DE1008737B

DE1008737B - Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten

Info

Publication number: DE1008737B
Application number: DES44830A
Authority: DE
Inventors: Dr Artur Stoll; Dr Jany Renz; Dr J P Bourquin
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1954-07-23
Filing date: 1955-07-21
Publication date: 1957-05-23
Also published as: BE540044A; CH344725A; NL95120C; GB775280A; FR1161368A; GB775279A; NL95095C; CH334138A; CH335670A; BE542588A

Description

DEUTSCHES

Es wurde gefunden, daß man zu bisher unbekannten mehrfach substituierten Phenothiazinderivaten der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung
von Phenthiazinderivaten

CH₂-CH

CH,

Anmelder:
Sandoz Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dr. W. Schalk und Dipl.-Ing. P. Wirth,

Patentanwälte,
Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 23. Juli 1954, 3. Mai und 8. Juli 1955

R₅

in der R₁, R₂, R₃ und R₄ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine CH₃-, OH- oder OCH₃-Gruppe und R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, gelangen kann, indem man ein Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel

Dr. Artur Stoll, Ariesheim, Dr. Jany Renz

und Dx. J. P. Bourquin, Basel (Schweiz),

sind als Erfinder genannt worden

II

NH

in der R₁, R₂, R₃ und R₄ die obige Bedeutung besitzen, mit einem 2-[Piperidyl-(2')]-l-halogen-äthan der allgemeinen Formel

CH₂

CH, CH,

CH, CH-CH₂-CH₂X

III

in der R₆ die obige Bedeutung hat und X für Halogen steht, kondensiert.

Die Ausführung des Verfahrens erfolgt beispielsweise so, daß ein Phenthiazinderivat der Formel II in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, gelöst und in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie Alkaliamid oder Alkalihydroxyd, mit einem Piperidinderivat der Formel III bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur umgesetzt wird.

Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser ausgeschüttelt und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Das zurückbleibende Reaktionsprodukt wird durch Destillation im Hochvakuum gereinigt und kann dann in ein geeignetes Salz übergeführt werden.

Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten, bisher unbekannten basischen Verbindungen sind bei Zimmertemperatur ölig oder kristallin und bilden mit Säuren feste, beständige Salze. Die neuen Phenthiazinderivate wirken sedativ, aber nicht narkotisch. Im Tierversuch wurde festgestellt, daß sie die Spontanaktivität der Versuchstiere herabsetzen und die erregende Wirkung verschiedener Pharmaka, wie 2-Methylamino-3-phenylpropan-hydrochlorid und Coffein, vermindern. Sie verstärken die Wirkung von Analgetika sowie von Barbituraten und anderen Narkotika, bewirken aber selbst, auch in hohen Dosen, weder Narkose noch Koordinationsstörung. Die Versuchstiere zeigen im Elektroencephalogramm unter dem Einfluß der verfahrensgemäß hergestellten Phenthiazinderivate Veränderungen, wie sie für Sedativa typisch sind. Die Verbindungen hemmen die Brechwirkung bestimmter Brechmittel. Höhere Dosen senken die Körpertemperatur, ohne den Sauerstoffverbrauch zu beeinflussen. Ferner hemmen die neuen Verbindungen die Adrenalinwirkung am isolierten Organ und am Ganztier, sie vermindern den Effekt einer Sympathicusreizung (sympathicolytische Wirkung) und senken den Blutdruck, allerdings nur mäßig. Die neuen Phenthiazinderivate zeigen eine acetylcholin-, histamin-

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und bariumchloridhemmende Wirkung (Antihistamin- wirkung und spasmolytischer Effekt).

Entsprechend ihren soeben beschriebenen pharmakodynamischen Eigenschaften können die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten Phenthiazinderivate therapeutisch verwendet werden als Spasmolytika und Neuroplegika, ferner zur Narkosevorbereitung vor Operationen und als Sedativa. Ihr Anwendungsgebiet sind Erregungs- und Angstzustände infolge verschiedenster Psychosen, Wahn- und Zwangsvorstellungen verschiedener Art, z. B. auch bei Entziehungskuren, ferner Spannungs- und Unruhezustände verschiedener Genese, z. B. bei Arterioslderose, im Klimakterium, infolge vegetativer Störungen oder Schlaflosigkeit,· Erbrechen, z. B. in der Schwangerschaft, wird gestillt, und die Schmerzempfindlichkeit wird herabgesetzt- Die neuen Verbindungen leisten auch gute Dienste bei der Bekämpfung allergischer Erkrankungen.

