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Verfahren zur Herstellung von Biguanidderivaten
Die Erfindung bezieht
sich auf die Herstellung von Biguanidderivaten, welche teilweise neu sind und die
als chemotherapeutische Mittel oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von chemotherapeutischen
Mitteln brauchbar sind.
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Gemäß der Erfindung werden Biguanidderivate folgender Formel
in der R ein Kohlenwasserstoffradikal, R', R" und R"' Wasserstoff oder Kohlenwasserstoffradikale
bezeichnen und wobei mindestens einer, jedoch nicht mehr als zwei der Buchstaben
R, R', R" und R"', X und Y Arylgruppen sind und außerdem einige oder sämtliche dieser
Gruppen einen oder mehrere nichtsaure Substituenten aufweisen, in der Weise hergestellt,
daß man eine Aminoverbindung der Formel R" N HR"' entweder mit einem S-substituierten
Guanylisothioharnstoff der Formel
wobei Alk eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe bedeutet, oder mit einem
Guanylthioharnstoff der Formel
umsetzt, wobei die Reaktion im ersten Fall zweck-
mäßig, im zweiten
Fall regelmäßig in Gegenwart eines Desulfurierungsmittels erfolgt.
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Es sei erwähnt, daß infolge tautomerer Mögllichkeiten innerhalb der
Biguanidmolekälformeln scheinbar verschiedene Stoffe doch ein und derselbe Stoff
sein können. So können, wenn in der oben angegebenen Formel R"' Wasserstoff bezeichnet,
die sich ergebenden Biguanide sowohl durch die Formel
wie auch durch folgende Formel dargestellt werden:
Die S-substituierten Guanylisotbioharnstoffe der angegebenen Formel, welche als
Ausgangsstoffe Verwendung finden können, werden durch Alkylierung der entsprechenden
Guanylthioharnstoffe hergestellt, di. ii. es handelt sich um die gleichen Ausgangsstoffe,
welche bei Gegenwart eines Desulfurierungsmittels auch bei Umsetzung mit den erw,ålinten
Aminoverbindungen zur Herstellung der Biguanidderivate gemäß der Erfindung angewandt
werden können. Dilese Guanylthioharnstoffe, die auf diese Weise die primären Ausgangsstoffe
für das den Gegenstand der Erfindung bildende Verfahren darstellen, können durch
die verschiedensten Verfahren, je nach der Natur der Substitutionsgruppen, hergestellt
werden. So können N1-Arylguanyl-N3-alkylthioharnstoffe, d. h. Verbindungen der Formel
worin R ein Aryl, X Wasserstoff, Y Wasserstoff und R' ein Alkyl bezei.chnen, durch
Umsetzung eines Alkylisothiocyanats mit einem Arylguanidin hergestellt werden. Diese
Reaktion ist analog derjenigen, wie sie von Slotta, Tscheeche und D r e s s l e
r in »Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft«, 1930, Bd. 63, S. 208, zwischen
Guanidin und Alkylisothiocyanaten beschrieben worden ist. Andererseits können N1-Aryl-N2-(alkylguanyl)
-thioharnstoffe, d. h. Verbindungen der oben angegebenen Formel, worin R' ein Aryl,
R Alkyl und X und Y Wasserstoff bezeichnen, durch Umsetzung des entsprechenden Arylisotbiocyanats
mit einem Alkylguanidin hergestellt werden, in der Weise, wie in dem Fall von Phenylisothiocyanat
und Guanidin von B a m b e r g e r in »Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft«,
1880, Bd. 13, S. I58I und I88I, Bd. I4, S.2638, von Michael in »Journal für praktische
Chemie«, I894 (2), Bd. 49, S. 42, und von Kramer in »Berichte der Deutschen Chemischen
Gesellschaft«, I9OI, Bd. 34, S.2602, beschrieben und für den Fall anderer Arylisothiocyanate
und Guanidine von Slotta, Tschesche und Dressler in »Berichte der Deutschen Chemischen
Gesellschaft«, I930, Bd. 63, S.208, beschrieben. In ähnlicher Weise können N1-Aryl-N2-(N,N-dialkylguanyl)-thioharnstoffe,
d. h. die Verbindungen der oben angegebenen Formel, worin R' ein Aryl, Y Wasserstoff
und R und X Alkyl bezeichnen, durch Umsetzung eines Arylisothiocyanats und eines
N, N-Dialkylguanidins hergestellt werden. Weiterhin können N1-(N-Aryl-N1-alkylguanyl)-N2-alkylthioharnstoffe,
d. h. Verbindungen der oben angegebenen Formel, in der R ein Aryl, X Wasserstoff,
Y ein Alkyl und R' ein Alkyl sind, durch Umsetzen eines Alkylisothiocyanats und
eines N-Aryl-N1-alkylguanids hergestellt werden.
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N-Alkyl- und N, N-Dialkylguanylthioharnstoffe, d. h. Stoffe der oben
angegebenen Formel, in der von R und X eines oder beide ein Alkyl und Y und R' beide
Wasserstoff bezeichnen, können durch Umsetzen des entsprechenden N1-Alkyl- oder
N1,N1-Dialkyldicyandiamids mit Schwefelwasserstoff hergestellt werden. In ähnlicher
Weise können die Arylguanylthioharnstoffe durch Einwirkung von Schwefelwasserstoff
auf das entsprechende Nt-Aryldicyandiamid hergestellt werden.
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Als Dlesulfurierungsmittel, welche beim Verfabren gemäß der Erfindung
gebraucht werden können, werden beispielsweise die Oxyde und Salze der Schwermetalle,
insbesondere diejenigen von Blei, Kupfer, Silber und Quecksilber, vervrlendet.
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Wie schon erwähnt, ist es in dem Fall, wo ein Guanylthioharnstoff
als Ausgangsmaterial verwendet wird, wesentlich, daß ein Desulfurierungsmittel zugegen
ist. Wenn das Ausgangsmaterial der entsprechende S-Alkyiguanylisothioharnstoff ist,
ist die Verwendung eines Desulfurierungsmittels freigestellt, kann jedoch vorteilhaft
sein insofern, als es durch dessen Gegenwart möglich ist, die Reaktion bei einer
Medrigeren Temperatur durchzuführen.
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Das den Gegenstand der Erfindung bildendeVerfahren wird in der Weise
durchgeführt, daß die Reaktionsstoffe zusammengerührt und bzw. oder erhitzt werden.
Zweckmäßig erfolgt dies in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, beispielsweise
von Methanol, Äthanol oder ß-Äthoxyäthanol. Ein Überschuß der Aminoverbindung kann,
wenn diese flüssig ist, als Lösung oder Verdünnungsmittel dienen. Der Guanylthioharnstoff
oder der entsprechende S-Alkylguanylisothioharnstoff kann als solcher oder in Form
seiner Salze, beispielsweise des Hydrochlorids, verwendet werden. Im letzteren Fall
kann der freie Thioharnstoff in situ durch Zugabe einer äquivalenten Menge eines
basischen Mittels, beispielsweise Natriumäthoxyd oder Natriummethoxyd, frei gemacht
werden. Weiterhin kann das basische Mittel lediglich aus einem Überschuß der Aminoverbindung
bestehen. Die Aminoverbindung kann unter Umständen in Form eines Salzes verwendet
werden.
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Wie schon erwähnt, sind die durch das Verfahren gemäß der Erfindung
hergestellten Biguanide brauchbar als chemotherapeutische Mittel oder als Zwischenprodukte
für chemotherapeutische Mittel.
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Viele derselben sind wertvolle Mittel gegen Malaria. Biguanidderivate,
welche besonders als Mittel gegen Malaria brauchbar sind, sind solche der Formel
worin von R und X eines Wasserstoff und das
andere ein Phenylradikal
ist, welches durch mindestens I Halogenatom in den m- oder p-Stellungen zu dem benachbarten
Stickstoffatom substituiert ist, Y Wasserstoff oder eine Alkylgruppe ist und R',
R" und R"' Alkylradikale oder Wasserstoff sind, welche zusammen mehr als I und weniger
als 8 Kohlenstoffatome enthalten, vorausgesetzt, daß mindestens eines von ihnen
Wasserstoff ist, oder andererseits von R" und R"' eines Wasserstoff und das andere
ein Phenylradikal ist, welches durch mindestens I Halogenatom in den m- oder p-Stellungen
zu dem benachbarten Stickstoffatom substituiert ist, R' Wasserstoff oder eine Alkylgruppe
ist und R, X und Y Alkylradikale oder Wasserstoff bezeichnen, die zusammen mehr
als I und weniger als 8 Kohlenstoffatome enthalten, vorausgesetzt, daß eines von
ihnen Wasserstoff ist.
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Biguanide, welche besonders brauchbar als Mittel gegen Malaria sind,
sind solche, in denen in einem Phenylradikal in der m- oder p-Stellung am I-StiCkStOff-AtOm
I Halogenatom sitzt, insbesondere Chlor, Brom oder Jod. Brauchbar sind auch solche
Stoffe, bei denen, wo Chlor, Brom oder Jod in der m- oder p-Stellung sitzt, noch
ein anderer Substituent zugegen ist, beispielsweise ein Alkyl-oder Alkoxysubstituent
in der entsprechenden p- oder m-Stellung. Weiterhin sind solche Verbindungen als
Mittel gegen Malaria besonders brauchbar, bei denen das Halogenatom, insbesondere
Chlor, Brom und Jod, beide in einer m-Stellung und in der p-Stellung oder in beiden
m-Stellungen oder andererseits in beiden m-Stellungen und in der p-Stellung vorliegen.
