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Verfahren zur Herstellung von 2-(2', 4'-Dihalogenphenylamino)-4-amino-1,
3, 5-triazinen Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von 2-(2', 4'-Dihalogenphenylamino)
-4-amino-1, 3, 5-triazinen mit diuretischer Wirksamkeit.
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In der britischen Patentschrift 676 024 sind Verfahr-eii z.ur Herstellung
von 2-1=Ialogenarylamino-4-amino-1, 3, 5-triazinen beschrieben, welche sowohl als
solche als auch in der Form ihrer Salze eine diuretische Wirkung besitzen sollen,
welche den bisher bekannten diuretischen Stoffen überlegen ist. In der genannten
Patentschrift sind als 2-Halogenarylaniino-4-amino-1, 3, 5-triazine besonders folgende
genannt: 2-(p-Chlorphenylamino)-4-arnino-1, 3, 5-triazin, 2-(p-Brornphenylaminä)-4-amino-1,
3, 5-tr'iazin und 2- (2, 4, 6-Tribromphenylamino)-4-ami.no-1, 3, 5-triazin. 2- (2',
4'-Dihalogenphenylam.ino) -4-amino-1, 3, 5-triazin sind nicht genannt.
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Diejenigen Verbindungen, welche in der genannten britischen. Patentschrift
erwähnt sind und die amen hohen Grad der diuretischen Wirksam:keiit besitzen, sind
jedoch hinsichtlich ihrer chemotherapeutischen Anwendung beschränkt, weil sie verhältnismäßig
stark giftig sind.
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Es wurde nun gefunden, daß die bisher unbekannten 2-(2', 4-Di.haloge:nphenylamino)-4-amino-1,
3, 5-tria.ziiie neben ihrer diuretischen Wirksamkeit eine verhältnismäßig geringe
Giftigkeit besitzen, so daß sie in therapeutischer Hinsicht sämtlichen bisher bekannten
di.uretisch wirksamen Triazinderivaten, einschließlich den in der genannten britischen
Patentschrift beschriebenen, überlegen sind und sie somit in chuniotherapeutischer
Hinsicht von wesentlich größerer Bedeutung sind.
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Gemäß der voirtiegenden Erfindung werden die neuen 2-(2', 4'-Diha.logenphenylamino)-4-amino-1,
3, 5-tria.zine der Formel
worin X und Y Chlor oder Brom bezeichnen, dadurch hergestellt, da.ß das entsprechende
Diha:lo:genphienylhiguan@id, insbesondere in der Form eines Salzes desselben, beispielsweise
als Hydrochlorid, mit Ameisensäure oder ei.n:em Salz oder Ester oder- einem anderen
funktionellen Derivat derselben. umgesetzt wird.
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Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart Diha,logenphe@nylb,iguanid
in Form eines Salzeis eines inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittels durchgeführt,
geeignete inerte Verdünnungs- oder Lösungsmittel sind beispielsweise Methanol, Äthanol,
2-Äthoxyät'ha.no:l oder Essigsäure. Wenn das wird. wird es vorgezogen, die Umsetzung
finit Ameisensäure in Gegenwart eines Salzes der Ameisensäure oder von Essigsäure
.durchzuführen.
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Das Dihalogenpheny lbiguanid kann in situ, beispielsweise durch Synthese,
hergestellt werden, beispielsweise, aus einem Diha.logenan.il:insalz und D,icya,ndiamid,
vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittels, beispielsweise
von Essigsäure.
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Ein. weiteres Verfahren zur Herstellung der neuen 2- (2', 4') -Dihalogenphenylamino)
-4-amino-1, 3, 5-triaz.ine besteht dar-in, daß 2-Phenyla.m,ino-4-a.m,ino-1, 3, 5-tria.zin
oder ein 2-(Monoha:logenphenylamino)-4-amino-1, 3, 5-triazin halogeniert werden.
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Ein drittes Verfahren besteht darin, daß das sich aus der Umsetzung
eines Dilialogenphe-nylb,iguanids oder eines Salzes desselben mit einem Dialkyloxalat
ergebende Produkt mit einer Säure umgesetzt wird.
