DE102006033109A1 - Substituted heteroaryl derivatives - Google Patents

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Heteroaryl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel, enthaltend diese Verbindungen, und die Verwendung von substituierten Heteroaryl-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln.The present invention relates to substituted heteroaryl derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing these compounds, and the use of substituted heteroaryl derivatives for the preparation of medicaments.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Heteroaryl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung von substituierten Heteroaryl-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln.The present invention relates to substituted heteroaryl derivatives, Process for their preparation, medicaments containing these compounds and the use of substituted heteroaryl derivatives for the preparation of medicines.

Die Behandlung chronischer und nichtchronischer Schmerzzustände hat in der Medizin eine große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an gut wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.The Treatment of chronic and non-chronic pain a big one in medicine Importance. There is a worldwide need for effective pain therapies. The urgent need for action a patient-oriented and goal-oriented treatment of chronic and not chronic pain conditions, of which the successful and to understand satisfactory pain management for the patient is documented in the large number of scientific Work in the field of applied analgesics or the Basic research on nociception have recently appeared.

Klassische μ-Opioide wie Morphin sind bei der Therapie starker bis stärkster Schmerzen gut wirksam und von größter Bedeutung für die Schmerztherapie. Es kann jedoch von Vorteil sein, wenn neben dem μ-Opioid-Rezeptor auch andere Opioid-Rezeptoren, insbesondere der ORL-1-Rezeptor, beeinflusst werden, da die reinen μ-Opioide auch unerwünschte Nebenwirkungen wie Obstipation und Atemdepression aufweisen, aber auch zu Abhängigkeit führen können. Auch die Opioid-Rezeptoren δ, κ und ORL-1 sind am Schmerzgeschehen beteiligt ( Opioids: Introduction, S. 127–150, Further Opioid Receptors, 455–476 in: Analgesics – From Chemistry and Pharmacology to Clinical Application, Wiley VCH, 2002 ).Classic μ-opioids such as morphine are effective in the treatment of severe to severe pain and of paramount importance for pain therapy. However, it may be advantageous if, in addition to the μ-opioid receptor, other opioid receptors, in particular the ORL-1 receptor, are also influenced, since the pure μ-opioids also have undesired side effects such as constipation and respiratory depression, but also too Dependence can lead. The opioid receptors δ, κ and ORL-1 are also involved in pain ( Opioids: Introduction, pp. 127-150, Further Opioid Receptors, 455-476 in: Analgesics - From Chemistry and Pharmacology to Clinical Application, Wiley VCH, 2002 ).

Der ORL1-Rezeptor ist außerdem noch an der Regulation weiterer physiologischer und pathophysiologischer Prozesse beteiligt. Hierzu gehören unter anderem Lernen und Gedächtnisbildung ( Manabe et al., Nature, 394, 1997, S. 577–581 ), Hörvermögen ( Nishi et al., EMBO J., 16, 1997, S. 1858–1864 ) sowie zahlreiche weitere Prozesse. In einem Übersichtsartikel von Calo et al. (Br. J. Pharmacol., 129, 2000, 1261–1283) wird ein Überblick über die Indikationen oder biologischen Vorgänge gegeben, in denen der ORL1-Rezeptor eine Rolle spielt oder mit hoher Wahrscheinlichkeit spielen könnte. Genannt werden u.a.: Analgesie, Stimulation und Regulation der Nahrungsaufnahme, Einfluß auf μ-Agonisten wie Morphin, Behandlung von Entzugserscheinungen, Reduzierung des Suchtpotentials von Opioiden, Anxiolyse, Modulation der Bewegungsaktivität, Gedächtnis-Störungen, Epilepsie; Modulation der Neurotransmitter-Ausschüttung, insbesondere von Glutamat, Serotonin und Dopamin, und damit neurodegenerative Erkrankungen; Beeinflußung des cardiovaskulären Systems, Auslösung einer Erektion, Diurese, Antinatriurese, Elektrolyt-Haushalt, arterieller Blutdruck, Wasserspeicher-Krankheiten, intestinale Motilität (Diarrhoe), relaxierende Effekte auf die Atemwege, Mikturations Reflex (Harninkontinenz). Weiter wird die Verwendung von Agonisten und Antagonisten als Anoretika, Analgetika (auch in Coadministration mit Opioiden) oder Nootropika diskutiert.The ORL1 receptor is also involved in the regulation of other physiological and pathophysiological processes. These include, inter alia, learning and memory formation ( Manabe et al., Nature, 394, 1997, pp. 577-581 ), Hearing ( Nishi et al., EMBO J., 16, 1997, pp. 1858-1864 ) as well as numerous other processes. In a review article from Calo et al. (Br. J. Pharmacol., 129, 2000, 1261-1283) provides an overview of the indications or biological processes in which the ORL1 receptor plays a role or could play with high probability. These include: analgesia, stimulation and regulation of food intake, influence on μ-agonists such as morphine, treatment of withdrawal symptoms, reduction of the addictive potential of opioids, anxiolysis, modulation of locomotor activity, memory disorders, epilepsy; Modulation of neurotransmitter release, in particular of glutamate, serotonin and dopamine, and thus neurodegenerative diseases; Influence of the cardiovascular system, induction of an erection, diuresis, antinatriuresis, electrolyte balance, arterial blood pressure, water retention diseases, intestinal motility (diarrhea), respiratory relaxant effects, micturition reflex (urinary incontinence). Furthermore, the use of agonists and antagonists as anoretic agents, analgesics (also in co-administration with opioids) or nootropics is discussed.

Aus dem Stand der Technik ( WO 02090317 ) sind strukturell verwandte Verbindungen bekannt, die eine Affinität zum ORL-1-Rezeptor, besitzen, wobei jedoch keine Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor beschrieben ist. Bei diesen Verbindungen ist jedoch der Heteroarylring über einen Stickstoff mit dem Cyclohexanring verknüpft.From the prior art ( WO 02090317 ) are structurally related compounds that have an affinity for the ORL-1 receptor, but no affinity for the μ-opioid receptor is described. In these compounds, however, the heteroaryl ring is linked via a nitrogen with the cyclohexane ring.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, weitere Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, die auf das Opioid-Rezeptor-System wirken und damit für Arzneimittel insbesondere zur Behandlung der verschiedenen mit diesem System in Verbindung stehenden Krankeiten bzw. zum Einsatz in den damit zusammenhängenden Indikationen geeignet sind. Gegenstand der Erfindung sind daher substituierte Heteroaryl-Derivate der allgemeinen Formel I,

Figure 00020001
worin
A für N oder CR7-10 steht, wobei A höchstens zweimal für N steht
W für O, S oder NR4 steht
mit der Maßgabe, dass wenn W für O oder S steht, A CR7-40 bedeutet;
einer der Reste B oder C für H; C1-8-Alkyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, COR12; SO2R12; über C1-3-Alkyl gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-8-Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; steht, und der jeweils andere Rest B oder C für
Figure 00030001
steht
wobei
Figure 00030002
für eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung steht,
R1 und R2, unabhängig voneinander für H; C1-5-Alkyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-8-Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C1-3-Alkyl gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, stehen;
oder die Reste R1 und R2 zusammen für CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR11CH2CH2 oder (CH2)3-6 stehen,
wobei R11 H; C1-5-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-8-Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C1-3-Alkyl gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C(O)Phenyl, C(O)Heteroaryl, C(O)C1-5-Alkyl, jeweils substituiert oder unsubstituiert, bedeutet;
und
R3 für C1-8-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-8-Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über C1-3-Alkyl-Gruppe gebundenes Aryl, Heteroaryl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht;
R4 für H; C1-5-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl, oder Heteroaryl, jeweils substituiert oder unsubstituiert; über eine C1-3-Alkyl-Gruppe gebundenes Aryl, Heteroaryl oder Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; COR12; SO2R12 steht,
wobei R12 H; C1-5-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C1-3-Alkyl gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; OR13; NR14R15 bedeutet;
R7, R8, R9 und R10 unabhängig voneinander für
H, F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, CN, COOR13, NR14R15 NHC(O)NHR13, NHC(O)R13, NH(CNR13)NHR13, SO2NHR13; C1-5-Alkyl, C3-8- Cycloalkyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C1-3-Alkyl gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, stehen;
wobei R13 H; C1-5-Alkyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C1-3-Alkyl gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet;
oder R7, R8 und R9 die oben angegebene Bedeutung haben und R10 mit B zusammen für -CH2CH2CH2- steht und R10 und B somit einen sechsgliedrigen Ring bilden,
R14 und R15 unabhängig voneinander H; C1-5-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C1-3-Alkyl gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeuten;
oder R14 und R15 zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR16CH2CH2 oder (CH2)3-6 bilden,
wobei R16 H; C1-5-Alkyl gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet;
in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren.The object of the present invention was to make available further drugs which act on the opioid receptor system and are thus suitable for pharmaceuticals, in particular for the treatment of the various diseases associated with this system or for use in the indications associated therewith , The invention therefore relates to substituted heteroaryl derivatives of the general formula I
Figure 00020001
wherein
A stands for N or CR 7-10 , where A stands for N at most twice
W is O, S or NR 4
with the proviso that when W is O or S, A is CR 7-40 ;
one of B or C for H; C 1-8 alkyl is in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched substituted or polysubstituted or unsubstituted, COR 12 ; SO 2 R 12 ; aryl, C 3-8 -cycloalkyl or heteroaryl bonded via C 1-3 -alkyl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted, aryl or heteroaryl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; C 3-8 -cycloalkyl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; stands, and the other remainder B or C for
Figure 00030001
stands
in which
Figure 00030002
represents a single bond or a double bond,
R 1 and R 2 are independently H; C 1-5 alkyl in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; C 3-8 -cycloalkyl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; or C 1-3 alkyl bonded aryl, C 3-8 cycloalkyl or heteroaryl, each singly or multiply substituted or unsubstituted;
or the radicals R 1 and R 2 together are CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 NR 11 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3-6 ,
where R 11 is H; C 1-5 -alkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; C 3-8 -cycloalkyl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; or aryl, C 3-8 -cycloalkyl or heteroaryl bonded via C 1-3 -alkyl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; C (O) phenyl, C (O) heteroaryl, C (O) C 1-5 alkyl, each substituted or unsubstituted;
and
R 3 is C 1-8 -alkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; C 3-8 -cycloalkyl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; aryl, heteroaryl or C 3-8 -cycloalkyl bonded via C 1-3 -alkyl group, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted;
R 4 for H; C 1-5 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; Aryl, or heteroaryl, each substituted or unsubstituted; aryl, heteroaryl or cycloalkyl bonded via a C 1-3 -alkyl group, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; COR 12 ; SO 2 R 12 is
where R 12 is H; C 1-5 -alkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; C 3-8 -cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; or aryl, C 3-8 -cycloalkyl or heteroaryl bonded via C 1-3 -alkyl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; OR 13 ; NR 14 R 15 means;
R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are independently for
H, F, Cl, Br, I, NO 2 , CF 3 , OR 13 , SR 13 , SO 2 R 13 , SO 2 OR 13 , CN, COOR 13 , NR 14 R 15 NHC (O) NHR 13 , NHC ( O) R 13 , NH (CNR 13 ) NHR 13 , SO 2 NHR 13 ; C 1-5 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; Aryl or heteroaryl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; or aryl, C 3-8 -cycloalkyl or heteroaryl bonded via C 1-3 -alkyl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted;
where R 13 is H; C 1-5 alkyl in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; C 3-8 -cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; Aryl or heteroaryl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; or aryl, C 3-8 -cycloalkyl or heteroaryl bonded via C 1-3 -alkyl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted;
or R 7 , R 8 and R 9 have the abovementioned meaning and R 10 together with B is -CH 2 CH 2 CH 2 - and R 10 and B thus form a six-membered ring,
R 14 and R 15 are independently H; C 1-5 -alkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; or C 3-8 -cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; Aryl or heteroaryl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; or aryl, C 3-8 -cycloalkyl or heteroaryl bonded via C 1-3 -alkyl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted;
or R 14 and R 15 together form CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 NR 16 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3-6 ,
where R 16 is H; C 1-5 alkyl is saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted;
in the form of the Razemats; the enantiomers, diastereomers, mixtures of the enantiomers or diastereomers, or a single enantiomer or diastereomer; the bases and / or salts physiologically compatible Acids.

Wenn ein Rest, beispielsweise R13, innerhalb einer Verbindung mehr als einmal vorkommt, z.B. in NH(CNR13)NHR13, kann der Rest innerhalb desselben Moleküls unterschiedliche Bedeutungen annehmen. So kann NH(CNR13)NHR13 beispielsweise

Figure 00060001
bedeuten.If a residue, for example R 13 , occurs more than once within a compound, for example in NH (CNR 13 ) NHR 13 , the residue within the same molecule can assume different meanings. For example, NH (CNR 13 ) NHR 13 may be
Figure 00060001
mean.

Die Ausdrücke „C1-8-Alkyl", „C1-3-Alkyl", und „C1-5-Alkyl" umfassen im Sinne dieser Erfindung acyclische gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die verzweigt- oder geradkettig sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können, mit 1 bis 8 bzw. 1 bis 3 C-Atomen bzw. 1–5 C-Atomen, d.h. C1-8-Alkanyle, C2-8-Alkenyle und C2-8-Alkinyle bzw. C1-3-Alkanyle, C2-3-Alkenyle und C2-3-Alkinyle bzw C1-5-Alkanyle, C2-5-Alkenyle und C2-5-Alkinyle. Dabei weisen Alkenyle mindestens eine C-C-Doppelbindung und Alkinyle mindestens eine C-C-Dreifachbindung auf. Vorteilhaft ist Alkyl aus der Gruppe ausgewählt, die Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, 1,1,3,3-Tetramethylbutyl; Ethylenyl (Vinyl), Ethinyl, Propenyl (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), Propinyl (-CH-C=CH, -C=C-CH3), Butenyl, Butinyl, Pentenyl, Pentinyl, Hexenyl, Hexinyl, Heptenyl, Heptinyl, Octenyl und Octinyl umfasst. Besonders vorteihaft sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, iso-Butyl.The terms "C 1-8 -alkyl", "C 1-3 -alkyl", and "C 1-5 -alkyl" in the context of this invention include acyclic saturated or unsaturated hydrocarbon radicals which are branched or straight-chained and unsubstituted or or polysubstituted with 1 to 8 or 1 to 3 C atoms or 1-5 C atoms, ie C 1-8 alkanyl, C 2-8 alkenyls and C 2-8 alkylsyls or C 1-3 alkanyls, C 2-3 alkenyls and C 2-3 alkynyls or C 1-5 alkanyls, C 2-5 alkenyls and C 2-5 alkynyls, alkenyls having at least one C-C double bond and alkynyls have at least one C-C triple bond Advantageously, alkyl is selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, 2-propyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-butyl Pentyl, iso-pentyl, neo-pentyl, n-hexyl, 2-hexyl, n-heptyl, n-octyl, 1,1,3,3-tetramethylbutyl; ethylenyl (vinyl), ethynyl, propenyl (-CH 2 CH = CH 2 , -CH = CH-CH 3 , -C (= CH 2 ) -CH 3 ), propynyl (-CH-C = CH, -C = C-CH 3 ), butenyl, butynyl, pentenyl, pentynyl, Hexenyl, hexynyl, heptenyl, heptynyl, octenyl and octynyl. Especially vorteihaft are methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, sec-butyl, iso-butyl.

Der Ausdruck "Cycloalkyl" oder "C3-8-Cycloalkyl" bedeutet für die Zwecke dieser Erfindung cyclische Kohlenwasserstoffe mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 Kohlenstoffatomen, wobei die Kohlenwasserstoffe gesättigt oder ungesättigt (aber nicht aromatisch), unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können. In Bezug auf Cycloalkyl umfasst der Begriff auch gesättigte oder ungesättigte (aber nicht aromatische) Cycloalkyle, in denen ein oder zwei Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom S, N oder O ersetzt sind. Vorteilhaft ist C3-8-Cycloalkyl aus der Gruppe, die Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und Cyclooctenyl, aber auch Tetrahydropyranyl, Dioxanyl, Dioxolanyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrazolinonyl und Pyrrolidinyl enthält. Besonders bevorzugt ist Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.The term "cycloalkyl" or "C 3-8 cycloalkyl" for the purposes of this invention means cyclic hydrocarbons having 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms wherein the hydrocarbons are saturated or unsaturated (but not aromatic), unsubstituted or may be mono- or polysubstituted. With respect to cycloalkyl, the term also includes saturated or unsaturated (but not aromatic) cycloalkyls in which one or two carbon atoms are replaced by a heteroatom S, N or O. C 3-8 -cycloalkyl from the group which is advantageous is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl and cyclooctenyl, but also tetrahydropyranyl, dioxanyl, dioxolanyl, morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrazolinonyl and pyrrolidinyl contains. Particularly preferred is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.

Der Ausdruck "Aryl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung aromatische Kohlenwasserstoffe, u.a. Phenyle und Naphthyle. Die Aryl-Reste können auch mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten oder aromatischen Ringsystemen kondensiert sein. Jeder Aryl-Rest kann unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert vorliegen, wobei die Aryl-Substituenten gleich oder verschieden und in jeder beliebigen und möglichen Position des Aryls sein können. Vorteilhafterweise ist Aryl aus der Gruppe ausgewählt, die Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, welche jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können, enthält. Besonders vorteilhaft ist der Phenyl-Rest.Of the Expression "aryl" means in the sense aromatic hydrocarbons of this invention, i.a. Phenyle and Naphthyls. The aryl radicals can also with other saturated, (partially) unsaturated or aromatic ring systems. Every aryl residue can be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, wherein the aryl substituents are the same or different and in each any and possible position of the aryl. Advantageously, aryl is selected from the group consisting of Phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, which are each unsubstituted or may be mono- or polysubstituted contains. Is particularly advantageous the phenyl radical.

Der Ausdruch „Heteroaryl" steht für einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen cyclischen aromatischen Rest, der mindestens 1, ggf. auch 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome, enthält, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sind und der Heterocyclus unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein kann; im Falle der Substitution am Heterocyclus können die Substituenten gleich oder verschieden sein und in jeder beliebigen und möglichen Position des Heteroaryls sein. Der Heterocyclus kann auch Teil eines bi- oder polycyclischen Systems sein. Bevorzugte Heteroatome sind Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Es ist bevorzugt, daß der Heteroaryl-Rest ausgewählt ist aus der Gruppe, die Pyrrolyl, Indolyl, Furyl (Furanyl), Benzofuranyl, Thienyl (Thiophenyl), Benzothienyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Benzodioxolanyl, Benzodioxanyl, Phtalazinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazoyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Indazolyl, Purinyl, Indolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Carbazolyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl oder Oxadiazolyl enthält, wobei die Bindung an die Verbindungen der allgemeinen Struktur I über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Heteroaryl-Restes erfolgen kann. Besonders bevorzugt sind Pyridyl, Furyl, Thienyl, Indolyl, Pyrrolyl und Benzothiophenyl.Of the "Heteroaryl" means one 5-, 6- or 7-membered cyclic aromatic radical which is at least 1, optionally also 2, 3, 4 or 5 heteroatoms, wherein the heteroatoms are the same or are different and the heterocycle is unsubstituted or or may be substituted several times; in the case of substitution at the heterocycle the substituents are the same or different and in any and possible Be position of the heteroaryl. The heterocycle can also be part of a bi- or polycyclic system. Preferred heteroatoms are Nitrogen, oxygen and sulfur. It is preferred that the heteroaryl radical selected is selected from the group consisting of pyrrolyl, indolyl, furyl (furanyl), benzofuranyl, Thienyl (thiophenyl), benzothienyl, benzothiadiazolyl, benzothiazolyl, Benzotriazolyl, benzodioxolanyl, benzodioxanyl, phthaloyl, pyrazolyl, Imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazoyl, pyridyl, pyridazinyl, Pyrimidinyl, pyrazinyl, pyranyl, indazolyl, purinyl, indolizinyl, Quinolinyl, isoquinolinyl, quinazolinyl, carbazolyl, phenazinyl, Phenothiazinyl or oxadiazolyl, wherein the binding to the Compounds of general structure I via any and possible ring member of the heteroaryl radical can take place. Particularly preferred are pyridyl, Furyl, thienyl, indolyl, pyrrolyl and benzothiophenyl.

Der Ausdruck "über C1-3-Alkyl gebundenes Aryl oder Heteroaryl" bedeuten für die Zwecke der vorliegenden Erfindung, daß C1-3-Alkyl und Aryl bzw. Heteroaryl die oben definierten Bedeutungen haben und der Aryl- bzw. Heteroaryl-Rest über eine C1-3- Alkyl-Gruppe an die Verbindung der allgemeinen Struktur I gebunden ist. Besonders vorteilhaft im Sinne dieser Erfindung sind Benzyl und Phenethyl.The term "aryl or heteroaryl bonded via C 1-3 alkyl" means for the purposes of the present invention ning the invention that C 1-3 alkyl and aryl or heteroaryl have the meanings defined above and the aryl or heteroaryl radical is bonded via a C 1-3 alkyl group to the compound of general structure I. For the purposes of this invention, benzyl and phenethyl are particularly advantageous.

Im Zusammenhang mit "Alkyl" oder „Cycloalkyl" versteht man unter dem Begriff "substituiert" im Sinne dieser Erfindung die Substitution eines Wasserstoffrestes durch F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-C1-6-Alkyl, NH-C1-6-Alkyl-OH, N(C1-6-Alkyl)2, N(C1-6-Alkyl-OH)2, NO2, SH, S-C1-6-Alkyl, S-Benzyl, OCF3, O-C1-6-Alkyl, OH, O-C1-6-Alkyl-OH, =O, C1-6-Alkyl, Benzyl, O-Benzyl, O-Phenyl, C(=O)C1-6-Alkyl, CO2H, CO2-C1-6-Alkyl, wobei unter mehrfach substituierten Resten solche Reste zu verstehen sind, die entweder an verschiedenen oder an gleichen Atomen mehrfach, z.B. zwei- oder dreifach, substituiert sind, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder -CH2CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CH-CHCl2. Die Mehrfachsubstitution kann mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen. Besonders bevorzugt für die Zwecke der vorliegenden Erfindung bedeutet "einfach oder mehrfach substituiert" im Zusammenhang mit Alkyl COOCH3, COOC2H5, Phenoxy, F oder Cl.In connection with "alkyl" or "cycloalkyl", the term "substituted" in the context of this invention means the substitution of a hydrogen radical by F, Cl, Br, I, -CN, NH 2 , NH-C 1-6 -alkyl, NH-C 1-6 -alkyl-OH, N (C 1-6 -alkyl) 2 , N (C 1-6 -alkyl-OH) 2 , NO 2 , SH, SC 1-6 -alkyl, S-benzyl , OCF 3 , OC 1-6 -alkyl, OH, OC 1-6 -alkyl-OH, = O, C 1-6 -alkyl, benzyl, O-benzyl, O-phenyl, C (= O) C 1- 6 alkyl, CO 2 H, CO 2 -C 1-6 alkyl, where poly-substituted radicals are to be understood as meaning those radicals which are substituted either on different or on the same atoms repeatedly, for example two or three times, for example trisubstituted on the same carbon atom as in the case of CF 3 or -CH 2 CF 3 or in different positions as in the case of -CH (OH) -CH = CH-CHCl 2. The multiple substitution can be carried out with the same or different substituents. Particularly preferred for the purposes of the present invention is "monosubstituted or polysubstituted" in the context of m it is alkyl COOCH 3 , COOC 2 H 5 , phenoxy, F or Cl.