So kann das Phenylradikal ein 3, 4-Dichlorphenylradikal sein. Bei all diesen Klassen
von Verbindungen ist, vorausgesetzt, daß an den 4- und 5-Stickstoff-Atomen Wasserstoff
oder Alkylradikale sitzen, welche zusammen mehr als I und weniger als 8 Kohlenstoffatome
aufweisen, und vorausgesetzt, daß mindestens eines von ihnen aus Wasserstoff besteht,
ein sehr hoher Grad der Wirksamkeit als Mittel gegen die Malaria beobachtet worden.
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Die gemäß der Erfindung hergestellten Biguanide sind starke Basen.
Sie bilden mit organischen und anorganischen Salzen stabile Salze, die in vielen
Fällen in Wasser leicht löslich sind. Die Salze können durch Auflösen der Biguanide
in wäßrigen Lösungen der Säure und darauffolgendes Verdampfen des Wassers hergestellt
werden. Sie werden jedoch zweckmäßiger in trockener Form dadurch erhalten, daß die
Komponenten zusammen in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Aceton oder
einem Alkohol, gemischt werden, in dem die Salze schwach löslich sind. Auf diese
Weise lassen sich leicht die Salze mit Essigsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure,
Methyldisalicylsäure, Methylen -bis - 2, 3 - oxynaphthoesäure und Salzsäure herstellen.
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In der Beschreibung sind die Stickstoffatome des Biguanidmoleküls
in folgender Weise numeriert:
und entsprechend werden die Guanylthioharnstoffe als substituierte Thioharnstoffe
aufgefaßt, in denen die Stickstoffatome wie folgt Numeriert sind:
so daß in der Formel
das N-RX, N'-Y-Guanylradikal (in der eckigen Klammer) ein Substituent des I-Stickstoffes
eines N2-R'-TMhioharnstoffes ist.
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In den folgenden Beispielen sind einige Ausführungsformen der Erfindung
angegeben, worauf diese jedoch nicht beschränkt ist. Die Teile sind Gewichtsteile.
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Beispiel I 27,9 Teile N1-p-Chlorphenylguanyl - N2 - methylthioharnstoffhydrochlorid
(Schmelzpunkt 177 bis In80; die freie Base wird hergestellt durch Umsetzen von p-Chlorphenylguanidin
mit Methylisothiocyanat), 75 Teile Methanol und 5,4Teile Natriummethoxyd werden
zusammen IO Minuten lang bei Zimmertemperatur verrührt. 25 T.eile Isopropylamin
werden zugegeben und dann 43 Teile Mercurioxyd, und die Mischung wird bei Zimmertemperatur
I8 Stunden lang gerührt. Der unlösliche anorganische Anteil wird dann abfiltriert,
und das Filtrat wird unter verringertem Druck zur Trockne gedampft. Der Rückstand
wird mit wenig Äthylacetat erwärmt, wieder abgekühlt und filtriert. Der so erhaltene
kristalline Rückstand wird in einem Überschuß kalter 70/oiger Salzsäure aufgelöst,
und die saure Lösung wird filtriert und das Filtrat mit einem Uberschuß an Ammoniak
behandelt. Das Biguanidmonohydrochlorid scheidet sich aus und wird abfiftriert,
mit Wasser gewaschen und dann aus Wasser umkristallisiert. Auf diese Weise entsteht
salzsaures N1 - p - Chlorphenyl - N - isopropyl-N5-methylbiguanid mit einem Schmelzpunkt
von 205 bis 2060.
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Beispiel 2 Eine Mischung von 30,7 Teilen salzsaurem N1-p-Chlorphenylguanyl
- N2-isopropylthioharnstoff (Schmelzpunkt I780; die freie Base wird durch Umsetzen
von p-Chlorphenylguanidin mit Isopropylisothiocyanat hergestellt), 60 Teilen Bleiglätte
und 240 Teilen alkoholischer Ammoniaklösung, hergestellt durch Sättigen von Äthanol
mit Ammoniak bei Zimmertemperatur, wird Stunden lang bei 40 bis 450 gerührt. Die
Mischung wird filtriert, und das Filtrat wird unter verringertem Druck zur Trockne
gedampft. Der Rückstand wird mit Aceton extrahiert und der Extrakt einer 20°/oigen
Lösung von Eisessig in Aceton zugegeben, bis keine alkan'suche Reaktion gegenüber
Brillantgelb mehr auftritt. Es scheidet sich ein kristalliner fester Stoff ab, der
abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet wird. Er besteht aus Nt-p-Chlorphenyl-N5-isopropylbiguanidacetat,
das einen Schmelzpunkt von I880 besitzt.
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Wenn in entsprechender Weise gearbeitet wird, können folgende Stoffe
hergestellt werden: Beispiel 3 Salzsaures N1-4-Chlor-3- methylphenyl - N5-isopropylbiguanid,
Schmelzpunkt 243 bis 2450.
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Beispiel 4 Salzsaures N1-3-Chlor -4- methylphenyl- N5-isopropylbiguanid,
Schmelzpunkt 2560.
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Beispiel 5 Salzsaures N1-p-Fluorphenyl-N5-isopropylbiguanid, Schmelzpunkt
250 bis 251°.
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Beispiel 6 Salzsaures N1-3,4-Dichlorphenyl-N5-isopropylbiguanid,
Schmelzpunkt 244 bis 2450.
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Beispiel 7 Salzsaures N1-3,5-Dichlorphenyl-N5-isopropylbiguanid,
Schmelzpunkt 239 bis 2400.
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Beispiel 8 Salzsaures N1-p-Jodphenyl-N5-isopropylbiguanid, Schmelzpunkt
239P.
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Beispiel g Salzsaures N1-3,4,5-Trichlorphenyl-N5-isopropylbiguanid,
Schmelzunkt 254 bis 255°.
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B e i s p i e l 10 Salzsaures N1-3-Chlor-4- bromphenyi - N5 - isopropylbiguanid,
Schmelzpunkt 226°.
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Beispiel II Salzsaures N1-3-Chlor-4-jodphenyl-N5-isopropylbiguanid,
Schmelzpunkt 219°.
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Beispiel 12 Salzsaures N1-3,5-Dichlor-4-bromphenyl-N5-isopropylbiguanid,
Schmelzpunkt 244 bis 2450.
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Beispiel I3 Salzsaures N1-3-Jodphenyl-N5-isopropylbiguanid, Schmelzpunkt
2460.
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Beispiel 14 Salzsaures N1 - 4 - Chlor - 3 -bromphenyl - N5 - isopropylbiguanid,
Schmelzpunkt 239°.
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Beispiel 15 Salzsaures N1-4-Jod-3-bromphenyl-N5-isopropylbiguanid,
Schmelzpunkt 2360.
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Beispiel I6 Salzsaures N1- 3, 4 - Dibromphenyl-N54sopropylbiguanid,
Schmelzpunkt 2400.
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Beispiel I7 Salzsaures N1 - 3 - Bromphenyl - N - isopropylbiguanid,
Schmelzpunkt 2260.
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Beispiel 18 Salzsaures N1-4-Brom-3-jodphenyl-N5-isopropylbiguanid,
Schmelzpunkt 2390.
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Beispiel 19 Salzsaures N1-3,4-Dijodphenyl-N5-isopropylbiguanid, Schmelzpunkt
2.370.
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Beispiel 20 Salzsaures N1-4-Chlor-3-jodphenyl-N5-isopropylbiguanid,
Schmelzpunkt 238°.
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Beispiel 2I Salzsaures N1-p-Bromphenyl-N5-n-propylbiguanid, Schmelzpunkt
22I bis 2220.
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Beispiel 22 Salzsaures N1-p-Bromphenyl-N5 - sec. - butylbiguanid,
Schmelzpunkt 255 bis 2560.
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Beispiel 23 Salzsaures N1-p-Bromphenyl-N5-n-butylbiguanid, Schmelzpunkt
210°.
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Beispiel 24 Salzsaures Nl - p - Bromphenyl-N5-äthylbiguanid, Schmelzpunkt
2320.
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Beispiel 25 Salzsaures N1 - p - Bromphenyl - N5 - isopropylbiguanid,
Schmelzpunkt 243 bis 2440.
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Beispiel 26 Salzsaures N1-p-Chlorphenyl-N5-äthylbiguanid.
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Das entsprechende Acetat besitzt einen Schmelzpunkt von I620.
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Beispiel 27 Salzsaures N1-p-Chlorphenyl-N5-n-propylbiguanid. Die
freie Base besitzt einen Schmelzpunkt von 58,5 bis 600.
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Beispiel 28 Salzsaures N1-p-Chlorphenyl-N5-n-butylbiguanid.
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Das entsprechende Acetat besitzt einen Schmelzpunkt von 158°.
