksamkeit unter diesen Bedingungen abnimmt (Abdulla und Smith, J. Neurosci., 18, 1998, S. 9685-9694).On the other hand, could be in different Animal models, especially after intrathecal application, too an antinociceptive effect of nociceptin can be shown. nociceptin inhibits activity Kainate or glutamate stimulated dorsal root ganglia neurons (Shu et al., Neuropeptides, 32, 1998, 567-571) or glutamate-stimulated Spinal cord neurons (Faber et al., Br. J. Pharmacol., 119, 1996, pp. 189-190); it has an antinociceptive effect in the tail flick test in the mouse (King et al., Neurosci. Lett., 223, 1997, 113-116), in the flexor reflex model in the rat (Xu et al., NeuroReport, 7, 1996, 2092-2094) and in the formalin test on the rat (Yamamoto et al., Neuroscience, 81, 1997, pp. 249-254). In models for neuropathic Pain could also have an antinociceptive effect from nociceptin proven (Yamamoto and Nozaki-Taguchi, Anesthesiology, 87, 1997), which is particularly interesting in that the effectiveness of nociceptin after spinal nerve axotomy increases. This stands in contrast to the classic opioids, whose effectiveness is below these conditions decreases (Abdulla and Smith, J. Neurosci., 18, 1998, pp. 9685-9694).

Der ORL1-Rezeptor ist außerdem noch an der Regulation weiterer physiologischer und pathophysiologischer Prozesse beteiligt. Hierzu gehören unter anderem Lernen und Gedächtnisbildung (Sandin et al., Eur. J. Neurosci., 9, 1997, S. 194-197; Manabe et al., Nature, 394, 1997, S. 577-581), Hörvermögen (Nishi et al., EMBO J., 16, 1997, S. 1858-1864), Nahrungsaufnahme (Pomonis et al., NeuroReport, 8, 1996, S. 369-371), Regulation des Blutdruckes (Gumusel et al., Life Sci., 60, 1997, S. 141-145; Campion und Kadowitz, Biochem. Biophys. Res. Comm., 234, 1997, S. 309-312), Epilepsie (Gutiérrez et al, Abstract 536.18, Society for Neuroscience, Vol 24, 28th Ann. Meeting, Los Angeles, November 7.-12, 1998) und Diurese (Kapista et al., Life Sciences, 60, 1997, PL 15-21). In einem Übersichtsartikel von Calo et al. (Br.J. Pharmacol., 129, 2000, 1261 – 1283) wird ein Überblick über die Indikationen oder biologischen Vorgänge gegeben, in denen der ORL1-Rezeptor eine Rolle spielt oder mit hoher Wahrscheinlichkeit spielen könnte. Genannt werden u.a.: Analgesie, Stimulation und Regulation der Nahrungsaufnahme, Einfluß auf μ-Agonisten wie Morphin, Behandlung von Entzugserscheinungen, Reduzierung des Suchtpotentials von Morphinen, Anxiolyse, Modulation der Bewegungsaktivität, Gedächtnis-Störungen, Epilepsie; Modulation der Neurotransmitter-Ausschüttung, insbesondere von Glutamat, Serotonin und Dopamin, und damit neurodegenerative Erkrankungen; Beeinflußung des cardivvaskulären Systems, Auslösung einer Erektion, Diurese, Antinatriurese, Elektrolyt-Haushalt, aterieller Blutdruck, Wasserspeicher-Krankheiten, intestinale Motilität (Diarrhoe), relaxierende Effekte auf die Atemwege, Mikturations Reflex (Harninkontinenz). Weiter wird die Verwendung von Agonisten und Antagonisten als Anoretika, Analgetika (auch in Coadministration mit Opioiden) oder Nootropika diskutiert.The ORL1 receptor is also still on the regulation of other physiological and pathophysiological Processes involved. This includes among other things learning and memory formation (Sandin et al., Eur. J. Neurosci., 9, 1997, pp. 194-197; Manabe et al., Nature, 394, 1997, pp. 577-581), hearing (Nishi et al., EMBO J., 16, 1997, pp. 1858-1864), food intake (Pomonis et al., NeuroReport, 8, 1996, pp. 369-371), regulation of blood pressure (Gumusel et al., Life Sci., 60, 1997, pp. 141-145; Campion and Kadowitz, Biochem. Biophys. Res. Comm., 234, 1997, p. 309-312), epilepsy (Gutiérrez et al, Abstract 536.18, Society for Neuroscience, Vol 24, 28th Ann. Meeting, Los Angeles, November 7-12, 1998) and diuresis (Kapista et al., Life Sciences, 60, 1997, PL 15-21). In an overview article by Calo et al. (Br.J. Pharmacol., 129, 2000, 1261-1283) will be an overview of the Indications or biological processes exist in which the ORL1 receptor plays a role or could play with a high probability. Called include: analgesia, stimulation and regulation of food intake, Influence on μ-agonists such as morphine, treatment of withdrawal symptoms, reduction of Addiction potential of morphine, anxiolysis, modulation of movement activity, memory disorders, Epilepsy; Modulation of the neurotransmitter release, in particular of glutamate, serotonin and dopamine, and thus neurodegenerative diseases; influencing of the cardiovascular Systems, triggering an erection, diuresis, antinatriuresis, electrolyte balance, arterial Blood pressure, water storage diseases, intestinal motility (diarrhea), relaxing effects on the respiratory tract, micturation reflex (urinary incontinence). Next is the use of agonists and antagonists as anoretics, analgesics (also in co-administration with opioids) or nootropics discussed.

Entsprechend vielfältig sind die Anwendungsmöglichkeiten von Verbindungen, die an den ORL1-Rezeptor binden und diesen aktivieren oder inhibieren. Neben diesem spielen aber gerade im Bereich der Schmerztherapie aber auch anderen der genannten Indikationen Opiatrezeptoren wie die μ-Rezeptoren (μ1, μ2), aber auch die anderen Subtypen dieser Opioidrezeptoren, nämlich κ (κ1, κ2, κ3) und δ1 und δ (δ1, δ2) eine große Rolle. Entsprechend ist es günstig, wenn die Verbindung auch Wirkung an diesen Opiatrezeptoren zeigen.The possible uses of compounds which bind to the ORL1 receptor and activate or inhibit it are correspondingly diverse. In addition to this, opiate receptors such as the μ receptors (μ 1 , μ 2 ), but also the other subtypes of these opioid receptors, namely κ (κ 1 , κ 2 , κ 3 ) and δ 1 and δ (δ 1 , δ 2 ) play a major role. Accordingly, it is favorable if the compound also has an effect on these opiate receptors.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, die auf das Nociceptin/ORL1-Rezeptor-System wirken und damit für Arzneimittel insbesondere zur Behandlung der verschiedenen mit diesem System nach dem Stand der Technik in Verbindung stehenden Krankeiten bzw. zum Einsatz in den dort genannten Indikationen geeignet sind.Object of the present invention was to have medicines available which act on the nociceptin / ORL1 receptor system and with it for Medicines especially to treat the various with this System according to the prior art related diseases or are suitable for use in the indications mentioned there.