In Bezug auf "Aryl" und „Heteroaryl" versteht man im Sinne dieser Erfindung unter "ein- oder mehrfach substituiert" die ein- oder mehrfache, z.B. zwei-, drei- oder vierfache, Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystems durch F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-C1-6-Alkyl, NH-C1-6-Alkyl-OH, N(C1-6Alkyl)2, N(C1-6-Alkyl-OH)2, NO2, SH, S-C1-6-Alkyl, OH, O-C1-6-Alkyl, O-C1-6Alkyl-OH, C(=O)C1-6-Alkyl, CO2H, CO2-C1-6-Alkyl, CF3, OCF3, C1-6-Alkyl; an einem oder ggf. verschiedenen Atomen (wobei ein Substituent ggf. seinerseits substituiert sein kann). Die Mehrfachsubstitution erfolgt dabei mit dem gleichen oder mit unterschiedlichen Substituenten. Für "Aryl" und „Heteroaryl" sind dabei bevorzugte Substituenten -F, -Cl, -CF3, -O-CH3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Phenoxy, Nitro, tert.-Butyl, und -CN. Besonders bevorzugt sind -F und -Cl.In the context of this invention, "aryl" and "heteroaryl" are understood as meaning "mono- or polysubstituted" the substitution of one or more, for example two, three or four times, substitution of one or more hydrogen atoms of the ring system by F, Cl , Br, I, CN, NH 2 , NH-C 1-6 -alkyl, NH-C 1-6 -alkyl-OH, N (C 1-6 -alkyl) 2 , N (C 1-6 -alkyl-OH ) 2, NO 2, SH, SC 1-6 alkyl, OH, OC 1-6 alkyl, OC 1-6 alkyl-OH, C (= O) C 1-6 alkyl, CO 2 H, CO 2 C 1-6 -alkyl, CF 3 , OCF 3 , C 1-6 -alkyl, on one or optionally different atoms (where a substituent may optionally be substituted in turn) .The multiple substitution takes place with the same or different For "aryl" and "heteroaryl", preferred substituents are -F, -Cl, -CF 3 , -O-CH 3 , methyl, ethyl, n-propyl, phenoxy, nitro, tert-butyl, and -CN , Particularly preferred are -F and -Cl.

Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen R10 mit B zusammen für -CH2CH2CH2- steht und R10 und B somit einen sechsgliedrigen Ring bilden, haben die folgende allgemeine Formel:

Figure 00090001
wobei die übrigen Reste die oben angegebene Bedeutung haben.Compounds of the invention where R 10 together with B is -CH 2 CH 2 CH 2 - and R 10 and B thus form a six-membered ring have the following general formula:
Figure 00090001
where the remaining radicals have the abovementioned meaning.

Unter dem Begriff des mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch – insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier – verträglich sind. Bevorzugt ist das Hydrochlorid, das Citrat, das Hemicitrat und das Methansulfonat. Besonders bevorzugt ist das Methansulfonat. Beispiele für physiologisch verträgliche Säuren sind: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1-Dioxo-1,2-dihydro1λ6-benzo[d]isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethyl-benzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Hippursäure, Phosphorsäure und/oder Asparaginsäure. Bevorzugt sind Citronensäure, Methansulfonsäure und Salzsäure. Besonders bevorzugt ist die Methansulfonsäure.For the purposes of the present invention, the term salt formed with a physiologically acceptable acid means salts of the respective active ingredient with inorganic or organic acids which are physiologically compatible, in particular when used in humans and / or mammals. Preferably, the hydrochloride, the citrate, the hemicitrate and the methanesulfonate. Particularly preferred is the methanesulfonate. Examples of physiologically acceptable acids are: hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, methanesulfonic, formic, acetic, oxalic, succinic, tartaric, mandelic, fumaric, lactic, malic, maleic, citric, glutamic, 1,1-dioxo-1,2-dihydro1λ 6 -benzo [d] isothiazol-3-one (saccharic acid), monomethyl sebacic acid, 5-oxoproline, hexane-1-sulfonic acid, nicotinic acid, 2-, 3- or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6-trimethylbenzoic acid , α-lipoic acid, acetylglycine, hippuric acid, phosphoric acid and / or aspartic acid. Citric acid, methanesulfonic acid and hydrochloric acid are preferred. Particularly preferred is methanesulfonic acid.

Unter dem Begriff (CH2)3-6 bzw (CH2)4-5 ist -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- und CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- bzw. -CH2-CH2-CH2-CH2- und -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen.The term (CH 2 ) 3-6 or (CH 2 ) 4-5 is -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - and CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - and -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - to understand.

Es ist bevorzugt, dass R1 und R2 nicht gleichzeitig H bedeuten.It is preferred that R 1 and R 2 are not H at the same time.

Bevorzugt sind Verbindungen, worin C für

Figure 00090002
steht und B H; C1-8-Alkyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, COR12; SO2R12; über C1-3-Alkyl gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-8-Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; bedeutet.Preference is given to compounds in which C is
Figure 00090002
stands and BH; C 1-8 -alkyl in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted, COR 12 ; SO 2 R 12 ; aryl, C 3-8 -cycloalkyl or heteroaryl bonded via C 1-3 -alkyl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted, aryl or heteroaryl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; C 3-8 -cycloalkyl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; means.

Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen, worin

Figure 00100001
für eine Einfachbindung steht.Further preferred are compounds in which
Figure 00100001
stands for a single bond.

Für eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen gilt, dass
A für N oder CR7-10 steht, wobei A höchstens zweimal für N steht
W für O, S oder NR4 steht
mit der Maßgabe, dass wenn W für O oder S steht, A CR7-10 bedeutet;
einer der Reste B oder C für H; C1-8-Alkyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, COR12; SO2R12; über C1-3-Alkyl gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-8-Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; steht, und der jeweils andere Rest B oder C für

Figure 00100002
steht, wobei
R1 und R2, unabhängig voneinander für H; C1-5-Alkyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-8-Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C1-3-Alkyl gebundenes Aryl, C3-8- Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, stehen;
oder die Reste R1 und R2 zusammen für CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR11CH2CH2 oder (CH2)3-6 stehen,
wobei R11 H; C1-5-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-8-Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C1-3-Alkyl gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C(O)Phenyl, C(O) Heteroaryl, C(O)C1-5-Alkyl, jeweils substituiert oder unsubstituiert, bedeutet;
und
R3 für C1-8-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-8-Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über C1-3-Alkyl-Gruppe gebundenes Aryl, Heteroaryl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht;
R4 für H; C1-5-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl, oder Heteroaryl, jeweils substituiert oder unsubstituiert; über eine C1-3-Alkyl-Gruppe gebundenes Aryl, Heteroaryl oder Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; COR12; SO2R12 steht,
wobei R12 H; C1-5-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C1-3-Alkyl gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; OR13; NR14R15 bedeutet;
R7, R8, R9 und R10 unabhängig voneinander für
H, F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, ON, COOR13, NR14R15; NHC(O)NHR13, NHC(O)R13, NH(CNR13)NHR13, SO2NHR13; C1-5-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C1-3-Alkyl gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, stehen;
wobei R13 H; C1-5-Alkyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C1-3-Alkyl gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet;
oder R7, R8 und R9 die oben angegebene Bedeutung haben und R10 mit B zusammen für -CH2CH2CH2- steht und R10 und B somit einen sechsgliedrigen Ring bilden,
R14 und R15 unabhängig voneinander H; C1-5-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C1-3-Alkyl gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeuten;
oder R14 und R15 zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR16CH2CH2 oder (CH2)3-6 bilden,
wobei R16 H; C1-5-Alkyl gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet;
wobei
die vorstehend genannten C1-8-Alkyle, C1-5-Alkyle, C1-3-Alkyle bzw. C1-3-Alkylene bzw. C3-8-Cycloalkylreste jeweils einfach oder mehrfach mit F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-C1-6-Alkyl, NH-C1-6-Alkyl-OH, N(C1-6Alkyl)2, N(C1-6-Alkyl-OH)2, NO2, SH, S-C1-6-Alkyl, OH, O-C1-6-Alkyl, O-C1-6Alkyl-OH, C(=O)C1-6-Alkyl, OC(=O)C1-6-Alkyl, CO2H, CO2-C1-6-Alkyl, CF3, OCF3, C1-6-Alkyl substituiert sein können,
die vorstehend genannten Aryl- oder Heteroaryl-Reste jeweils einfach oder mehrfach mit F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-C1-6-Alkyl, NH-C1-6-Alkyl-OH, N(C1-6-Alkyl)2, N(C1-6-Alkyl-OH)2, NO2, SH, S-C1-6-Alkyl, OH, O-C1-6-Alkyl, O-C1-6-Alkyl-OH, C(=O)C1-6-Alkyl, CO2H, CO2-C1-6-Alkyl, CF3, OCF3, C1-6-Alkyl oder Phenoxy substituiert sein können,
in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren.For a preferred embodiment of the compounds of the invention is that
A stands for N or CR 7-10 , where A stands for N at most twice
W is O, S or NR 4
with the proviso that when W is O or S, A is CR 7-10 ;
one of B or C for H; C 1-8 -alkyl in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted, COR 12 ; SO 2 R 12 ; aryl, C 3-8 -cycloalkyl or heteroaryl bonded via C 1-3 -alkyl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted, aryl or heteroaryl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; C 3-8 -cycloalkyl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; stands, and the other remainder B or C for
Figure 00100002
stands, where
R 1 and R 2 are independently H; C 1-5 alkyl in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; C 3-8 -cycloalkyl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; or aryl, C 3-8 -cycloalkyl or heteroaryl bonded via C 1-3 -alkyl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted;
or the radicals R 1 and R 2 together are CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 NR 11 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3-6 ,
where R 11 is H; C 1-5 -alkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; C 3-8 -cycloalkyl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; or aryl, C 3-8 -cycloalkyl or heteroaryl bonded via C 1-3 -alkyl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; C (O) phenyl, C (O) heteroaryl, C (O) C 1-5 alkyl, each substituted or unsubstituted;
and
R 3 is C 1-8 -alkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; C 3-8 -cycloalkyl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; aryl, heteroaryl or C 3-8 -cycloalkyl bonded via C 1-3 -alkyl group, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted;
R 4 for H; C 1-5 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; Aryl, or heteroaryl, each substituted or unsubstituted; aryl, heteroaryl or cycloalkyl bonded via a C 1-3 -alkyl group, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; COR 12; SO 2 R 12 is
where R 12 is H; C 1-5 -alkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; C 3-8 -cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; or aryl, C 3-8 -cycloalkyl or heteroaryl bonded via C 1-3 -alkyl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; OR 13 ; NR 14 R 15 group;
R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are independently for
H, F, Cl, Br, I, NO 2 , CF 3 , OR 13 , SR 13 , SO 2 R 13 , SO 2 OR 13 , ON, COOR 13 , NR 14 R 15 ; NHC (O) NHR 13 , NHC (O) R 13 , NH (CNR 13 ) NHR 13 , SO 2 NHR 13 ; C 1-5 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, unsubstituted or mono- or polysubstituted; Aryl or heteroaryl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; or aryl, C 3-8 -cycloalkyl or heteroaryl bonded via C 1-3 -alkyl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted;
where R 13 is H; C 1-5 alkyl in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; C 3-8 -cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; Aryl or heteroaryl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; or aryl, C 3-8 -cycloalkyl or heteroaryl bonded via C 1-3 -alkyl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted;
or R 7 , R 8 and R 9 have the abovementioned meaning and R 10 together with B is -CH 2 CH 2 CH 2 - and R 10 and B thus form a six-membered ring,
R 14 and R 15 are independently H; C 1-5 -alkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; or C 3-8 -cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; Aryl or heteroaryl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; or aryl, C 3-8 -cycloalkyl or heteroaryl bonded via C 1-3 -alkyl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted;
or R 14 and R 15 together form CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 NR 16 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3-6 ,
where R 16 is H; C 1-5 alkyl is saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted;
in which
the abovementioned C 1-8 -alkyls, C 1-5 -alkyls, C 1-3 -alkyls or C 1-3 -alkylenes or C 3-8 -cycloalkyl groups in each case mono- or polysubstituted with F, Cl, Br, I, CN, NH 2 , NH-C 1-6 -alkyl, NH-C 1-6 -alkyl-OH, N (C 1-6 -alkyl) 2 , N (C 1-6 -alkyl-OH) 2 , NO 2 , SH, SC 1-6 alkyl, OH, OC 1-6 alkyl, OC 1-6 alkyl OH, C (= O) C 1-6 alkyl, OC (= O) C 1-6 Alkyl, CO 2 H, CO 2 -C 1-6 alkyl, CF 3 , OCF 3 , C 1-6 alkyl may be substituted,
the abovementioned aryl or heteroaryl radicals are each mono- or polysubstituted by F, Cl, Br, I, CN, NH 2 , NH-C 1-6 -alkyl, NH-C 1-6 -alkyl-OH, N (C 1-6 alkyl) 2, N (C 1-6 alkyl-OH) 2, NO 2, SH, SC 1-6 alkyl, OH, OC 1-6 alkyl, OC 1-6 alkyl-OH , C (= O) C 1-6 -alkyl, CO 2 H, CO 2 -C 1-6 -alkyl, CF 3 , OCF 3 , C 1-6 -alkyl or phenoxy may be substituted,
in the form of the Razemats; the enantiomers, diastereomers, mixtures of the enantiomers or diastereomers, or a single enantiomer or diastereomer; the bases and / or salts of physiologically acceptable acids.

Bevorzugt sind substituierte Heteroaryl-Derivate, worin W für NR4 steht.Preferred are substituted heteroaryl derivatives wherein W is NR 4 .

Weiterhin bevorzugt sind auch Heteroaryl-Derivate, worin A für CR7-10 steht.Also preferred are heteroaryl derivatives, wherein A is CR 7-10 .

Bevorzugt sind weiterhin substituierte Heteroaryl-Derivate, worin
R1 und R2 unabhängig voneinander für H; C1-5-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, stehen;
oder die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR11CH2CH2 oder (CH2)3-6 bedeuten,
Besonders bevorzugt sind substituierte Heteroaryl-Derivate, worin R1 und R2 unabhängig voneinander für CH3 oder H stehen, wobei R1 und R2 nicht gleichzeitig H bedeuten.Preference is furthermore given to substituted heteroaryl derivatives in which
R 1 and R 2 are independently H; C 1-5 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
or the radicals R 1 and R 2 together form a ring and are CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 NR 11 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3-6 ,
Particular preference is given to substituted heteroaryl derivatives in which R 1 and R 2, independently of one another, are CH 3 or H, where R 1 and R 2 do not simultaneously denote H.

Ganz besonders bevorzugt sind substituierte Heteroaryl-Derivate, worin R1 und R2 für CH3 stehen.Very particular preference is given to substituted heteroaryl derivatives in which R 1 and R 2 are CH 3 .

Weiterhin bevorzugt sind substituierte Heteroaryl-Derivate, worin R3 für C1-6-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte, unverzweigte C1-3-Alkyl-Gruppe gebundenes C5- oder C6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Pyridyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Pyrrolyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht;
insbesondere
R3 Butyl, Phenyl, Furyl, Thiophenyl, Thiazolyl, Naphthyl, Benzyl, Benzofuranyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl oder Benzothiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte, unverzweigte C1-3-Alkyl-Gruppe gebundenen Phenyl, Furyl oder Thiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet.Also preferred are substituted heteroaryl derivatives wherein R 3 is C 1-6 alkyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, benzyl, naphthyl, anthracenyl, thiophenyl, benzothiophenyl, furyl, benzofuranyl, benzodioxolanyl, indolyl, indanyl, benzodioxanyl, pyrrolyl, pyridyl , Pyrimidyl or pyrazinyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; C 5 - or C 6 -cycloalkyl bound via a saturated, unbranched C 1-3 -alkyl group, phenyl, naphthyl, anthracenyl, thiophenyl, benzothiophenyl, pyridyl, furyl, benzofuranyl, benzodioxolanyl, indolyl, indanyl, benzodioxanyl, pyrrolyl, pyrimidyl or pyrazinyl, each unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted;
especially
R 3 is butyl, phenyl, furyl, thiophenyl, thiazolyl, naphthyl, benzyl, benzofuranyl, indolyl, indanyl, benzodioxanyl, benzodioxolanyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl or benzothiophenyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; phenyl, furyl or thiophenyl bonded via a saturated, unbranched C 1-3 -alkyl group, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted.

Besonders bevorzugt sind substituierte Heteroaryl-Derivate, worin R3 Phenyl, 4-Fluorphenyl oder Benzothiophenyl bedeutet.Particularly preferred are substituted heteroaryl derivatives wherein R 3 is phenyl, 4-fluorophenyl or benzothiophenyl.

Bevorzugt sind auch substituierte Heteroaryl-Derivate, worin B oder C für C1-8-Alkyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, stehen; vorzugsweise für C1-4-Alkyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert.Also preferred are substituted heteroaryl derivatives in which B or C are each C 1-8 -alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; preferably C 1-4 -alkyl, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted.

Weiterhin bevorzugt sind substituierte Heteroaryl-Derivate, worin B oder C für

Figure 00150001
stehen, wobei
X für O, NR20, S oder CH2 steht;
R5 für =O; H; COOR13, CONR13, OR13; C1-5-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C3-8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C1-3-Alkyl gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht;
R6 für H; F, Cl, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, CN, COOR13, NR14R15; C1-5-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C3-8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C1-3-Alkyl gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht;
oder R5 und R6 gemeinsam (CH2)n mit n = 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeuten, wobei einzelne Wasserstoffatome auch durch F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, ON oder C1-5-Alkyl ersetzt sein können;
R19 H; Aryl; Benzyl; C(=O)C1-5-Alkyl; C1-5-Alkyl bedeutet und
R20 H oder C1-5-Alkyl bedeutet.Further preferred are substituted heteroaryl derivatives wherein B or C is
Figure 00150001
stand, where
X is O, NR 20 , S or CH 2 ;
R 5 represents = O; H; COOR 13 , CONR 13 , OR 13 ; C 1-5 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; C 3-8 -cycloalkyl, saturated or unsaturated, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; Aryl or heteroaryl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; or aryl, C 3-8 -cycloalkyl or heteroaryl bonded via C 1-3 -alkyl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted;
R 6 for H; F, Cl, NO 2 , CF 3 , OR 13 , SR 13 , SO 2 R 13 , SO 2 OR 13 , CN, COOR 13 , NR 14 R 15 ; C 1-5 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; C 3-8 -cycloalkyl, saturated or unsaturated, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; Aryl or heteroaryl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; or aryl, C 3-8 -cycloalkyl or heteroaryl bonded via C 1-3 -alkyl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted;
or R 5 and R 6 together are (CH 2 ) n with n = 2, 3, 4, 5 or 6, wherein individual hydrogen atoms are also represented by F, Cl, Br, I, NO 2 , CF 3 , OR 13 , ON or C 1-5 alkyl may be replaced;
R 19 H; aryl; benzyl; C (= O) C 1-5 alkyl; C 1-5 alkyl and
R 20 is H or C 1-5 alkyl.

Besonders bevorzugt sind substituierte Heteroaryl-Derivate, worin R5 für H, CH3, CH2OH, COOH oder COOCH3 steht, vorzugsweise H.Particularly preferred are substituted heteroaryl derivatives, wherein R 5 is H, CH 3 , CH 2 OH, COOH or COOCH 3 , preferably H.

Bevorzugt sind auch substituierte Heteroaryl-Derivate, worin R6 für H, C1-5-Alkyl, Aryl oder über eine C1-3-Alkylgruppe verknüpftes Aryl steht, vorzugsweise H.Preference is also given to substituted heteroaryl derivatives in which R 6 is H, C 1-5 -alkyl, aryl or aryl linked via a C 1-3 -alkyl group, preferably H.

Ganz besonders bevorzugt sind substituierte Heteroaryl-Derivate, worin B oder C für C1-4-Alkyl, unsubstituiert oder einfach substituiert mit NH2, OH, SH oder OC(=O)CH3, stehen.Very particular preference is given to substituted heteroaryl derivatives in which B or C is C 1-4 -alkyl, unsubstituted or monosubstituted by NH 2 , OH, SH or OC (OO) CH 3 .

Darüber hinaus sind auch substituierte Heteroaryl-Derivate bevorzugt, worin R7, R8, R9 und R10 unabhängig voneinander für H; Methyl; Ethyl; Propyl; Butyl; Pyridyl, O-Benzyl, F, Cl, Br, I, CF3, OH, OCH3, NH2, COOH, COOCH3, NHCH3 oder N(CH3)2 oder NO2 stehen.In addition, substituted heteroaryl derivatives are also preferred in which R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are each independently H; Methyl; ethyl; propyl; butyl; Pyridyl, O-benzyl, F, Cl, Br, I, CF 3, OH, OCH 3, NH 2, COOH, COOCH 3, NHCH 3 or N (CH 3) 2 or NO 2 are provided.

Besonders bevorzugt sind substituierte Heteroaryl-Derivate, worin R7, R8, R9 und R10 unabhängig voneinander für H, F, Cl oder Pyridyl stehen.Particularly preferred are substituted heteroaryl derivatives wherein R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are independently H, F, Cl or pyridyl.

Ganz besonders bevorzugt sind substituierte Heteroaryl-Derivate, worin R7, R8, R9 und R10 für H stehen.Very particular preference is given to substituted heteroaryl derivatives in which R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are H.

Besonders bevorzugt sind weiterhin substituierte Heteroaryl-Derivate, worin R4 für H steht.Substituted heteroaryl derivatives in which R 4 is H are furthermore particularly preferred.