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Bei spiel 29 Zu einer Lösung von 27 Teilen Nl-p-Chlorphenylguanyl
- N2 - isopropylthioharnstoff (Schmelzpunkt Ioo bis 101°) in 75 Teilen Methanol
werden 12 Teile Isopropylamin und 43 Teile Mercurioxyd zugegeben, und die Mischung
wird 12 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Sie wird dann filtriert, und
das Filtrat wird unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wird in I80 Teilen Äthylacetat aufgelöst und zu dieser Lösung eine Lösung von Kochsalz
in Äthanol zugegeben, bis sie nicht mehr länger gegenüber Brillantgelb alkalisch
ist. Es scheidet sich ein fester Stoff aus, der abfiltriert und aus Äthanol oder
Wasser umkristallisiert wird. Dieser besteht aus
N - p - Chlorphenyl
- N4, N5 - di - isopropylbiguanidhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 2540.
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Beispiel 30 27 Teile N1-p- Chlorphenylguanyl-N2-n-propylthioharnstoff
(Schmelzpunkt 108°; hergestellt durch Umsetzen von p-Chlorphenylguanidin mit n-Propylisothiocyanat),
33,8 Teile salzsaures Methylamin, 27 Teile Natriummethoxyd und 75 Teile Methanol
werden gemischt, dann werden 43 Teile Mercurioxyd zugegeben. Die Mischung wird I6
Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt und dier unlösliche Anteil abfiltriert,
worauf das Filtrat unter verringertem Druck zur Trockne gedampft wird.
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Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt zur
Trockne gedampft. Der so erhaltene feste Stoff wird in einem Überschuß von kalter
70/oiger Salzsäure aufgelöst und eine wäßrige 4%ige Lösung von Natriumhydroxyd zugegeben,
bis die Lösung gegenüber Kongorot nicht mehr alkalisch ist. Es scheidet sich ein
Niederschlag ab, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Wasser umkristallisiert
wird. Er besteht aus salzsaurem N1-p-Chlorphenyl - n4 - methyl-N5-n-propylbiguanild,
das einen Schmelzpunkt von 1640 besitzt.
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Beispiel 3I Wenn in ähnlicher Weise, wie im Beispiel 30 beschrieben,
gearbeitet wird, wobei jedoch als Ausgangsmaterial an Stelle von N1-p-Chlorphenylguanyl
- N2 - n - propylthioharnstoff 28,5 Teile N1- p - Chlorphenylguanyl - N2 - n - butylthioharnstoff
(Schmelzpunkt 1720; hergestellt durch Umsetzen von p-Chlorphenylguanidin mit n-
B,utylisothiocyanat) verwendet werden, wird salzsaures Nl - p - Chlorphenyl - N4
- methyl-N5-n-butylbiguanid mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 1730 erhalten.
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Beispiel 32 27 Teile N1-p-Chlorphenylguanyl-N2-n-propylthioharnstoff,
30 Teile n Butylamin, 43 Teile Mercurioxyd und 75 Teile Methanol werden gemischt
und I6 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Der unlösliche anorganische Anteil
wird abfiltriert und das Filtrat unter verringertem Druck zur Trockne gedampft.
Der Rückstand wird in einem Überschuß von heißer 70/oiger Salzsäure aufgelöst und
die Lösung abgekühlt und filtriert. Zu dem Filtrat wird °ioige Natriumhydroxydlösung
zugegeben, bis dieses nicht mehr gegenüber Kongorot sauer reagiert. Es scheidet
sich ein fester Stoff ab, der abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert wird.
Dieser besteht aus Nl-p- Chlorphenyl-N4-n-propyl-N5-n-butylbiguanidhydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von I63 bis 1640.
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Beispiel 33 6,6 Teile N1- (N, N1-Di-p-chlorphenylguanyl)-N2-isopropylthioharnstoff
(Schmelzpunkt I54 bis I56O; hergestellt durch Umsetzen von N, Nl-Dip-chlorphenylguanidin
mit Isopropylisothiocyanat), 8 Teile Mercurioxyd und 100 Teile einer gesättigten
Lösung von Ammoniak in Äthanol werden zusammen 16 Stunden lang bei 40 bis 450 gerührt.
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Die Mischung wird dann filtriert und das Filtrat unter verringertem
Druck zur Trockne eingedampft.
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Der Rückstand wird in heißer wäßriger 3o0/oiger Essigsäure aufgelöst
und die Lösung mit Entfärbungsmitteln geklärt und filtriert. Dem Filtrat wird Natriumhydroxydlösung
zugegeben, wodurch Nl, N2 - Di - p - chlorphenyl - N5 - isopropylbiguanidacetat
ausfällt. Dieses wird abfiltriert und aus Chlorbenzol umkristallisiert und besitzt
einen Schmelzpunkt von 1760.
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Beispiel 34 Wenn in der im Beispiel 33 beschriebenen Weise gearbeitet
wird unter Anwendung von N1 (N-p - Chlorphenyl-N1-phenylguanyl) -N2-isopropylthioharnstoff
(Schmelzpunkt I33 bis I350; hergestellt durch Umsetzen von N-p-Chlorphenyl-N1-phenylguanidin
mit Isopropylisothiocyanat), wird N1-p - Chlorphenyl - N2 - phenyl - N - isopropylbiguanidacetat
erhalten, welches auskristallisiert aus Chlorbenzol einen Schmelzpunkt von 1720
besitzt.
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Beispiel 35 Wenn in der im Beispiel 33 beschriebenen Weise gearbeitet
wird unter Anwendung von N1-(N-p-Chlorphenyl - Nl - p - methylphenylguanyl) -N2-isopropylthioharnstoff
(Schmelzpunkt I38 bis 1400; hergestellt durch Umsetzen von N-p-Chlorphenyl-N1-p-methylphenylguanidin
mit Isopropylisothiocyanat), wird N1-p-Chlorphenyl-N2-p-methylphenyl-N5-isopropylbiguanidacetat
erhalten, das nach dem Auskristallisieren aus Chlorbenzol einen Schmelzpunkt von
174 bis I760 besitzt.
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Beispiel 36 I Teil N1-p-Chlorphenyl-N2- (äthylguanyl) -thioharnstoff
(Schmelzpunkt I33 bis 1340; hergestellt durch Umsetzen von Äthylguanidin mit p-Chlorphenylisothiocyanat),
2 Teile Mercurioxyd und 20 Teile einer g0/oigen Lösung von Ammoniak in Äthanol werden
zusammen 22 Stunden lang bei 30 bis 350 gerührt. Die Mischung wird filtriert, das
Filtrat auf dem Dampfbad eingedampft und der gummiartige Rückstand in trockenem
Äthylacetat aufgelöst. Dann wird Eisessig zugegeben, wodurch das Acetat des Biguanids
ausfällt. Nach einigem Stehenlassen werden die Kristalle abfiltriert, mit Äthylacetat
gewaschen und bei 600 getrocknet. Es entsteht N1-p-Chlorphenyl-N5-äthylbiguanidacetat
mit einem Schmelzpunkt von I620.
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Beispiel 37 6 Teile N1-p-Chlorphenyl-N2 -(äthylguanyl)-thioharnstoff,
I2 Teile Mercurioxyd, 6 Teile n-Propylamin und 30 Teile Äthanol werden zusammen
I8 Stunden lang bei 30 bis 400 gerührt.
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Die Reaktionsmischung wird mit 70/oiger Salzsäure angesäuert, und
Natriumsulfidkristalle werden zugegeben, um das überschüssige Mercurioxyd in das
Sulfid umzuwandeln, und die Mischung wird filtriert. Dem Filtrat wird ein Überschuß
an Natriumhydroxydlösung zugegeben und das sich abschei-
dende Öl
mit Benzol extrahiert und mit wenig Wasser gewaschen. Das Benzol wird abgedampft
und dem so erhaltenen öligen Rückstand 70/oige Salzsäure zugegeben. Eine geringe
Menge des Öls, welches ungelöst zurückbleibt, wird verworfen, die wäßrige Lösung
wird mit Ammoniak neutralisiert und Kochsalzlösung zugegeben. Es scheidet sich ein
Gummi aus, der beim Stehenlassen kristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert,
mit Kochsalzlösung gewaschen und dann mit wenig Wasser gewaschen und schließlich
im Vakuum getrocknet. Der erhaltene Stoff wird schließlich aus einer Mischung von
Äthanol und Äthylacetat auskristallisiert. Auf diese Weise wird salzsaures N1-p-Chlorphenyl-N2-n-propyl-N5-äthylbiguanid
mit einem Schmelzpunkt von I360 erhalten.
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Beispiel 38 Wenn in ähnlicher Weise, wie im Beispiel 37 beschrieben,
gearbeitet wird, und zwar unter Verwendung des gleichen Guanylthioharnstoffes, jedoch
mit n-Butylamin an Stelle von n-Propylamin, wird N1-p-Chlorphenyl-N2-n-butyl-N5-äthylbiguanidhydrochlorid
erhalten, welches nach Auskristallisieren aus einer Mischung von Äthanol und Äthylacetat
einen Schmelzpunkt von I520 besitzt.
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Beispiel 39 Wenn wiederum in der im Beispiel 37 angegebenen Weise
gearbeitet wird, jedoch unter Verwendung von Isobutylamin als Aminverbindung, wird
in ähnlicher Weise N1-p-Chlorphenyl-N2-isobutyl-N5-äthylbiguanidhydrochlorid erhalten,
welches einen Schmelzpunkt von 175° besitzt.