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Als geeignete Säuren seien beispielsweise Oxalsäure und Salzsäure
genannt. Die Reaktion kann, wie bereits erwähnt, in Gegenwart eiines ineirten Verdünnun.gs-
oder Lösungsmittels durchgeführt werden, beispielsweise: in Geigenwart von Äthanol.
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Schließlich können die neuen 2-(2', 4'-Dihalogenphenylamino) -4-amiino-1,
3, 5-triaz,inie dadur'c'h erhalten werden, daß man 2-(2', 4'-D,ihalogenphenylamino
)-4-ainino-1,
3, 5=triazin-6=earbonsäuren auf höhere Temperatur erhitzt.
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In dein folgenden Beispielen sind einige Ausführungsformen der Erfindung
angegeben, worin die Teile Gewichtsteile: sind] Beispiel 1 Eine Mischung von 141-Teilen
salzsaurem 2, 4-Dichlorphenylbiguanid (Schmelzpunkt 236°, hergestellt aus salzsaurem
2, 4-Dichföranilin und Dicyandiamid), 34 Teilen. Natriumformiat und 590 Teilen Ameisensäure
wird am Rückflüßkühler 6 Stünden lang erwärmt. Die Mischung iv.ird dann mit 2500
Teilen Wasser verdünnt und -filtriert: Der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Das Produkt wird aus Äthanol auskristallisiert; das entstandene
2-Amino-4- (2', 4'-dtichloran:l,in) -1, 3, 5-triazin hat dann einen Schmelzpunkt
von 221°.
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Beispiel 2 . Wenn in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise mit der
Abwandlung gearbeitet wird, daß die 34 Teile Natriumformiat durch-41 Teile wasserfreies
Natriumacetat ;ersetzt werden, besteht das erhaltene Produkt ebenfalls aus 2-Amino-4-(2',
4'-dichloranil-in)-1, 3, 5-triazin und besitzt den gleichen Schmelzpunkt von 2210.
Beispiel 3 Wenn in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise mit der Abwandlung gearbeitet
wird, daß die 34 Teile Natriumformiat weggelassen werden, besteht das erhaltene
Produkt ebenfalls aus 2-Amino-4-(2', 4'-dichloranil@in)-1, 3, 5-triaz,in und besitzt
dien gleichen Schmelzpunkt von 221°.
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Beispiel 4 Eine Mischung von 4,92 Teilen 2,4-Dichlorphenylbigüani.d'
(Schmelzpunkt 187 bis 188°), 1,48 Teilen Äthylformiat und 12 Teilen Methanol wird
am Rückflußkühler 2,5 Stunden lang erwärmt. Die Mischung wird dann abgekühlt und
filtriert. Der feste Rückstand wird mit Methanol gewaschen und getrocknet. Es wird
2-Am,ino-4-(2, 4-dichlo-ranilin) -1, 3, 5-triazin mit einem Schmelzpunkt von 220°
erhalten.
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Beispiel 5 Eine Mischung von 4,92 Teilen 2, 4-Dichlorphenylbnguanid,
0,92 Teilen Ameisensäure und 8 Teilen 2-Äthoxyäthanol wird 24 Stunden lang am Rückflußkühler
erwärmt. Die Mischung wird dann abgekühlt und filtriert. Der feste Rückstand wird
zunächst mit 2-Äthoxyäthanol, dann mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Es wird
2 _A.mino-4-(2', 4'-dichlorani.li.n)-1, 3, 5-triazin mit einem Schmelzpunkt von
218° erhalten. Beispiel 6 Eine Mischung von 14,17 Teilen 2, 4-Dichlorphenylbiguanidhydro,chlorid
und 2,35 Teilen Ameisensäure wird 26 Stunden lang auf 100° erwärmt. Dann worden
400 Teile Wasser zugegeben, und die Mischung wird filtriert. Der feste Rückstand
wird mit Wasser gewaschen und dann in 50 Teilen 7o/oiger verdünnter wäßriger Salzsäure
suspendiert und 2 Minuten. lang erwärmt. Dann wird Natri.umacetat so langes zugesetzt,
bis die Mischung einen pH-Wert von 3 besitzt. Die Mischung wird dann gekühlt und
filtriert. Der feste Rückstand wird mit 1000 Teilen Wasser gewaschen und getrocknet.