Am meisten bevorzugt sind substituierte Heteroaryl-Derivate aus der Gruppe
2-[2-(4-(Dimethylamino)-4-phenylcyclohexyl)-1H-indol-3-yl]ethanol-citrat
4-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-2-yl]-N,N-dimethyl-1-phenylcyclohexanamin; citrat
(±)-Essigsäure-2-[2-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohex-1-enyl)-1H-indol-3-yl]ethylester-hydrochlorid
(±)-4-[3-(3-Aminopropyl)-1H-indol-2-yl]-N,N-dimethyl-1-phenylcyclohex-3-enamin-citrat
(±)-2-(2-(4-(dimethylamino)-4-phenylcyclohex-1-enyl)-5-fluor-1H-indol-3-yl)ethanol-hemicitrat
(±)-3-[2-(4-(dimethylamino)-4-phenylcyclohex-1-enyl)-1H-indol-3-yl]propan-1-ol-hydrochlorid
(±)-2-[5,6-Dichlor-2-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohex-1-enyl)-1H-indol-3-yl]ethanol, citrat
(±)-2-[2-(4-Morpholin-4-phenylcyclohex-1-enyl)-1H-indol-3-yl]ethanol-citrat
(±)-2-[4,6-Dichlor-2-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohex-1-enyl)-1H-indol-3-yl]ethanol-citrat
N,N-dimethyl-4-(3-methyl-1H-indol-2-yl)-1-phenylcyclohexanamin-hemicitrat (unpolares Isomer)
N,N-dimethyl-4-(3-methyl-1H-indol-2-yl)-1-phenylcyclohexanamin-hemicitrat (polares Isomer)
(±)-2-[2-(4-(dimethylamino)-4-phenylcyclohex-1-enyl)-5-(pyridin-3-yl)-1H-indol-3-yl]ethanol-citrat
(±)-2-(2-(4-(dimethylamino)-4-phenylcyclohex-1-enyl)-5-nitro-1H-indol-3-yl)ethanol-hemicitrat-hemicitrat
(±)-2-(2-(4-(benzo[b]thiophen-2-yl)-4-(dimethylamino)cyclohex-1-enyl)-1H-indol-3-yl)ethanol-citrat
(±)-2-(2-(4-(benzo[b]thiophen-2-yl)-4-(dimethylamino)cyclohex-1-enyl)-5-fluoro-1H-indol-3-yl)ethanol-citrat
(±)-N,N-dimethyl-4-(3-methyl-1H-indol-2-yl)-1-phenylcyclohex-3-enamin-citrat
in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren.Most preferred are substituted heteroaryl derivatives from the group
2- [2- (4- (dimethylamino) -4-phenylcyclohexyl) -1H-indol-3-yl] ethanol citrate
4- [3- (2-Aminoethyl) -1H-indol-2-yl] -N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexanamin; citrate
(±) -acetic acid 2- [2- (4-dimethylamino-4-phenylcyclohex-1-enyl) -1H-indol-3-yl] ethyl ester hydrochloride
(±) -4- [3- (3-aminopropyl) -1H-indol-2-yl] -N, N-dimethyl-1-phenylcyclohex-3-enamine citrate
(±) -2- (2- (4- (dimethylamino) -4-phenylcyclohex-1-enyl) -5-fluoro-1H-indol-3-yl) ethanol hemicitrate
(±) -3- [2- (4- (dimethylamino) -4-phenylcyclohex-1-enyl) -1H-indol-3-yl] propan-1-ol hydrochloride
(±) -2- [5,6-Dichloro-2- (4-dimethylamino-4-phenylcyclohex-1-enyl) -1H-indol-3-yl] ethanol, citrate
(±) -2- [2- (4-morpholin-4-phenylcyclohex-1-enyl) -1H-indol-3-yl] ethanol citrate
(±) -2- [4,6-dichloro-2- (4-dimethylamino-4-phenylcyclohex-1-enyl) -1H-indol-3-yl] ethanol citrate
N, N-dimethyl-4- (3-methyl-1H-indol-2-yl) -1-phenylcyclohexanamine hemicitrate (non-polar isomer)
N, N-dimethyl-4- (3-methyl-1H-indol-2-yl) -1-phenylcyclohexanamine hemicitrate (polar isomer)
(±) -2- [2- (4- (dimethylamino) -4-phenylcyclohex-1-enyl) -5- (pyridin-3-yl) -1H-indol-3-yl] ethanol citrate
(±) -2- (2- (4- (dimethylamino) -4-phenylcyclohex-1-enyl) -5-nitro-1H-indol-3-yl) ethanol hemicitrate-hemicitrate
(±) -2- (2- (4- (benzo [b] thiophen-2-yl) -4- (dimethylamino) cyclohex-1-enyl) -1H-indol-3-yl) ethanol citrate
(±) -2- (2- (4- (benzo [b] thiophen-2-yl) -4- (dimethylamino) cyclohex-1-enyl) -5-fluoro-1H-indol-3-yl) ethanol citrate
(±) -N, N-dimethyl-4- (3-methyl-1H-indol-2-yl) -1-phenylcyclohex-3-enamine citrate
in the form of the Razemats; the enantiomers, diastereomers, mixtures of the enantiomers or diastereomers, or a single enantiomer or diastereomer; the bases and / or salts of physiologically acceptable acids.

Die erfindungsgemäßen Substanzen wirken beispielsweise auf den im Zusammenhang mit verschiedenen Erkrankungen relevanten μ-Opioid-Rezeptor, sodass sie sich als pharmazeutischer Wirkstoff in einem Arzneimittel eignen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens ein erfindungsgemäßes substituiertes Heteroaryl-Derivat, sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.The substances according to the invention affect, for example, those associated with various Disorders relevant μ-opioid receptor, so it turns out to be a pharmaceutical ingredient in a medicine suitable. Another object of the invention are therefore pharmaceuticals containing at least one substituted heteroaryl derivative according to the invention, and optionally suitable additives and / or auxiliaries and / or optionally further active ingredients.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einem erfindungsgemäßen substituiertes Heteroaryl-Derivat gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, so auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster/Sprühpflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße substituierte Heteroaryl-Derivate in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen substituierte Heteroaryl-Derivate verzögert freisetzen. Die erfindungsgemäßen substituierten Heteroaryl-Derivate können auch in parenteralen Langzeitdepotformen wie z.B. Implantaten oder implantierten Pumpen angewendet werden. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.The medicaments of the invention contain besides at least one substituted heteroaryl derivative according to the invention if appropriate, suitable additives and / or auxiliaries, including carrier materials, fillers, Solvent, Diluents, Dyes and / or binders and may be in the form of liquid dosage forms injection solutions, Drops or juices, as semi-solid dosage forms in the form of granules, tablets, pellets, Patches, capsules, patches / spray patches or aerosols. The selection of excipients etc. as well as the quantities to be used depend on whether the drug is administered orally, peroral, parenteral, intravenous, intraperitoneal, intradermal, intramuscular, intranasal, buccal, rectal or locally, For example, on the skin, the mucous membranes or in the eyes, applied shall be. For the oral administration are preparations in the form of tablets, Dragees, capsules, granules, drops, juices and syrups, for the parenteral, topical and inhalative administration solutions, suspensions, light reconstitutable dry preparations and sprays. Substituted according to the invention Heteroaryl derivatives in a depot, in dissolved form or in a plaster, optionally with the addition of skin penetration promoting agents, are suitable percutaneous administration preparations. Oral or percutaneous Applicable preparations can the substituted invention Heteroaryl derivatives delayed release. The substituted according to the invention Heteroaryl derivatives can also in parenteral long-term depot forms such as e.g. Implants or implanted pumps are applied. In principle, the Medicaments according to the invention other known to the expert other active ingredients are added.

Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,00005 bis 50 mg/kg, bevorzugt 0,01 bis 5 mg/kg wenigstens eines erfindungsgemäßen substituierten Heteroaryl-Derivats appliziert.The the amount of active substance to be administered to the patient varies depending on the weight of the patient, the type of application, the indication and the severity of the disease. Usually 0.00005 to 50 mg / kg, preferably 0.01 to 5 mg / kg of at least one substituted according to the invention Heteroaryl derivative applied.

Der ORL-1-Rezeptor und der μ-Opioid-Rezeptor wurden insbesondere im Schmerzgeschehen identifiziert. Entsprechend können erfindungsgemäße substituierte Heteroaryl-Derivate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, neuropathischem, chronischem Schmerz oder Entzündungsschmerz, verwendet werden.Of the ORL-1 receptor and the μ-opioid receptor were identified especially in pain. Corresponding can substituted according to the invention Heteroaryl derivatives for the manufacture of a medicament for the treatment of Pain, especially of acute, neuropathic, chronic pain or Inflammatory pain, be used.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung eines erfindungsgemäßen substituierten Heteroaryl-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, viszeralem, neuropathischem, chronischem Schmerz oder Entzündungsschmerz.One Another object of the invention is therefore the use of a Substituted according to the invention Heteroaryl derivative for the manufacture of a medicament for the treatment pain, especially of acute, visceral, neuropathic, chronic pain or inflammatory pain.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines erfindungsgemäßen substituierten Heteroaryl-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angstzuständen, von Stress und mit Stress verbundenen Syndromen, Depressionen, Epilepsie, Alzheimer Erkrankung, seniler Demenz, Katalepsie, allgemeinen kognitiven Dysfunktionen, Lern- und Gedächtnis-Störungen (als Nootropikum), Entzugserscheinungen, Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Medikamentenmißbrauch und/oder -abhängigkeit, sexuellen Dysfunktionen, cardiovaskulären Erkrankungen, Hypotension, Hypertension, Tinnitus, Pruritus, Migräne, Schwerhörigkeit, mangelnder Darmmotilität, gestörter Nahrungsaufnahme, Anorexie, Fettsucht, lokomotorischen Störungen, Diarrhoe, Kachexie, Harninkontinenz bzw. als Muskelrelaxanz, Antikonvulsivum oder Anesthetikum bzw. zur Coadministration bei Behandlung mit einem opioiden Analgetikum oder mit einem Anesthetikum, zur Diurese oder Antinatriurese, Anxiolyse, zur Modulation der Bewegungsaktivität, zur Modulation der Neurotransmitter-Ausschüttung und Behandlung damit verbundener neurodegenerativer Erkrankungen, zur Behandlung von Entzugserscheinungen und/oder zur Reduzierung des Suchtpotentials von Opioiden.One Another object of the invention is the use of a substituted heteroaryl derivative according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of anxiety, of Stress and stress-related syndromes, depression, epilepsy, Alzheimer's disease, senile dementia, catalepsy, general cognitive Dysfunctions, learning and memory disorders (as Nootropic), withdrawal symptoms, alcohol and / or drug and / or drug abuse and / or dependence, sexual dysfunctions, cardiovascular diseases, hypotension, Hypertension, tinnitus, pruritus, migraine, deafness, lack of intestinal motility, impaired food intake, Anorexia, obesity, locomotor disturbances, diarrhea, cachexia, Urinary incontinence or muscle relaxant, anticonvulsant or anesthetic or for co-administration when treated with an opioid analgesic or with an anesthetic, for diuresis or antinatriuresis, anxiolysis, for the modulation of the movement activity, for the modulation of the neurotransmitter release and Treatment of associated neurodegenerative diseases, for treatment withdrawal symptoms and / or reduction of addictive potential of opioids.

Dabei kann es in einer der vorstehenden Verwendungen bevorzugt sein, wenn ein verwendetes substituiertes Heteroaryl-Derivat als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vorliegt.there For example, it may be preferred in any of the above uses a substituted heteroaryl derivative used as a pure diastereomer and / or enantiomer, as racemate or as non-equimolar or equimolar Mixture of diastereomers and / or enantiomers is present.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung, insbesondere in einer der vorgenannten Indikationen, eines nichthumanen Säugetieres oder Menschen, das oder der eine Behandlung von Schmerzen, insbesondere chronischer Schmerzen, benötigt, durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Dosis eines erfindungsgemäßen substituierten Heteroaryl-Derivats, oder eines erfindungsgemäßen Arzneimittels.Another object of the invention is a method for treatment, in particular in one of aforementioned indications, of a non-human mammal or human requiring treatment of pain, in particular chronic pain, by administration of a therapeutically effective dose of a substituted heteroaryl derivative of the invention, or of a pharmaceutical composition according to the invention.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen substituierten Heteroaryl-Derivate wie in der folgenden Beschreibung und Beispielen ausgeführt.One Another object of the invention is a process for the preparation the substituted invention Heteroaryl derivatives as in the following description and examples executed.

Die Umsetzung von Heteroaromaten der allgemeinen Formel IIa oder IIb mit Cyclohexanonen der allgemeinen Formel IV zu Cyclohexen-substituierten Hetereoaromaten der allgemeinen Formel Ib oder Ic

Figure 00200001
kann in organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, beispielsweise Chloroform, Dichlormethan (DCM), Dichlorethan (DCE), Diethylether (Et2O), Acetonitril (MeCN) oder Nitromethan unter Zusatz einer organischen oder anorganischen Säure, beispielsweise HCl, HBr, Trifluormethansulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluoressigsäure bei Temperaturen zwischen 0°C und 150°C ggf. unter Verwendung von Mikrowelleneinstrahlung erfolgen. Die Umsetzung kann auch z.B. unter Zusatz Trifluormethansulfonsäure-trimethylsilylester erfolgen. Bevorzugt erfolgt die Umsetzung unter Zusatz von Brönsted-Säuren.The reaction of heteroaromatics of the general formula IIa or IIb with cyclohexanones of the general formula IV to cyclohexene-substituted heteroaromatics of the general formula Ib or Ic
Figure 00200001
may in organic solvents or solvent mixtures, for example chloroform, dichloromethane (DCM), dichloroethane (DCE), diethyl ether (Et 2 O), acetonitrile (MeCN) or nitromethane with addition of an organic or inorganic acid, for example HCl, HBr, trifluoromethanesulfonic acid, methanesulfonic acid, Trifluoroacetic acid at temperatures between 0 ° C and 150 ° C, possibly using microwave irradiation. The reaction can also be carried out, for example, with the addition of trifluoromethanesulfonic acid trimethylsilyl ester. The reaction preferably takes place with the addition of Bronsted acids.

Alternativ können Verbindungen der allgemeinen Formel Ic auch unter basischen Bedingungen erhalten werden. Dabei wird eine Base, beispielsweise KOH oder NaOH, in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, gelöst. In diesem Medium werden das Indol der allgemeinen Formel IIb und das Keton der allgemeinen Formel IV bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C umgesetzt. Das Produkt wird ggf. durch Säulenchromatographie gereinigt.alternative can Compounds of the general formula Ic also under basic conditions to be obtained. In this case, a base, for example KOH or NaOH, in an organic solvent, for example, methanol, dissolved. In this medium, the indole of the general formula IIb and the ketone of general formula IV at temperatures between 20 and 100 ° C implemented. The product is optionally purified by column chromatography.

Die Doppelbindung kann mittels Wasserstoff in Form von HCl/Sn (nascierender Wasserstoff) oder H2 in Gegenwart eines Metallkatalysators wie z.B. Palladium auf Kohle, Platin auf Kohle, Platinoxid, Raney-Nickel, Rhodium oder Rutheniumkomplexen in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie beispielsweise Methanol (MeOH), Ethanol (EtOH), Aceton, Essigsäureethylester (AcOEt) oder Essigsäure (AcOH) bei Temperaturen zwischen 0°C und 150°C reduziert werden.The double bond may be hydrogen in the form of HCl / Sn (nascent hydrogen) or H 2 in the presence of a metal catalyst such as palladium on carbon, platinum on carbon, platinum oxide, Raney nickel, rhodium or ruthenium complexes in a suitable solvent or solvent mixture such as methanol (MeOH), ethanol (EtOH), acetone, ethyl acetate (AcOEt) or acetic acid (AcOH) are reduced at temperatures between 0 ° C and 150 ° C.

Die Synthesen der Cyclohexanonderivate mit der allgemeinen Formel IV sind in der Literatur bekannt ( WO04043967 , WO0290317 , US 4065573 , Lednicer et al., J. Med. Chem., 23, 1980, 424–430 ). Derivate der allgemeinen Formeln IIa oder IIb sind kommerziell erhältlich oder in der Literatur beschrieben.The syntheses of the cyclohexanone derivatives having the general formula IV are known in the literature ( WO04043967 . WO0290317 . US 4065573 . Lednicer et al., J. Med. Chem., 23, 1980, 424-430 ). Derivatives of general formulas IIa or IIb are commercially available or described in the literature.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel V werden Ketone der allgemeinen Formel IV mit Heteroaromaten der allgemeinen Formel VI unter Zugabe von Säure oder deren Trimethylsilylester, beispielsweise Trifluormethansulfonsäuretrimethylsilylester, Essigsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure oder Trifluoressigsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Dichlorethan, Dichlormethan, Chloroform, Acetonitril, Diethylether oder Nitromethan, umgesetzt:

Figure 00220001
wobei R01 und R02 die Bedeutungen von R1 und R2 haben oder für eine Schutzgruppe stehen.To prepare the compounds of general formula V, ketones of general formula IV are reacted with heteroaromatics of general formula VI with addition of acid or its trimethylsilyl ester, for example trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, acetic acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid or trifluoroacetic acid in a suitable solvent, for example dichloroethane, dichloromethane, chloroform, Acetonitrile, diethyl ether or nitromethane, reacted:
Figure 00220001
wherein R 01 and R 02 have the meanings of R 1 and R 2 or are a protective group.

Die Umsetzung von spirocylischen Cyclohexanderivaten der allgemeinen Formel V zu Cyclohexen-substituierten Hetereoaromaten der allgemeinen Formel Ia kann in organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, beispielsweise Chloroform, Dichlormethan (DCM), Dichlorethan (DCE), Diethylether (Et2O), Acetonitril (MeCN) oder Nitromethan unter Zusatz einer organischen oder anorganischen Säure, beispielsweise HCl, HBr, Trifluormethansulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluoressigsäure bei Temperaturen zwischen 0°C und 150°C, ggf. unter Verwendung von Mikrowelleneinstrahlung, erfolgen.The reaction of spirocyclic cyclohexane derivatives of the general formula V into cyclohexene-substituted heteroaromatics of the general formula Ia can be carried out in organic solvents or solvent mixtures, for example chloroform, dichloromethane (DCM), dichloroethane (DCE), diethyl ether (Et 2 O), acetonitrile (MeCN) or Nitromethane with addition of an organic or inorganic acid, for example HCl, HBr, trifluoromethanesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid at temperatures between 0 ° C and 150 ° C, optionally using microwave irradiation done.

Figure 00220002
Figure 00220002

Cyclohexanderivate können auch direkt ohne ein Cyclohexenderivat als Zwischenprodukt erzeugt werden.cyclohexane can also be produced directly without a cyclohexene derivative as an intermediate.

Figure 00230001
Figure 00230001

Die Umsetzung von spirocylischen Cyclohexanderivaten der allgemeinen Formel V zu Cyclohexan-substituierten Hetereoaromaten der allgemeinen Formel Id kann in organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, beispielsweise Chloroform, Dichlormethan (DCM), Dichlorethan (DCE), Diethylether (Et2O), Acetonitril (MeCN) oder Nitromethan unter Zusatz einer organischen oder anorganischen Säure, beispielsweise HCl, HBr, Trifluormethansulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluoressigsäure bei Temperaturen zwischen 0°C und 150°C erfolgen.The reaction of spirocyclic cyclohexane derivatives of the general formula V to cyclohexane-substituted heteroaromatics of the general formula Id can be carried out in organic solvents or solvent mixtures, for example chloroform, dichloromethane (DCM), dichloroethane (DCE), diethyl ether (Et 2 O), acetonitrile (MeCN) or Nitromethane with addition of an organic or inorganic acid, for example HCl, HBr, trifluoromethanesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid at temperatures between 0 ° C and 150 ° C.

BeispieleExamples

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, schränken aber den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.The The following examples are for closer explanation of the invention but not the general idea of the invention.

Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen sind nicht optimiert. In Fällen, in denen Isomere angefallen sind, wird das Isomer als „unpolares Isomer" bezeichnet, das im Vergleich zum „polaren Isomer" auf Kieselgel-Dünnschichtplatten (Normalphase) weiter läuft. Als Laufmittel wird z.B. DCM/Methanol 9:1, ggf. unter Zugabe von 5% Triethylamin, verwendet.The Yields of the compounds prepared are not optimized. In cases in which isomers are formed, the isomer is called "nonpolar Isomer ", this compared to the "polar Isomer "on silica gel thin-layer plates (Normal phase) continues to run. As the eluent, e.g. DCM / methanol 9: 1, if necessary with the addition of 5% triethylamine, used.

Alle Temperaturen sind unkorrigiert.All Temperatures are uncorrected.

Abkürzungen:Abbreviations:

  • d Taged days
  • DCM DichlormethanDCM dichloromethane
  • DMF N,N-DimethylformamidDMF N, N-dimethylformamide
  • Ether DiethyletherEther diethyl ether
  • EtOAc EssigsäureethylesterEtOAc ethyl acetate
  • H2O WasserH 2 O water
  • MeOH MethanolMeOH methanol
  • NEt3 TriethylaminNEt 3 triethylamine
  • RT RaumtemperaturRT room temperature
  • TRAF TetrabutylammoniumfluoridTRAF tetrabutylammonium fluoride
  • THF TetrahydrofuranTHF tetrahydrofuran
  • TMEDA N,N,N',N'-TetramethylethylendiaminTMEDA N, N, N ', N'-tetramethylethylenediamine

Bausteinsynthesen:Block synthesis:

3-(2-Trimethylsilanyloxyethyl)-1H-indol

Figure 00240001
3- (2-Trimethylsilanyloxyethyl) -1H-indole
Figure 00240001

Tryptophol (4,83 g, 30 mmol) wurde in trockenem THF (80 ml) vorgelegt und bei RT zunächst mit Hexamethyldisilazan (30 ml, 141 mmol) und anschließend mit Trimethylchlorsilan (8 ml, 62,6 mmol) versetzt. Es wurde für 20 h bei RT gerührt, dann das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mit gesättigter NaHCO3-Lösung basisch gestellt. Die wässrige Lösung wurde mit Ether (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit H2O (2 × 20 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels lieferte 3-(2-Trimethylsilanyloxyethyl)-1H-indol (6,99 g, 100%, Smp: 47–48°C) als kristallinen Feststoff.Tryptophol (4.83 g, 30 mmol) was initially charged in dry THF (80 ml) and initially treated at RT with hexamethyldisilazane (30 ml, 141 mmol) and then with trimethylchlorosilane (8 ml, 62.6 mmol). The mixture was stirred for 20 h at RT, then the solvent was removed on a rotary evaporator and the residue made basic with saturated NaHCO 3 solution. The aqueous solution was extracted with ether (3 × 30 ml). The combined organic phases were washed with H 2 O (2 × 20 ml) and dried over Na 2 SO 4 . Removal of the solvent afforded 3- (2-trimethylsilanyloxyethyl) -1H-indole (6.99 g, 100%, mp 47-48 ° C) as a crystalline solid.

3-(1H-Indol-3-yl)propanol

Figure 00250001
3- (1H-indol-3-yl) propanol
Figure 00250001

LiAlH4 (1,21 mg, 31,71 mmol) wurde in trockenem THF (50 ml) vorgelegt. Zu der Suspension wurde eine Lösung von 3-Indolpropionsäure (2,5 g, 13,21 mmol) in trockenem THF (80 ml) innerhalb von 30 min zugetropft. Im Anschluss wurde das Reaktionsgemisch 3 h unter Rückfluss erhitzt, dann 18 bei RT gerührt. Anschließend wurde H2O (60 ml), dann ein Gemisch aus konz. H2SO4 (10 ml) und H2O (30 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde 20 min gerührt und schließlich mit Ether (50 ml) versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Ether (3 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten etherischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und nach Filtration des Trockenmittels am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. 3-(1H-Indol-3-yl)propanol wurde als viskoses Öl (2,28 g, 99%) erhalten.LiAlH 4 (1.21 mg, 31.71 mmol) was initially charged in dry THF (50 mL). To the suspension was added dropwise a solution of 3-indolepropionic acid (2.5 g, 13.21 mmol) in dry THF (80 ml) over 30 min. Subsequently, the reaction mixture was heated under reflux for 3 h, then 18 stirred at RT. Subsequently, H 2 O (60 ml), then a mixture of conc. Added H 2 SO 4 (10 mL) and H 2 O (30 mL). The mixture was stirred for 20 minutes and finally treated with ether (50 ml). The organic phase was separated and the aqueous phase extracted with ether (3 × 40 ml). The combined ethereal extracts were dried over Na 2 SO 4 and concentrated to dryness after filtration of the drying agent on a rotary evaporator. 3- (1H-Indol-3-yl) propanol was obtained as a viscous oil (2.28 g, 99%).