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In ähnlicher Weise kann N1-p-Chlorphenyl-N2-methyl - N5 - äthylbiguanidhydrochlorid
hergestellt werden mit einem Schmelzpunkt von 175 bis 177°, N1-p-Chlorphenyl-N2-äthyl-N5-äthylbiguanidhydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 175 bis 177°, N1-p-Chlorphenyl-N2, N5-dimethylbiguanidhydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 177 bis 179° und N1-p-Chlorphenyl-N2-äthyl-N5-methylbiguanidhydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 174°.
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Beispiel 40 6 Teile N1-p-Chlorphenyl-N2-äthylguanylthioharnstoff,
12 Teile Mercurioxyd, 6 Teile Isopropylamin und 30 Teile Äthanol werden I8 Stunden
lang bei 30 bis 400 zusammen verrührt Die Reaktion mischung wird mit 7%iger Salzsäure
angesäuert, Natriumsulfid zugegeben, um einen Überschuß an Mercurioxyd in das Sulfid
umzuwandeln, und die Mischung wird filtriert. Das Filtrat wird durch Zugabe von
Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und der sich abscheidende feste Stoff abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und in 7%iger Salzsäure aufgelöst. Die Lösung wird filtriert,
mit Entfärbungskohle geklärt und dann mit Ammoniak neutralisiert.
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Es scheidet sich ein 01 ab, welches beim Stehenlassen kristallisiert.
Dieses wird abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen unld in verdünnter Salzsäure
wieder aufgelöst. Dlann wird - langsam Ammoniak zugegeben, bis die Lösung gegenüber
Lackmus neutral ist. Das salzsaure Biguanid scheidet sich als ein Öl ab. Die Ausfällung
wird durch Zugabe von Kochsalzlösung vollständig gemacht. Beim Stehenlassen kristallisiert
das Öl. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Kochsalzlösung gewaschen, dann mit
wenig Wasser gewaschen, bei 600' getrocknet und aus einer Mischung von Äthanol und
Athylacetat auskristallisiert. Auf diese Weise entsteht salzsaures N1-p-Chlorphenyl-N2-isopropyl-N5-äthylbiguanid
mit einem Schmelzpunkt von 178 bis 179°.
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Beispiel 41 1 Teil N1-p-Chlorphenyl-N2-(isopropylguanyl)-thioharnstoff
(Schmelzpunkt 144°; hergestellt durch Umsetzen von Isopropylguanidin mit p-Chlo-rphenylisothiocyanat),
1 Teil Mercurioxyd und 20 Teile einer 14%igen Lösung von Ammoniak in Äthanol werden
zusammen 3 Stunden lang bei 30 bis 350 gerührt. Der unlösliche anorganische Anteil
wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Das Rückstandsöl wird
in Äthylacetat aufgelöst, die Lösung filtriert und dem Filtrat 0,25 Teile Eisessig
zugegeben. Es scheiden sich Kristalle aus, die abfiltriert und mit Äthylacetat gewaschen
werden. Sie bestehen aus N1-p-Chlorphenyl-N5-isopropylbiguanidacetat, welches nach
dem Auskristallisieren aus Aceton einen Schmelzpunkt von 188° besitzt.
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Die freie Base kann durch Auf lösen des Acetats in Wasser und Zugabe
eines Überschusses an Ammoniak hergestellt werden. Der N.iederschlarg wird aus Toluol
auskristallisiert und besitzt dann einen Schmelzpunkt von 130 bis 131°.
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In ähnlicher Weise können auch die Biguanide der Beispiele 12 bis
20 hergestellt werden.
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Beispiel 42 1 Teil bromsaurer Wasserstoff N1-p-Chlorphenyl-N2-(isopropylguanyl)-S-äthylisothioharnstoff
(Schmelzpunkt 146 bis 148°; hergestellt durch direkte Äthylierung von N1-p-Chlorphenyl-N2-(isopropyLgluanyl)-thioharnstoff
mit Äthylbromiil in Methanol) wird mit 7 Teilen einer I80/0igen Lösung von Ammoniak
in Äthanol in einem ver schlossenen Kessel 1 Stunde lang auf 100° erhitzt.
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Die Mischung wird dann abgekühlt und zur Trockne gedampft. Der gummiartige
Rückstand wird mit 70/ger Salzsäure extrahiert und der Säureextrakt mit Entfärbungskohle
geklärt. Die Lösung wird dann durch Zugabe von Natrfumhydroxyd stark alkalisch gemacht
und mit Benzol extrahiert. Das. Benzol wird abgedampft und der Rückstand in trockenem
Äthylacetat aufgelöst. Die ser Lösung werden 0,2 Teile Eisessig zugegeben, wodurch
ein Niederschlaig gebildet wird. Dieser wird abfiltriert, mit Athylacetat gewaschen
und bei 60° getrocknet. Auf diese Weise entsteht N1-p-Chlorphenyl-N5-isopropylbiguanidacetat
mit einem Schmelzpunkt von 188°.
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Beispiel 43 4 Teile N1-p-Chlorphenyl-N2-isopropylguanylthioharnstoff,
4 Teile Mercurioxyd, 25 Teile einer
250/oigen wäßrigen Methylaminlösung,
35 Teile Äthanol und 10 Teile ß-Äthoxyäthanol werden zusammen 20 Stunden lang bei
500 gerührt. Die Mischung wird filtriert, der Rückstand gewaschen und die Waschflüssigkeiten
und das Filtrat vereinig und; zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 70/oiger
Salzsäure extrahiert, der Extrakt durch Zugabe von Natriumhydroxyd alalkalisch gemacht
und der entstehende weiße Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im
Vakuum getrocknet. Er wird dann in Äthanol aufgelöst und die Lösung durch Zugabe
von in Äthanol gelöster Salzsäure gegenüber Kongorot gerade angesäuert. Dann wir.d
Äthylacetat zugegeben, wodurch das Biguaniddihydrochloridmonohydrat ausfällt. Dieses
wird abfiltriert und erneut aus einer Mischung von Äthanol und Äthylacetat auskristallisiert.
Es entsteht N1-p-Chlorphenyl-N2-methyl - N5 - isopropylbiguaniddihydrochloridmonohydrat
mit einem Schmelzpunkt von 169° (Zersetzung).
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Beispiel 44 N1-p-Chlorphenyl-N2-äthyl-N5-isopropylbiguanid wird erhalten,
wenn in ähnlicher Weise, wie im Beispiel 43 angegeben, gearbeitet wird, und zwar
unter Verwendung von wäßrigem Äthylamin an Stelle von Methylamin, und dieser Stoff
wird feste gestellt als das Hydrochloridhemihydrat, welches nach der Kristallisation
aus einer Mischung von Äthanol und Ätlhylacetat einen Schmelzpunkt von 171 bis 172°
besitzt.
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In ähnlicher Weise können aus N1-p-Chlorphenyl-N2-n-propylguanylthioharnstoff
folgende Verbindungen hergestellt werden: Beispiel 45 N¹-p-Chlorphenyl-N²-methyl-N5-n-propylbiguanidhydrochlorid,
Schmelzpunkt I77 bis 1790.
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Beispiel 46 N1-p-Chlorphenyl-N2-äthyl-N5-n-propylbiguanidhydrochlorid,
Schmelzpunkt 175 bis 177°.
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Beispiel 47 N1-p - Chlorphenyl- N2, N5-di - isopropylbiguanid wird
erhalten, wenn in ähnlicher Weise, wie im Beispiel 43 angegeben, gearbeitet wird,
jedoch unter Anwendung von Isopropylamin an Stelle der wäßrigen Methylaminlösung.
Das salzsaure Salz kristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Äthylacetat
aus. und besitzt einen Schmelzpunkt von 200 bis 2020.
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Beispiel 48 N1-p-Chlorphenyl-N2-n-butyl-N5-isopropylbiguanidhydrochlorid
wird erhalten, wenn in der im Beispiel 43 angegebenen Weise gearbeitet wird, jedoch
unter Verwendung vonzn-Butylamin an Stelle der wäßrigen Lösung von Methylamin. Nach
Kristallisieren aus einer Mischung von Äthanol und Äthylacetat besitzt dieses einen
Schmelzpunkt von 182,5°.
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Beispiel 49 1,14 Teile N1-p-Chlorphenyl-N2-n-butylguanylthioharnstoff
(Schmelzpunkt 110,50; hergestellt durch Umsetzen von n-Butylguanidin mit p-Chlorphenylisothiocyanat),
2,28 Teile Mercurioxyd und 20 Teile einer 18%igen Lösung von Ammoniak in Äthanol
werden zusammen I8 Stunden lang bei 30 bis 350 gerührt Die Mischung wird dann in
der im Beispiel 43 angegebenen Weise aufgearbeitet.
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Es entsteht so salzsaures N1-p-Chlorphenyl-N5-nbutylbiguanid, welches
nach dem Kristallisieren aus heißem Wasser einen Schmelzpunkt von 208° besitzt.
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Wenn der gleiche Guanylthioharnstoff und die entsprechenden Aminoverbindungen
verwendet werden und diese Reaktionsmischung in jedem Fall durch das im Beispiel
37 angegebene Verfahren verarbeitet wird, werden folgende weitere Verb in dungen
erhalten: Beispiel 50 Salzsaures N1-p-Chlorphenyl-N2-methyl-N5-nbutylbiguanid mit
einem Schmelzpunkt von 1600.