Auf diese Weise wird 2-Alnino-4-(2', 4'-dichloranilin)-1, 3, 5-triazin mit einem
Schmelzpunkt von 218° erhalten.
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Beispiel 7 Eine Mischung von 7,1 Teilen salzsaurem 2,
[email protected],
1,15 Teilen Ameisensäure und 10 Teilen Essigsäure wird am Rückflußkühlar 22 Stunden
lang erwärmt. Die Mischung wird. dann abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird
mit 100 Teilen Wasser verdünnt und filtriert. Der feste Rüclestand wird mit Wasser
gewaschen, getrocknet und aus einer Mischung von Äthanol und 2-Äthoxyäthanol umkristallisiert.
Es wird 2-Amino-4-(2', 4'-dichlo,rani.l,i.n)-1, 3, 5-triazin mit einem Schmelzpunkt
von 218 bis 219° erhalten. Beispiel 8 Eine Mischung von 10 Teilen salzsaurem 2,
4-Dichloarphen.ylbiguanid, 1,42 Teilen Natriumhydroxyd in 1,5 Teilen Wasser, 6,19
Teilen Diäthyloxalat und 32 Teilen Methanol wird 2 Stunden lang auf einer Temperatur
von 20° gehalten und dann filtriert. Der feste Rückstand wird zunächst mit Methanol
und dann mit Wasser und nochmals mit Äthanol gewaschen und dann getrocknet.
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Eine Mischung von 3 Teilen des festen Rückstandes, 7,5 Teilen Oxalsäure
und 16 Teilen Äthanol wird am Rückflußkühler 6 Stunden lang erwärmt, dann abgekühlt
und filtriert. Der feste Rückstand wird mit Äthanol gewaschen und dann getrocknet.
Er wird in heißem 2-Äthoxyäthanol aufgelöst, und zu dieser Lösung werden zunächst
eine 40o/oige wäßrige Natriumhydroxydläsung und dann Wasser zugegeben. Die Mischung
wird dann gekocht und heiß filtriert, Der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Es entsteht so 2-Amino-4-(2', 4'-d.icWoranilin)-1, 3, 5-triazin
mit einem Schmelzpunkt von 218°. Beispiel 9 Eine Mischung von 10 Teilen salzsaurem
2, 4-DichloiThenylbiguanid, 1,42 Teilen Natriumhydroxyd und 1,5 Teilen Wasser, 6,19
Teilen Diäthyloxasat und 32 Teilen Methanol wird 2 Stunden lang bei 20° gehalten
und dann filtriert. Der feste Rückstand wird zunächst mit Methanol, dann mit Wasser
gewaschen und getrocknet.
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Einre Mischung von 5 Teilen dieses festen Rückstandes., 15 Teilen
Äthanol, 30 Teilen 35o/oiger wäßriger Salzsäure und 20 Teilen Wasser wird am Rückflußkühler
30 Minuten lang erwärmt, dann gekühlt und filtriert. Der feste Rückstand wird in
heißem 2-Äthoxyäthanol aufgelöst und der Lösung zunächst eine 40o/aige wäßri.ge
Natriumhydroxydlösung und dann Wasser zugesetzt.