3-(3-Trimethylsilanyloxypropyl)-1H-indol

Figure 00250002
3- (3-Trimethylsilanyloxypropyl) -1H-indole
Figure 00250002

3-(1H-Indol-3-yl)propanol (1,75 g, 10 mmol) wurde in trockenem THF (30 ml) vorgelegt und bei RT zunächst mit Hexamethyldisilazan (10 ml, 47 mmol) gefolgt von Trimethylchlorsilan (2 ml, 15.7 mmol) versetzt. Es wurde für 20 h bei RT gerührt, dann das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mit gesättigter NaHCO3-Lösung basisch gestellt. Die wässrige Lösung wurde mit Ether (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit H2O (2 × 20 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer lieferte 3-(3-Trimethylsilanyloxypropyl)-1H-indol (2,46 g, 100%, Smp: 34–38°C) als kristallinen Feststoff.3- (1H-Indol-3-yl) propanol (1.75 g, 10 mmol) was initially charged in dry THF (30 mL) and at RT with hexamethyldisilazane (10 mL, 47 mmol) followed by trimethylchlorosilane (2 mL). 15.7 mmol). The mixture was stirred at RT for 20 h, then the solvent was removed on a rotary evaporator and the residue was basified with saturated NaHCO 3 solution. The aqueous solution was extracted with ether (3 × 30 ml). The combined organic phases were washed with H 2 O (2 × 20 ml) and dried over Na 2 SO 4 . Removal of the solvent on a rotary evaporator provided 3- (3-trimethylsilanyloxypropyl) -1H-indole (2.46 g, 100%, mp: 34-38 ° C) as a crystalline solid.

Beispiel 1: 2-[2-(4-(Dimethylamino)-4-phenylcyclohexyl)-1H-indol-3-yl]ethanol-Citrat

Figure 00260001
Example 1: 2- [2- (4- (Dimethylamino) -4-phenylcyclohexyl) -1H-indol-3-yl] ethanol citrate
Figure 00260001

Zu einer Suspension von 1,1-(3-Dimethylamino-3-phenylpentamethylen)-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol (unpolares Diastereomer) (0,72 g, 2,00 mmol) in konz. HCl (60 ml) wurde innerhalb von 2 h sukzessive Sn-Pulver (3,00 g, 25,40 mmol) gegeben. Während der Zugabe entstand eine klare Lösung, die weitere 2 h bei RT gerührt wurde. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit gesättigter Na2CO3-Lösung basisch gestellt und das entstandene Gemisch mit EtOAc (50 ml) versetzt. Da die Phasentrennung unvollständig war, wurden die sowohl in H2O als auch in EtOAc unlöslichen Bestandteile mittels Filtration abgetrennt. Der Filterkuchen wurde mit EtOAc (5 × 20 ml) gewaschen, die wässrige Phase wurde mit den jeweiligen Ethylacetatfraktionen extrahiert (5 ×). Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet. Nach Filtration des Trockenmittels wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand (600 mg) aus Toluol (100 ml) umkristallisiert. Es wurde 2-(2-(4-(Dimethylamino)-4-phenylcyclohexyl)-1H-indol-3-yl)ethanol als Diastereomerengemisch (0,22 g, 30%) erhalten.To a suspension of 1,1- (3-dimethylamino-3-phenylpentamethylene) -1,3,4,9-tetrahydropyrano [3,4-b] indole (nonpolar diastereomer) (0.72 g, 2.00 mmol) in conc. HCl (60 ml) was added successively to Sn powder (3.00 g, 25.40 mmol) over 2 h. During the addition, a clear solution was obtained, which was stirred for a further 2 h at RT. For work-up, the batch was basified with saturated Na 2 CO 3 solution and the resulting mixture was admixed with EtOAc (50 ml). Since the phase separation was incomplete, the components insoluble in both H 2 O and EtOAc were separated by filtration. The filter cake was washed with EtOAc (5 × 20 ml), the aqueous phase was extracted with the respective ethyl acetate fractions (5 ×). The combined organic extracts were dried over Na 2 SO 4 . After filtration of the drying agent, the solvent was removed on a rotary evaporator and the residue (600 mg) was recrystallized from toluene (100 ml). There was obtained 2- (2- (4- (dimethylamino) -4-phenylcyclohexyl) -1H-indol-3-yl) ethanol as a mixture of diastereomers (0.22 g, 30%).

Der Feststoff (0,22 g, 0,60 mmol) wurde in siedendem EtOH (30 ml) gelöst und mit Citronensäure (0,13 mg, 0,67 mmol), gelöst in heißem EtOH (5 ml), versetzt. Die ethanolische Lösung wurde eingeengt (auf ca. 10 ml) und mit Ether (10 ml) versetzt. Der entstandene Niederschlag wurde mittels einer Fritte abgetrennt und getrocknet und 2-[2-(4-(Dimethylamino)-4-phenylcyclohexyl)-1H-indol-3-yl]ethanol-citrat (0,20 g, 60%, Smp: ab 114°C) als weißer Feststoff erhalten.Of the Solid (0.22 g, 0.60 mmol) was dissolved in boiling EtOH (30 mL) and washed with citric acid (0.13 mg, 0.67 mmol) in hot EtOH (5 ml), added. The ethanolic solution was concentrated (to ca. 10 ml) and ether (10 ml). The resulting precipitate was separated by means of a frit and dried and 2- [2- (4- (dimethylamino) -4-phenylcyclohexyl) -1H-indol-3-yl] ethanol citrate (0.20 g, 60%, mp: from 114 ° C) as white Obtained solid.

Beispiel 2: 4-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-2-yl]-N,N-dimethyl-1-phenylcyclohexanamin-Citrat

Figure 00270001
Example 2: 4- [3- (2-Aminoethyl) -1H-indol-2-yl] -N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexanamine citrate
Figure 00270001

Eine Lösung von 1,1-(3-Dimethylamino-3-phenylpentamethylen)-3,4-dihydro-1H-2,9-diazafluoren (polares Diastereomer) (0,72 g, 2,00 mmol) in konz. HCl (50 ml) wurde sukzessive innerhalb von 6 h mit Sn-Pulver (3,00 g, 25,40 mmol) versetzt. Anschließend wurde der Ansatz über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit H2O (20 ml) versetzt. Die Lösung wurde am Rotationsverdampfer auf ca. 40 ml eingeengt und anschließend mit K2CO3 basisch gestellt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgetrennt. Unumgesetztes Edukt konnte durch Extraktion der wässrigen Phase mit (2 × 20 ml) sowie durch ein erstes Auswaschen des Filterkuchens mit DCM (2 × 50 ml) entfernt werden. Nach Behandlung des Filterkuchens mit siedendem EtOAc (40 ml) und anschließendem Auswaschen des Feststoffes mit DCM (5 × 30 ml) wurden die Filtrate vereinigt und die organischen Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. 4-(3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-2-yl)-N,N-dimethyl-1-phenylcyclohexanamin wurde als weißer Festsoff (0,15 g, 21%, Smp.: 204–210°C; Diastereomerengemisch) erhalten.A solution of 1,1- (3-dimethylamino-3-phenylpentamethylene) -3,4-dihydro-1H-2,9-diazafluorene (polar diastereomer) (0.72 g, 2.00 mmol) in conc. HCl (50 ml) was added successively with Sn powder (3.00 g, 25.40 mmol) over 6 h. Subsequently, the mixture was stirred overnight at RT. For workup, the mixture was treated with H 2 O (20 ml). The solution was concentrated on a rotary evaporator to about 40 ml and then made basic with K 2 CO 3 . The precipitated solid was separated. Unreacted educt could be removed by extraction of the aqueous phase with (2 × 20 ml) and by first washing the filter cake with DCM (2 × 50 ml). After treating the filter cake with boiling EtOAc (40 mL) and then washing the solid with DCM (5 x 30 mL), the filtrates were combined and the organic solvents removed on a rotary evaporator. 4- (3- (2-Aminoethyl) -1H-indol-2-yl) -N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexanamine was added as a white solid (0.15 g, 21%, mp 204-210 ° C ; Diastereomerengemisch).

Der Feststoff (0,15 g, 0,42 mmol) wurde in siedendem EtOH (50 ml) gelöst und mit Citronensäure (0,25 g, 1,3 mmol), gelöst in heißem EtOH (5 ml), versetzt. Der entstandene Niederschlag wurde nach Abkühlung der Lösung auf RT mittels einer Fritte abgetrennt und getrocknet und so 4-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-2-yl]-N,N-dimethyl-1-phenylcyclohexanamin-citrat (0,20 g, 85%, Smp: 199–201°C) erhalten.Of the Solid (0.15 g, 0.42 mmol) was dissolved in boiling EtOH (50 mL) and washed with citric acid (0.25 g, 1.3 mmol) in hot EtOH (5 ml), added. The resulting precipitate was after cooling the solution separated to RT by means of a frit and dried to give 4- [3- (2-aminoethyl) -1H-indol-2-yl] -N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexanamin citrate (0.20 g, 85%, mp: 199-201 ° C).

Beispiel 3: (±)-Essigsäure-2-(2-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohex-1-enyl)-1H-indol-3-yl]ethylester-Hydrochlorid

Figure 00280001
Example 3: (±) -acetic acid 2- (2- (4-dimethylamino-4-phenylcyclohex-1-enyl) -1H-indol-3-yl] ethyl ester hydrochloride
Figure 00280001

Unter Argon wurden Tryptophol (161 mg, 1 mmol) und 4-(Dimethylamino)-4-phenylcyclohexanon (217 mg, 1 mmol) bei 0°C in HBr/Eisessig (33%) (5 ml) gelöst. Das Gemisch wurde über Nacht bei RT aufbewahrt. Unter Rühren wurde portionsweise NaHCO3 zugesetzt und die flüchtigen Bestandteile im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in EtOAc (20 ml) gelöst und mit gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung (3 × 10 ml) gewaschen. Nach Entfernung des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurde der Rückstand durch Umkristallisation aus MeOH (15 ml) gereinigt. Es wurde (±)-Essigsäure-2-[2-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohex-1-enyl)-1H-indol-3-yl]ethylester als weißer Feststoff (289 mg, 72%) erhalten.Under argon, tryptophol (161 mg, 1 mmol) and 4- (dimethylamino) -4-phenylcyclohexanone (217 mg, 1 mmol) were dissolved at 0 ° C in HBr / glacial acetic acid (33%) (5 mL). The mixture was stored at RT overnight. While stirring NaHCO 3 was added in portions and the volatiles were distilled off in vacuo. The residue was dissolved in EtOAc (20 ml) and washed with saturated aqueous NaHCO 3 solution (3 × 10 ml). After removal of the solvent on a rotary evaporator, the residue was purified by recrystallization from MeOH (15 ml). There was obtained (±) -acetic acid 2- [2- (4-dimethylamino-4-phenylcyclohex-1-enyl) -1H-indol-3-yl] ethyl ester as a white solid (289 mg, 72%).

Dieser wurde in Ethylmethylketon (5 ml) suspendiert und mit Chlortrimethylsilan (137 μl, 1,1 mmol) versetzt. Es fiel ein Feststoff aus, der abgesaugt und getrocknet wurde ((±)-Essigsäure-2-[2-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohex-1-enyl)-1H-indol-3-yl]ethylester-Hydrochlorid (315 mg, 100%, Smp: 120–122°C)).This was suspended in ethyl methyl ketone (5 ml) and with chlorotrimethylsilane (137 μl, 1.1 mmol). It precipitated a solid, which sucked and (±) -acetic acid 2- [2- (4-dimethylamino-4-phenylcyclohex-1-enyl) -1H-indol-3-yl] ethyl ester hydrochloride (315 mg, 100%, mp: 120-122 ° C)).

Beispiel 4: (±)-4-(3-(3-Aminopropyl)-1H-indol-2-yl]-N,N-dimethyl-1-phenylcyclohex-3-enamin-Citrat

Figure 00280002
Example 4: (±) -4- (3- (3-Aminopropyl) -1H-indol-2-yl] -N, N-dimethyl-1-phenylcyclohex-3-enamine citrate
Figure 00280002

4-(Dimethylamino)-4-phenylcyclohexanon (435 mg, 2 mmol) und 3-(1H-Indol-3-yl)propan-1-amin (348 mg, 2 mmol) wurden in DCE (20 ml) gelöst. Anschließend erfolgte eine schnelle Zugabe von Methansulfonsäure (4 ml). Der Ansatz wurde 1 h bei RT gerührt. Das klare, rote Reaktionsgemisch wurde mit H2O (10 ml) verdünnt und mit 2 N NaOH auf pH 11 gestellt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit DCE (3 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (MeOH) gereinigt und (±)-{4-[3-(3-Aminopropyl)-1H-indol-2-yl]-1-phenylcyclohex-3-enyl}-dimethylamin als gelber Feststoff erhalten (400 mg, 54%).4- (Dimethylamino) -4-phenylcyclohexanone (435 mg, 2 mmol) and 3- (1H-indol-3-yl) propan-1-amine (348 mg, 2 mmol) were dissolved in DCE (20 mL). This was followed by a rapid addition of methanesulfonic acid (4 ml). The batch was stirred for 1 h at RT. The clear, red reaction mixture was diluted with H 2 O (10 mL) and adjusted to pH 11 with 2 N NaOH. After phase separation, the aqueous phase was extracted with DCE (3 × 20 ml). The organic extracts were combined, dried over Na 2 SO 4 and the solvent removed on a rotary evaporator. The residue was purified by column chromatography (MeOH) to give (±) - {4- [3- (3-aminopropyl) -1H-indol-2-yl] -1-phenylcyclohex-3-enyl} -dimethylamine as a yellow solid. 400 mg, 54%).

Zur Herstellung des Citrates wurde das Olefin (380 mg, 1,02 mmol) in heißem EtOH (10 ml) gelöst und mit einer heißen Lösung von Citronensäure (196 mg, 1,02 mmol) in EtOH (2 ml) versetzt. Das Gemisch wurde anschließend 16 h bei. 5°C aufbewahrt. Ethanol wurde am Rotationsverdampfer entfernt und (±)-{4-[3-(3-Aminopropyl)-1H-indol-2-yl]-1-phenylcyclohex-3-enyl}-dimethylammonium-citrat als gelber Feststoff erhalten (576 mg, 100%, Smp: 150–155°C).to Preparation of the citrate was the olefin (380 mg, 1.02 mmol) in hot EtOH (10 ml) was dissolved and with a hot one solution of citric acid (196mg, 1.02mmol) in EtOH (2mL). The mixture was then 16 h at. 5 ° C kept. Ethanol was removed on a rotary evaporator and (±) - {4- [3- (3-aminopropyl) -1H-indol-2-yl] -1-phenylcyclohex-3-enyl} -dimethylammonium citrate as a yellow solid (576 mg, 100%, mp: 150-155 ° C).

Beispiel 5: (±)-2-[(2-(4-(dimethylamino)-4-phenylcyclohex-1-enyl)-5-fluor-1H-indol-3-yl]ethanol-Hemicitrat

Figure 00290001
Example 5: (±) -2 - [(2- (4- (Dimethylamino) -4-phenylcyclohex-1-enyl) -5-fluoro-1H-indol-3-yl] ethanol hemicitrate
Figure 00290001

Eine Suspension von 1,1-(3-Dimethylamino-3-phenylpentamethylen)-6-fluor-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol (unpolares Diastereomer) (400 mg, 1,06 mmol) (20 ml) wurde in konz. HCl 18 h bei RT gerührt. Die anfangs trübe Lösung klarte im Laufe der Zeit auf. Anschließend wurde mit gesättigter Na2CO3-Lösung basisch gestellt. Der ausgefallene Feststoff wurde über eine Fritte abgetrennt und so (±)-2-[2-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohex-1-enyl)-5-fluor-1H-indol-3-yl]-ethanol (340 mg, 84%, Smp: 216–221°C) erhalten. (±)-2-[2-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohex-1-enyl)-5-fluor-1H-indol-3-yl]-ethanol (340 mg, 0,89 mmol) wurde in 30 ml siedendem Isopropanol gelöst und mit Citronensäure (170 mg, 0,88 mmol), gelöst in heißem Isopropanol (5 ml), versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT abgekühlt und das Gemisch am Rotationsverdampfer auf ca. 10 ml eingeengt. Hierbei fiel ein Niederschlag aus, welcher mittels einer Fritte abgetrennt wurde. Trocknung im Vakuum lieferte (±)-{4-[5-Fluor-3-(2-hydroxyethyl)-1H-indol-2-yl]-1-phenylcyclohex-3-enyl}dimethylammonium-hemicitrat (180 mg, 42%).A suspension of 1,1- (3-dimethylamino-3-phenylpentamethylene) -6-fluoro-1,3,4,9-tetrahydropyrano [3,4-b] indole (non-polar diastereomer) (400 mg, 1.06 mmol ) (20 ml) was concentrated in conc. HCl stirred for 18 h at RT. The initially cloudy solution cleared up over time. It was then basified with saturated Na 2 CO 3 solution. The precipitated solid was separated via a frit to give (±) -2- [2- (4-dimethylamino-4-phenylcyclohex-1-enyl) -5-fluoro-1H-indol-3-yl] -ethanol (340 mg , 84%, mp: 216-221 ° C). (±) -2- [2- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohex-1-enyl) -5-fluoro-1H-indol-3-yl] -ethanol (340 mg, 0.89 mmol) was dissolved in 30 ml dissolved in boiling isopropanol and treated with citric acid (170 mg, 0.88 mmol) dissolved in hot isopropanol (5 ml). The reaction mixture was cooled to RT and the mixture was concentrated on a rotary evaporator to about 10 ml. This precipitate precipitated, which was separated by means of a frit. Drying in vacuo afforded (±) - {4- [5-fluoro-3- (2-hydroxyethyl) -1H-indol-2-yl] -1-phenylcyclohex-3-enyl} dimethylammonium hemicitrate (180 mg, 42%). ).

Beispiel 6: (±)-3-[2-(4-(dimethylamino)-4-phenylcyclohex-1-enyl)-1H-indol-3-yl]propan-1-ol-Hydrochlorid

Figure 00300001
Example 6: (±) -3- [2- (4- (dimethylamino) -4-phenylcyclohex-1-enyl) -1H-indol-3-yl] propan-1-ol hydrochloride
Figure 00300001

Unter Argon wurde eine Lösung von 4-(Dimethylamino)-4-phenylcyclohexanon (1,1 g, 5,07 mmol) und 3-(3-(Trimethylsilyloxy)propyl)-1H-indol (1,48 g, 6,0 mmol) in DCM (30 ml) bei –78°C innerhalb von 5 min mit Trifluormethansulfonsäuretrimethylsilylester (1 ml, 5 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 60 min bei –78°C gerührt und schließlich mit Triethylsilan (0,9 ml, 5,6 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde über einen Zeitraum von ca. 4 h auf RT erwärmt und weitere 10 h bei RT gerührt. Es wurde 1 N NaOH (40 ml) hinzugegeben und für 60 min gerührt. Es bildete sich ein Niederschlag, der sich bei Zugabe von DCM (30 ml) teilweise löste. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit DCM (3 × 30 ml) extrahiert, die organischen Extrakte vereinigt und mit 1 N NaOH (1 × 30 ml) und H2O (2 × 30 ml) gewaschen. Nach Trocknung über Na2SO4 wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch (EtOAc, dann EtOAc/EtOH (8 : 2)) gereinigt und 3-[2-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohex-1-enyl)-1H-indol-3-yl]propanol (134 mg, 7%, Smp: 163–167°C) erhalten.Under argon was added a solution of 4- (dimethylamino) -4-phenylcyclohexanone (1.1 g, 5.07 mmol) and 3- (3- (trimethylsilyloxy) propyl) -1H-indole (1.48 g, 6.0 mmol) in DCM (30 ml) at -78 ° C within 5 min with Trifluoromethanesulfonic acid trimethylsilyl ester (1 ml, 5 mmol). The reaction mixture was stirred for 60 min at -78 ° C and finally treated with triethylsilane (0.9 ml, 5.6 mmol). The mixture was warmed to RT over a period of about 4 h and stirred for a further 10 h at RT. 1 N NaOH (40 mL) was added and stirred for 60 min. A precipitate formed which partially dissolved upon addition of DCM (30 mL). After phase separation, the aqueous phase was extracted with DCM (3 × 30 ml), the organic extracts combined and washed with 1 N NaOH (1 × 30 ml) and H 2 O (2 × 30 ml). After drying over Na 2 SO 4 , the solvent was removed on a rotary evaporator and the residue was purified by column chromatography (EtOAc, then EtOAc / EtOH (8: 2)) and 3- [2- (4-dimethylamino-4-phenylcyclohex-1-enyl) -1H-indol-3-yl] propanol (134 mg, 7%, mp: 163-167 ° C).

Zur Überführung in das Hydrochlorid wurde das Olefin (120 mg, 0,31 mmol) in Ethylmethylketon (10 ml) gelöst, mit Me3SiCl (76 μl, 0,6 mmol) versetzt und 3 h bei RT gerührt. Dabei fiel (±)-3-[2-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohex-1-enyl)-1H-indol-3-yl]propanol-hydrochlorid als weißer Feststoff aus (67 mg (52%, Smp: 212–216°C).For conversion into the hydrochloride, the olefin (120 mg, 0.31 mmol) was dissolved in ethyl methyl ketone (10 ml), combined with Me 3 SiCl (76 μl, 0.6 mmol) and stirred at RT for 3 h. Thereby precipitated (±) -3- [2- (4-dimethylamino-4-phenylcyclohex-1-enyl) -1H-indol-3-yl] propanol hydrochloride as a white solid (67 mg (52%, mp 212) -216 ° C).

Beispiel 7: (±)-2-[5,6-Dichlor-2-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohex-1-enyl)-1H-indol-3-yl]ethanol-Citrat

Figure 00310001
Example 7: (±) -2- [5,6-Dichloro-2- (4-dimethylamino-4-phenylcyclohex-1-enyl) -1H-indol-3-yl] ethanol citrate
Figure 00310001

Unter Argon wurden 4-(Dimethylamino)-4-phenylcyclohexanon (217 mg, 1 mmol) und 2-(5,6-Dichlor-1H-indol-3-yl)ethanol (230 mg, 1 mmol) in absolutem DCM (50 ml) mit Trifluormethansulfonsäure (0,1 ml, 1,1 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 21 h bei RT gerührt. Es fiel ein brauner Feststoff aus. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 N NaOH (20 ml) versetzt und bei RT 1 h gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit DCM (20 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel nach Filtration des Trockenmittels am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde mit 2-Propanol (3 ml) 10 min gerührt, der Rückstand durch Filtration abgetrennt und mit 2-Propanol (3 × 2 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer eingeengt (312 mg) und chromatographisch (MeOH = 10 : 1 (1,0 l), 4:1 (0,5 l), MeOH (0,51) gereinigt. Dabei wurde (±)-2-[5,6-Dichlor-2-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohex-1-enyl)-1H-indol-3-yl]ethanol als gelber Feststoff (87 mg, 20%, Smp: 116–119°C) gewonnen.Under argon, 4- (dimethylamino) -4-phenylcyclohexanone (217 mg, 1 mmol) and 2- (5,6-dichloro-1H-indol-3-yl) -ethanol (230 mg, 1 mmol) in absolute DCM (50 ml) with trifluoromethanesulfonic acid (0.1 ml, 1.1 mmol). The reaction mixture was stirred at RT for 21 h. It turned out a brown solid. The reaction mixture was added with 1N NaOH (20 ml) and stirred at RT for 1 h. The phases were separated and the aqueous phase extracted with DCM (20 ml). The organic phases were combined, dried over Na 2 SO 4 and the solvent was removed after filtration of the desiccant on a rotary evaporator. The residue was stirred with 2-propanol (3 ml) for 10 min, the residue was separated by filtration and washed with 2-propanol (3 x 2 ml). The filtrate was rotary evaporated (312 mg) and purified by chromatography (MeOH = 10: 1 (1.0 L), 4: 1 (0.5 L), MeOH (0.51)) to give (±) -2 - [5,6-dichloro-2- (4-dimethylamino-4-phenylcyclohex-1-enyl) -1H-indol-3-yl] -ethanol as a yellow solid (87 mg, 20%, mp 116-119 ° C ) won.