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Beispiel 51 Salzsaures N¹-p-Chlorphenyl-N2-äthyl-N5-nbutylbiguanid
mit einem Schmelzpunkt von 177°.
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Beispiel 52 1,5 Teile N1-p-Bromphenyl-N2-isopropylguanylthioharnstoff
(Schmelzpunkt I460; hergestellt durch Umsetzen von Isopropylguanidin mit p-Bromphenylisothiocyanat),
3 Teile Mercurioxyd und 25 Teile einer Lösung von Ammoniak in Äthanol werden I7
Stunden lang bei 30 bis 400 gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann in der im Beispiel
37 beschriebenen Weise aufgearbeitet, wodurch salzsaures N1-p-Bromphenyl-N5-isopropylbiguanid
erhalten wird, welches nach dem Kristallisieren aus einer Mischung von Äthanol und
Äthylacetat einen Schmelzpunkt von 243 ibis 2440 besitzt.
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Wenn in der in diesem Beispiel angegebenen Weise gearbeitet wird,
können dadurch auch die Biguanide der Beispiele 2I bis 24 hergestellt werden.
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Unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 41 können bei Verwendung
des gleichen Guanylthioharnstoffes wie im Beispiel 52 und der anderen entsprechenden
Aminoverbindungen folgende weitere Biguanide hergestellt werden: Beispiel 53 Salzsaures
N1-p-Bromphenyl-N2-methyl-N5-isopropylbiguanid mit einem Schmelzpunkt von 1780.
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Beispiel 54 N1-Bromphenyl-N2-äthyl-N5-isopropylbiguanid mit einem
Schmelzpunkt von 180°.
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Unter Verwendung der entsprechenden p-JodL phenylverbindung können
folgende Biguanide hergestellt werden: Beispiel 55 Salzsaures Nl -p - Jodplhenyl
- N2 - methyl-N5-isopropylbiguanid mit einem Schmelzpunkt von 212 bis 2I4a.
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Beispiel 56 Salzsaures N1 - p - Jodphenyl-N2-äthyl-N5-isopropylbiguanid
mit einem Sohmelzpunkt von 219 bis 2200.
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Beispiel 57 I,28 Teile N1-p-Chlorphenyl-N2-(N, N-dtimethylguanyl)-thioharnstoff
(Schmelzpunkt I60 bis I610; hergestellt durch Umsetzen von N, N-Dimethylguanidin
mitp-Chlorphenylisothiocyanat), 2, I6 Teile Mercurioxyd und 20 Teile einer 18%igen
Lösung von Ammoniak in Äthanol werden 20 Stunden lang bei 30 bis 400 gerührt. Die
Reaktionsmischung wird filtriert und das 'Filtrat auf demselben Bad eingedampft.
Der Rückstand, welcher halbkristallin ist, wird aus Toluol auskristallisiert. Auf
diese Weise entsteht N1-p-Chlorphenyl-N5, N5<dimethylbiguanid mit einem Schmelzpunkt
von I68 bis 169°.
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Beispiel 58 I Teil N1-p-Chlorphenyl- N2 (N, N -dimethylguanyl) -
S - äthyl - isothioharnstoffhydrobromid (Schmelzpunkt 204°; hergestellt durch direkte
Alkylierung des Guanylthioharnstoffes mit Äthylbromid in Methanol) und 5 Teile einer
18%igen Lösung von Ammoniak in Äthanol werden zusammen I Stunde lang in einem verschlossenen
Kessel auf 1000 erwärmt. Der Kessel wird dann geöffnet, das Lösungsmittel abgedampft
und der Rückstand mit 7%iger Salzsäure extrahiert. Der Säureextrakt wird in einen
Überschuß 4%iger Natriumhydroxydlösung eingegossen, und der entstehende Niederschlag
wird abfiltri.ert, mit Wasser gewaschen, bei 60° getrocknet und aus Toluol umkristallisiert.
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Auf diese Weise entsteht N1-p-Chlorphenyl-N5, N5-dimethylbiguanid
mit einem Schmelzpunkt von 169°.
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Beispiel 59 5 Teile N1-p-Chlorphenyl-N2-(N,N1-dimethylguanyl) - thioharnstoff,
10 Teile Mercurioxyd, 25 Teile einer wäßrigen 2I°/oigen Lösung von thylamin und
75 Teile Äthanol werden zusammen 19 Stunden lang bei 30 bis 350 verrührt. Die Mischung
wird filtriert, und das Filtrat wird auf dem Dampfbad abgedampft. Das Rückstandsöl
wird in verdünnter Essigsäure aufgelöst, die Lösung wird mit Entfärbungskohle geklärt
und dann in einen Überschuß von 40/oiger Natriumhydroxydlösung eingegossen. Es scheidet
sich ein Öl ab; welches mit Benzol extrahiert wird. Das Benzol wird abdestilliert,
der Rückstand in Äthylacetat aufgelöst und dieser Lösung 1 Teil Eisessig zugegeben.
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Beim Stehen scheiden sich Kristalle ab, welche abfiltriert, mit Äthylacetat
gewaschen und bei 600 getrocknet werden. Auf diese Weise wird N1-p-Chlorphenyl-N2,N5,N5-trimethylbiguanidacetat
erhalten, welches aus einer Mischung von Äthanol und Aceton auskristallisiert und
einen Schmelzpunkt von 172° besitzt.
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Beispiel 60 5 Teile N1-p-Chlorphenyl-N2- (N, N-dimethylguanyl) -
thioharnstoff, 10 Teile Mercurioxyd, 75 Teile einer wäßrigen 30%igen Äthylaminlösung
und 75 Teile Äthanol werden 1-8 Stunden lang bei 30 bis 35° gerührt. Die Reaktionsmischung
wird filtriert und das Filtrat auf dem Dampfbad eingedampft. Der Rückstand wird
in trockenem Aceton aufgelöst und 1,2 Teile Eisessig zugegeben.
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Der entstehende Niederschlag wird abfiltriert und aus einer Mischung
von Aceton und Äthanol auskristallisiert. Auf diese Weise entsteht N1-p-Chlorphenyl-N2-äthyl-N5,
N5-dimethylbiguanidacetat mit einem Schmelzpunkt von 185°.
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In ähnlicher Weise können aus entsprechenden Ausgangsstoffen folgende
Verbindungen hergestellt werden: Beispiel 6I N1-p-Chlorphenyl-N2-methyl-N5-methyl-N5-isopropylbiguanidacetat
mit einem Schmelzpunkt von I92 bis I94°.
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Beispiel 62 N1-p-Chlorphenyl-N2-äthyl-N5-methyl-N5-isopropylbiguanidacetat
mit einem Schmelzpunkt von 184°.
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Beispiel 63 N1-p-Chlorphenyl-N2-methyl-N5, N5-diäthylbiguanidacetat
mit einem Schmelzpunkt von I65 bis 167°.
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Beispiel 64 10 Teile N1-phenyl-N2-(N, N-dimethylguanyl)-thioharnstoff
(Schmelzpunkt I64'0; hergestellt aus N, N-Dimethylguanidin und Phenylisothiocyanat),
I5 Teile Mercurioxyd, 20 Teile einer 18%igen Lösung von Ammoniak in Äthanol und
50 Teile Äthanol werden zusammen I7 Stunden lang bei 30 bis 40° gerührt. Die Reaktionsmischung
wird filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft.
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Der Rückstand wird in 70/oiger Salzsäure aufgelöst.
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Die Lösung wird filtriert und ,das Filtrat durch Zugabe von Ammoniak
gegenüber Lackmus nentralisiert. Dann wird Kochsalzlösung zugegeben.
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Beim Stehenlassen scheiden sich Kristalle aus, die abfiltriert, mit
Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet werden. Sie werden aus einer Mischung von
Äthanol und Äthylacetat umkristallisiert Auf diese Weise entsteht salzsaures N1-phenyl-N5,
N5-dimethylbiguanid mit einem Schmelzpunkt von 238°.
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Beispiel 65 4 Teile N1-p-Chlorphenyl-N2-(p-chlorphenylguanyl)-thioharnstoff
(Schmelzpunkt 146 bis 148°;
hergestellt durch Umsetzen von p-Chlorphenylguanidin
mit p-Chlorphenylisothiocyanat), 4 Teile Mercurioxyd und 25 Teile einer I8°/oigen
Lösung von Ammoniak in Äthanol werden zusammen 4 Stunden lang bei 30 bis 400 gerührt.
Die Mischung wird mit Aceton verdünnt und filtriert.
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Das Filtrat wird zur Trockne gedampft, Der feste Rückstand wird in
Äthanollösung von Natriumchlorid aufgelöst und erneut zur Trockne eingedampft. Auf
diese Weise entsteht salzsaures Nl, N5-Di-p-chlorphenylbiguanid, welches nach dem
Auskristallisieren aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 2500 besitzt.
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Beispiel 66 Wenn in der im vorangehenden Beispiel beschriebenen Weise
gearbeitet wird unter Verwendung des gleichen Guanylthioharnstoffes, jedoch unter
Verwendung von Methylamin an Stelle von Ammoniak, wird das salzsaure N1, N5-Di-pchlorphenyl-N2-methylbiguanid
erhalten, welches einen Schmelzpunkt von 2390 besitzt.