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Die Mischung wird dann gekocht und heiß filtriert. Der feste Rückstand
wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wird so 2-Amino-4-(2', 4'-dichloTaxülin)-1,
3, 5-triazin mit einem Schmelzpunkt von 217° ,erhalten. Beispiel 10 2-Amino-4- (2',
4'-dichlorani.lin) - 1, 3, 5-triazdn-6-carbonsäure (Schmelzpunkt 253°, hergestellt
durch Umsetzen von 2, 4-Dichlorphenylbiguanid und Äthyloxalat durch. ein Verfahren,
ähnlich wie es von Overberger und Shapiro im journ. American Chem. Soc., 1954, 76,
93, für die Herstellung von 2-Amino-4-anilin-1, 3, 5-triazin-6-carbonsäure beschrieben
ist) wird 10 Minuten lang auf 260 bis 270°
erhitzt und dann abgekühlt.
Die Reaktionsmischung wird mit heißer verdünnter wäßriger Salzsäure extrahiert,
und der heiße saure Extrakt wird mit Holzkohle behandelt und filtriert. Dem heißen
Filtrat wird. Natriuma,cetat zugesetzt, und die Mischung wird dann abgekühlt und
filtriert. Der feiste Rückstand wird mit Wasser gewaschen und zunächst aus wäßrigem
Äthanol und dann aus wäßrigem 2-Äthoxyäthanol auskristallisiert, und es wird 2 Amino-4-(2',
4'-dichloranilin)-1, 3, 5-triazin mit einem Sohmelzpunkt von 218° erhalten. Beispiel
11 Eine Mischung von 18,6 Teilen salzsaurem 2, 4-Dibromphenylbiguanid (Schmelzpunkt
234 bis 235°, hergestellt aus salzsaurem 2,4-Dibromani,lin und Dicyandiamid), 3,4
Teilen Natriumformiat und 39 Teilen Ameisensäure wird 6 Stunden lang am Rückflußkühler
erwärmt und dann gekühlt. Die Mischung wird dann mit Wasser verdünnt und filtriert.
Der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen und getrocknet und dann aus verdünntem
Äthanol auskristallisiert; das erhaltene 2-Amino-4-(2', 4'dibromanilin) -1, 3, 5-triazin
schmilzt bei 208°. Beispiel 12 Eine .Mischung von 4 Teilen 2-Am:ino-4-aniliri-1,
3, 5-triazin, 21,9 Teilen 3,5°/oiger wäßriger Salzsäure und 420 Teilen Wasser wird
gerührt und auf 100° erwärmt, wobei 10,5 Teile Brom zugesetzt werden. Die Mischung
wird weitere, 30 Minuten lang auf 100° erwärmt, dann abgekühlt und filtriert. Der
feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen und getrocknet und dann aus Äthanol auskristallisiert,
um 2-Arnino-4-(2', 4'-dibromianilin)-1, 3, 5-triazin mit einem Schmelzpunkt von
207° zu ergeben.
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Beispiel 13 Wenn nach dem im Beispiel 11 angegebenen. Verfahren,
mit der Abwandlung gearbeitet wird, daß die 18,6 Teile salzsaures 2, 4-Dibromphenylbiguanid
durch 16,4 Teile salzsaures 2-Brom-4-chlorphenylbiguanid (Schmelzpunkt 243°, hergestellt
aus saUsaur:em 2-Brom-4-chlo-ranilin und Dicyandiamid) ersetzt werden, wird 2-Amino-4-(2'-broin-4'-chlo,ranilin)-1,
3, 5-triazin erhalten, das, wenn es aus 2-Äthoxyäthanol auskristallisiert wird,
einen Scl-nnel.zpunkt von 214° besitzt. Beispiel 14 Eine Mischung von 9,9 Teilen
salzsaurem 2, 4-Dichlora.n.ilin, 4,2 Teilen Dicyandiamid und 52 Teilen Eisessig
wird 15 Minuten läng am Rückflußkühler erwärmt. Dann werden 30 Teile Ameisensäure
zugesetzt, und die Mischung wird 6 Stunden lang am Rückflußkühler erwärmt. Die Mischung
wird dann mit 400 Teilen Wasser verdünnt und filtriert. Der feste Rückstand wird
mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol auskristallisiert. Es wird so 2-Amino-4-(2',
4'-dichloranilin)-1, 3, 5-tria,zin mit einem Schmelzpunkt von 221° erhalten.