Dieser wurde zur Herstellung des Citrates wurde dieser mit EtOH (15 ml) versetzt und auf 50°C erwärmt. Die trübe Lösung wurde mit Citronensäure (42 mg, 0,22 mmol), gelöst in warmem EtOH (4 ml), versetzt. Es resultierte eine klare Lösung, aus der beim Abkühlen auf RT ein Feststoff ausfiel. Es wurde 16 h bei RT gerührt und die Mischung 2 h bei 5°C aufbewahrt. Das Citrat von (±)-2-[5,6-Dichlor-2-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohex-1-enyl)-1H-indol-3-yl]ethanol wurde abgesaugt und mit EtOH (2 × 5 ml) gewaschen (59 mg, 48%, Smp: 210–212°C).This to prepare the citrate, this was mixed with EtOH (15 ml) offset and to 50 ° C heated. The cloudy solution was with citric acid (42 mg, 0.22 mmol) in warm EtOH (4 ml). It resulted in a clear solution, from when cooling down on RT a solid precipitated. It was stirred for 16 h at RT and the mixture for 2 h at 5 ° C. kept. The citrate of (±) -2- [5,6-dichloro-2- (4-dimethylamino-4-phenylcyclohex-1-enyl) -1H-indol-3-yl] ethanol was filtered off with suction and washed with EtOH (2 × 5 ml) (59 mg, 48%, mp: 210-212 ° C).

Beispiel 8: (±)-2-[2-(4-Morpholin-4-phenylcyclohex-1-enyl)-1H-indol-3-yl]ethanol-Citrat

Figure 00320001
Example 8: (±) -2- [2- (4-Morpholine-4-phenylcyclohex-1-enyl) -1H-indol-3-yl] ethanol citrate
Figure 00320001

4-Morpholin-4-yl-4-phenylcyclohexanon (259 mg, 1 mmol) und Tryptophol (161 mg, 1 mmol) wurden in absolutem DCM (50 ml) vorgelegt und mit Trifluormethansulfonsäure (0,1 ml, 1,1 mmol) versetzt. Es wurde 15 h bei RT gerührt. Es bildete sich ein hellbrauner Niederschlag. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 N NaOH (20 ml) versetzt und 16 h bei RT gerührt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit DCM (2 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Na2SO4 getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer lieferte (±)-2-[2-(4-Morpholin-4-phenylcyclohex-1-enyl)-1H-indol-3-yl]ethanol als beigefarbenen Feststoff (401 mg, 99%).4-morpholin-4-yl-4-phenylcyclohexanone (259 mg, 1 mmol) and tryptophol (161 mg, 1 mmol) were initially charged in absolute DCM (50 mL) and trifluoromethanesulfonic acid (0.1 mL, 1.1 mmol). added. It was stirred for 15 h at RT. It formed a light brown precipitate. The reaction mixture was treated with 1 N NaOH (20 ml) and stirred at RT for 16 h. After phase separation, the aqueous phase was washed with DCM (2 × 20 ml). The organic phases were combined and dried over Na 2 SO 4 . Removal of the solvent on a rotary evaporator afforded (±) -2- [2- (4-morpholine-4-phenylcyclohex-1-enyl) -1H-indol-3-yl] ethanol as a beige solid (401 mg, 99%).

Dieser wurde in EtOH (5 ml) gelöst und mit Citronensäure (211 mg, 1.1 mmol), gelöst in EtOH (5 ml), versetzt. Es wurde 16 h bei RT gerührt und die Mischung 2 h bei 5°C aufbewahrt. Der Feststoff wurde abfiltriert, das Filtrat auf 5 ml eingeengt und mit Ether (50 ml) versetzt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt und mit EtOH (2 × 10 ml) gewaschen. (±)-2-[2-(4-Morpholin-4-phenylcyclohex-1-enyl)-1H-indol-3-yl]ethanol, citrat konnte als gelber Feststoff (269 mg, 45%, Smp: 125–137°C) isoliert werden.This was dissolved in EtOH (5 ml) and with citric acid (211 mg, 1.1 mmol) in EtOH (5 ml). It was stirred for 16 h at RT and the mixture for 2 h at 5 ° C. kept. The solid was filtered off, the filtrate to 5 ml concentrated and treated with ether (50 ml). The precipitated solid was filtered off with suction and washed with EtOH (2 × 10 ml). (±) -2- [2- (4-morpholine-4-phenylcyclohex-1-enyl) -1H-indol-3-yl] ethanol, citrate isolated as a yellow solid (269 mg, 45%, mp 125-137 ° C).

Beispiel 9: (±)-2-[4,6-Dichlor-2-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohex-1-enyl)-1H-indol-3-yl]ethanol-Citrat

Figure 00320002
Example 9: (±) -2- [4,6-Dichloro-2- (4-dimethylamino-4-phenylcyclohex-1-enyl) -1H-indol-3-yl] ethanol citrate
Figure 00320002

4-(Dimethylamino)-4-phenylcyclohexanon (217,3 mg, 1 mmol) wurde mit 2-(4,6-Dichlor-1H-indol-3-yl)ethanol (230,1 mg, 1 mmol) in absolutem DCM (40 ml) vorgelegt. Anschließend erfolgte die Zugabe von Trifluormethansulfonsäure (0,1 ml, 1,1 mmol). Der Ansatz wurde 20 h bei RT gerührt. Die klare hellbraune Lösung wurde mit 1 N NaOH (20 ml) versetzt und eine weitere Stunde kräftig gerührt. Zwischen den Phasen setzte sich ein weißer Feststoff ab. Dieser wurde abgesaugt, mit DCM (20 ml) gewaschen und auf diese Weise (±)-2-[4,6-Dichlor-2-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohex-1-enyl)-1H-indol-3-yl]ethanol (416 mg, 97%, Smp: 255–258°C) erhalten.4- (dimethylamino) -4-phenylcyclohexanone (217.3 mg, 1 mmol) was treated with 2- (4,6-dichloro-1H-indol-3-yl) ethanol (230.1 mg, 1 mmol) in absolute DCM (40 ml). Then took place the addition of trifluoromethanesulfonic acid (0.1 ml, 1.1 mmol). Of the The mixture was stirred at RT for 20 h. The clear light brown solution was added 1N NaOH (20 mL) and stirred vigorously for an additional 1 h. Between the phases became white Solid off. This was filtered off with suction, washed with DCM (20 ml) and thus (±) -2- [4,6-dichloro-2- (4-dimethylamino-4-phenylcyclohex-1-enyl) -1H-indol-3-yl] ethanol (416 mg, 97%, mp: 255-258 ° C).

Zur Herstellung des Citrates wurde ein Teil des Feststoffes (341 mg, 0,79 mmol) in EtOH (60 ml) unter Erwärmung gelöst und mit Citronensäure (168 mg, 0,87 mmol), gelöst in EtOH (5 ml), versetzt. Es wurde 6 h bei RT gerührt und die Mischung 20 h bei 5°C aufbewahrt. Die Lösung wurde am Rotationsverdampfer auf ca. 10 ml eingeengt, mit Ether (20 ml) versetzt und 1 h gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt und mit Ether (10 ml) gewaschen. (±)-2-[4,6-Dichlor-2-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohex-1-enyl)-1H-indol-3-yl]ethanol-citrat fiel als weißer Feststoff (444 mg, 91%, Smp: 151–154°C) an.to Preparation of the citrate became part of the solid (341 mg, 0.79 mmol) in EtOH (60 ml) was dissolved under warming and washed with citric acid (168 mg, 0.87 mmol) in EtOH (5 ml). It was stirred for 6 h at RT and the mixture at 5 ° C for 20 h kept. The solution was concentrated on a rotary evaporator to about 10 ml, with ether (20 ml) and stirred for 1 h. The precipitated solid was filtered off with suction and with ether (10 ml). washed. (±) -2- [4,6-dichloro-2- (4-dimethylamino-4-phenylcyclohex-1-enyl) -1H-indol-3-yl] ethanol citrate fell as white Solid (444 mg, 91%, mp: 151-154 ° C).

Beispiel 10: N,N-dimethyl-4-(3-methyl-1H-indol-2-yl)-1-phenylcyclohexanamin-hemicitrat (unpolares Isomer) 1. (±)-N,N-Dimethyl-N-[4-(3-methyl-1H-indol-2-yl)-1-phenylcyclohex-3-enyl]amin

Figure 00340001
Example 10: N, N-dimethyl-4- (3-methyl-1H-indol-2-yl) -1-phenylcyclohexanamine hemicitrate (non-polar isomer) 1. (±) -N, N-dimethyl-N- [4 - amine (3-methyl-1H-indol-2-yl) -1-phenylcyclohex-3-enyl]
Figure 00340001

3-Methyl-1H-indol (262 mg, 2 mmol) wurde zusammen mit dem 4-(Dimethylamino)-4-phenylcyclohexanon (434 mg, 2 mmol) in Dichlormethan (20 ml) gelöst und mit Trifluormethansulfonsäure (0,2 ml, 2,3 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 3 Tage bei RT gerührt. – Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit 2 N NaOH (10 ml) versetzt. Nach Trennung der Phasen wurde die wässrige Phase mit Dichlormethan (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und anschließend eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (720 mg) wurde aus Methanol (20 ml) umkristallisiert. N,N-Dimethyl-N-[4-(3-methyl-1H-indol-2-yl)-1-phenylcyclohex-3-enyl]amin wurde so in einer Ausbeute von 412 mg (62%) mit einem Schmelzpunkt von 168–180°C erhalten.3-Methyl-1H-indole (262 mg, 2 mmol) was dissolved together with the 4- (dimethylamino) -4-phenylcyclohexanone (434 mg, 2 mmol) in dichloromethane (20 ml) and trifluoromethanesulfonic acid (0.2 ml, 2.3 mmol). The batch was stirred for 3 days at RT. For workup, the reaction mixture was treated with 2 N NaOH (10 ml). After separation of the phases, the aqueous phase was extracted with dichloromethane (2 × 20 ml). The combined organic extracts were dried over Na 2 SO 4 and then concentrated. The obtained crude product (720 mg) was recrystallized from methanol (20 ml). N, N-Dimethyl-N- [4- (3-methyl-1H-indol-2-yl) -1-phenylcyclohex-3-enyl] amine was thus obtained in a yield of 412 mg (62%) having a melting point of 168-180 ° C received.

2. N,N-Dimethyl-N-[4-(3-methyl-1H-indol-2-yl)-1-phenylcyclohexyl]amin

Figure 00340002
2. N, N-Dimethyl-N- [4- (3-methyl-1H-indol-2-yl) -1-phenylcyclohexyl] amine
Figure 00340002

(±)-N,N-Dimethyl-N-[4-(3-methyl-1H-indol-2-yl)-1-phenylcyclohex-3-enyl]amin (550 mg, 1,66 mmol) wurden in HBr/Eisessig (33% HBr, 20 ml) gelöst. Anschließend wurde zu dem Ansatz bei RT Sn-Pulver (1 g, 8,5 mmol) innerhalb von 30 min portionsweise gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch weitere 30 min gerührt. – Zur Aufarbeitung wurde das Gemisch am Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde durch Zugabe von 2 N NaOH (20 ml) basisch gemacht. Das erhaltene wässrige Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert (4 × 20 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Na2SO4 getrocknet und anschließend eingeengt. Der erhaltene Rückstand (530 mg) wurde aus Methanol umkristallisiert. N,N-Dimethyl-N-[4-(3-methyl-1H-indol-2-yl)-1-phenylcyclohexyl]amin (4, unpolareres Isomer) wurde so in einer Ausbeute von 222 mg (40%, Schmelzpunkt: ab 204°C) erhalten.(±) -N, N-Dimethyl-N- [4- (3-methyl-1H-indol-2-yl) -1-phenylcyclohex-3-enyl] amine (550 mg, 1.66 mmol) was dissolved in HBr / Glacial acetic acid (33% HBr, 20 ml) dissolved. Subsequently, Sn Sn powder (1 g, 8.5 mmol) was added portionwise to the batch over RT within 30 min. After completion of the addition, the reaction mixture was stirred for a further 30 minutes. - For workup, the mixture was concentrated on a rotary evaporator to dryness. The remaining residue was basified by addition of 2N NaOH (20 mL). The obtained aqueous mixture was extracted with ethyl acetate (4 × 20 ml). The combined organic phases were dried with Na 2 SO 4 and then concentrated. The resulting residue (530 mg) was recrystallized from methanol. N, N-Dimethyl-N- [4- (3-methyl-1H-indol-2-yl) -1-phenylcyclohexyl] amine (4, less polar isomer) was thus obtained in a yield of 222 mg (40%, mp. from 204 ° C).

Die methanolische Mutterlauge wurde eingeengt. NMR-Untersuchungen des verbliebenen Rückstandes (305 mg, 55% Ausbeute) zeigten, daß es sich überwiegend um das zweite, polarere Diastereoisomer handelte.The methanolic mother liquor was concentrated. NMR studies of remaining residue (305 mg, 55% yield) showed that it was predominantly the second, more polar Diastereoisomer acted.

3. N,N-Dimethyl-N-(4-(3-methyl-1H-indol-2-yl)-1-phenylcyclohexyl]amin – Eintopfverfahren

Figure 00350001
3. N, N-Dimethyl-N- (4- (3-methyl-1H-indol-2-yl) -1-phenylcyclohexyl) amine - one-pot method
Figure 00350001

3-Methyl-1H-indol (262 mg, 2 mmol) wurde zusammen mit 4-(Dimethylamino)-4-phenylcyclohexanon (434 mg, 2 mmol) und HBr/Eisessig (33% HBr, 20 ml) versetzt und 22 h bei RT gerührt. Anschließend wurde zu dem Ansatz bei RT Sn-Pulver (0,5 g) innerhalb von 30 min portionsweise gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde die Mischung weitere 30 min gerührt. – Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingeengt. Der Ansatz wurde mit 2 N NaOH, basisch gemacht. Die wäßrige Mischung wurde mit Ethylacetat versetzt (20 ml). Die unlöslichen Bestandteile des Gemisches wurden mittels einer Fritte abgetrennt. Der Filterkuchen wurde mit Ethylacetat (3 × 20 ml) gewaschen. Die beiden Phasen der Mutterlauge wurden voneinander getrennt, die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (4 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und anschließend eingeengt. Der erhaltene Rückstand (550 mg) wurde aus Methanol (70 ml, Feststoff weitgehend gelöst) umkristallisiert. Auf diese Weise wurden 110 mg Produkt isoliert. Aus der methanolischen Mutterlauge wurden durch Flash-Chromatographie (Eluent: Ethylacetat) weitere 40 mg Dimethyl-[4-(3-methyl-1H-indol-2-yl)-1-phenylcyclohexyl]-amin isoliert (Gesamtausbeute: 150 mg, 28%, Schmelzpunkt: ab 204°C). Das polare Diastereoisomer bleibt bei dem verwendeten Laufmittel am Startfleck zurück und wurde bei diesem Versuch nicht isoliert.3-Methyl-1H-indole (262 mg, 2 mmol) was added along with 4- (dimethylamino) -4-phenylcyclohexanone (434 mg, 2 mmol) and HBr / glacial acetic acid (33% HBr, 20 mL) and added for 22 h RT stirred , Subsequently, to the batch at RT Sn powder (0.5 g) was added portionwise within 30 min. After completion of the addition, the mixture was stirred for a further 30 min. - For workup, the reaction mixture was concentrated on a rotary evaporator to dryness. The reaction was basified with 2N NaOH. The aqueous mixture was added with ethyl acetate (20 ml). The insoluble components of the mixture were separated by means of a frit. The filter cake was washed with ethyl acetate (3 x 20 ml). The two phases of the mother liquor were separated, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (4 × 20 ml). The combined aqueous phases were dried over MgSO 4 and then concentrated. The residue obtained (550 mg) was recrystallized from methanol (70 ml, solid largely dissolved). In this way, 110 mg of product were isolated. From the methanolic mother liquor, a further 40 mg of dimethyl [4- (3-methyl-1H-indol-2-yl) -1-phenylcyclohexyl] -amine were isolated by flash chromatography (eluent: ethyl acetate) (total yield: 150 mg, 28%) %, Melting point: from 204 ° C). The polar diastereoisomer remains with the solvent used at the start spot and was not isolated in this experiment.

4. N,N-Dimethyl-N-(4-(3-methyl-1H-indol-2-yl)-1-phenylcyclohexyl]ammonium-hemicitrat (unpolares Isomer)

Figure 00360001
4. N, N-Dimethyl-N- (4- (3-methyl-1H-indol-2-yl) -1-phenylcyclohexyl] ammonium hemicitrate (non-polar isomer)
Figure 00360001

N,N-Dimethyl-N-[4-(3-methyl-1H-indol-2-yl)-1-phenylcyclohexyl]amin (222 mg, 0,68 mmol) wurde in der Siedehitze in 2-Propanol (50 ml) gelöst und mit 192 mg (1 mmol) Citronensäure, gelöst in heißem 2-Propanol (2 ml), versetzt. Die Lösung wurde auf 5°C abgekühlt (Kühlschrank) und 12 h stehen gelassen. Der entstandene Niederschlag wurde mittels einer Fritte abgetrennt. Das gewünschte Produkt wurde so in einer Ausbeute von 283 mg (99%, enthält noch geringe Mengen 2-Propanol, Schmelzpunkt.: 244–252°C) als Hemicitrat erhalten.N, N-dimethyl-N- [4- (3-methyl-1H-indol-2-yl) -1-phenylcyclohexyl] amine (222 mg, 0.68 mmol) was refluxed in 2-propanol (50 mL) solved and 192 mg (1 mmol) of citric acid dissolved in hot 2-propanol (2 ml). The solution was at 5 ° C chilled (Fridge) and let stand for 12 hours. The resulting precipitate was by means of a frit separated. The wished Product was so in a yield of 283 mg (99%, still contains small amounts of 2-propanol, m.p .: 244-252 ° C) as hemicitrate.

Beispiel 11: N,N-dimethyl-4-(3-methyl-1H-indol-2-yl)-1-phenylcyclohexanamin-hemicitrat (polares Isomer)

Figure 00370001
Example 11: N, N-dimethyl-4- (3-methyl-1H-indol-2-yl) -1-phenylcyclohexanamine hemicitrate (polar isomer)
Figure 00370001

N,N-Dimethyl-N-[4-(3-methyl-1 H-indol-2-yl)-1-phenylcyclohexyl]amin (Rückstand der methanolischen Mutterlauge aus Umkristallisation des Hydierungsproduktes (Versuch 2), 290 mg, 0,87 mmol) wurde in der Siedehitze in Isopropanol (150 ml) gelöst und mit Citronensäure (254 mg, 0,1,31 mmol, gelöst in 5 ml Isopropanol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde für 10 min gerührt. Nach Abkühlung auf RT fiel kein Niederschlag aus. Anschließend wurde die Reaktionsmischung auf ca. 80 ml eingeengt. Die Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur und anschließend über Nacht bei 0°C gelagert und gefiltert. Das Filtrat wurde mit Wasser (7 ml) versetzt und 30 min bei RT kräftig gerührt. Der entstandene gelbe Feststoff abgesaugt und getrocknet. Das Hemicitrat wurde so in einer Ausbeute von 185 mg (49%) als gelber Feststoff mit einem Schmelzpunkt von F: 224–236°C erhalten.N, N-dimethyl-N- [4- (3-methyl-1 H-indol-2-yl) -1-phenylcyclohexyl] amine (residue of the methanolic mother liquor from recrystallization of the hydrogenation product (experiment 2), 290 mg, 0.87 mmol) was dissolved in the boiling heat in isopropanol (150 ml) and washed with citric acid (254 mg, 0.13 mmol, dissolved in 5 ml of isopropanol). The reaction mixture was stirred for 10 min touched. After cooling RT did not precipitate. Subsequently, the reaction mixture became concentrated to about 80 ml. The solution was stored at room temperature for 1 h and then at 0 ° C overnight and filtered. The filtrate was treated with water (7 ml) and Vigorous at RT for 30 min touched. The resulting yellow solid was filtered off with suction and dried. The hemicitrate was so in a yield of 185 mg (49%) as a yellow solid with a Melting point of F: 224-236 ° C.

Beispiel 12: (±)-2-(2-(4-(Dimethylamino)-4-phenylcyclohex-1-enyl)-5-(pyridin-3-yl)-1H-indol-3-yl]ethanol-citrat 1) (±)2-(2-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohex-1-enyl)-5-pyridin-3-yl-1H-indol-3-yl]ethanol

Figure 00380001
Example 12: (±) -2- (2- (4- (Dimethylamino) -4-phenylcyclohex-1-enyl) -5- (pyridin-3-yl) -1H-indol-3-yl] ethanol citrate 1 ) (±) 2- (2- (4-dimethylamino-4-phenylcyclohex-1-enyl) -5-pyridin-3-yl-1H-indol-3-yl] -ethanol
Figure 00380001

Das Dimethansulfonat von N,N-Dimethyl-N-{4-phenyl-6'-(pyridin-3-yl)-1',3',4',9'-tetrahydrospiro[cyclohexan-1,1'-pyrano[3,4-b]indol]-4-yl}amin (763 mg, 1,21 mmol) war in Wasser (28 ml) klar löslich. Die Lösung wurde mit 1 N Natronlauge (pH 11) versetzt und eine Stunde kräftig gerührt. Der voluminöse Niederschlag löste sich in Dichlormethan (100 ml). Die klaren Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (3 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet und dann eingeengt. Der Rückstand war ein hellgelber Feststoff (477,5 mg), der im DC dem Gemisch des Spiroethers N,N-Dimethyl-N-{4-phenyl-6'-(pyridin-3-yl)-1',3',4',9'-tetrahydrospiro[cyclohexan-1,1'-pyrano[3,4-b]indol]-4-yl}amin und dem Olefin 2-[2-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohex-1-enyl)-5-pyridin-3-yl-1H-indol-3-yl]ethanol entsprach. Die Trennung des Gemisches wurde durch zweimalige Flash-Chromatographie [Kieselgel 60 je (50 g); 1. Säule Eluent: MeOH/EtOAc (1 : 7; 400 ml), MeOH/EtOAc (1 : 1; 1000 ml); 2. Säule Eluent: CH2Cl2/MeOH/EtOAc (10 : 1 : 1; 480 ml), CH2Cl2/MeOH/EtOAc (2 : 1: 1; (800 ml)] erreicht. Der unpolarere Spiroether N,N-Dimethyl-N-{4-phenyl-6'-(pyridin-3-yl)-1',3',4',9'-tetrahydrospiro[cyclohexan-1,1'-pyrano[3,4-b]indol]-4-yl}amin wurde so in einer Ausbeute von 53% (281 mg) mit einem Schmelzpunkt von 275–280°C erhalten. Der polarere Spiroether N,N-Dimethyl-N-{4-phenyl-6'-(pyridin-3-yl)-1',3',4',9'-tetrahydrospiro[cyclohexan-1,1'-pyrano[3,4-b]indol]-4-yl}amin (56 mg, Fp. 264–267°C, 11%) und das Olefin 2-[2-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohex-1-enyl)-5-pyridin-3-yl-1H-indol-3-yl]ethanol (20 mg, Fp. 202–207°C, 4%) wurden als weitere Fraktionen gewonnen.The dimethanesulfonate of N, N-dimethyl-N- {4-phenyl-6 '- (pyridin-3-yl) -1', 3 ', 4', 9'-tetrahydro-spiro [cyclohexane-1,1'-pyrano [ 3,4-b] indol] -4-yl} amine (763 mg, 1.21 mmol) was clearly soluble in water (28 mL). The solution was mixed with 1 N sodium hydroxide solution (pH 11) and vigorously stirred for one hour. The voluminous precipitate dissolved in dichloromethane (100 ml). The clear phases were separated. The aqueous phase was treated with dichloromethane than (3 x 10 ml) extracted. The organic extracts were combined, dried and then concentrated. The residue was a light yellow solid (477.5 mg), which in the TLC was added to the mixture of the spiro ether N, N-dimethyl-N- {4-phenyl-6 '- (pyridin-3-yl) -1', 3 ', 4 ', 9'-tetrahydro-spiro [cyclohexane-1,1'-pyrano [3,4-b] indol-4-yl} amine and the olefin 2- [2- (4-dimethylamino-4-phenylcyclohex-1 enyl) -5-pyridin-3-yl-1H-indol-3-yl] ethanol. The separation of the mixture was monitored by flash chromatography twice [Kieselgel 60 each (50 g); 1st column eluent: MeOH / EtOAc (1: 7, 400 mL), MeOH / EtOAc (1: 1, 1000 mL); 2nd column eluent: CH 2 Cl 2 / MeOH / EtOAc (10: 1: 1; 480 mL), CH 2 Cl 2 / MeOH / EtOAc (2: 1: 1, (800 mL)]., The nonpolar spiroether N , N-dimethyl-N- {4-phenyl-6 '- (pyridin-3-yl) -1', 3 ', 4', 9'-tetrahydro-spiro [cyclohexane-1,1'-pyrano [3,4- b] indol] -4-yl} amine was thus obtained in a yield of 53% (281 mg) with a melting point of 275-280 ° C. The more polar spiro ether N, N-dimethyl-N- {4-phenyl-6 '- (pyridin-3-yl) -1', 3 ', 4', 9'-tetrahydro-spiro [cyclohexane-1,1'-pyrano [3,4-b] indol] -4-yl} amine (56 mg , Mp 264-267 ° C, 11%) and the olefin 2- [2- (4-dimethylamino-4-phenylcyclohex-1-enyl) -5-pyridin-3-yl-1H-indol-3-yl] ethanol (20 mg, mp 202-207 ° C, 4%) were recovered as additional fractions.