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Beispiel 67 In entsprechender Weise wird unter Verwendung von Äthylamin
das salzsaure Nl, N5-Di-p-chlorphenyl-N2-äthylbiguanid mit einem Schmelzpunkt von
I74 bis I760 erhalten.
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Beispiel 68 In entsprechender Weise wird das salzsäure N1-p-Chlorphenyl
- N2-imethyl - N5 -p - methylphenylbiguanid erhalten. Das entsprechende Acetat besitzt
einen Schmelzpunkt von 159 bis 160,5°.
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Beispiel 69 Einer Lösung von 1 Teil N-p-Chlorpbenyiguanyl-S-methylisothioharnstoffhydrojodid
(Schmelzpunkt I65 bis 1660; hergestellt durch Umsetzen von p-Chlorphenyldicyandiamid
mit Schwefelwasserstoff und Alkylieren des N-p-Chlorphenyllguanylthioharnstoffes
mit Methyljodid, wobei diese Verbindung einen Schmelzpunkt von I650 besitzt) in
10 Teilen Methanol werden 2,8 Teile Isopropylamin hinzugefügt. Die Temperatur wird
durch äußere Kühlung auf unter 250 gehalten. Die Lösung wird dann 6 Tage lang bei
Zimmertemperatur stehengelassen und darauf zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wird mit Teilen kalter 70/oiger Salzsäure extrahiert und abfiltriert, um den unlöslichen
Anteil zu entfernen. Das Filtrat wird in einen Überschuß von verdünnter Natriumhydroxydlösung
eingegossen und der sich abschneidende Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen
und bei 60° getrocknet Er wird dann in Aceton aufgelöst und zu dieser Lösung langsam
eine 2o0/oige Lösung von Essigsäure in Aceton zugegeben, bis sie gegenüber Lackmus
neutral ist.
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Hierbei scheiden sich Kristalle von N1-p-Chlorphenyl-N5-isopropylbiguanidacetat
aus; diese werden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und bei 60°' getrocknet. Die
Verbindung besitzt einen Schmelzpunkt von I85 bis. I860.
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Beispiel 70 Wenn in ähnlicher Weise, wie im Beispiel 69 beschrieben,
gearbeitet wird unter Verwendung von Methylisopropylamin an Stelle von Isopropylamin,
wird N1-p-Chlorphenyl - N5methyl - N5-islopropylbiguanidacetat erhalten, das einen
Schmelzpunkt von 212 bis 213.0 besitzt.
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Beispiel 7I 2,6 Teile N-p-Chlorphenylguanyl-S-methylisothioharnstoffhydrojodid
werden 12 Teilen einer 28%igen Lösung von Dimethylamin in Methanol zugegeben, wobei
die Temperatur auf unter 200 gehalten wird. Die Lösung wird dann 4 Tage lang bei
Zimmertemperatur stehengelassen und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wird mit 20 Teilen 7%iger Salzsäure bei 50 bis. 600 extrahiert und der unlösliche
Anteil abfiltriert. Das Filtrat wird in einen Überschuß von Natriumhydroxydlösung
ausgegossen, und der sich abscheidende Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser
gewaschen, bei 600 getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. Auf diese Weise entsteht
N1-p-Chlorphenyl-N5, N5 - dimethylbiguanid, das einen Schmelzpunkt von I7I bis 1720
besitzt.
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Beispiel 72 Wenn in ähnlicher Weise gearbeitet wird, wie im Beispiel
7I beschrieben, unter Verwendung von I5 Teilen einer i6,50/oigen Lösung von Methylamin
in Methanol an Stelle der Dimethylaminlösung, wird, wenn die salzsaure Lösung in
Natriumhydroxydlösung ausgegossen wird, ein Öl erhalten.
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Dieses. wird in Benzol aufgelöst, über Natriumsulfat getrocknet und
zur Trockne eingedampft.
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Der Rückstand wird unter Kochen mit 20/oiger Salzsäure behandelt,
wobei die Zugabe von Säure beendet wird, wenn die Lösung gegenüber Lackmus gerade
sauer reagiert, jedoch noch nicht sauer reagiert gegenüber Kongorot. Sie wird dann
mit Entfärbungskohle geklärt und filtriert. Das Filtrat wird abgekühlt, und sal.zsaures
N1-p-Chlorphenyl-N5-methylbiguanfd kristallisiert aus. Dieses wird abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und bei 600 getrocknet. Es besitzt einen Schmelzpunkt von 230
bis 231°.
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Beispiel 73 I,8 Teile N-p-Tdylguanyl-S- äthylisothioharnstoffhydrojodid
(Schmelzpunkt 169 bis 171°; hergestellt durch Umsetzen von p-Tolyldicyandiamid mit
Schwefelwasserstoff und Alkylieren des N-p-Tolylguanylthioharnstoffes, Schmelzpunkt
133 bis 135°, mit Athyljodid), 3,3 Teile Isopropylamin und 18 Teile Methanol werden
bei Zimmertemperatur gemischt und 5 Tage lang stehengelassen. Die Lösung wird dann
unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 20 Teilen
Essigsäure extrahiert. Der unlösliche Anteil wird abfiltriert, die Lösung mit Entfärbungskoh.le
geklärt
und in einen Überschuß von Natriumhydroxyldlösung ausgegossen.
Der sich ausscheidende feste Stoff wird mit Benzol extrahiert und die Lösung über
Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Zu dem Rückstandsöl wird Eisessig
zugegeben und der ftberschuß-abgedampft.
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Der Rückstand wird mit Aceton aufgeschlämmt und der nicht aufgelöste
feste Rückstand abfiltriert, mit Aceton gewaschen und in der Luft getrocknet.
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Dieser Stoff besteht hauptsächlich aus N1-p-Tolyl-N5-isopropylbiguanid.
Dieser Stoff wird wie folgt gereinigt: Er wird in Wasser aufgelöst, diese Lösung
wird einem Überschuß von Natriumhydroxydlösung zugegeben und die freie Base mit
Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und zur
Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in der kleinstmöglichen Menge Aceton aufgelöst
und einer 20°/oigen Lösung von Essigsäure in Aceton zugegeben, bis die Lösung gegenüber
Brillantgelb nicht mehr alkalisch reagiert.
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Es scheidet sich kristallines N1-p-Toiyl-N5-isopropylbiguanidacetat
ab, welches abfiltriert, mit Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet wird. Es
besitzt einen Schmelzpunkt von I79 bis 181°.
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Beispiel 74 3,5 Teile salzsaures N-p - Chlorphenylguanyl-S-,benzylisothioharnstoff
(Schmelzpunkt 226 bis 2270; hergestellt durch Umsetzen von Benzylchlorid mit N-p-Chlorphenylguanylthioharnstoff),
0,7I Teile m-Bntylamin und 10 Teile Methanol werden zusammengemischt und diese Mischung
I7 Stunden lang am Rückflußkühler erwärmt. Die Lösung wird dann zur Trockne eingedampft,
und 10 Teile 3,50/oiger Salzsäure werden dem so erhaltenen öligen Rückstand zugegeben.
Eine geringe Menge Öl, die nicht gelöst zurückbleibt, wird aus der Lösung mit Äther
extrahiert und verworfen.
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Die wäßrige Lösung wird dann durch Zugabe von verdünntem Ammoniak
neutralisiert. Es scheidet sich ein Öl ab, das abgetrennt wird. Wenn dieses stehengelassen
wird, scheiden sich Kristalle ab, welche abfiltriert und mit Wasser gewaschen werden.
Sie werden dann in Salzsäure aufgelöst und die Lösung in einen Überschuß von Natriumhydroxyd
ausgegossen. Das sich abscheidende Öl wird mit Benzol extrahiert und der BenzoRextrakt
mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne
eingedampft.
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Der Rückstand wird in der kleinstmöglichen Menge Aceton aufgelöst,
und dieser Lösung wird .allm.ählich eine 20%ige Lösung von Essigsäure in Aceton
zugegeben, bis die Lösung gegenüber Lackmus nicht mehr alkalisch reagiert. Der ausgefällte
kristalline Stoff wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet.
Auf diese Weise entsteht N1-p-Chlorphenyl-N5-n-butylbiguanid, welches einen Schmelzpunkt
von 159 bis I600 besitzt.
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Beispiel 75 3 Teile N-Isopropylguanyl-S-methylisothioharnstoffhydrojodid
(Schmelzpunkt I55 bis I570; hergestellt durch Umsetzen von Isopropyldicyandiamid
mit Schwefelwasserstoff und Alkylieren des so gebildeten N-Isopropylguanylthioharnstoffes,
Schmelzpunkt 115 bis 116°, mit Methyljodid), 1,3 Teile p-Chloranilin und 5 Teile
Wasser werden gemischt und zusammen I8 Stunden lang am Rückflußkühler gekocht. Die
Reaktionsmischung wird dann durch Zugabe von Ammoniak gegenüber Brillantgeib gerade
alkalisch gemacht und das nicht umgesetzte p-Chloranilin durch D ampfdestiilation
entfernt. Die Lösung wird dann filtriert und gekühlt und der sich abscheidende feste
Stoff abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Auf diese Weise entsteht N1-p-Chlorphenyl-N5-isopropylbiguanidhydrojodid
mit einem Schmelzpunkt von I700.