Die Phenthiazinderivate können per os in täglichen Dosen von 100 bis 1200"mg "oder intramuskulär in tagliehen Dosen von 50 -bis 200 mg verabreicht werden, wobei die Dosierung dem einzelnen Fall anzupassen ist. Die Wirkungsweise ist charakterisiert durch eine Entspannung und Beruhigung der Patienten, ohne, daß Schläfrigkeit oder andere Nebenerscheinungen auftreten. Selbst hohe Dosen (bis zu'l200 mg per os) werden gut -.; vertragen. :/"

In der deutschen Patentschrift 833 650 ist die Herstellung von Piperidino-alkyl-phenthiazinen durch Kondensation von N-Piperidino-alkyl-halogeniden mit Phenthiazinderivaten'beschrieben. Diese Phenthiazinderivate ; sind dadurch charakterisiert, daß das Phenthiazingerüst und der Piperidinring an.-, ihren Stickstoffatomen durch eine Alkylenbrücke miteinander verknüpft sind, was eine variierte Substitution des Piperidinstickstoffes ausschließt. Die durch die vorliegende Patentanmeldung zugänglichen neuen Phenthiazinderivate sind dadurch charakterisiert,- daß der Phenthiazinstickstoff durch eine Alkylenbrücke mit einem Kohlenstoffatom des Piperidinringes verbunden ist. Vergleichsversuche haben ergeben, daß die aus der genannten Patentschrift schon bekannten Phenthiazinderivate typische Antihistaminika sind, während bei den in der vorliegenden Patentanmeldung beschriebenen neuen Phenthiazinderivaten der histaminhemmende Effekt in den Hintergrund tritt hinter der der für Neuroplegika charakteristischen adrenalinhemmenden, narkosepotenzierenden und temperatursenkenden Wirkung.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.

Beispiel 1
10-{2 -[N-Methyl-pipendyl-(2 )]-athyl-(l )}-phenth_iazm

199,15 g Phenthiazin werden in der etwa 5fachen Menge absolutem Xylol gelöst und unter Rühren mit 46,8 g Natriumamid (20% Überschuß) 2V₂ Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, läßt man innerhalb 2 Stunden eine Lösung von 177,6 g ^N-Methyl-piperidyl-^l-l-chloräthan (T. R. Norton, R. A. Seibert, A. A. Benson und F. W. Bergstrom, Journal of the American Chemical Society, Bd. 68 [1946], S. 1573), Kp₁₀ 84^V (10% Überschuß), in der gleichen Menge absolutem Xvlol zutropfen. Nach lOstündigem Kochen wird abgekühlt und durch Zugabe von 15 g Ammoniumchlorid das überschüssige Natriumamid zersetzt. Man schüttelt die Reaktionslösung mehrmals mit insgesamt dem gleichen Volumen Wasser aus und engt sie im Vakuum bei 70° ein. Man digeriert den Rückstand in der Kälte mit der dreifachen Menge Petroläther (Kp₇₆₀ 40 bis 60°), dekantiert den Petroläther vom unverbrauchten Phenthiazin ab und "verj'agt'däs Lösungsmittel bei gewöhnlichem Druck auf dem Dampfbad.

Der Rückstand wird im Hochvakuum im Wurstkolben destilliert, wobei die unter einem Druck von 0,05 mm Quecksilbersäule zwischen 190 und 200° übergehende Fraktion aufgefangen wird. Das analysenreine 10-{2'- [N-Methyl-piperidyl- (2")] -äthyl- (1')} - phenthiazin hat den F. 95 bis 97° und den Kp_0l05 194 bis 196°.

C₂₀H₂₄N₂S:

Berechnet. ..C = 74,03, H = 7,45, N = 8,63%;
gefunden. ...C = 74,22, H = 7,23, N = 8,75%.

,..Zur Darstellung des Hydrochlorids löst man die. freie Base in der zehnfachen Menge absolutem Alkohol und versetzt mit 25%iger alkoholischer Salzsäure, bis die Lösung gegen Kongo sauer reagiert, wonach sich das Hydrochlorid allmählich kristallin abscheidet. Das analysenreine Hydrochlorid schmilzt bei 166 bis 168°.

C₂₀H₂₄N₂S-HCl:

Berechnet. ..C = 66,55, H = 7,14, N = 7,76%;
gefunden ...C = 66,41, H = 6,95, N = 7,94%.