Gegenstand der Erfindung sind daher 4-Oxymethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate der allgemeinen Formel I,

Figure 00030001
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C1-8-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C1-3-Alkylen gebundenem Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
oder die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 oder (CH2)3-6 bedeuten,
mit R6 ausgewählt aus H; C1-8-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C1-3-Alkylen gebundenem Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R3 ausgewählt ist aus C1-8-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C1-4-Alkyl-Gruppe gebundenem Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
R5 ausgewählt ist aus C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; -CH2R1 2, -CH2-CH2R12, -CH2-CH2-CH2R12
mit R12 ausgewählt aus
C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis;
in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen; oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.The invention therefore relates to 4-oxymethyl-1-aryl-cyclohexylamine derivatives of the general formula I,
Figure 00030001
wherein
R 1 and R 2 are independently selected from H; C 1-8 alkyl or C 3-8 cycloalkyl, each saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or aryl, C 3-8 cycloalkyl or heteroaryl bonded via C 1-3 alkylene, in each case mono- or polysubstituted or unsubstituted,
or the radicals R 1 and R 2 together form a ring and are CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 NR 6 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3-6 ,
with R 6 selected from H; C 1-8 alkyl or C 3-8 cycloalkyl, each saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or aryl, C 3-8 cycloalkyl or heteroaryl bonded via C 1-3 alkylene, in each case mono- or polysubstituted or unsubstituted;
R 3 is selected from C 1-8 alkyl or C 3-8 cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl, heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; aryl, C 3-8 cycloalkyl or heteroaryl bonded via a saturated or unsaturated, branched or unbranched, substituted or unsubstituted C 1-4 alkyl group, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
R 5 is selected from C 3-8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted; -CH 2 R 1 2 , -CH 2 -CH 2 R 12 , -CH 2 -CH 2 -CH 2 R 12
selected with R 12
C 3-8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted,
optionally in the form of their racemates, their pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio;
in the form shown or in the form of their acids or their bases or in the form of their salts, in particular the physiologically tolerable salts or salts of physiologically tolerable acids or cations; or in the form of their solvates, especially the hydrates.

Alle diese erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen hervorragende Bindung an den ORL1-Rezeptor aber auch an Opiatrezeptoren.All of these compounds of the invention show excellent binding to the ORL1 receptor but also to opiate receptors.

Im Sinne dieser Erfindung versteht man unter Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Resten gesättigte und ungesättigte (aber nicht aromatische), verzweigte, unverzweigte und cyclische Kohlenwasserstoffe, die unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können. Dabei steht C1-2-Alkyl für C1- oder C2-Alkyl, C1-3-Alkyl für C1-, C2- oder C3-Alkyl, C1-4-Alkyl für C1-, C2-, C3- oder C4-Alkyl, C1-5-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4- oder C5-Alkyl, C1-6-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Alkyl, C1-7-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- oder C7-Alkyl, C1-8-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Alkyl, C1-10-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9- oder C10-Alkyl und C1-18-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9-, C10-, C11-, C12- C13-, C14-, C15-, C16-, C17- oder C18-Alkyl. Weiter steht C3-4-Cycloalkyl für C3- oder C4-Cycloalkyl, C3-5-Cycloalkyl für C3-, C4- oder C5-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5- oder C6-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Cycloalkyl, C4-5- Cycloalkyl für C4- oder C5-Cycloalkyl, C4-6-Cycloalkyl für C4-, C5- oder C6-Cycloalkyl, C4-7-Cycloalkyl für C4-, C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl, C5-6-Cycloalkyl für C5- oder C6-Cycloalkyl und C5-7-Cycloalkyl für C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl. In Bezug auf Cycloalkyl umfaßt der Begriff auch gesättigte Cycloalkyle, in denen ein oder 2 Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom, S, N oder O ersetzt sind. Unter den Begriff Cycloalkyl fallen aber insbesondere auch ein- oder mehrfach, vorzugsweise einfach, ungesättigte Cycloalkyle ohne Heteroatom im Ring, solange das Cycloalkyl kein aromatisches System darstellt. Vorzugsweise sind die Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Reste Methyl, Ethyl, Vinyl (Ethenyl), Propyl, Allyl (2-Propenyl), 1-Propinyl, Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, Cyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, aber auch Adamantyl, CHF2, CF3 oder CH2OH sowie Pyrazolinon, Oxopyrazolinon, [1,4]Dioxan oder Dioxolan.For the purposes of this invention, alkyl or cycloalkyl radicals are taken to mean saturated and unsaturated (but not aromatic), branched, unbranched and cyclic hydrocarbons, which can be unsubstituted or mono- or polysubstituted. C 1-2 alkyl is C1 or C2 alkyl, C 1-3 alkyl is C1, C2 or C3 alkyl, C 1-4 alkyl is C1, C2, C3 or C4 -Alkyl, C 1-5 -alkyl for C1-, C2-, C3-, C4- or C5-alkyl, C 1-6 -alkyl for C1-, C2-, C3-, C4-, C5- or C6- Alkyl, C 1-7 -alkyl for C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- or C7-alkyl, C 1-8 -alkyl for C1-, C2-, C3-, C4-, C5, C6, C7 or C8 alkyl, C 1-10 alkyl for C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 or C10 alkyl and C 1-18 alkyl for C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9-, C10-, C11-, C12- C13-, C14-, C15 -, C16, C17 or C18 alkyl. Furthermore, C 3-4 -cycloalkyl stands for C3- or C4-cycloalkyl, C 3-5 -cycloalkyl for C3-, C4- or C5-cycloalkyl, C 3-6 -cycloalkyl for C3-, C4-, C5- or C6 -Cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl for C3-, C4-, C5-, C6- or C7-cycloalkyl, C 3-8 -cycloalkyl for C3-, C4-, C5-, C6-, C7- or C8- Cycloalkyl, C 4-5 - Cycloalkyl for C4 or C5 cycloalkyl, C 4-6 cycloalkyl for C4, C5 or C6 cycloalkyl, C 4-7 cycloalkyl for C4, C5, C6 or C7 -Cycloalkyl, C 5-6 -cycloalkyl for C5- or C6-cycloalkyl and C 5-7 -cycloalkyl for C5-, C6- or C7-cycloalkyl. With regard to cycloalkyl, the term also includes saturated cycloalkyls in which one or two carbon atoms have been replaced by a hetero atom, S, N or O. The term cycloalkyl also includes, in particular, one or more, preferably mono, unsaturated cycloalkyls without a hetero atom in the ring, as long as the cycloalkyl is not an aromatic system. The alkyl or cycloalkyl radicals are preferably methyl, ethyl, vinyl (ethenyl), propyl, allyl (2-propenyl), 1-propynyl, methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, cyclopropyl, 2-methylcyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentylmethyl, cyclohexyl, cycloheptyl, Cyclooctyl, but also adamantyl, CHF 2 , CF 3 or CH 2 OH as well as pyrazolinone, oxopyrazolinone, [1,4] dioxane or dioxolane.