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Beispiel 76 Wenn in ähnlicher Weise wie im Beispiel 75 gearbeitet
wird, jedoch unter Verwendung von 3,2 Teilen N-Methyl-N-isopropylguanyl-S-methylisothioharnstoffhydrojodid
(Schmelzpunkt I83 bis 184°; hergestellt durch Umsetzen von N-Methylisopropyldicyandiamid
und Schwefelwasserstoff und Alkylieren des so gebildeten N-Methyl-N-isopropylguanylthioharnstoffes,
Schmelzpunkt I39 bis I400: mit Methyljodid) an Stelle von 3 Teilen N - Isopropylguanyl
- S - methylthioharnstoffhydrojodid, so wird das N1-p-Chlorphenyl-N5-methyl-N5-isopropylbiguanidhydrojodid
mit einem Schmelzpunkt von 2240 erhalten.
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Beispiel 77 N1 - m - Chlorphenyl - N5, N5-diäthylbiguani.d wird erhalten
dn ähnlicher Weise, wie im Beispiel 75 beschrieben, unter Anwendung von m-Chloranilin
an Stelle von p-Chloranilin und 3,2 Teilen N, N-Diäthylguanyl - S - methylisothioharnstoffhydrojodid
(Schmelzpunkt I33 bis 1340; hergestellt durch Umsetzen von N, N-Diäthyldicyandiamin
und Schwefelwasserstoff und Alkylieren des so gebildeten N, N - Diäthylguanylthioharnstoffes,
Schmelzpunkt 118 bis 120°, mit Methyljodid) an Stelle von 3 Teilen N-Isopropylguanyl-S
-methylisothiohlarnstoffhydrojodid. Das Hydrojodid kristallisiert aus Wasser aus
und besitzt einen Schmelzpunkt von 218 bis 219°. Das entsprechende Hydrochlorid
besitzt einen Schmelzpunkt von 2270.
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Beispiel 78 3 Teile N-Isopropylguanyl-S-methylisothioharnstoffhydrojodid,
I,2 Teile p-Anisidin und 5 Teile Wasser werden gemischt und zusammen I8 Stunden
lang am Rückflußkühler erwärmt. Dann werden I5 Teile W.asser zugegeben, die Mischung
wird abgekühlt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird verworfen. Zu der
wäßrigen Lösung wird Natriumhydroxyd zugegeben, bis die Lösung gegenüber Claytongelb
alkalisch reagiert und das ausgefällte Öl mit 20 Teilen Äther extrahiert. Die ätherische
Lösung wir.d mit 3 Teilen 7%iger verdünnter Salzsäure geschütteLt, und der sich
abscheidende feste Stoff wird abfiltriert, gewaschen und bei 600 getrocknet. Das
entstehende salzsaure
Nt-p-Anisyl-N5-isopropylbiguanid besitzt
einen Schmelzpunkt von 230 bis 231°.
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Beispiel 79 Zu einer Lösung von 8,7 Teilen N-n-Butylguanylthioharnstoff
(Schmelzpunkt I44 bis I450; bergestellt durch Umsetzen von N-n-Butyldicyandiamid
und Schwefelwasserstoff) in 40 Teilen Aceton von 500 werden 8 Teile Methyljodid
zugegeben. Diese Mischung wird 2 Stunden lang stehengelassen und dann unter verringertem
Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 25 Teilen Wasser aufgelöst,
8 Teile p-Bromanil.in zugegeben und die Mischung sanft am Rückflußkühler 22 Stunden
lang gekocht. Die Lösung wird dann gegenüber Brillantgelb mit Ammoniak gerade alkalisch
gemacht und nicht umgesetztes p-Bromanilin durch Dampfdestillation entfernt. Der
Rüclçstandslösung werden 50 Teile Wasser zugegeben und diese dann durch Zugabe von
Salzsäure gegenüber Kongorot angesäuert. Sie wird dann abgekühlt und filtriert und
das Filtrat einem Überschuß an Natriumhydroxyd zugegeben und die Mischung schließlich
mit 50 Teilen Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen und
dann mit 75 Teilen 70/oiger Salzsäure bei 30 bis 400 geschüttelt. Die wäßrige Schicht
wird schließlich abgetrennt und mit Ammoniak behandelt, bis die Lösung gegenüber
Brillantgelb gerade alkalisch ist. Der ausgefällte feste Stoff wird abfiltriert,
mit Wasser gewaschen, in 70/oiger Salzsäure wieder aufgelöst und schließlich erneut
durch Zugabe von Ammoniak ausgefällt.
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Diese Behandlung wird wiederholt und der feste Stoff dann zweimal
aus Wasser auskristallisiert.
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Auf diese Weise entsteht N:t-p-Bromphenyl-N5-n-butylbilguanidhydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 2I50.
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Beispiel 80 E-inie Mischung von 6,9 Teilen p-C.hlorphenylguanylthioharnstoff,
3,2 Teilen salzsaurem Propylamin, 6,5 Teilen Mercurioxyd und 20 Teilen Nitrobenzol
wird I7 Stunden lang bei einer Temperatur von I30 bis I35a gerührt. Sie wird dann
abgekühlt, 40 Teile 7,30/oiger Salzsäure werden zugegeben und die Mischung 1 Stunde
lang gerührt. Sie wird dann filtriert, und das Nitrobenzol und die wäßrigen Anteile
des Filtrates werden abgeschieden. Der Nitrobenzolanteil wird mit weiteren 20 Teilen
Salzsäure extrahiert, und die wäßrigen Extrakte werden vereinigt und mit wenig Benzol
extrahiert.
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Der wäßrige Anteil wird dann mit verdünntem Ammoniak behandelt, bis
er gegenüber Brillantgelbreagenzpapier schwach alkalisch ist. Dann wird filtriert,
und der feste Anteil wird aus Wasser auskristallisiert. Auf diese Weise entsteht
salzsaures Nt-p-Chlorphenyl-N5-isopropylbiguanid mit einem Schmelzpunkt von 249
bis 2500.
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Beispiel 81 Wenn in ähnlicher Weise, wie im Beispiel 80 angegeben,
gearbeitet wird, jedoch unter Verwendung von 7,I Teilen salzsaurem p-Jodphenylguanylthioharnstoff
(Schmelzpunkt I9I°, wobei die freie Base durch Umsetzen von p-Jodphenyldicyandiamid
m.it Schwefelwasserstoff in Methanol bei 70 bis 80° hergestellt wird) an Stelle
von p - Chlorphenylguanylthioharnstoff und mit 1,2 Teilen Isopropylamin an Stelle
von salzsaurem Isopropylamin, mit 4,3 Teilen Mercurioxyd an Stelle 6,5 Teilen dieses
Stoffes, wird N1-p-Jodphenyl-N5-isopropylbiguanidhydrochlorid erhalten, welches
einen Schmelzpunkt von 250 bis 25IO besitzt.
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Beispiel 82 Einer Lösung von 8,6 Teilen p-Bromanilin in 25 Teilen
7,30/oiger Salzsäure werden 8 Teile Isopropylguanylthioharnstoff und 11 Teile Mercurioxyd
zugegeben. Die Mischung wird I Stunde lang bei einer Temperatur von 30 bis 400 gerührt
und dann beim Sieden 75 Minuten lang. Sie wird dann auf 60 bis 650 abgekühlt, 50
Teile 7,30/oiger Salzsäure werden zugegeben und sohließlich so lange gerührt, bis
sie abgekühlt ist, und dann filtriert.
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Das Filtrat wird mit Ammoniak behandelt, bis es gegenüber Kongocot
nicht mehr sauer reagiert, und der feste Stoff wird abfiltriert und aus Wasser kristallisiert,
wodurch salzsaures N1 - p - Bromphenyl-N5-isopropylbiguanid mit einem Schmelzpunkt
von 242 bis 2440 erhalten wird.
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B e i s p i e l 83 Eine Mischung von 2,5 Teilen salzsaurem 3,4-Dichlor.anilin,
2 Teilen Isopropylguanylthioharnstoff, 2,7 Teilen Mercurioxyd und 25 Teilen Wasser
wird 2 Stunden lang am Rückflußkühler gerührt. Sie wird dann auf 50 bis 60'°l abgekühlt,
und 6 Teile 35%iger Salzsäure werden zugegeben.
-
Dann wird filtriert, und das Filtrat wird mit verdünntem Ammoniak
versetzt, bis es gegenüber Kongorot nur noch schwach sauer reagiert. Der feste Anteil
wird abfiltriert und aus Wasser auskristallisiert. Es entsteht salzsaures N-3,4-Dichlorphenyl-N5-isopropylbiguanid
mit einem Schmelzpunkt von 244 bis 2450.
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Beispiel 84 6 Teile N1-p-Methoxyphenyl- N2- (isopropylguanyl) -thioharnstoff,
12 Teile Mercurioxyd, I8 Teile einer 1 80/obigen Lösung von Ammoniak in Äthanol
und 20 Teile Äthanol werden zusammen I6 Stunden lang bei 30 bis 350 gerührt. Die
Mischung wird dann mit 7%iger Salzsäure angesäuert und Natriumsulfid zugegeben,
bis kein Mercurisulfid mehr ausfällt. Die Mischung wird filtriert, und das Filtrat
wird durch Zugabe von 40°/oi.ger Natriumhydroxydlösung stark alkalisch gemacht.