2) (±)2-[2-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohex-1-enyl)-5-pyridin-3-yl-1H-indol-3-yl]ethanol-citrat

Figure 00390001
2) (±) 2- [2- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohex-1-enyl) -5-pyridin-3-yl-1H-indol-3-yl] ethanol citrate
Figure 00390001

Das Racemat des Olefins 2-[2-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohex-1-enyl)-5-pyridin-3-yl-1H-indol-3-yl]ethanol (20 mg, 0,046 mmol) wurde in Ethanol (5 ml) unter Erwärmen gelöst und mit Citronensäure (19,3 mg, 0,101 mmol), gelöst in Ethanol (1 ml), versetzt. Die Mischung wurde 1 h bei RT gerührt. Auch bei Kühlung fiel kein Niederschlag aus. Die Lösung wurde bis auf ca. 1 ml eingeengt, mit Diethylether (3 ml) versetzt und 2 h gerührt. Die Mutterlauge über dem abgesetzten Feststoff wurde vorsichtig dekantiert. Der Feststoff zweimal mit Diethylether (2 ml) gespült und die überstehende Lösung wieder abpipettiert. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Das Citrat des Olefins 2-[2-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohex-1-enyl)-5-pyridin-3-yl-1H-indol-3-yl]ethanol wurde als gelber Feststoff in einer Ausbeute von 98% (28,2 mg, Schmelzpunkt nicht bestimmbar) erhalten.The Racemate of the olefin 2- [2- (4-dimethylamino-4-phenylcyclohex-1-enyl) -5-pyridin-3-yl-1H-indol-3-yl] ethanol (20 mg, 0.046 mmol) was dissolved in ethanol (5 ml) with warming and washed with Citric acid (19.3 mg, 0.101 mmol) in ethanol (1 ml). The mixture was stirred for 1 h at RT. Also with cooling There was no precipitation. The solution was reduced to about 1 ml concentrated, treated with diethyl ether (3 ml) and stirred for 2 h. The Mother liquor over the settled solid was carefully decanted. The solid rinsed twice with diethyl ether (2 ml) and the supernatant solution again pipetted. The residue became dried in vacuo. The citrate of olefin 2- [2- (4-dimethylamino-4-phenylcyclohex-1-enyl) -5-pyridin-3-yl-1H-indol-3-yl] ethanol was as a yellow solid in a yield of 98% (28.2 mg, melting point not determinable).

Beispiel 13: (±)-2-(2-(4-(dimethylamino)-4-phenylcyclohex-1-enyl)-5-nitro-1H-indol-3-yl)ethanol-hemicitrat-hemicitrat 1) (±)-2-[2-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohex-1-enyl)-5-nitro-1H-indol-3-yl]ethanol

Figure 00390002
Example 13: (±) -2- (2- (4- (dimethylamino) -4-phenylcyclohex-1-enyl) -5-nitro-1H-indol-3-yl) ethanol hemicitrate hemicitrate 1) (±) -2- [2- (4-dimethylamino-4-phenylcyclohex-1-enyl) -5-nitro-1H-indol-3-yl] ethanol
Figure 00390002

Das 4-(Dimethylamino)-4-phenylcyclohexanon (1,305 g, 6,0 mmol) wurde zusammen mit dem 2-(5-Nitro-1H-indol-3-yl)ethanol (1,24 g, 6 mmol) in trockenem Dichlormethan (60 ml) gelöst. Bei RT wurde Trifluormethansulfonsäure (1,19 ml, 6 mmol) schnell zugegeben, wobei sich die Lösung braun färbte. Der Ansatz wurde weitere 48 h bei RT gerührt. Die Reaktion wurde durch DC kontrolliert. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit 5 N NaOH (50 ml) versetzt und 30 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (5 × 30 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und anschließend eingedampft. Das zurückgebliebene gelbe Öl war ein Gemisch aus dem polaren N-{6'-Nitro-4-phenyl-1',3',4',9'-tetrahydrospiro[cyclohexan-1,1'-pyrano[3,4-b]indol]-4-yl}-N,N-dimethylamin und dem Olefin (±)-2-[2-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohex-1-enyl)-5-nitro-1H-indol-3-yl]ethanol. Das Gemisch konnte durch Säulenchromatographie [Kieselgel 60 (200 g); MeOH (2000 ml)] getrennt und gereinigt werden. Der polarere Spiroether wurde als gelber Feststoff in einer Ausbeute von 600 mg (25%) erhalten. Das Olefin wurde als gelber Feststoff in einer Ausbeute von 1,23 g (51%) erhalten.The 4- (dimethylamino) -4-phenylcyclohexanone (1.305 g, 6.0 mmol) was combined with the 2- (5-nitro-1H-indol-3-yl) ethanol (1.24 g, 6 mmol) in dry Dichloromethane (60 ml) dissolved. At RT, trifluoromethanesulfonic acid (1.19 mL, 6 mmol) was added rapidly, causing the solution to turn brown. The batch was stirred for a further 48 h at RT. The reaction was monitored by TLC. For workup, the batch was mixed with 5 N NaOH (50 ml) and stirred for 30 min. The organic phase was separated. The aqueous phase was extracted with dichloromethane (5 x 30 ml). The organic phase was dried over Na 2 SO 4 and then evaporated. The residual yellow oil was a mixture of the polar N- {6'-nitro-4-phenyl-1 ', 3', 4 ', 9'-tetrahydro-spiro [cyclohexane-1,1'-pyrano [3,4-b ] indol] -4-yl} -N, N-dimethylamine and the olefin (±) -2- [2- (4-dimethylamino-4-phenylcyclohex-1-enyl) -5-nitro-1H-indole-3- yl] ethanol. The mixture was purified by column chromatography [Kieselgel 60 (200 g); MeOH (2000 ml)] and purified. The more polar spiro ether was obtained as a yellow solid in a yield of 600 mg (25%). The olefin was obtained as a yellow solid in a yield of 1.23 g (51%).

2) (±)-2-(2-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohex-1-enyl)-5-nitro-1H-indol-3-yl]ethanol-hemicitrat

Figure 00400001
2) (±) -2- (2- (4-dimethylamino-4-phenylcyclohex-1-enyl) -5-nitro-1H-indol-3-yl] ethanol hemicitrate
Figure 00400001

Zur Herstellung des Citrates wurde das Olefin (360 mg, 1 mmol) in heißem Ethanol (50 ml) gelöst und mit einer ebenfalls heißen Lösung von Citronensäure (194 mg, 1 mmol) in Ethanol (5 ml) versetzt. Nach dem Abkühlen auf 5°C wurde der Ansatz 16 h stehen gelassen. Der entstandene Feststoff wurde abgesaugt und getrocknet. Das gewünschte Hemicitrat wurde so in einer Ausbeute von 276 mg (50%) als weißer Feststoff (Schmelzpunkt: 199–203°C) erhalten.to Preparation of the citrate was the olefin (360 mg, 1 mmol) in hot ethanol (50 ml) dissolved and with a likewise hot one solution of citric acid (194 mg, 1 mmol) in ethanol (5 ml). After cooling to 5 ° C was the batch left for 16 h. The resulting solid was sucked off and dried. The desired hemicitrate was so in a yield of 276 mg (50%) as a white solid (mp: 199-203 ° C).

Beispiel 14: (±)-2-[2-(4-Benzo[b]thiophen-2-yl-4-dimethylamino-cyclohex-1-enyl)-1H-indol-3-yl]-ethanol CitratExample 14: (±) -2- [2- (4-Benzo [b] thiophen-2-yl-4-dimethylamino-cyclohex-1-enyl) -1H-indol-3-yl] -ethanol citrate

Die Verbindung wurde in einer vierstufigen Synthese dargestellt. Ausgangsverbindung war 8-Dimethylamino-1,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-carbonitril. Dazu wurde der Benzothiophen-Grignard addiert. Nach Entfernung der Keto-Schutzgruppe und Umsetzung mit Tryptophol wurde der „ringoffene" Alkohol, 2-[2-(4-Benzo[b]thiophen-2-yl-4-dimethylamino-cyclohex-1-enyl)-1H-indol-3-yl]-ethanol isoliert.The Compound was prepared in a four-step synthesis. starting compound was 8-dimethylamino-1,4-dioxa-spiro [4.5] decane-8-carbonitrile. To Benzothiophene Grignard was added. After removal of the keto-protective group and Reaction with tryptophol was the "ring open" alcohol, 2- [2- (4-benzo [b] thiophen-2-yl-4-dimethylamino-cyclohex-1-enyl) -1H-indol-3-yl] -ethanol isolated.

1) 2-Iod-benzo[b]thiophen

Figure 00410001
1) 2-iodo-benzo [b] thiophene
Figure 00410001

In einem 500 ml Dreihalskolben wurde unter Argonatmosphäre Butyllithium 1.6 M in Hexan (112.5 mL, 180 mmol) und abs. Ether (70 mL) vorgelegt und im Eisbad auf 0°C abgekühlt. Anschließend Benzothiophen (20.1 g, 150 mmol) in abs. Ether (40 mL) gelöst und tropfenweise unter Eiskühlung innerhalb von 30 Minuten zugetropft und 2.5 h im Eisbad nachgerührt. Der Reaktionsansatz stand über Nacht im Kühlschrank. In einem 500 ml Dreihalskolben wurden unter Argonatmosphäre Iod (75.0 g) und abs. Ether (50 mL) vorgelegt und Die Kösung der Lithium-Verbindung unter Eiskühlung zugetropft. Der Ansatz wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt, mit Wasser hydrolysiert, mit Natriumthiosulfat-Lösung gewaschen und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet.In A 500 ml three-necked flask was butyllithium under argon atmosphere 1.6 M in hexane (112.5 mL, 180 mmol) and abs. Ether (70 mL) submitted and in an ice bath at 0 ° C cooled. Subsequently Benzothiophene (20.1 g, 150 mmol) in abs. Ether (40 mL) dissolved and dropwise under ice-cooling added dropwise within 30 minutes and stirred for 2.5 h in an ice bath. Of the Reaction approach was over Night in the fridge. In a 500 ml three-necked flask under an argon atmosphere iodine (75.0 g) and abs. Ether (50 mL) and the solution of the lithium compound under ice-cooling dropwise. The batch was slowly warmed to room temperature, with Hydrolyzed water, washed with sodium thiosulfate solution and the organic Phase over sodium sulfate dried.

Anschließend wurde die Reaktionslösung i. Vak. eingeengt und mittels Flash-Chromatographie mit Cyclohexan gereinigt.
Ausbeute: 24.1 g (62%), halbfeste, hellbraune Kristalle
1H-NMR (DMSO-d6): 7.32 (2H, m); 7.75 (1H, s); 7.81 (1H, m); 7.93 (1H, m).Subsequently, the reaction solution was i. Vak. concentrated and purified by flash chromatography with cyclohexane.
Yield: 24.1 g (62%), semi-solid, light brown crystals
1 H-NMR (DMSO-d 6 ): 7.32 (2H, m); 7.75 (1H, s); 7.81 (1H, m); 7.93 (1H, m).

2) (8-Benzo[b]thiophen-2-yl-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-dimethyl-amin Hydrochlorid

Figure 00420001
2) (8-Benzo [b] thiophen-2-yl-1,4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl) -dimethyl-amine hydrochloride
Figure 00420001

In einem 100 ml Dreihalskolben wurde Mg (238 mg) in abs. Ether (2 mL) unter Argon vorgelegt, dazu wurde langsam 2-Iod-benzo[b]thiophen (2.51 g, 9.6 mmol) in abs. Ether (8 mL) zugetropft. Nach Zugabe von abs. Ether (10 mL) wurde der Ansatz 5 h unter Rückfluss gekocht.In a 100 ml three-necked flask, Mg (238 mg) in abs. Ether (2 mL) under argon submitted thereto was slowly added 2-iodo-benzo [b] thiophene (2.51 g, 9.6 mmol) in abs. Ether (8 mL) was added dropwise. After addition of abs. Ether (10 mL), the batch was refluxed for 5 h.

Die Reaktionslösung wurde im Eisbad abgekühlt und bei 10°C tropfenweise das Aminonitril (1.03 g, 4.9 mmol) in THF (10 mL) zugegeben. Der Ansatz rührte bei Raumtemperatur über Nacht, das Reaktionsgemisch wurde unter Eiskühlung mit NH4Cl-Lösung (5 mL) und Wasser (7 mL) versetzt und mit Ether (3 × 30 mL) extrahiert. Die org. Phase wurde mit Wasser (30 mL) und anschließend mit gesättigter NaCl-Lösung (20 mL) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 1.99 g (66%)The reaction solution was cooled in an ice-bath and added dropwise at 10 ° C, the amino nitrile (1.03 g, 4.9 mmol) in THF (10 mL). The approach was stirred at room temperature overnight, the reaction mixture was under ice-cooling with NH 4 Cl solution (5 mL) and water (7 mL) was added and extracted with ether (3 x 30 mL). The org. Phase was washed with water (30 mL) and then with saturated NaCl solution (20 mL), dried over Na 2 SO 4 and i. Vak. concentrated. Yield: 1.99 g (66%)

Das Rohprodukt wurde in Ethylmethylketon (19 mL) gelöst, unter Eiskühlung mit Trimethylchlorsilan (1.63 mL, 12.8 mmol) versetzt und bei Raumtemperatur 5 h gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und i. Vak. getrocknet. Ausbeute: 600 mg (35%)
1H-NMR (DMSO-d6): 1.46 (2H, m); 1.79 (2H, m); 2.37 (2H, m); 2.63 (6H, s); 2.75 (2H, m); 7.47 (2H, m); 7.91 (1H, s); 7.95 (1H, m); 8.06 (1H, m); 11.40 (1H, s).
13C-NMR (DMSO-d6): 30.43; 31.13; 37.84; 63.88; 66.42; 105.84; 122.48; 124.55; 124.89; 125.71; 128.99; 135.00; 138.91; 139.58.The crude product was dissolved in ethyl methyl ketone (19 mL), treated with trimethylchlorosilane (1.63 mL, 12.8 mmol) under ice-cooling and stirred at room temperature for 5 h. The resulting precipitate was filtered off with suction and i. Vak. dried. Yield: 600 mg (35%)
1 H-NMR (DMSO-d 6 ): 1.46 (2H, m); 1.79 (2H, m); 2.37 (2H, m); 2.63 (6H, s); 2.75 (2H, m); 7.47 (2H, m); 7.91 (1H, s); 7.95 (1H, m); 8.06 (1H, m); 11.40 (1H, s).
13 C-NMR (DMSO-d 6): 30.43; 31.13; 37.84; 63.88; 66.42; 105.84; 122.48; 124.55; 124.89; 125.71; 128.99; 135.00; 138.91; 139.58.

3) 4-Benzo[b]thiophen-2-yl-4-dimethylamino-cyclohexanon

Figure 00430001
3) 4-Benzo [b] thiophen-2-yl-4-dimethylamino-cyclohexanone
Figure 00430001

Das (8-Benzo[b]thiophen-2-yl-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-dimethyl-amin Hydrochlorid (0.60 g, 1.7 mmol) wurde in Wasser (0.8 mL) gelöst, mit konzentrierter Salzsäure (1.04 mL, 151 mmol) versetzt und 3 d bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Hydrolyse wurde die Reaktionsmischung mit Diethylether (2 × 25 mL) extrahiert und die wässrige Phase mit 5 N Natronlauge alkalisch gemacht, mit Dichlormethan (3 × 25 mL) extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 0.44 g (95%)
1H-NMR (DMSO-d6): 2.19 (10H, m); 2.52 (4H, m); 7.35 (3H, m); 7.84 (1H, m); 7.91 (1H, m).
13C-NMR (DMSO-d6): 33.74; 36.51; 38.05; 58.60; 121.87; 121.94; 123.35; 124.02; 124.16; 138.19; 139.17; 144.28; 209.50.The (8-benzo [b] thiophen-2-yl-1,4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl) -dimethyl-amine hydrochloride (0.60 g, 1.7 mmol) was dissolved in water (0.8 mL) , treated with concentrated hydrochloric acid (1.04 mL, 151 mmol) and stirred for 3 d at room temperature. After completion of the hydrolysis, the reaction mixture was extracted with diethyl ether (2 × 25 mL) and the aqueous phase made alkaline with 5 N sodium hydroxide solution, extracted with dichloromethane (3 × 25 mL), dried over sodium sulfate and concentrated i. Vak. concentrated. Yield: 0.44 g (95%)
1 H-NMR (DMSO-d 6 ): 2.19 (10H, m); 2.52 (4H, m); 7.35 (3H, m); 7.84 (1H, m); 7.91 (1H, m).
13 C-NMR (DMSO-d 6 ): 33.74; 36.51; 38.05; 58.60; 121.87; 121.94; 123.35; 124.02; 124.16; 138.19; 139.17; 144.28; 209.50.

4) (±)-2-[2-(4-Benzo[b]thiophen-2-yl-4-dimethylamino-cyclohex-1-enyl)-1H-indol-3-yl]-ethanol Citrat

Figure 00430002
4) (±) -2- [2- (4-Benzo [b] thiophen-2-yl-4-dimethylamino-cyclohex-1-enyl) -1H-indol-3-yl] -ethanol citrate
Figure 00430002

4-Benzo[b]thiophen-2-yl-4-dimethylamino-cyclohexanon (0.220 g, 0.804 mmol) und Tryptophol (0.130 g, 0.804 mmol) wurden in abs. Dichlormethan (10 mL) unter Argon vorgelegt, anschließend mit Methansulfonsäure (0.078 mL, 0.881 mmol) versetzt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der Ansatz wurde mit 1 N NaOH versetzt und mit Dichlormethan (3 × 15 mL) extrahiert, die org. Phase über Na2SO4 getrocknet und i. Vak. eingeengt, anschließend das Produkt mittels Flashchromatographie mit Chloroform/Methanol (9:1) gereinigt. Ausbeute: 0.07 g, 21.2% 2-[2-(4-Benzo[b]thiophen-2-yl-4-dimethylamino-cyclohex-1-enyl)-1H-indol-3-yl]-ethanol 2-[2-(4-Benzo[b]thiophen-2-yl-4-dimethylamino-cyclohex-1-enyl)-1H-indol-3-yl]ethanol (0.07 g, 0.168 mmol) wurde in heißem Ethanol (2.5 mL) gelöst und bei Raumtemperatur mit Citronensäure (0.033 g, 0.168 mmol), gelöst in heißem Ethanol (1 mL), versetzt. Dann wurde die Reaktionslösung i. Vak. eingeengt und es verblieb ein bräunlicher Feststoff.
Ausbeute: 99 mg (97%)
Schmelzpunkt: 95–97°C
Die NMR-Spektren der freien Base wurden ausgewertet, da die Spektren des Citrates schlecht aufgelöst waren.
1H-NMR (DMSO-d6): 2.01 (2H, m); 2.19 (1H, m); 2.24 (6H, s); 2.73 (2H, s); 2.91 (2H, t); 3.34 (1H, m); 3.53 (2H, m); 4.71 (1H, t, OH); 6.25 (1H, bs); 6.96 (2H, m); 7.27 (4H, m); 7.41 (1H, m); 7.73 (1H, m); 7.88 (1H, m); 10.66 (1H, bs).
13C-NMR (DMSO-d6): 26.44; 28.74; 28.97; 33.81; 38.32; 59.98; 61.84; 79.12; 107.53; 110.65; 118.09; 118.26; 120.85; 121.46; 122.07; 123.12; 123.84; 124.39; 128.72; 129.29; 135.18; 135.81; 138.87; 139.17; 150.93.4-Benzo [b] thiophen-2-yl-4-dimethylamino-cyclohexanone (0.220 g, 0.804 mmol) and tryptophol (0.130 g, 0.804 mmol) were dissolved in abs. Dichloromethane (10 mL) under argon, then with methanesulfonic acid (0.078 mL, 0.881 mmol) and stirred at room temperature overnight. The reaction was treated with 1N NaOH and extracted with dichloromethane (3 x 15 mL), the org. Phase dried over Na 2 SO 4 and i. Vak. The product was then purified by flash chromatography with chloroform / methanol (9: 1). Yield: 0.07 g, 21.2% 2- [2- (4-Benzo [b] thiophen-2-yl-4-dimethylamino-cyclohex-1-enyl) -1H-indol-3-yl] -ethanol 2- [2 - (4-Benzo [b] thiophen-2-yl-4-dimethylamino-cyclohex-1-enyl) -1H-indol-3-yl] -ethanol (0.07 g, 0.168 mmol) was dissolved in hot ethanol (2.5 mL) and at room temperature with citric acid (0.033 g, 0.168 mmol), dissolved in hot ethanol (1 mL), added. Then, the reaction solution was i. Vak. concentrated and it remained a brownish solid.
Yield: 99 mg (97%)
Melting point: 95-97 ° C
The NMR spectra of the free base were evaluated because the spectra of the citrate were poorly resolved.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ): 2.01 (2H, m); 2.19 (1H, m); 2.24 (6H, s); 2.73 (2H, s); 2.91 (2H, t); 3.34 (1H, m); 3.53 (2H, m); 4.71 (1H, t, OH); 6.25 (1H, bs); 6.96 (2H, m); 7.27 (4H, m); 7.41 (1H, m); 7.73 (1H, m); 7.88 (1H, m); 10.66 (1H, bs).
13 C-NMR (DMSO-d 6 ): 26.44; 28.74; 28.97; 33.81; 38.32; 59.98; 61.84; 79.12; 107.53; 110.65; 118.09; 118.26; 120.85; 121.46; 122.07; 123.12; 123.84; 124.39; 128.72; 129.29; 135.18; 135.81; 138.87; 139.17; 150.93.