Dabei versteht man im Zusammenhang mit Alkyl und Cycloalkyl – solange dies nicht ausdrücklich anders definiert ist – unter dem Begriff substituiert im Sinne dieser Erfindung die Substitution mindestens eines (gegebenenfalls auch mehrerer) Wasserstoffreste(s) durch F, Cl, Br, I, NH2, SH oder OH, wobei unter „mehrfach substituiert" bzw. „substituiert" bei mehrfacher Substitution zu verstehen ist, daß die Substitution sowohl an verschiedenen als auch an gleichen Atomen mehrfach mit den gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgt, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CH-CHCl2. Besonders bevorzugte Substituenten sind hier F, Cl und OH. In Bezug auf Cycloalkyl kann der Wasserstoffrest auch durch OC1-3-Alkyl oder C1-3-Alkyl (jeweils ein- oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert), insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, CF3, Methoxy oder Ethoxy, ersetzt sein.In connection with alkyl and cycloalkyl - unless otherwise expressly defined - the term substituted in the sense of this invention means the substitution of at least one (possibly also several) hydrogen radicals by F, Cl, Br, I, NH 2 , SH or OH, where “multiply substituted” or “substituted” in the case of multiple substitution is to be understood to mean that the substitution takes place both on different and on the same atoms several times with the same or different substituents, for example three times on the same carbon atom as in the case of CF 3 or in different places as in the case of -CH (OH) -CH = CH-CHCl 2 . F, Cl and OH are particularly preferred substituents here. With regard to cycloalkyl, the hydrogen radical can also be substituted by OC 1-3 alkyl or C 1-3 alkyl (in each case mono- or polysubstituted or unsubstituted), in particular methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, CF 3 , methoxy or ethoxy.

Unter dem Begriff (CH2)3-6 ist -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- und CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen, unter (CH2)1-4 ist -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- und -CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen, unter (CH2)4-5 ist -CH2-CH2-CH2-CH2- und -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen, etc.Under the term (CH 2 ) 3-6 is -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - and CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - to be understood, (CH 2 ) 1-4 is -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 - CH 2 -CH 2 - and -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - to be understood, (CH 2 ) 4-5 is -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - and -CH 2 - CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - to understand, etc.

Unter einem Aryl-Rest werden Ringsysteme mit mindestens einem aromatischen Ring aber ohne Heteroatome in auch nur einem der Ringe verstanden. Beispiele sind Phenyl-, Naphthyl-, Fluoranthenyl-, Fluorenyl-, Tetralinyl- oder Indanyl, insbesondere 9H-Fluorenyl- oder Anthracenyl-Reste, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können.Under an aryl residue are ring systems with at least one aromatic ring but without heteroatoms in understood even one of the rings. Examples are phenyl, naphthyl, Fluoranthenyl, fluorenyl, tetralinyl or indanyl, in particular 9H-fluorenyl or anthracenyl residues that are unsubstituted or simple or can be substituted several times.

Unter einem Heteroaryl-Rest werden heterocyclische Ringsysteme mit mindestens einem ungesättigten Ring verstanden, die ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel enthalten und auch einfach oder mehrfach substituiert sein können. Beispielhaft seien aus der Gruppe der Heteroaryle Furan, Benzofuran, Thiophen, Benzothiophen, Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin, Benzo[1,2,5]thiadiazol, Benzothiazol, Indol, Benzotriazol, Benzodioxolan, Benzodioxan, Carbazol, Indol und Chinazolin aufgeführt.Be under a heteroaryl residue heterocyclic ring systems with at least one unsaturated Ring understood that one or more heteroatoms from the group Contain nitrogen, oxygen and / or sulfur and also simple or can be substituted several times. Examples are from the group of heteroaryls furan, benzofuran, thiophene, benzothiophene, Pyrrole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, quinoline, isoquinoline, phthalazine, Benzo [1,2,5] thiadiazole, benzothiazole, indole, benzotriazole, benzodioxolane, Benzodioxane, carbazole, indole and quinazoline are listed.

Dabei versteht man im Zusammenhang mit Aryl und Heteroaryl unter substituiert die Substitution des Aryls oder Heteroaryls mit R22, OR22 einem Halogen, vorzugsweise F und/oder Cl, einem CF3, einem CN, einem NO2, einem NR23R24, einem C1-6-Alkyl (gesättigt), einem C1-6-Alkoxy, einem C3-8-Cycloalkoxy, einem C3-8-Cycloalkyl oder einem C2-6-Alkylen.In connection with aryl and heteroaryl, this is understood to mean the substitution of aryl or heteroaryl with R 22 , OR 22, a halogen, preferably F and / or Cl, a CF3, a CN, a NO 2 , an NR 23 R 24 , one C 1-6 alkyl (saturated), a C 1-6 alkoxy, a C 3-8 cycloalkoxy, a C 3-8 cycloalkyl or a C 2-6 alkylene.

Dabei steht der Rest R22 für H, einen C1-10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-, einen Aryl- oder Heteroaryl- oder für einen über C1-3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C1-3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen,
die Reste R23 und R24, gleich oder verschieden, für H, einen C1-10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über C1-3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C1-3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeuten, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen, oder die Reste R23 und R24 bedeuten zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR25CH2CH2 oder (CH2)3-6, und
der Rest R25 für H, einen C1-10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-, einen Aryl-, oder Heteroaryl- Rest oder für einen über C1-3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C1-3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen.The radical R 22 is H, a C 1-10 alkyl, preferably a C 1-6 alkyl, an aryl or heteroaryl or a C 1-3 alkyl, saturated or unsaturated, or a C 1-3 alkylene group-bonded aryl or heteroaryl radical, these aryl and heteroaryl radicals themselves must not be substituted with aryl or heteroaryl radicals,
the radicals R 23 and R 24 , identical or different, for H, a C 1-10 alkyl, preferably a C 1-6 alkyl, an aryl, a heteroaryl or a via C 1-3 alkyl , saturated or unsaturated, or an aryl or heteroaryl radical bonded to a C 1-3 alkylene group, where these aryl and heteroaryl radicals themselves may not be substituted by aryl or heteroaryl radicals, or the radicals R 23 and R 24 together mean CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 NR 25 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3-6 , and
the radical R 25 for H, a C 1-10 alkyl, preferably a C 1-6 alkyl, an aryl or heteroaryl radical or for a C 1-3 alkyl, saturated or unsaturated, or a C 1-3 alkylene group-bonded aryl or heteroaryl radical, these aryl and heteroaryl radicals themselves may not be substituted with aryl or heteroaryl radicals.

Unter dem Begriff Salz ist jegliche Form des erfindungsgemäßen Wirkstoffes zu verstehen, in dem dieser eine ionische Form annimmt bzw. geladen ist und mit einem Gegenion (einem Kation oder Anion) gekoppelt ist bzw. sich in Lösung befindet. Darunter sind auch Komplexe des Wirkstoffes mit anderen Molekülen und Ionen zu verstehen, insbesondere Komplexe, die über ionische Wechselwirkungen komplexiert sind. Insbesondere versteht man darunter (und dies ist auch eine bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung) physiologisch verträgliche Salze, insbesondere physiologisch verträgliche Salze mit Kationen oder Basen und physiologisch verträgliche Salze mit Anionen oder Säuren oder auch ein mit einer physiologisch verträglichen Säure oder einem physiologisch verträglichen Kation gebildetes Salz.Anything is called salt Form of the active ingredient according to the invention to understand, in which it assumes an ionic form or charged and is coupled to a counter ion (a cation or anion) or in solution located. This includes complexes of the active ingredient with others molecules and understand ions, especially complexes that are ionic Interactions are complex. In particular, this means (and this is also a preferred embodiment of this invention) physiologically acceptable Salts, especially physiologically acceptable salts with cations or Bases and physiologically acceptable Salts with anions or acids or also one with a physiologically compatible acid or a physiologically acceptable Cation salt formed.

Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Anionen oder Säuren versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen – meist, beispielsweise am Stickstoff, protoniert – als Kation mit mindestens einem Anion, die physiologisch – insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier – veträglich sind. Insbesondere versteht man darunter im Sinne dieser Erfindung das mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildete Salz, nämlich Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch – insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier – verträglich sind. Beispiele für physiologisch verträgliche Salze bestimmter Säuren sind Salze der: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxasäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1-Dioxo-1,2-dihydro1b6- benzo[d]isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethyl-benzoesäure, a-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid-Salz und das Citrat-Salz.For the purposes of this invention, the term “physiologically compatible salt with anions or acids” is understood to mean salts of at least one of the compounds according to the invention - mostly protonated, for example on nitrogen - as a cation with at least one anion which is physiologically - in particular when used in humans and / or Mammal - are compatible. In the sense of this invention, this is understood in particular to mean the salt formed with a physiologically compatible acid, namely salts of the respective active ingredient with inorganic or organic acids which are physiologically compatible - in particular when used in humans and / or mammals. Examples of physiologically acceptable salts of certain Acids are salts of: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxa acid, succinic acid, malic acid, tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid, 1,1-dioxo-1,2-dihydro1b6-benzo [d ] isothiazol-3-one (saccharic acid), monomethylsebacic acid, 5-oxo-proline, hexane-1-sulfonic acid, nicotinic acid, 2-, 3- or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6-trimethyl-benzoic acid, a-lipoic acid, Acetylglycine, acetylsalicylic acid, hippuric acid and / or aspartic acid. The hydrochloride salt and the citrate salt are particularly preferred.

Unter dem Begriff des mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch – insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier – verträglich sind. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid und das Citrat. Beispiele für physiologisch verträgliche Säuren sind: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxasäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1-Dioxo-1,2-dihydro1λ6-benzo[d]isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethyl-benzoesäure, a-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure.For the purposes of this invention, the term salt formed with a physiologically compatible acid is understood to mean salts of the respective active ingredient with inorganic or organic acids which are physiologically compatible, in particular when used in humans and / or mammals. The hydrochloride and the citrate are particularly preferred. Examples of physiologically acceptable acids are: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxa acid, succinic acid, tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid, 1,1-dioxo-1,2-dihydro1λ 6 -benzo [ d] isothiazol-3-one (saccharic acid), monomethylsebacic acid, 5-oxo-proline, hexane-1-sulfonic acid, nicotinic acid, 2-, 3- or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6-trimethyl-benzoic acid, a-lipoic acid , Acetylglycine, acetylsalicylic acid, hippuric acid and / or aspartic acid.

Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Kationen oder Basen versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen – meist einer (deprotonierten) Säure – als Anion mit mindestens einem, vorzugsweise anorganischen, Kation, die physiologisch – insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier – verträglich sind. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch mit NH4 +, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium- oder Calzium-Salze.For the purposes of this invention, the term “physiologically compatible salt with cations or bases” is understood to mean salts of at least one of the compounds according to the invention - usually one (deprotonated) acid - as an anion with at least one, preferably inorganic, cation which is physiological, in particular when used in humans and / or mammal - are compatible. Particularly preferred are the salts of the alkali and alkaline earth metals but also with NH 4 + , but especially (mono-) or (di-) sodium, (mono-) or (di-) potassium, magnesium or calcium salts.

Unter dem Begriff des mit einem physiologisch verträglichen Kation gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der jeweiligen Verbindungen als Anion mit mindestens einem anorganischen Kation, das physiologisch – insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier – veträglich ist. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch NH4 +, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium- oder Calzium-Salze.For the purposes of this invention, the term salt formed with a physiologically compatible cation is understood to mean salts of at least one of the respective compounds as an anion with at least one inorganic cation which is physiologically compatible, in particular when used in humans and / or mammals. The salts of the alkali and alkaline earth metals but also NH 4 + are particularly preferred, but in particular (mono-) or (di-) sodium, (mono-) or (di-) potassium, magnesium or calcium salts.

Bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen 4-Oxymethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate sind den Unteransprüchen zu entnehmen.Preferred embodiments of the 4-oxymethyl-1-aryl-cyclohexylamine derivatives according to the invention are the dependent claims refer to.

Die erfindungsgemäßen Substanzen sind toxikologisch unbedenklich, so daß sie sich als pharmazeutischer Wirkstoff in Arzneimittel eignen.The substances according to the invention are toxicological harmless so they are suitable as active pharmaceutical ingredients in pharmaceuticals.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens ein 4-Oxymethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivat.Another object of the invention are therefore drugs containing at least one 4-oxymethyl-1-aryl-cyclohexylamine derivative.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einem erfindungsgemäßen 4-Oxymethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivat gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, so auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße 4-Oxymethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen 4-Oxymethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate verzögert freisetzen. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.The medicinal products according to the invention contain in addition to at least one 4-oxymethyl-1-aryl-cyclohexylamine derivative according to the invention optionally suitable additives and / or auxiliaries, including carrier materials, fillers, Solvent, Diluents, Dyes and / or binders and can be in the form of liquid dosage forms of injection solutions, Drops or juices, as semi-solid pharmaceutical forms in the form of granules, tablets, pellets, Patches, capsules, plasters or aerosols can be administered. The Selection of auxiliary materials etc. as well as the quantities to be used hang depend on whether the drug is oral, oral, parenteral, intravenous, intraperitoneal, intradermal, intramuscular, intranasal, buccal, rectal or local, for example, applied to the skin, mucous membranes or eyes shall be. For Oral application is suitable for tablets, Dragees, capsules, granules, drops, juices and syrups, for parenteral, topical and inhalative application solutions, suspensions, light reconstitutable dry preparations and sprays. 4-Oxymethyl-1-aryl-cyclohexylamine derivatives according to the invention in a depot, in solution Form or in a plaster, optionally with the addition of the Promote skin penetration Appropriate percutaneous application preparations. Orally or percutaneously applicable preparation forms can be the 4-oxymethyl-1-aryl-cyclohexylamine derivatives according to the invention release with delay. In principle can the pharmaceuticals according to the invention other active ingredients known to the person skilled in the art can be added.

Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,005 bis 1000 mg/kg, bevorzugt 0,05 bis 5 mg/kg wenigstens eines erfindungsgemäßen 4-Oxymethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivats appliziert.The one to be administered to the patient The amount of active ingredient varies depending on the weight of the patient, the type of application, the indication and the severity of the disease. Usually 0.005 to 1000 mg / kg, preferably 0.05 to 5 mg / kg of at least one 4-oxymethyl-1-aryl-cyclohexylamine derivative according to the invention applied.

Für alle vorstehenden Formen der erfindungsgemäßen Arzneimittel ist es besonders bevorzugt, wenn das Arzneimittel neben wenigstens einem 4-Oxymethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivat noch einen weiteren Wirkstoff, insbesondere ein Opioid, vorzugsweise ein starkes Opioid, insbesondere Morphin, oder ein Anesthetikum, vorzugsweise Hexobarbital oder Halothan, enthält.For all of the above forms of the pharmaceutical compositions according to the invention are special preferred if the drug in addition to at least one 4-oxymethyl-1-aryl-cyclohexylamine derivative yet another active ingredient, in particular an opioid, preferably a strong opioid, especially morphine, or an anesthetic, preferably hexobarbital or halothane.