Beispiel2

3-Chlor-10-{2'-[N-Methyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(l ')}-phenthiazin

232,5 g 3-Chlor-phenthiazin (P. Charpentier, P. Gailliot, R.Jacob, J. Gaudschonund P. Buisson, Comptes rendus hebdomadaires des Seances de l'Acadomie des sciences, Bd. 59 [1952], S. 60), F. 199 bis 201°, werden in der vierfachen Menge absolutem Xylol gelöst und unter Rühren mit 46,8 g Natriumamid (20% Überschuß) 2V₂ Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, läßt man innerhalb 2 Stunden eine Lösung von 177,6 g 2-[N-Methyl-piperidyl-(2')]-1-chlor-äthan (T.R. Norton, R.A. Seibert, A.A. Benson und F. W. Bergstrom, Journal of the American Chemical Society, Bd. 68 [1946], S. 1573), 10% Überschuß, in der gleichen Menge absolutem Xylol zutropfen. Nach lOstündigem Rühren wird abgekühlt und durch Zugabe von 15 g Ammoniumchlorid das überschüssige Natriumamid zersetzt. Man schüttelt die Reaktionslösung mehrmals mit insgesamt dem gleichen Volumen Wasser aus und engt sie im Vakuum bei 70° ein. Man digeriert den Rückstand in der Kälte mit der dreifachen Menge Petroläther (Kp₇₆₀ 40 bis 60°), dekantiert den Petroläther vom unverbrauchten 3-Chlor-phenthiazin ab und verjagt das Lösungsmittel bei gewöhnlichem Druck auf dem Dampfbad.

Der Rückstand wird im Hochvakuum im Wurstkolben destilliert, wobei die unter einem Druck von 0,05 mm Quecksilbersäule zwischen 200 und 220° übergehende Fraktion aufgefangen wird. Das analysenreine 3-Chlor-10-{2'-[N-Methyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(l»phenthiazin hat den Kp₀,₀₅ 206 bis 211°.

C₂OH₂₃N₂SCl:

. C = 66,92, H = 6,46%;
. C = 66,97, H = 6,45%.

Zur Darstellung des Hydrochlorids löst man die freie Base in der zehnfachen Menge absolutem Alkohol und versetzt mit 25%iger alkoholischer Salzsäure, bis die Lösung gegen Kongo sauer reagiert, wonach sich das Hydrochlorid allmählich kristallin abscheidet. Das analysenreine Hydrochlorid schmilzt bei 213 bis 215°.

C₂₀H₂₃N₂SCl-HCl:

Berechnet. ..C = 60,75, H = 6,12, N = 7,08%;
gefunden ...C = 60,80, H = 6,24,- N =7,05%,

Beispiel 3

3-Brom-10-{2'-[N-Methylpiperidyl-(2")]-äthyl-(l'))-phenthiazin

278,17 g 3-Brom-phenthiazin (F. 199 bis 201 °) werden in der vierfachen Menge absolutem Xylol gelöst und mit 46,8 g Natriumamid (20% Überschuß) unter Rühren 2¹Z₂ Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, läßt man innerhalb 2 Stunden eine Lösung von 177,6 g 2-[N-Methyl-piperidyl-(2')]-1-chlor-äthan (T.R. Norton, R.A. Seibert, A.A. Benson und F. W. Bergstrom, Journal of the Amerir can Chemical Society, Bd. 68 [1946], S. 1573), 10% Überschuß, in der gleichen Menge absolutem Xylol zutropfen. Nach lOstündigem Kochen wird abgekühlt und durch Zugabe von 15 g Ammoniumchlorid das überschüssige Natriumamid zersetzt. Man schüttelt die Reaktionslösung mehrmals mit insgesamt dem gleichen Volumen Wasser aus und engt sie im Vakuum bei 70° ein. Man digeriert den Rückstand in der Kälte mit der dreifachen Menge Petroläther (Kp₇₆₀ 40 bis 60°), dekantiert den Petroläther vom unverbrauchten 3-Brom-phenthiazin ab und verjagt das Lösungsmittel bei gewöhnlichem Druck auf dem Dampfbad.

Der Rückstand wird im Hochvakuum im Wurstkolben destilliert, wobei die unter einem Druck von 0,05 mm Quecksilbersäule zwischen 210 und 230° übergehende Fraktion aufgefangen wird. Das analysenreine 3-Brom-10-{2'-[N-Methyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(l')}-phenthiazin hat den Kp₀₁₀₇ 216 bis 218°.

C₂₀H₂₃N₂SBr:

Berechnet. ..C = 59,55, H = 5,75%;
gefunden ...C = 59,88, H = 5,72%.

Zur Darstellung des Hydrochlorids löst man die freie Base in der zehnfachen Menge absolutem Alkohol und versetzt mit 25%iger alkoholischer Salzsäure, bis die Lösung gegen Kongo sauer reagiert, wonach sicli das Hydrochlorid allmählich kristallin abscheidet. Das analysenreine Hydrochlorid schmilzt bei 218 bis 220°.