Beispiel 15: (±)-2-(2-(4-(Benzo[b]thiophen-2-yl)-4-(dimethylamino)cyclohex-1-enyl)-5-fluoro-1H-indol-3-yl)ethanol-citrat 1) (±)-2-[2-(4-Benzo[b]thiophen-2-yl-4-dimethylamino-cyclohex-1-enyl)-5-fluor-1H-indol-3-yl]-ethanol Citrat

Figure 00440001
Example 15: (±) -2- (2- (4- (Benzo [b] thiophen-2-yl) -4- (dimethylamino) cyclohex-1-enyl) -5-fluoro-1H-indol-3-yl ) ethanol citrate 1) (±) -2- [2- (4-Benzo [b] thiophen-2-yl-4-dimethylamino-cyclohex-1-enyl) -5-fluoro-1H-indol-3-yl ] -ethanol citrate
Figure 00440001

4-Benzo[b]thiophen-2-yl-4-dimethylamino-cyclohexanon (0.220 g, 0.804 mmol) und 5-Fluor-tryptophol (0.194 g, 0.804 mmol) wurden in abs. Dichlormethan (10 mL) unter Argon vorgelegt, anschließend mit Methansulfonsäure (0.078 mL, 0.881 mmol) versetzt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der Ansatz wurde mit 1 N NaOH versetzt und mit Dichlormethan (3 × 15 mL) extrahiert, die org. Phase über Na2SO4 getrocknet und i. Vak. eingeengt, anschließend das Produkt mittels Flash-Chromatographie mit Chloroform/Methanol (9:1) gereinigt. Ausbeute: 0.130 g (37%) 2-[2-(4-Benzo[b]thiophen-2-yl-4-dimethylamino-cyclohex-1-enyl)-5-fluor-1H-indol-3-yl]-ethanol.
2-[2-(4-Benzo[b]thiophen-2-yl-4-dimethylamino-cyclohex-1-enyl)-5-fluor-1H-indol-3-yl]-ethanol (0.130 g, 0.298 mmol) wurde in heißem Ethanol (2.5 ml) gelöst und mit Citronensäure (0.058 g, 0.298 mmol), gelöst in heißem Ethanol (1.5 mL), versetzt. Dann wurde die Reaktionslösung i. Vak. eingeengt und es verblieb ein bräunlicher Feststoff. Ausbeute: 0.151 g (83%)
Schmelzpunkt: 92–104°C
Die NMR-Spektren der freien Base wurden ausgewertet, da die Spektren des Citrates schlecht aufgelöst waren.
1H-NMR (DMSO-d6): 2.01 (2H, m); 2.25 (7H, m); 2.74 (2H, s); 2.87 (2H, t); 3.29 (1H, m); 3.53 (2H, m); 4.63 (1H, t, OH); 6.26 (1H, bs); 6.82 (2H, m); 7.20 (3H, m); 7.73 (1H, m); 7.86 (1H, m); 10.72 (1H, bs).
13C-NMR (DMSO-d6): 26.38; 28.61; 28.97; 33.77; 38.31; 59.94; 61.70; 79.12; 102.72; 102.95; 108.08; 108,65; 108.90; 111.54; 121.48; 122.07; 123.13; 123.85; 125.09; 129.10; 131.78; 137.91; 138.88; 139.15; 150.83; 157.79.4-Benzo [b] thiophen-2-yl-4-dimethylamino-cyclohexanone (0.220 g, 0.804 mmol) and 5-fluoro-tryptophol (0.194 g, 0.804 mmol) were dissolved in abs. Dichloromethane (10 mL) under argon, then with methanesulfonic acid (0.078 mL, 0.881 mmol) and stirred at room temperature overnight. The reaction was treated with 1N NaOH and extracted with dichloromethane (3 x 15 mL), the org. Phase dried over Na 2 SO 4 and i. Vak. then the product was purified by flash chromatography with chloroform / methanol (9: 1). Yield: 0.130 g (37%) of 2- [2- (4-benzo [b] thiophen-2-yl-4-dimethylamino-cyclohex-1-enyl) -5-fluoro-1H-indol-3-yl] - ethanol.
2- [2- (4-Benzo [b] thiophen-2-yl-4-dimethylamino-cyclohex-1-enyl) -5-fluoro-1H-indol-3-yl] -ethanol (0.130 g, 0.298 mmol) was dissolved in hot ethanol (2.5 ml) and citric acid (0.058 g, 0.298 mmol) dissolved in hot ethanol (1.5 ml) was added. Then, the reaction solution was i. Vak. concentrated and it remained a brownish solid. Yield: 0.151 g (83%)
Melting point: 92-104 ° C
The NMR spectra of the free base were evaluated because the spectra of the citrate were poorly resolved.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ): 2.01 (2H, m); 2.25 (7H, m); 2.74 (2H, s); 2.87 (2H, t); 3.29 (1H, m); 3.53 (2H, m); 4.63 (1H, t, OH); 6.26 (1H, bs); 6.82 (2H, m); 7.20 (3H, m); 7.73 (1H, m); 7.86 (1H, m); 10.72 (1H, bs).
13 C-NMR (DMSO-d 6): 26.38; 28.61; 28.97; 33.77; 38.31; 59.94; 61.70; 79.12; 102.72; 102.95; 108.08; 108.65; 108.90; 111.54; 121.48; 122.07; 123.13; 123.85; 125.09; 129.10; 131.78; 137.91; 138.88; 139.15; 150.83; 157.79.

Beispiel 16Example 16

(±)-N,N-Dimethyl-4-(3-methyl-1H-indol-2-yl)-1-phenylcyclohex-3-enamin-citrat(±) -N, N-dimethyl-4- (3-methyl-1H-indol-2-yl) -1-phenylcyclohex-3-enamine citrate

Die Synthese von (±)-N,N-Dimethyl-N-[4-(3-methyl-1H-indol-2-yl)-1-phenylcyclohex-3-enyl]amin wird detailiert unter Beispiel 10 Punkt 1 beschrieben. Die Citratfällung zum (±)-N,N-Dimethyl-4-(3-methyl-1H-indol-2-yl)-1-phenylcyclohex-3-enamin-citrat erfolgte analog.The Synthesis of (±) -N, N-dimethyl-N- [4- (3-methyl-1H-indol-2-yl) -1-phenylcyclohex-3-enyl] amine is detailed described under Example 10 point 1. The citrate precipitation to (±) -N, N-dimethyl-4- (3-methyl-1H-indol-2-yl) -1-phenylcyclohex-3-enamine citrate was analogous.

Pharmakologische Untersuchungen:Pharmacological investigations:

Messung der ORL1-BindungMeasurement of ORL1 binding

Die erfindungsgemäßen Verbindngen wurden in einem Rezeptorbindungsassay mit 3H-Nociceptin/Orphanin FQ mit Membranen von rekombinanten CHO-ORL1 Zellen untersucht. Dieses Testsystem wurde gemäß der von Ardati et al. (Mol. Pharmacol., 51, 1997, S. 816–824 ) vorgestellten Methode durchgeführt. Die Konzentration von 3H-Nociceptin/Orphanin FQ betrug bei diesen Versuchen 0.5 nM. Die Bindungsassays wurden mit je 20 μg Membranprotein je 200 μl Ansatz in 50 mM Hepes, pH 7,4, 10 mM MgCl2 und 1 mM EDTA durchgeführt. Die Bindung an den ORL1-Rezeptor wurde unter Verwendung von je 1 mg WGA-SPA Beads (Amersham-Pharmacia, Freiburg), durch einstündige Inkubation des Ansatzes bei RT und anschliessende Messung im Szintillationscounter Trilux (Wallac, Finnland), bestimmt. Die Affinität wird in Tabelle 1 als nanomolarer Ki-Wert in oder % Inhibition bei c = 1 μM angegeben.The compounds according to the invention were investigated in a receptor binding assay with 3 H-nociceptin / orphanin FQ with membranes from recombinant CHO-ORL1 cells. This test system was tested according to the Ardati et al. (Mol. Pharmacol., 51, 1997, pp. 816-824 ) method. The concentration of 3 H-nociceptin / orphanin FQ was 0.5 nM in these experiments. The binding assays were carried out with 20 μg of membrane protein per 200 μl batch in 50 mM Hepes, pH 7.4, 10 mM MgCl 2 and 1 mM EDTA. The binding to the ORL1 receptor was determined using 1 mg WGA-SPA beads (Amersham-Pharmacia, Freiburg), by incubation of the mixture at RT for one hour and subsequent measurement in the scintillation counter Trilux (Wallac, Finland). The affinity is given in Table 1 as nanomolar K i value in or% inhibition at c = 1 μM.

Messung der μ-BindungMeasurement of μ binding

Die Rezeptoraffinität zum humanen μ-Opiatrezeptor wurde in einem homogenen Ansatz in Mikrotiterplatten bestimmt. Hierzu wurden Verdünnungsreihen des jeweils zu prüfenden Verbindung mit einer Rezeptormembranpräparation (15–40 μg Protein pro 250 μl Inkubationsansatz) von CHO-K1-Zellen, welche den humanen μ-Opiatrezeptor exprimieren (RB-HOM-Rezeptormembran-Präparation der Firma NEN, Zaventem, Belgien) in Gegenwart von 1 nmol/l des radioaktiven Liganden [3H]-Naloxon (NET719, Firma NEN, Zaventem, Belgien) sowie von 1 mg WGA-SPA-Beads (Wheat germ agglutinin SPA Beads der Firma Amersham/Pharmacia, Freiburg, Deutschland) in einem Gesamtvolumen von 250 μl für 90 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Als Inkubationspuffer wurde 50 mmol/l Tris-HCl supplementiert mit 0,05 Gew.-% Natriumazid und mit 0,06 Gew.-% bovinem Serumalbumin verwendet. Zur Bestimmung der unspezifischen Bindung wurde zusätzlich 25 μmol/l Naloxon zugegeben. Nach Beendigung der neunzigminütigen Inkubationszeit wurden die Mikrotiterplatten für 20 Minuten bei 1000 g abzentrifugiert und die Radioaktivität in einem β-Counter (Microbeta-Trilux, Firma PerkinElmer Wallac, Freiburg, Deutschland) vermessen. Es wurde die prozentuale Verdrängung des radioaktiven Liganden aus seiner Bindung zum humanen μ-Opiatrezeptor bei einer Konzentration der Prüfsubstanzen von 1 μmol/l bestimmt und als prozentuale Hemmung (%Hemmung) der spezifischen Bindung angegeben. Teilweise wurden ausgehend von der prozentualen Verdrängung durch unterschiedliche Konzentrationen der zu prüfenden Verbindungen der allgemeinen Formel I IC50 Hemmkonzentrationen berechnet, die eine 50-prozentige Verdrängung des radioaktiven Liganden bewirken. Durch Umrechnung mittels der Cheng-Prusoff-Beziehung wurden Ki-Werte für die Prüfsubstanzen erhalten.The receptor affinity for the human μ-opiate receptor was determined in a homogeneous batch in microtiter plates. For this purpose, dilution series of the compound to be tested with a receptor membrane preparation (15-40 μg protein per 250 μl incubation mixture) of CHO-K1 cells expressing the human μ-opiate receptor (RB-HOM receptor membrane preparation of the company NEN, Zaventem, Belgium) in the presence of 1 nmol / l of the radioactive ligand [ 3 H] -naloxone (NET719, NEN company, Zaventem, Belgium) and of 1 mg WGA-SPA beads (Wheat germ agglutinin SPA beads from Amersham / Pharmacia, Freiburg , Germany) in a total volume of 250 μl for 90 minutes at room temperature. The incubation buffer used was 50 mmol / l Tris-HCl supplemented with 0.05% by weight sodium azide and with 0.06% by weight bovine serum albumin. To determine the unspecific binding an additional 25 .mu.mol / l naloxone was added. After the ninety-minute incubation period, the microtiter plates were centrifuged for 20 minutes at 1000 g and the radioactivity in a β-counter (Microbeta-Trilux, PerkinElmer Wallac, Freiburg, Germany) measured. The percentage displacement of the radioactive ligand from its binding to the human μ-opiate receptor at a concentration of the test substances of 1 .mu.mol / l was determined and expressed as a percentage inhibition (% inhibition) of the specific binding. In part, starting from the percentage displacement by different concentrations of the compounds of the general formula I to be tested, IC 50 inhibitory concentrations were calculated, which cause a 50% displacement of the radioactive ligand. By conversion using the Cheng-Prusoff relationship, Ki values were obtained for the test substances.

Beispielhaft wurden folgende Werte bestimmt: Beispiel % Hemmung (ORL1) [1 μM] Ki (ORL1) Mittel [μM] % Hemmung (μ) [1 μM] Ki (μ) Mittel [μM] 1 96 0,0012 96 0,0044 2 96 0,0017 98 0,0330 3 58 93 0,1100 4 92 0,0200 99 0,0092 5 37 0,1017 90 0,0330 6 66 91 0,0240 7 40 9 39 87 0,0370 10 99 0,0009 60 0,0006 11 85 0,0140 12 49 72 0,3200 13 0,5667 23 0,3300 14 93 0,0360 15 64 16 0,3567 51 0,1290 By way of example, the following values were determined: example % Inhibition (ORL1) [1 μM] Ki (ORL1) means [μM] % Inhibition (μ) [1 μM] Ki (μ) means [μM] 1 96 0.0012 96 0.0044 2 96 0.0017 98 0.0330 3 58 93 0.1100 4 92 0.0200 99 0.0092 5 37 0.1017 90 0.0330 6 66 91 0.0240 7 40 9 39 87 0.0370 10 99 0.0009 60 0.0006 11 85 0.0140 12 49 72 0.3200 13 .5667 23 0.3300 14 93 0.0360 15 64 16 .3567 51 .1290

Parenterale Lösung eines erfindungsgemäßen spirocyclischen-DerivatsParenteral solution of a spirocyclic derivative of the invention

3 g eines der erfindungsgemäßen substituierten Indol-Derivate, hier Beispiel 1, wird in 1 l Wasser für Injektionszwecke bei Raumtemperatur gelöst und anschließend durch Zugabe von wasserfreier Glukose für Injektionszwecke auf isotone Bedingungen eingestellt.3 g of one of the substituted according to the invention Indole derivatives, here Example 1, in 1 liter of water for injections dissolved at room temperature and subsequently by adding anhydrous glucose for injections to isotonic Conditions set.

Claims (17)