In einer bevorzugten Form des Arzneimittel liegt ein enthaltenes erfindungsgemäßes 4-Oxymethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivat als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vor.In a preferred form of the drug is a contained 4-oxymethyl-1-aryl-cyclohexylamine derivative according to the invention as a pure diastereomer and / or enantiomer, as a racemate or as a non-equimolar or equimolar Mixture of the diastereomers and / or enantiomers before.

Wie in der Einleitung am Stand der Technik abzulesen, wurde der ORL1-Rezeptor insbesondere im Schmerzgeschehen identifiziert. Entsprechend können erfindungsgemäße 4-Oxymethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, neuropathischem oder chronischem Schmerz, verwendet werden.As can be seen in the introduction from the prior art, the ORL1 receptor was especially in the Pain events identified. Accordingly, 4-oxymethyl-1-aryl-cyclohexylamine derivatives according to the invention can be used to produce a medicament for the treatment of pain, in particular acute, neuropathic or chronic pain.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung eines erfindungsgemäßen 4-Oxymethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, viszeralem, neuropathischem oder chronischem Schmerz.Another object of the invention is therefore the use of a 4-oxymethyl-1-aryl-cyclohexylamine derivative according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of pain, especially acute, visceral, neuropathic or chronic Pain.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung eines erfindungsgemäßen 4-Oxymethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angstzuständen, von Stress und mit Stress verbundenen Syndromen, Depressionen, Epilepsie, Alzheimer Erkrankung, seniler Demenz, allgemeinen kognitiven Dysfunktionen, Lern- und Gedächtnis-Störungen (als Nootropikum), Entzugserscheinungen, Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Medikamentenmißbrauch und/oder -abhängigkeit, sexuellen Dysfunktionen, cardiovaskulären Erkrankungen, Hypotension, Hypertension, Tinitus, Pruritus, Migräne, Schwerhörigkeit, mangelnder Darmmotilität, gestörter Nahrungsaufnahme, Anorexie, Fettsucht, lokomotorischen Störungen, Diarrhoe, Kachexie, Harninkontinenz bzw. als Muskelrelaxanz, Antikonvulsivum oder Anesthetikum bzw. zur Coadministration bei Behandlung mit einem opioiden Analgetikum oder mit einem Anesthetikum, zur Diurese oder Antinatriurese, Anxiolyse, zur Modulation der Bewegungsaktivität, zur Modulation der Neurotransmitter-Ausschüttung und Behandlung damit verbundener neurodegenerativer Erkrankungen, zur Behandlung von Entzugserscheinungen und/oder zur Reduzierung des Suchtpotentials von Opioiden.Another object of the invention is therefore the use of a 4-oxymethyl-1-aryl-cyclohexylamine derivative according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of anxiety, of Stress and stress-related syndromes, depression, epilepsy, Alzheimer's disease, senile dementia, general cognitive dysfunction, Learning and memory disorders (as Nootropic), withdrawal symptoms, alcohol and / or drug and / or drug abuse and / or addiction, sexual Dysfunction, cardiovascular Diseases, hypotension, hypertension, tinitus, pruritus, migraines, hearing loss, lack of intestinal motility, impaired Food intake, anorexia, obesity, locomotor disorders, Diarrhea, cachexia, urinary incontinence or as muscle relaxation, anticonvulsant or anesthetic or for co-administration in treatment with a opioid analgesic or with an anesthetic, for diuresis or Antinatriuresis, anxiolysis, for modulating movement activity, for modulation the neurotransmitter release and treatment of associated neurodegenerative diseases, for the treatment of withdrawal symptoms and / or for the reduction of the addictive potential of opioids.

Dabei kann es in einer der vorstehenden Verwendungen bevorzugt sein, wenn ein verwendetes 4-Oxymethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivat als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vorliegt.It can be in any of the above Uses are preferred when a 4-oxymethyl-1-aryl-cyclohexylamine derivative is used as a pure diastereomer and / or enantiomer, as a racemate or as non-equimolar or equimolar Mixture of the diastereomers and / or enantiomers is present.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung, insbesondere in einer der vorgenannten Indikationen, eines nichthumanen Säugetieres oder Menschen, das oder der eine Behandlung von Schmerzen, insbesondere chronischer Schmerzen, benötigt, durch Verabreichung einer therapeutisch wiksamen Dosis eines erfindungsgemäßen 4-Oxymethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivats, oder eines erfindungsgemäßen Arzneimittels.Another object of the invention is a method of treatment, particularly in one of the aforementioned Indications of a non-human mammal or human, the or a treatment for pain, especially chronic Pain needed by administration of a therapeutically viable dose of a 4-oxymethyl-1-aryl-cyclohexylamine derivative according to the invention, or a medicament according to the invention.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen 4-Oxymethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate wie in der folgenden Beschreibung und Beispielen ausgeführt. Insbesondere geeignet ist dabei ein, im folgenden Hauptverfahren genanntes Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen 4-Oxymethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivats mit folgenden Schritten,
wobei R1, R2, R3, R4 und R5 die für erfindungsgemäße Verbindungen gemäß Formel I angegebene Bedeutung haben, und
R01 und R02 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus mit einer Schutzgruppe versehenem H oder die für erfindungsgemäße Verbindungen gemäß Formel I für R1 und R2 angegebene Bedeutung haben:

Figure 00140001
Another object of the invention is a process for the preparation of the 4-oxymethyl-1-aryl-cyclohexylamine derivatives according to the invention as set out in the following description and examples. Particularly suitable here is a process for the preparation of a 4-oxymethyl-1-arylcyclohexylamine derivative according to the invention, which is mentioned in the main process below, with the following steps:
wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the meaning given for compounds of the formula I according to the invention, and
R 01 and R 02 are selected independently of one another from H provided with a protective group or have the meaning given for compounds of the formula I according to the invention for R 1 and R 2 :
Figure 00140001

Die Herstellung des Keton-Intermediats A erfolgt insbesondere nach folgender Vorschrift:The preparation of the ketone intermediate A is carried out in particular according to the following rule:

  • a. ein mit den Gruppen S1 und S2 geschütztes Cyclohexan-1,4-dion gemäß Formel II wird in Gegenwart einer Verbindung der Formel HNR01R02 mit einem Cyanid, vorzugsweise Kaliumcyanid, zu einem geschützten N-substituierten 1-Amino-4-oxo-cyclohexancarbonitrilderivat gemäß Formel III umgesetzt;
    Figure 00150001
    gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R01 und/oder R02 = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R01 und/oder R02 = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert,    a. a cyclohexane-1,4-dione of the formula II protected with the groups S 1 and S 2 is converted into a protected N-substituted 1-amino-4- in the presence of a compound of the formula HNR 01 R 02 with a cyanide, preferably potassium cyanide oxo-cyclohexane carbonitrile derivative according to formula III implemented;
    Figure 00150001
    optionally acylated, alkylated or sulfonated and / or in the case of compounds with R 01 and / or R 02 = with a protective group protected H, is then split off at least once and optionally acylated, alkylated or sulfonated and / or in any order and optionally repeatedly a compound with R 01 and / or R 02 = H is introduced at least once and optionally acylated, alkylated or sulfonated,
  • b. das Aminonitril gemäß Formel III wird mit metallorganischen Reagenzien, bevorzugt Grignard- oder Organolithiumreagenzien, der Formel Metall-R3 umgesetzt, so daß eine Verbindung gemäß Formel IVa entsteht;
    Figure 00150002
    gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R01 und/oder R02 = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R01 und/oder R02 = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert,    b. the aminonitrile according to formula III is reacted with organometallic reagents, preferably Grignard or organolithium reagents, of the formula metal R 3 , so that a compound according to formula IVa is formed;
    Figure 00150002
    optionally acylated, alkylated or sulfonated and / or in the case of compounds with R 01 and / or R 02 = with a protecting group protected H, is then split off at least once and optionally acylated, alkylated or sulfonated and / or in any order and if necessary repeatedly a compound with R 01 and / or R 02 = H is introduced at least once and optionally acylated, alkylated or sulfonated,
  • c. an der Verbindung gemäß Formel IVa werden die Schutzgruppen S1 und S2 abgespalten, so daß ein 4-substituiertes 4-Aminocyclohexanonderivat gemäß Formel IV entsteht;
    Figure 00160001
    gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R01 und/oder R02 = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R01 und/oder R02 = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert, wobei R1, R2, R3, R4 und R5 die für erfindungsgemäße Verbindungen gemäß Formel I angegebene Bedeutung haben, und R01 und R02 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus mit einer Schutzgruppe versehenem H oder die für erfindungsgemäße Verbindungen gemäß Formel I für R1 und R2 angegebene Bedeutung haben.    c. on the compound according to formula IVa, the protective groups S 1 and S 2 are split off, so that a 4-substituted 4-aminocyclohexanone derivative according to formula IV is formed;
    Figure 00160001
    optionally acylated, alkylated or sulfonated and / or in the case of compounds with R 01 and / or R 02 = with a protecting group protected H, is then split off at least once and optionally acylated, alkylated or sulfonated and / or in any order and if necessary repeatedly a compound with R 01 and / or R 02 = H is introduced at least once and optionally acylated, alkylated or sulfonated, where R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the meaning given for compounds of the formula I according to the invention , and R 01 and R 02 are selected independently of one another from H provided with a protective group or have the meaning given for compounds of the formula I according to the invention for R 1 and R 2 .

Alternativ kann die Herstellung auch nach folgendem Schema erfolgenwobei R1, R2, R3, R4 und R5 die für erfindungsgemäße Verbindungen gemäß Formel II angegebene Bedeutung haben,
und
R01 und R02 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus mit einer Schutzgruppe versehenem H oder die für erfindungsgemäße Verbindungen gemäß Formel I für R1 und R2 angegebene Bedeutung haben:Alternatively, the preparation can also be carried out according to the following scheme, where R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the meaning given for compounds of the formula II according to the invention,
and
R 01 and R 02 are selected independently of one another from H provided with a protective group or have the meaning given for compounds of the formula I according to the invention for R 1 and R 2 :

Allgemeines Syntheseschema II:

Figure 00180001
General synthesis scheme II:
Figure 00180001

Im folgenden wird die Erfindung weiter durch Beispiele erläutert, ohne sie darauf zu beschränken.In the following the invention will continue explained by examples without limiting it to that.

BeispieleExamples

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, schränken aber den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.The following examples are for closer explanation of the invention but not the general idea of the invention.

Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen sind nicht optimiert.The yields of the compounds produced are not optimized.

Alle Temperaturen sind unkorrigiert.All temperatures are uncorrected.

Die Angabe „Ether" bedeutet Diethylether, „EE" Ethylacetat und „DCM" Dichlormethan. Die Angabe „Äquivalente" bedeutet Stoffmengenäquivalente, „Smp." bedeutet Schmelzpunkt bzw. Schmelzbereich, „RT" bedeutet Raumtemperatur, „Vol.%" Volumenprozent, „m%" Massenprozent und „M" ist eine Konzentrationsangabe in mol/l.The term "ether" means diethyl ether, "EE" ethyl acetate and "DCM" dichloromethane Specification "equivalents" means equivalent quantities, "mp." means melting point or melting range, “RT” means room temperature, “vol.%” percent by volume, “m%” percent by mass and “M” is a concentration in mol / l.

Als stationäre Phase für die Säulenchromatographie wurde Kieselgel 60 (0.040 – 0.063 mm) der Firma E. Merck, Darmstadt, eingesetzt.Silica gel was used as the stationary phase for column chromatography 60 (0.040 - 0.063 mm) from E. Merck, Darmstadt.

Die dünnschicht-chromatographischen Untersuchungen wurden mit HPTLC-Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt.The thin layer chromatographic Investigations were carried out with ready-made HPTLC plates, Kieselgel 60 F 254, from E. Merck, Darmstadt.

Die Mischungsverhältnisse von Laufmitteln für chromatographische Untersuchungen sind stets in Volumen/Volumen angegeben.The mixing ratios of eluents for chromatographic Examinations are always given in volume / volume.

Beispiel 1 (Verbindungen 1-4):Example 1 (compounds 1-4):

[4-(4-Fluoro-benzyloxymethyl)-1-phenyl-cyclohexyl]-dimethyl-amine; hydrochloride (VERBINDUNG 1, polares Diastereomer)

Figure 00200001
[4- (4-fluoro-benzyloxymethyl) -1-phenyl-cyclohexyl] -dimethyl-amine; hydrochloride (COMPOUND 1, polar diastereomer)
Figure 00200001

[4-(4-Fluoro-benzyloxymethyl)-1-phenyl-cyclohexyl]-dimethyl-amine; hydrochloride (VERBINDUNG 2, unpolares Diastereomer)

Figure 00200002
[4- (4-fluoro-benzyloxymethyl) -1-phenyl-cyclohexyl] -dimethyl-amine; hydrochloride (COMPOUND 2, non-polar diastereomer)
Figure 00200002

(4-Benzyloxymethyl-1-phenyl-cyclohexyl)-dimethyl-amine; hydrochloride (VERBINDUNG 3, POLARES DIASTEREOMER)

Figure 00200003
(4-benzyloxymethyl-1-phenyl-cyclohexyl) -dimethyl-amine; hydrochloride (COMPOUND 3, POLAR DIASTEREOMER)
Figure 00200003

(4-Benzyloxymethyl-1-phenyl-cyclohexyl)-dimethyl-amine; hydrochloride (VERBINDUNG 4, UNPOLARES DIASTEREOMER)

Figure 00210001
(4-benzyloxymethyl-1-phenyl-cyclohexyl) -dimethyl-amine; hydrochloride (COMPOUND 4, UNPOLAR DIASTEREOMER)
Figure 00210001

Beispiel 2:Example 2:

Messung der ORL1-BindungMeasurement of ORL1 binding

Die Cyclohexan-Derivate der allgemeinen Formel I wurden in einem Rezeptorbindungsassay mit 3H-Nociceptin/Orphanin FQ mit Membranen von rekombinanten CHO-ORL1 Zellen untersucht. Dieses Testsystem wurde gemäß der von Ardati et al. (Mol. Pharmacol., 51, 1997, S. 816-824) vorgestellten Methode durchgeführt. Die Konzentration von 3H-Nociceptin/Orphanin FQ betrug bei diesen Versuchen 0.5 nM. Die Bindungsassays wurden mit je 20 μg Membranprotein je 200 μl Ansatz in 50 mM Hepes, pH 7,4, 10 mM MgCl2 und 1 mM EDTA durchgeführt. Die Bindung an den ORL1-Rezeptor wurde unter Verwendung von je 1 mg WGA-SPA Beads (Amersham-Pharmacia, Freiburg), durch einstündige Inkubation des Ansatzes bei Raumtemperatur und anschliessende Messung im Szintillationscounter Trilux (Wallac, Finnland), bestimmt. Die Affinität wird in Tabelle 1 als Ki-Wert oder % Inhibition bei c=1 μM angegeben.The cyclohexane derivatives of the general formula I were investigated in a receptor binding assay with 3 H-nociceptin / orphanin FQ with membranes of recombinant CHO-ORL1 cells. This test system was developed according to the method described by Ardati et al. (Mol. Pharmacol., 51, 1997, pp. 816-824) performed method presented. The concentration of 3 H-nociceptin / orphanin FQ was 0.5 nM in these experiments. The binding assays were carried out with 20 μg membrane protein each with 200 μl batch in 50 mM Hepes, pH 7.4, 10 mM MgCl 2 and 1 mM EDTA. Binding to the ORL1 receptor was determined using 1 mg each of WGA-SPA beads (Amersham-Pharmacia, Freiburg), by incubating the mixture for one hour at room temperature and then measuring in the scintillation counter Trilux (Wallac, Finland). The affinity is given in Table 1 as K i value or% inhibition at c = 1 μM.

Beispiel 3:Example 3:

Messung der Bindung an OpiatrezeptorenBinding measurement opiate receptors

Analog zu Beispiel 2 wurde nach den dem Fachmann bekannten Verfahren zur Messung der Bindung an die μ-, δ- und κ-Opiatrezeptoren (μ-, δ- und κ-OR) die Bindung der Cyclohexan-Derivate der allgemeinen Formel I in einem Rezeptorbindungsassay untersucht. Die Affinität wird in Tabelle 1 als Ki-Wert oder Inhibition bei c=1 μM angegeben.Analogously to Example 2, the binding of the cyclohexane derivatives of the general formula I in a receptor binding assay was carried out according to the methods known to those skilled in the art for measuring the binding to the μ-, δ- and κ-opiate receptors (μ-, δ- and κ-OR) examined. The affinity is given in Table 1 as K i value or inhibition at c = 1 μM.

Tabelle 1:

Figure 00220001
Table 1:
Figure 00220001

Beispiel 5:Example 5:

Parenterale Lösung eines erfindungsgemäßen 4-Oxymethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-DerivatsParenteral solution of one 4-oxymethyl-1-aryl-cyclohexylamine derivative according to the invention

38 g eines der erfindungsgemäßen 4-Oxymethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate, hier VERBINDUNG 1, wird in 1 l Wasser für Injektionszwecke bei Raumtemperatur gelöst und anschließend durch Zugabe von wasserfreier Glukose für Injektionszwecke auf isotone Bedingungen eingestellt.38 g of one of the 4-oxymethyl-1-aryl-cyclohexylamine derivatives according to the invention, here CONNECTION 1, is in 1 liter of water for injections at room temperature solved and subsequently by adding anhydrous glucose for isotonic injection Conditions set.

Claims (9)