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Die ausgefällte Base wird mit Benzol extrahiert, und die Benzollösung
wird mit 70/oiger Salzsäure geschüttelt. Die Lösung wird geklärt und. gegenüber
Lackmus durch Zugabe von Ammoniak neutralisiert. Kochsalzlösung wird zur Vervollständigung
der Ausfällung des Hydrochlorids zugegeben, das abfiltriert, mit Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet und aus einer Mischung von Äthanol und
Äthylacetat
auskristallisiert wird. Auf diese Weise werden farblose Kristalle von salzsaurem
N1-p-Methoxyphenyl-N5-isopropylbiguanid mit einem Schmelzpunkt von 231° erhalten.
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Beispiel 85 2 Teile salzsaures N1-(N-p-Chlorphenyl-N1-me thylguanyl)
- N2 - isopropylthioharnstoff (Schmelzpunkt 1730, wobei die freie Base durch Umsetzen
von N-p-Chlorphenyl-N1-methylguanidin mit Isopropylisothiocyanat hergestellt wird),
4 Teile Mercurioxyd, 25 Teile einer I8°/oigen Lösung von Ammoniak in Äthanol und
10 Teile Äthanol werden zusammen 20 Stunden lang bei 30 bis 400 gerührt. Das rohe
basische Produkt wird in der in dem vorangegangenen Beispiel beschriebenen Weise
isoliert, in Benzollösung über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und abgedampft.
Der Rückstand wird in der kleinstmöglichen Menge alkoholischer Salzsäure aufgelöst.
Äthylacetat wird zugegeben und der ausgefällte feste Stoff aus einer Mischung von
Äthanol und Athylacetat auskristallisiert. Das Produkt besteht aus N1p-Chlorphenyl-N2-methyl-N5-isopropylbiguaniddihydrochloridhydrat
und besitzt einen Schmelzpunkt von 1690.
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Beispiel 86 7 Teile N1-(N-p-Chlorphenyl-N1-methylguanyl)-N2 - isopropylthioharnstoffhydrochlorid,
10 Teile Mercurioxyd, 21 Teile einer 2I0/oigen Lösung von Methylamin in Wasser und
50 Teile Äthanol werden zusammen 20 Stunden lang bei einer Temperatur von 30 bis
350 gerührt. Die Mischung wird genau in der im Beispiel 84 beschriebenen Weise behandelt.
Hierdurch entstehen farblose Kristalle aus einer Mischung von Äthanol und Äthylacetat,
welche aus salzsaurem N1-p-Chlorphenyl-N2, N4ldimethyl-N5-isopropylbiguanid bestehen
und die einen Schmelzpunkt von I77 bis 1780 besitzen.
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Beispiel 87 2 Teile N1-(N-p-Chlorphenyl-N1-äthylguanyl)-N2-isopropylthioharnstoff
(hergestellt durch Umsetzen von N-p-Chlorphenyl-N1-äthylguanidin mit Isopropylisothiocyanat
und das einen Schmelzpunkt von I32 bis I330 besitzt), 4 Teile Mercurioxyd und 25
Teile einer 18%igen Lösung von Ammoniak in Äthanol werden 20 Stunden lang bei Zimmertemperatur
gerührt. Die Mischung wird in der im Beispiel 84 beschriebenen Weise behandelt.
Das erhaltende rohe Hydrochlorid wird in Äthanol aufgelöst und zur Trockne gedampft.
Der Rückstand wird aus trockenem Äthylacetat auskristallisiert und ergibt farblose
Kristalle von salzsaurem N1-p-Chlorphenyl-N2-äthyl-N5-isopropylbiguanid mit einem
Schmelzpunkt von I68 bis I690.
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Beispiel 88 Bei Verwendung einer wäßrigen alkoholischen Lösung von
Methylamin an Stelle von Ammoniak bei dem in dem vorangehenden Beispiel beschriebenen
Verfahren wird salzsaures N1-p-Chlorphenyl-N4-methyl-N2-äthyl-N5-isopropylbiguanid
aus einer Mischung von Äthanol und Äthylacetat in Form von farblosen Kristallen
mit einem Schmelzpunkt von I520 erhalten.
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Beispiel 89 Wenn in dem vorangegangenen Beispiel mit einer verdünnten
alkoholischen Lösung von Äthylamin an Stelle von Methylamin gearbeitet wird, entstehen
farblose Kristalle von salzsaurem N1-p-Chlorphenyl-N2, N4-diäthyl-N5-isopropylbiguanid
mit einem Schmelzpunkt von I45 bis 1460.
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Beispiel go I Teil N1-p-Chlorphenyl-N2-(N - methyl - N1-isopropylguanyl)-t.hioharnstoff
(Schmelzpunkt 1280; hergestellt durch Umsetzen von p-Chlorphenylisothiocyanat mit
N-Methyl-N1-isopropylguanidin), 5 Teile einer 21%igen Lösung von Methylamin in Wasser,
2 Teile Mercurioxyd und 20 Teile Äthanol werden genau in der im Beispiel 84 beschriebenen
Weiseaumgesletzt. Hierbei werden aus einer Mischung von Äthanol und Äthylacetat
farblose Kristalle von salzsaurem N1-p-Chlorphenyl-N2, N4 - dimethyl - N5 - isopropylbiguanfd
mit einem Schmelzpunkt von I77 bis I780 erhalten.
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B e i s p i e l 91 6,35 Teile N'- (N, Ni-Di-p-chlorphenylguanyl)-N2-isopropylthioharnstoff,
8 Teile Mercurioxyd, I2,I Teile wäßriges Äthylamin und 100 Teile Äthanol werden
zusammen 16 Stunden lang bei 30 bis 35<0 gerührt und dann filtriert. Das Filtrat
wird unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 3o0/oiger
Essigsäure aufgelöst und die Lösung mit Holzkohle geklärt. Zu der geklärten Lösung
wird Natriumhydroxyd zugegeben, und Nt, N2-Di-p -chlorp;henyl-N4-äthyl-N5-isopropylbiguanid
fällt aus, welches nach dem Auskristallisieren aus Chlorbenzol einen Schmelzpunkt
von I67 bis I690 besitzt.
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Beispiel 92 Zu einer Lösung von 24,2 Teilen N1-p-Chlorphenylguanyl-N2-methylthioharnstoff
in 100 Teilen Methanol werden 34 Teile salzsaures Methylamin, 27 Teile Natriummethoxyd
und 43 Teile Mercurioxyd zugegeben, und die Mischung wird 18 Stunden lang bei Zimmertemperatur
gerührt. Sie wird dann filtriert und das Filtrat unter verringertem Druck zur Trockne
eingedampft. Der Rückstand wird 10 Minuten lang mit einem Überschuß von 5 n-Salzsäure
gerührt, die Lösung wird filtriert und das Filtrat mit Ammoniak alkalisch gemacht.
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Der ausgefällte feste Stoff wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert.
Er besteht aus salzsaurem N1-Chlorphenyl-N4, N5-dimethylbiguanid und besitzt einen
Schmelzpunkt von 250°.
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Beispiel 93 1 Teil N1-p-Chlorphenylguanyl-N2-isopropyl-S-methylisothioharnstoff
(Schmelzpunkt 92°; hergestellt durch S-Alkylierung von N-p-Chlorphenyl-
guanyl-Nt-isopropylthioharnstoff
mit Methyljodid in Methanol und Behandeln des entstandenen Hydrojodids mit Ammoniak)
und 15 Teile einer alkoholischen Ammoniaklösung, hergestellt durch Sättigen von
Alkohol mit Ammoniak bei Zimmertemperatur, werden zusammen 6 Stunden lang in einem
geschlossenen Kessel auf I200 erwärmt. Der Kessel wird dann abgekühlt, geöffnet
und die Mischung unter verringertem Druck destilliert, um die flüchtigen Bestandteile
zu entfernen. Das Rückstandsöl wird 10 Minuten lang mit einem Uberschuß an 2 n-Salzsäure
gerührt, die Lösung wird filtriert und das Filtrat mit Ammoniak alkalisch gemacht
und filftlert. Der Rückstand wird mit wenig Äthylacetat gerührt, filtriert, mit
Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Aus Wasser umkristallisiert entsteht salzsaures
N1-p-Chlorphenyl-N5-i sop ropylbiguan'id mit einem Schmelzpunkt von 244 bis 2450.
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Beispiel 94 28,5 Teile N1-p-Chlorphenylguanyl-N2-isopropyl-S-methyli.sothioharnstoff
und 30 Teile Isopropylamin werden zusammen 6 Stunden lang in einem verschlossenen
Kessel auf 1200 erhitzt. Der Kessel wird abgekühlt und geöffnet und der Überschuß
an Isopropylamin auf einem Dampfbad abdestilliert. Der Rückstand wird mit einem
Überschuß 2 n-Salzsäure verrührt, filtriert und das Filtrat mit verdünntem Ammoniak
alkalisch gemacht. Der sich abscheidende feste Anteil wird abfiltriert und aus Wasser
umkristallisiert. Auf diese Weise entsteht salzsaures Nt - p - Chlorphenyl- N4,
N5-di-isopropylbiguanid mit einem Schmelzpunkt von 2540.