Substituierte Heteroaryl-Derivate der allgemeinen Formel I,
Figure 00490001
worin A für N oder CR7-10 steht, wobei A höchstens zweimal für N steht W für O, S oder NR4 steht mit der Maßgabe, dass wenn W für O oder S steht, A CR7-10 bedeutet; einer der Reste B oder C für H; C1-8-Alkyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, COR12; SO2R12; über C1-3-Alkyl gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-8-Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; steht, und der jeweils andere Rest B oder C für
Figure 00490002
steht, wobei
Figure 00490003
für eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung steht R1 und R2, unabhängig voneinander für H; C1-5-Alkyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-8-Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C1-3-Alkyl gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, stehen; oder die Reste R1 und R2 zusammen für CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR11CH2CH2 oder (CH2)3-6 stehen, wobei R11 H; C1-5-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-8-Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C1-3-Alkyl gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C(O)Phenyl, C(O)Heteroaryl, C(O)C1-5-Alkyl, jeweils substituiert oder unsubstituiert, bedeutet; und R3 für C1-8-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-8-Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über C1-3-Alkyl-Gruppe gebundenes Aryl, Heteroaryl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht; R4 für H; C1-5-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl, oder Heteroaryl, jeweils substituiert oder unsubstituiert; über eine C1-3-Alkyl-Gruppe gebundenes Aryl, Heteroaryl oder Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; COR12; SO2R12 steht, wobei R12 H; C1-5-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C1-3-Alkyl gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; OR13; NR14R15 bedeutet; R7, R8, R9 und R10 unabhängig voneinander für H, F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, CN, COOR13, NR14R15 NHC(O)NHR13, NHC(O)R13, NH(CNR13)NHR13, SO2NHR13; C1-5-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C1-3-Alkyl gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, stehen; wobei R13 H; C1-5-Alkyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C1-3-Alkyl gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet; oder R7, R8 und R9 die oben angegebene Bedeutung haben und R10 mit B zusammen für -CH2CH2CH2- steht und R10 und B somit einen sechsgliedrigen Ring bilden, R14 und R15 unabhängig voneinander H; C1-5-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C1-3-Alkyl gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeuten; oder R14 und R15 zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR16CH2CH2 oder (CH2)3-6 bilden, wobei R16 H; C1-5-Alkyl gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet; in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren.Substituted heteroaryl derivatives of the general formula I,
Figure 00490001
wherein A is N or CR 7-10 , wherein A is at most twice N is W is O, S or NR 4 with the proviso that when W is O or S, A is CR 7-10 ; one of B or C for H; C 1-8 alkyl in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted, COR 12; SO 2 R 12 ; aryl, C 3-8 -cycloalkyl or heteroaryl bonded via C 1-3 -alkyl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted, aryl or heteroaryl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; C 3-8 -cycloalkyl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; stands, and the other remainder B or C for
Figure 00490002
stands, where
Figure 00490003
for a single bond or a double bond, R 1 and R 2 are independently H; C 1-5 alkyl in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; C 3-8 -cycloalkyl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; or C 1-3 alkyl bonded aryl, C 3-8 cycloalkyl or heteroaryl, each singly or multiply substituted or unsubstituted; or the radicals R 1 and R 2 together represent CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 NR 11 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3-6 , wherein R 11 is H; C 1-5 -alkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; C 3-8 cycloalkyl, in each case mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; or aryl, C 3-8 -cycloalkyl or heteroaryl bonded via C 1-3 -alkyl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; C (O) phenyl, C (O) heteroaryl, C (O) C 1-5 alkyl, each substituted or unsubstituted; and R 3 is C 1-8 alkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; C 3-8 -cycloalkyl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; aryl, heteroaryl or C 3-8 -cycloalkyl bonded via C 1-3 -alkyl group, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; R 4 for H; C 1-5 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; Aryl, or heteroaryl, each substituted or unsubstituted; aryl, heteroaryl or cycloalkyl bonded via a C 1-3 -alkyl group, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; COR 12 ; SO 2 R 12 , where R 12 is H; C 1-5 -alkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; C 3-8 -cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; or aryl, C 3-8 -cycloalkyl or heteroaryl bonded via C 1-3 -alkyl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; OR 13 ; NR 14 R 15 means; R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are independently H, F, Cl, Br, I, NO 2 , CF 3 , OR 13 , SR 13 , SO 2 R 13 , SO 2 OR 13 , CN, COOR 13 , NR 14 R 15 NHC (O) NHR 13 , NHC (O) R 13 , NH (CNR 13 ) NHR 13 , SO 2 NHR 13 ; C 1-5 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, unsubstituted or mono- or polysubstituted; Aryl or heteroaryl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; or aryl, C 3-8 -cycloalkyl or heteroaryl bonded via C 1-3 -alkyl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; where R 13 is H; C 1-5 alkyl in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; C 3-8 -cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; Aryl or heteroaryl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; or aryl, C 3-8 -cycloalkyl or heteroaryl bonded via C 1-3 -alkyl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; or R 7 , R 8 and R 9 have the abovementioned meaning and R 10 together with B is -CH 2 CH 2 CH 2 - and R 10 and B thus form a six-membered ring, R 14 and R 15 independently of one another H; C 1-5 -alkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; or C 3-8 -cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; Aryl or heteroaryl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; or aryl, C 3-8 -cycloalkyl or heteroaryl bonded via C 1-3 -alkyl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; or R 14 and R 15 together form CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 NR 16 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3-6 , wherein R 16 is H; C 1-5 alkyl is saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; in the form of the Razemats; the enantiomers, diastereomers, mixtures of the enantiomers or diastereomers, or a single enantiomer or diastereomer; the bases and / or salts of physiologically acceptable acids. Substituierte Heteroaryl-Derivate gemäß Anspruch 1, worin A für N oder CR7-10 steht, wobei A höchstens zweimal für N steht W für O, S oder NR4 steht mit der Maßgabe, dass wenn W für O oder S steht, A CR7-10 bedeutet; einer der Reste B oder C für H; C1-8-Alkyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, COR12; SO2R12; über C1-3-Alkyl gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-8-Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; steht, und der jeweils andere Rest B oder C für
Figure 00520001
steht wobei R1 und R2, unabhängig voneinander für H; C1-5-Alkyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-8-Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C1-3-Alkyl gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, stehen; oder die Reste R1 und R2 zusammen für CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR11CH2CH2 oder (CH2)3-6 stehen, wobei R11 H; C1-5-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-8-Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C1-3-Alkyl gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C(O)Phenyl, C(O)Heteroaryl, C(O)C1-5-Alkyl, jeweils substituiert oder unsubstituiert, bedeutet; und R3 für C1-8-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-8-Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über C1-3-Alkyl-Gruppe gebundenes Aryl, Heteroaryl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht; R4 für H; C1-5-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl, oder Heteroaryl, jeweils substituiert oder unsubstituiert; über eine C1-3-Alkyl-Gruppe gebundenes Aryl, Heteroaryl oder Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; COR12; SO2R12 steht, wobei R12 H; C1-5-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C1-3-Alkyl gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; OR13; NR14R15 bedeutet; R7, R8, R9 und R10 unabhängig voneinander für H, F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, CN, COOR13, NR14R15 NHC(O)NHR13, NHC(O)R13, NH(CNR13)NHR13, SO2NHR13; C1-5-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C1-3-Alkyl gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, stehen; wobei R13 H; C1-5-Alkyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C1-3-Alkyl gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet; oder R7, R8 und R9 die oben angegebene Bedeutung haben und R10 mit B zusammen für -CH2CH2CH2- steht und R10 und B somit einen sechsgliedrigen Ring bilden, R14 und R15 unabhängig voneinander H; C1-5-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C1-3-Alkyl gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeuten; oder R14 und R15 zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR16CH2CH2 oder (CH2)3-6 bilden, wobei R16 H; C1-5-Alkyl gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet; wobei die vorstehend genannten C1-8-Alkyle, C1-5-Alkyle, C1-3-Alkyle bzw. C1-3-Alkylene bzw. C3-8-Cycloalkylreste jeweils einfach oder mehrfach mit F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-C1-6-Alkyl, NH-C1-6-Alkyl-OH, N(C1-6Alkyl)2, N(C1-6-Alkyl-OH)2, NO2, SH, S-C1-6-Alkyl, OH, O-C1-6-Alkyl, O-C1-6Alkyl-OH, C(=O)C1-6-Alkyl, OC(=O)C1-6-Alkyl, CO2H, CO2-C1-6-Alkyl, CF3, OCF3, C1-6-Alkyl substituiert sein können, die vorstehend genannten Aryl- oder Heteroaryl-Reste jeweils einfach oder mehrfach mit F, Cl, Br, I, ON, NH2, NH-C1-6-Alkyl, NH-C1-6-Alkyl-OH, N(C1-6-Alkyl)2, N(C1-6-Alkyl-OH)2, NO2, SH, S-C1-6-Alkyl, OH, O-C1-6-Alkyl, O-C1-6-Alkyl-OH, C(=O)C1-6-Alkyl, CO2H, CO2-C1-6-Alkyl, CF3, OCF3, C1-6-Alkyl oder Phenoxy substituiert sein können, in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren.Substituted heteroaryl derivatives according to claim 1, wherein A is N or CR 7-10 , wherein A is at most twice N: W is O, S or NR 4 , with the proviso that when W is O or S, A is CR 7-10 means; one of B or C for H; C 1-8 -alkyl in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted, COR 12 ; SO 2 R 12 ; aryl, C 3-8 -cycloalkyl or heteroaryl bonded via C 1-3 -alkyl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted, aryl or heteroaryl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; C 3-8 -cycloalkyl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; stands, and the other remainder B or C for
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where R 1 and R 2 are independently H; C 1-5 alkyl in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; C 3-8 -cycloalkyl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; or C 1-3 alkyl bonded aryl, C 3-8 cycloalkyl or heteroaryl, each singly or multiply substituted or unsubstituted; or the radicals R 1 and R 2 together represent CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 NR 11 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3-6 , wherein R 11 is H; C 1-5 -alkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; C 3-8 -cycloalkyl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; or aryl, C 3-8 -cycloalkyl or heteroaryl bonded via C 1-3 -alkyl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; C (O) phenyl, C (O) heteroaryl, C (O) C 1-5 alkyl, each substituted or unsubstituted; and R 3 is C 1-8 alkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; C 3-8 -cycloalkyl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; aryl, heteroaryl or C 3-8 -cycloalkyl bonded via C 1-3 -alkyl group, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; R 4 for H; C 1-5 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; Aryl, or heteroaryl, each substituted or unsubstituted; aryl, heteroaryl or cycloalkyl bonded via a C 1-3 -alkyl group, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; COR 12 ; SO 2 R 12 , where R 12 is H; C 1-5 -alkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; C 3-8 -cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; or aryl, C 3-8 -cycloalkyl or heteroaryl bonded via C 1-3 -alkyl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; OR 13 ; NR 14 R 15 means; R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are independently for H, F, Cl, Br, I, NO 2 , CF 3 , OR 13 , SR 13 , SO 2 R 13 , SO 2 OR 13 , CN, COOR 13 , NR 14 R 15 NHC (O) NHR 13 , NHC ( O) R 13 , NH (CNR 13 ) NHR 13 , SO 2 NHR 13 ; C 1-5 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, unsubstituted or mono- or polysubstituted; Aryl or heteroaryl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; or aryl, C 3-8 -cycloalkyl or heteroaryl bonded via C 1-3 -alkyl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; where R 13 is H; C 1-5 alkyl in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; C 3-8 -cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; Aryl or heteroaryl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; or aryl, C 3-8 -cycloalkyl or heteroaryl bonded via C 1-3 -alkyl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; or R 7 , R 8 and R 9 have the abovementioned meaning and R 10 together with B is -CH 2 CH 2 CH 2 - and R 10 and B thus form a six-membered ring, R 14 and R 15 independently of one another H; C 1-5 -alkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; or C 3-8 -cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; Aryl or heteroaryl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; or aryl, C 3-8 -cycloalkyl or heteroaryl bonded via C 1-3 -alkyl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; or R 14 and R 15 together form CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 NR 16 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3-6 , wherein R 16 is H; C 1-5 alkyl is saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; where the abovementioned C 1-8 -alkyls, C 1-5 -alkyls, C 1-3 -alkyls or C 1-3 -alkylenes or C 3-8 -cycloalkyl groups are each monosubstituted or polysubstituted with F, Cl, Br , I, CN, NH 2 , NH-C 1-6 -alkyl, NH-C 1-6 -alkyl-OH, N (C 1-6 -alkyl) 2 , N (C 1-6 -alkyl-OH) 2 , NO2, SH, SC 1-6 alkyl, OH, OC 1-6 alkyl, OC 1-6 alkyl-OH, C (= O) C 1-6 alkyl, OC (= O) C 1- 6- alkyl, CO 2 H, CO 2 -C 1-6 -alkyl, CF 3 , OCF 3 , C 1-6 -alkyl may be substituted, the abovementioned aryl or heteroaryl radicals in each case mono- or polysubstituted by F, Cl, Br, I, ON, NH 2 , NH-C 1-6 -alkyl, NH-C 1-6 -alkyl-OH, N (C 1-6 -alkyl) 2 , N (C 1-6 -alkyl -OH) 2 , NO 2 , SH, SC 1-6 -alkyl, OH, OC 1-6 -alkyl, OC 1-6 -alkyl-OH, C (= O) C 1-6 -alkyl, CO 2 H , CO 2 -C 1-6 alkyl, CF 3 , OCF 3 , C 1-6 alkyl or phenoxy, in the form of the racemate; the enantiomers, diastereomers, mixtures of the enantiomers or diastereomers, or a single enantiomer or diastereomer; the bases and / or salts of physiologically acceptable acids. Heteroaryl-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, worin R1 und R2 unabhängig voneinander für H; C1-5-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, stehen; oder die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR11CH2CH2 oder (CH2)3-6 bedeuten, wobei R11 H; C1-5-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bedeutet.Heteroaryl derivatives according to one of claims 1 or 2, wherein R 1 and R 2 are independently H; C 1-5 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; or the radicals R 1 and R 2 together form a ring and are CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 NR 11 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3-6 , wherein R 11 is H; C 1-5 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted. Heteroaryl-Derivate gemäß Anspruch 3, worin R1 und R2 unabhängig voneinander für CH3 oder H stehen, wobei R1 und R2 nicht gleichzeitig H bedeuten.Heteroaryl derivatives according to claim 3, wherein R 1 and R 2 are independently CH 3 or H, wherein R 1 and R 2 are not H at the same time. Substituierte Heteroaryl-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, worin R3 Butyl, Phenyl, Furyl, Thiophenyl, Thiazolyl, Naphthyl, Benzyl, Benzofuranyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl oder Benzothiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte, unverzweigte C1-3-Alkyl-Gruppe gebundenen Phenyl, Furyl oder Thiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet.Substituted heteroaryl derivatives according to one of claims 1 or 2, wherein R 3 is butyl, phenyl, furyl, thiophenyl, thiazolyl, naphthyl, benzyl, benzofuranyl, indolyl, indanyl, benzodioxanyl, benzodioxolanyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl or benzothiophenyl, each unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; phenyl, furyl or thiophenyl bonded via a saturated, unbranched C 1-3 -alkyl group, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted. Substituierte Heteroaryl-Derivate gemäß Anspruch 5, worin R3 Phenyl, 4-Fluorphenyl oder Benzothiophenyl bedeutet.Substituted heteroaryl derivatives according to claim 5, wherein R 3 is phenyl, 4-fluorophenyl or benzothiophenyl. Substituierte Heteroaryl-Derivate gemäß Anspruch 1, worin B für
Figure 00560001
steht, wobei X für O, NR20, S oder CH2 steht; R5 für =O; H; COOR13, CONR13, OR13; C1-5-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C3-8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C1-3-Alkyl gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht; R6 für H; F, Cl, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, CN, COOR13, NR14R15; C1-5-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C3-8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C1-3-Alkyl gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht; oder R5 und R6 gemeinsam (CH2)n mit n = 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeuten, wobei einzelne Wasserstoffatome auch durch F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, ON oder C1-5-Alkyl ersetzt sein können; R19 H; Aryl; Benzyl; C(=O)C1-5-Alkyl; C1-5-Alkyl bedeutet und R20 H oder C1-5-Alkyl bedeutet.Substituted heteroaryl derivatives according to claim 1, wherein B is for
Figure 00560001
where X is O, NR 20 , S or CH 2 ; R 5 represents = O; H; COOR 13 , CONR 13 , OR 13 ; C 1-5 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; C 3-8 -cycloalkyl, saturated or unsaturated, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; Aryl or heteroaryl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; or aryl bound via C 1-3 -alkyl, C 3-8 -cycloalkyl or heteroaryl, unsubstituted or singly or multiply substituted; R 6 for H; F, Cl, NO 2 , CF 3 , OR 13 , SR 13 , SO 2 R 13 , SO 2 OR 13 , CN, COOR 13 , NR 14 R 15 ; C 1-5 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; C 3-8 -cycloalkyl, saturated or unsaturated, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; Aryl or heteroaryl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; or aryl, C 3-8 -cycloalkyl or heteroaryl bonded via C 1-3 -alkyl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; or R 5 and R 6 together are (CH 2 ) n with n = 2, 3, 4, 5 or 6, wherein individual hydrogen atoms are also represented by F, Cl, Br, I, NO 2 , CF 3 , OR 13 , ON or C 1-5 alkyl may be replaced; R 19 H; aryl; benzyl; C (= O) C 1-5 alkyl; C 1-5 -alkyl and R 20 is H or C 1-5 alkyl. Substituierte Heteroaryl-Derivate gemäß Anspruch 1, worin B oder C für C1-4-Alkyl, unsubstituiert oder einfach substituiert mit NH2, OH, SH oder OC(=O)CH3, stehen.Substituted heteroaryl derivatives according to claim 1, wherein B or C is C 1-4 alkyl, unsubstituted or monosubstituted with NH 2 , OH, SH or OC (= O) CH 3 . Substituierte Heteroaryl-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, worin R7, R8, R9 und R10 unabhängig voneinander für H; Methyl; Ethyl; Propyl; Butyl; Pyridyl, O-Benzyl, F, Cl, Br, I, CF3, OH, OCH3, NH2, COOH, COOCH3, NHCH3 oder N(CH3)2 oder NO2 stehen.Substituted heteroaryl derivatives according to one of claims 1 or 2, wherein R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are independently H; Methyl; ethyl; propyl; butyl; Pyridyl, O-benzyl, F, Cl, Br, I, CF 3, OH, OCH 3, NH 2, COOH, COOCH 3, NHCH 3 or N (CH 3) 2 or NO 2 are provided. Substituierte Heteroaryl-Derivate gemäß Anspruch 9, worin R7, R8, R9 und R10 unabhängig voneinander für H, F, Cl oder Pyridyl stehen.Substituted heteroaryl derivatives according to claim 9, wherein R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are independently H, F, Cl or pyridyl. Heteroaryl-Derivate gemäß Anspruch 1 aus der Gruppe 2-[2-(4-(Dimethylamino)-4-phenylcyclohexyl)-1H-indol-3-yl]ethanol-citrat 4-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-2-yl]-N,N-dimethyl-1-phenylcyclohexanamin; citrat (±)-Essigsäure-2-[2-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohex-1-enyl)-1H-indol-3-yl]ethylester-hydrochlorid (±)-4-[3-(3-Aminopropyl)-1H-indol-2-yl]-N,N-dimethyl-1-phenylcyclohex-3-enamin-citrat (±)-2-(2-(4-(dimethylamino)-4-phenylcyclohex-1-enyl)-5-fluor-1H-indol-3-yl)ethanol-hemicitrat (±)-3-[2-(4-(dimethylamino)-4-phenylcyclohex-1-enyl)-1H-indol-3-yl]propan-1-ol-hydrochlorid (±)-2-[5,6-Dichlor-2-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohex-1-enyl)-1H-indol-3-yl]ethanol, citrat (±)-2-[2-(4-Morpholin-4-phenylcyclohex-1-enyl)-1H-indol-3-yl]ethanol-citrat (±)-2-[4,6-Dichlor-2-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohex-1-enyl)-1H-indol-3-yl]ethanol-citrat N,N-Dimethyl-4-(3-methyl-1H-indol-2-yl)-1-phenylcyclohexanamin-hemicitrat (unpolares Isomer) N,N-dimethyl-4-(3-methyl-1H-indol-2-yl)-1-phenylcyclohexanamin-hemicitrat (polares Isomer) (±)-2-[2-(4-(dimethylamino)-4-phenylcyclohex-1-enyl)-5-(pyridin-3-yl)-1H-indol-3-yl]ethanol-citrat (±)-2-(2-(4-(dimethylamino)-4-phenylcyclohex-1-enyl)-5-nitro-1H-indol-3-yl)ethanol-hemicitrat-hemicitrat (±)-2-(2-(4-(benzo[b]thiophen-2-yl)-4-(dimethylamino)cyclohex-1-enyl)-1H-indol-3-yl)ethanol-citrat (±)-2-(2-(4-(benzo[b]thiophen-2-yl)-4-(dimethylamino)cyclohex-1-enyl)-5-fluoro-1H-indol-3-yl)ethanol-citrat (±)-N,N-dimethyl-4-(3-methyl-1H-indol-2-yl)-1-phenylcyclohex-3-enamin-citrat in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren.Heteroaryl derivatives according to claim 1 from the group 2- [2- (4- (dimethylamino) -4-phenylcyclohexyl) -1H-indol-3-yl] ethanol citrate 4- [3- (2-Aminoethyl) -1H-indol-2-yl] -N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexanamin; citrate (±) -acetic acid 2- [2- (4-dimethylamino-4-phenylcyclohex-1-enyl) -1H-indol-3-yl] ethyl ester hydrochloride (±) -4- [3- (3-aminopropyl) -1H-indol-2-yl] -N, N-dimethyl-1-phenylcyclohex-3-enamine citrate (±) -2- (2- (4- (dimethylamino) -4-phenylcyclohex-1-enyl) -5-fluoro-1H-indol-3-yl) ethanol hemicitrate (±) -3- [2- (4- (dimethylamino) -4-phenylcyclohex-1-enyl) -1H-indol-3-yl] propan-1-ol hydrochloride (±) -2- [5,6-dichloro-2- (4-dimethylamino-4-phenylcyclohex-1-enyl) -1H-indol-3-yl] ethanol, citrate (±) -2- [2- (4-morpholin-4-phenylcyclohex-1-enyl) -1H-indol-3-yl] ethanol citrate (±) -2- [4.6-dichloro-2- (4-dimethylamino-4-phenylcyclohex-1-enyl) -1H-indol-3-yl] ethanol citrate N, N-dimethyl-4- (3-methyl-1H-indol-2-yl) -1-phenylcyclohexanamin-hemicitrate (nonpolar isomer) N, N-dimethyl-4- (3-methyl-1H-indol-2-yl) -1-phenylcyclohexanamin-hemicitrate (polar isomer) (±) -2- [2- (4- (dimethylamino) -4-phenylcyclohex-1-enyl) -5- (pyridin-3-yl) -1H-indol-3-yl] ethanol citrate (±) -2- (2- (4- (dimethylamino) -4-phenylcyclohex-1-enyl) -5-nitro-1H-indol-3-yl) ethanol hemicitrate-hemicitrate (±) -2- (2- (4- (benzo [b] thiophen-2-yl) -4- (dimethylamino) cyclohex-1-enyl) -1H-indol-3-yl) ethanol citrate (±) -2- (2- (4- (benzo [b] thiophen-2-yl) -4- (dimethylamino) cyclohex-1-enyl) -5-fluoro-1H-indol-3-yl) ethanol citrate (±) -N, N-dimethyl-4- (3-methyl-1H-indol-2-yl) -1-phenylcyclohex-3-enamine citrate in Form of the Razemats; the enantiomers, diastereomers, mixtures of Enantiomers or diastereomers or a single enantiomer or diastereomers; the bases and / or salts of physiologically acceptable acids. Verfahren zur Herstellung von substituierten Heteroaryl-Derivaten der Formel Ib oder Ic
Figure 00590001
wobei Heteroaromaten der allgemeinen Formel IIa oder IIb mit Cyclohexanonen der allgemeinen Formel IV zu Cyclohexen-substituierten Hetereoaromaten der allgemeinen Formel Ib oder Ic in organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, beispielsweise Chloroform, Dichlormethan (DCM), Dichlorethan (DCE), Diethylether (Et2O), Acetonitril (MeCN) oder Nitromethan unter Zusatz einer organischen oder anorganischen Säure, beispielsweise HCl, HBr, Trifluormethansulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluoressigsäure bei Temperaturen zwischen 0°C und 150°C ggf. unter Verwendung von Mikrowelleneinstrahlung umgesetzt werden.Process for the preparation of substituted heteroaryl derivatives of the formula Ib or Ic
Figure 00590001
where heteroaromatics of the general formula IIa or IIb with cyclohexanones of the general formula IV to cyclohexene-substituted heteroaromatics of the general formula Ib or Ic in organic solvents or solvent mixtures, for example chloroform, dichloromethane (DCM), dichloroethane (DCE), diethyl ether (Et 2 O) , Acetonitrile (MeCN) or nitromethane with the addition of an organic or inorganic acid, for example HCl, HBr, trifluoromethanesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid at temperatures between 0 ° C and 150 ° C optionally be implemented using microwave irradiation. Verfahren zur Herstellung von substituierten Heteroaryl-Derivaten der allgemeinen Formel Id oder Ie, wobei
Figure 00600001
die Doppelbindung von substituierten Heteroaryl-Derivaten der allgemeinen Formel Ib oder Ic mittels Wasserstoff in Form von HCl/Sn (nascierender Wasserstoff) oder H2 in Gegenwart eines Metallkatalysators wie z.B. Palladium auf Kohle, Platin auf Kohle, Platinoxid, Raney-Nickel, Rhodium oder Rutheniumkomplexen in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie beispielsweise Methanol (MeOH), Ethanol (EtOH), Aceton, Essigsäureethylester (AcOEt) oder Essigsäure (AcOH) bei Temperaturen zwischen 0°C und 150°C reduziert wird.A process for the preparation of substituted heteroaryl derivatives of the general formula Id or Ie, wherein
Figure 00600001
the double bond of substituted heteroaryl derivatives of general formula Ib or Ic by means of hydrogen in the form of HCl / Sn (nascent hydrogen) or H 2 in the presence of a metal catalyst such as palladium on carbon, platinum on carbon, platinum oxide, Raney nickel, rhodium or Rutheniumkomplexen in a suitable solvent or solvent mixture such as methanol (MeOH), ethanol (EtOH), acetone, ethyl acetate (AcOEt) or acetic acid (AcOH) is reduced at temperatures between 0 ° C and 150 ° C. Verfahren zur Herstellung von substituierten Heteroaryl-Derivaten der allgemeinen Formel Ia, wobei spirocylische Cyclohexanderivaten der allgemeinen Formel V zu Cyclohexen-substituierten Hetereoaroamten der allgemeinen Formel Ia
Figure 00600002
in organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, beispielsweise Chloroform, Dichlormethan (DCM), Dichlorethan (DCE), Diethylether (Et2O), Acetonitril (MeCN) oder Nitromethan unter Zusatz einer organischen oder anorganischen Säure, beispielsweise HCl, HBr, Trifluormethansulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluoressigsäure bei Temperaturen zwischen 0°C und 150°C umgesetzt werden.A process for the preparation of substituted heteroaryl derivatives of the general formula Ia, wherein spirocyclic cyclohexane derivatives of the general formula V to give cyclohexene-substituted heteroaroams of the general formula Ia
Figure 00600002
in organic solvents or solvent mixtures, for example chloroform, dichloromethane (DCM), dichloroethane (DCE), diethyl ether (Et 2 O), acetonitrile (MeCN) or nitromethane with addition of an organic or inorganic acid, for example HCl, HBr, trifluoromethanesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid be reacted at temperatures between 0 ° C and 150 ° C. Arzneimittel enthaltend wenigstens ein substituiertes Heteroaryl-Derivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, gegebenenfalls in Form seines Razemats, der reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren und Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in Form seiner Säuren oder seiner Basen oder in Form seiner Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen; oder in Form seiner Solvate, insbesondere der Hydrate, sowie gegebenenfalls enthaltend geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weiterer Wirkstoffe.Medicaments containing at least one substituted Heteroaryl derivative according to one of claims 1 to 11, optionally in the form of its racemate, the pure stereoisomers, in particular enantiomers and diastereomers, in any Mixing ratio; in the form of its acids or its bases or in the form of its salts, in particular the physiological acceptable Salts or salts of physiologically acceptable acids or cations; or in Form of its solvates, especially the hydrates, and optionally containing suitable additives and / or Excipients and / or optionally other active ingredients. Verwendung eines substituierten Heteroaryl-Derivats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, gegebenenfalls in Form seines Razemats, der reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren und Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in Form seiner Säuren oder seiner Basen oder in Form seiner Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen; oder in Form seiner Solvate, insbesondere der Hydrate; zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, neuropathischem, chronischem Schmerz oder Entzündungsschmerz.Use of a substituted heteroaryl derivative according to one the claims 1 to 11, optionally in the form of its racemate, the pure stereoisomers, in particular enantiomers and diastereomers, in any Mixing ratio; in the form of its acids or its bases or in the form of its salts, in particular the physiological acceptable Salts or salts of physiologically acceptable acids or cations; or in Form of its solvates, especially the hydrates; for the production of a Medicament for the treatment of pain, especially of acute, neuropathic, chronic pain or inflammatory pain. Verwendung eines substituierten Heteroaryl-Derivats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angstzuständen, von Stress und mit Stress verbundenen Syndromen, Depressionen, Epilepsie, Alzheimer Erkrankung, seniler Demenz, Katalepsie, allgemeinen kognitiven Dysfunktionen, Lern- und Gedächtnis-Störungen (als Nootropikum), Entzugserscheinungen, Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Medikamentenmißbrauch und/oder -abhängigkeit, sexuellen Dysfunktionen, cardiovaskulären Erkrankungen, Hypotension, Hypertension, Tinnitus, Pruritus, Migräne, Schwerhörigkeit, mangelnder Darmmotilität, gestörter Nahrungsaufnahme, Anorexie, Fettsucht, lokomotorischen Störungen, Diarrhoe, Kachexie, Harninkontinenz bzw. als Muskelrelaxanz, Antikonvulsivum oder Anesthetikum bzw. zur Coadministration bei Behandlung mit einem opioiden Analgetikum oder mit einem Anesthetikum, zur Diurese oder Antinatriurese, Anxiolyse, zur Modulation der Bewegungsaktivität, zur Modulation der Neurotransmitter-Ausschüttung und Behandlung damit verbundener neurodegenerativer Erkrankungen, zur Behandlung von Entzugserscheinungen und/oder zur Reduzierung des Suchtpotentials von Opioiden.Use of a substituted heteroaryl derivative according to one the claims 1 to 11 for the manufacture of a medicament for the treatment of Anxiety, of stress and stress related syndromes, depression, epilepsy, Alzheimer's disease, senile dementia, catalepsy, general cognitive Dysfunctions, learning and memory disorders (as Nootropic), withdrawal symptoms, alcohol and / or drug and / or drug abuse and / or dependence, sexual dysfunctions, cardiovascular diseases, hypotension, Hypertension, tinnitus, pruritus, migraine, deafness, lack of intestinal motility, impaired food intake, Anorexia, obesity, locomotor disturbances, diarrhea, cachexia, Urinary incontinence or muscle relaxant, anticonvulsant or anesthetic or for co-administration when treated with an opioid analgesic or with an anesthetic, for diuresis or antinatriuresis, anxiolysis, for the modulation of the movement activity, for the modulation of the neurotransmitter release and Treatment of associated neurodegenerative diseases Treatment of withdrawal symptoms and / or reduction of the Addictive potential of opioids.
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