4-Oxymethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate der allgemeinen Formel I,
Figure 00230001
worin R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C1-8-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C1-3-Alkylen gebundenem Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, oder die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 oder (CH2)3-6 bedeuten, mit R6 ausgewählt aus H; C1-8-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C1-3-Alkylen gebundenem Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; R3 ausgewählt ist aus C1-8-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C1-4-Alkyl-Gruppe gebundenem Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; R5 ausgewählt ist aus C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; -CH2R12, -CH2-CH2R12, -CH2-CH2-CH2R12 mit R1 2 ausgewählt aus C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen; oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.4-oxymethyl-1-aryl-cyclohexylamine derivatives of the general formula I,
Figure 00230001
wherein R 1 and R 2 are independently selected from H; C 1-8 alkyl or C 3-8 cycloalkyl, each saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or aryl, C 3-8 cycloalkyl or heteroaryl bonded via C 1-3 alkylene, in each case mono- or polysubstituted or unsubstituted, or the radicals R 1 and R 2 together form a ring and CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 NR 6 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3-6 , with R 6 selected from H; C 1-8 alkyl or C 3-8 cycloalkyl, each saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or aryl, C 3-8 cycloalkyl or heteroaryl bonded via C 1-3 alkylene, in each case mono- or polysubstituted or unsubstituted; R 3 is selected from C 1-8 alkyl or C 3-8 cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl, heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; aryl, C 3-8 cycloalkyl or heteroaryl bonded via a saturated or unsaturated, branched or unbranched, substituted or unsubstituted C1-4-alkyl group, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted; R 5 is selected from C 3-8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted; -CH 2 R 12 , -CH 2 -CH 2 R 12 , -CH 2 -CH 2 -CH 2 R 12 with R 1 2 selected from C 3-8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted , optionally in the form of their racemates, their pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio; in the form shown or in the form of their acids or their bases or in the form of their salts, in particular the physiologically tolerable salts or salts of physiologically tolerable acids or cations; or in the form of their solvates, especially the hydrates. 4-Oxymethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C1-8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 oder (CH2)3-6 bedeuten, mit R6 ausgewählt aus H; C1-8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C1-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; wobei R1 und R2 nicht beide H sein dürfen, oder die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und (CH2)4-5 bedeuten, insbesondere R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Methyl oder Ethyl oder die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und (CH2)5 bedeuten.4-oxymethyl-1-aryl-cyclohexylamine derivatives according to claim 1, characterized in that R 1 and R 2 are independently selected from H; C 1-8 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; or the radicals R 1 and R 2 together form a ring and are CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 NR 6 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3-6 , with R 6 selected from H; C 1-8 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted, preferably R 1 and R 2 are independently selected from H; C 1-4 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; where R 1 and R 2 may not both be H, or the radicals R1 and R2 together form a ring and are (CH2) 4-5, in particular R 1 and R 2 are selected independently of one another from methyl or ethyl or the radicals R 1 and R 2 together form a ring and are (CH 2 ) 5 . 4-Oxymethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R3 ausgewählt ist aus C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte oder ungesättigte, unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C1-2-Alkyl-Gruppe gebundenem Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; vorzugsweise R3 ausgewählt ist aus C5-6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Pyrrolyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte, unverzweigte C1-2-Alkyl-Gruppe gebundenem C5-6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Pyridyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Pyrrolyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; insbesondere R3 ausgewählt ist aus Phenyl, Furyl, Thiophenyl, Cyclohexanyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Pyrrolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl oder Benzothiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte, unverzweigte C1- 2-Alkyl-Gruppe gebundenem Phenyl, Furyl oder Thiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.4-oxymethyl-1-aryl-cyclohexylamine derivatives according to one of claims 1 or 2, characterized in that R 3 is selected from C 3-8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted; aryl, C 3-8 cycloalkyl or heteroaryl bonded via a saturated or unsaturated, unbranched, substituted or unsubstituted C 1-2 alkyl group, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted; preferably R 3 is selected from C 5-6 cycloalkyl, phenyl, naphthyl, anthracenyl, thiophenyl, benzothiophenyl, furyl, benzofuranyl, benzodioxolanyl, indolyl, indanyl, benzodioxanyl, pyrrolyl, pyrimidyl or pyrazinyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; C 5-6 cycloalkyl, phenyl, naphthyl, anthracenyl, thiophenyl, benzothiophenyl, pyridyl, furyl, benzofuranyl, benzodioxolanyl, indolyl, indanyl, benzodioxanyl, pyrrolyl, pyrimidyl or pyrazinyl, bonded via a saturated, unbranched C1-2-alkyl group in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted; in particular R 3 is selected from phenyl, furyl, thiophenyl, cyclohexanyl, naphthyl, benzofuranyl, indolyl, indanyl, benzodioxanyl, benzodioxolanyl, pyrrolyl, pyrimidyl, pyrazinyl or benzothiophenyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; phenyl, furyl or thiophenyl bonded via a saturated, unbranched C 1- 2 -alkyl group, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted. 4-Oxymethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R5 ausgewählt ist aus C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; vorzugsweise R5 ausgewählt ist aus Cyclobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder Benzo[1,2,5]thiazolyl oder 1,2-Dihydroacenaphtenyl, Pyridinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl, Dioxolanyl, Adamantyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; insbesondere R5 ausgewählt ist aus Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.4-oxymethyl-1-aryl-cyclohexylamine derivatives according to one of claims 1 to 5, characterized in that R 5 is selected from C 3-8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted; preferably R 5 is selected from cyclobutyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, anthracenyl, indolyl, naphthyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, indanyl, benzodioxanyl, benzodioxolanyl, acenaphthyl, carbazolyl, phenyl, pyryl, pyryl, pyryl, pyryl, pyryl, pyryl Pyrimidyl, fluorenyl, fluoranthenyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl or benzo [1,2,5] thiazolyl or 1,2-dihydroacenaphtenyl, pyridinyl, furanyl, benzofuranyl, pyrazolinonyl, oxopyrazolinonyl, dioxolanyl, adamantyl, pyrimidinyl, quinolinyl, phthalolinyl, isolinyl, isolinyl, isolinyl, isocyanol each unsubstituted or mono- or polysubstituted; in particular R 5 is selected, in each case unsubstituted cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, anthracenyl, indolyl, naphthyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, indanyl, benzodioxanyl, benzodioxolanyl, acenaphthyl, carbazolyl, phenyl, thiophenyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl or pyrimidyl or mono- or polysubstituted. 4-Oxymethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass R5 ausgewählt ist aus -CH2R12, -CH2-CH2R12, -CH2-CH2-CH2R12 vorzugsweise R5 ausgewählt ist aus -CH2R12, -CH2-CH2R12 insbesondere R5 ausgewählt ist aus -CH2R12.4-oxymethyl-1-aryl-cyclohexylamine derivatives according to one of claims 1 to 6, characterized in that R 5 is selected from -CH 2 R 12 , -CH 2 -CH 2 R 12 , -CH 2 -CH 2 - CH 2 R 12 preferably R 5 is selected from -CH 2 R 12 , -CH 2 -CH 2 R 12 in particular R 5 is selected from -CH 2 R 12 . 4-Oxymethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R12 ausgewählt ist aus C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; vorzugsweise R12 ausgewählt ist aus Cyclobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder Benzo[1,2,5]thiazolyl oder 1,2-Dihydroacenaphtenyl, Pyridinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl, Dioxolanyl, Adamantyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; insbesondere R12 ausgewählt ist aus Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.4-oxymethyl-1-aryl-cyclohexylamine derivatives according to claim 5, characterized in that R 12 is selected from C 3-8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; preferably R 12 is selected from cyclobutyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, anthracenyl, indolyl, naphthyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, indanyl, benzodioxanyl, benzodioxolanyl, acenaphthyl, carbazolyl, phenyl, pyryl, pyryl, pyryl, pyryl, pyryl, pyryl Pyrimidyl, fluorenyl, fluoranthenyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl or benzo [1,2,5] thiazolyl or 1,2-dihydroacenaphtenyl, pyridinyl, furanyl, benzofuranyl, pyrazolinonyl, oxopyrazolinonyl, dioxolanyl, adamantyl, pyrimidinyl, quinolinyl, phthalolinyl, isolinyl, isolinyl, isolinyl, isocyanol each unsubstituted or mono- or polysubstituted; in particular R 12 is selected, in each case unsubstituted cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, anthracenyl, indolyl, naphthyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, indanyl, benzodioxanyl, benzodioxolanyl, acenaphthyl, carbazolyl, phenyl, thiophenyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl or pyrimidyl or mono- or polysubstituted. Arzneimittel enthaltend mindestens ein 4-Oxymethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.Medicament containing at least one 4-oxymethyl-1-aryl-cyclohexylamine derivative according to one of claims 1 to 6 and, if appropriate, suitable additives and / or auxiliaries and / or optionally further active ingredients. Verwendung eines 4-Oxymethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, viszeralem, neuropathischem oder chronischem Schmerz.Use of a 4-oxymethyl-1-aryl-cyclohexylamine derivative according to one of claims 1 to 6 for the manufacture of a medicament for the treatment of pain, especially acute, visceral, neuropathic or chronic Pain. Verwendung eines 4-Oxymethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angstzuständen, von Stress und mit Stress verbundenen Syndromen, Depressionen, Epilepsie, Alzheimer Erkrankung, seniler Demenz, allgemeinen kognitiven Dysfunktionen, Lern- und Gedächtnis-Störungen (als Nootropikum), Entzugserscheinungen, Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Medikamenten mißbrauch und/oder -abhängigkeit, sexuellen Dysfunktionen, cardiovaskulären Erkrankungen, Hypotension, Hypertension, Tinitus, Pruritus, Migräne, Schwerhörigkeit, mangelnder Darmmotilität, gestörter Nahrungsaufnahme, Anorexie, Fettsucht, lokomotorischen Störungen, Diarrhoe, Kachexie, Harninkontinenz bzw. als Muskelrelaxanz, Antikonvulsivum oder Anesthetikum bzw. zur Coadministration bei Behandlung mit einem opioiden Analgetikum oder mit einem Anesthetikum, zur Diurese oder Antinatriurese, Anxiolyse, zur Modulation der Bewegungsaktivität, zur Modulation der Neurotransmitter-Ausschüttung und Behandlung damit verbundener neurodegenerativer Erkrankungen, zur Behandlung von Entzugserscheinungen und/oder zur Reduzierung des Suchtpotentials von Opioiden.Use of a 4-oxymethyl-1-aryl-cyclohexylamine derivative according to one of claims 1 to 6 for the manufacture of a medicament for the treatment of anxiety, of Stress and stress-related syndromes, depression, epilepsy, Alzheimer's disease, senile dementia, general cognitive dysfunction, Learning and memory disorders (as Nootropic), withdrawal symptoms, alcohol and / or drug and / or Drug abuse and / or dependency, sexual dysfunction, cardiovascular disease, hypotension, Hypertension, tinitus, pruritus, migraines, hearing loss, lack of intestinal motility, impaired food intake, Anorexia, obesity, locomotor disorders, diarrhea, cachexia, urinary incontinence or as muscle relaxant, anticonvulsant or anesthetic or for co-administration when treated with an opioid analgesic or with an anesthetic, for diuresis or antinatriuresis, anxiolysis, for modulating movement activity, for modulating neurotransmitter release and Treatment of associated neurodegenerative diseases, for Treatment of withdrawal symptoms and / or to reduce the Addiction potential of opioids.
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