C₂₀H₂₃N₂SBr-HCl:
Berechnet... C = 54,61, H = 5,50%;
gefunden ...C = 54,96, H = 5,60 %.

Beispiel 4

l-Chlor-10-{2'-[N-methyl-piperidyl-2")]-äthyl-(1') }-phenthiazin

232,5 g 1 - Chlor - phenthiazin (P. Charpentier, P. Gailliot, R. Jacob, Y. Gaudschon und P. Buisson, Comptes rendus hebdomadaires des Seances de l'Academie des sciences, Bd. 59 (1952), S. 60), F. 116 bis 117°, werden in 875 ecm absolutem Xylol gelöst und unter Rühren mit 46,8 g Natriumamid (20% Überschuß) 2^x/₂ Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, läßt man innerhalb 2 Stunden eine Lösung von 177,6 g 2-[N-Methyl-piperidyl-(2')]-l-chloräthan, Kp₁₁₀ 84° (10% Überschuß), in 175 ecm absolutem Xylol zutropfen. Nach lOstündigem Rühren wird abgekühlt und durch Zugabe von 15 g Ammoniumchlorid das überschüssige Natriumamid zersetzt. Man schüttelt die Reaktionslösung dreimal mit je 250 ecm Wasser aus und engt sie im Vakuum bei 70° Badtemperatur ein. Der Rückstand wird bei Zimmertemperatur zwecks Entfernung des 1-Chlor-phenthiazins mit etwa 2 bis 2,5 1 Petroläther gerührt und durch einen Talkfilter filtriert. Der Petrolätherauszug wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum im Wurstkolben destilliert, wobei die unter einem Druck von 0,05 mm Quecksilbersäule zwischen 210 und 230° übergehende Fraktion aufgefangen wird.

Das analysenreine l-Chlor'-lQ-{2,'-[N-methyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(l')}-phenthiazin hat den Kp_o,_O7 227°.
Zur Darstellung des Hydrochlorids löst man 188,5 g der Base in 310 ecm absolutem Äthanol und versetzt mit 25%iger äthänolischer Salzsäure, bis die Lösung kongosauer reagiert. Nach Zugabe von 600 ecm Äther läßt man das Gemisch 12 Stunden in der Kälte stehen und filtriert *o dann ab. Das analysenreine .Hydrochlorid des 1-ChIOr-IO"-{2^/-[N-methyl-piperidyl-(2")3-äthyl-(i')}-pheritniazins hat den F. 195 bis 197°. . . _t

Beispiel 5 '"....-.

Di-chlor-10-{2'-[N-methyl-piperidyl-(2")j-

äthyl-(17}-phenthiazin .

Man erhitzt eine Mischung von 16,0 g Di-(m-chlorphenyl)-amin, hergestellt nachL. A. Elson und CS, Gibson (Journal of the Chemical Society, 1931, S. 301), 4,35 g Schwefelblumen und 0,2 g Jod 40 Minuten in einem Ölbad von 260°. Zum Reaktionsgemisch werden auf einmal 75 ecm Chlorbenzol zugegeben, die Mischung iÖ Minuten zum Sieden erhitzt- und heiß- abfiltriert. Das Fiitrat wird bei Zimmertemperatur stehengelassen, wobei Dii chlor-phenthiazin auskristallisiert. Dieses wird:; abge-> nutscht, getrocknet, im Hochvakuum; bei 0,05 mm Quecksilbersäule bei 220° sublimiert und aus 60 ecm siedendem Benzol umkristallisiert. F. 258 bis260° (Block, Blättchen); 8,35 g dieses Di-chlor-phenthiazins vom F. 258 bis 260° (Block) werden in 40 ecm absolutem Xylol gelöst und mit 1,45 g Natriumamid (20 % Überschuß) unter Rühren 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, läßt man innerhalb 1 Stunde eine Lösung von 5,55 g 2-[N-Methyl-piperidyl-(2')]-lrchlor-

äthan (10% Überschuß) in 6 ecm absolutem Xylol zutropfen. Nach 15stündigem Kochen wird abgekühlt und durch Zugabe von 0,5 g Ammoniumchlorid das- überschüssige Natriumamid zersetzt. Nach Zugabe von 50 ecm Benzol wird die Reaktionslösung dreimal mit je 30 ecm Wasser ausgeschüttelt. Der Xylol-Benzol-Auszug wird im Vakuum bei 70° Badtemperatur eingeengt und der Eindampfrückstand zur Entfernung von nicht umge-' setztem Di-chlor-phenthiazin bei Zimmertemperatur mit 75 ecm Petroläther verrührt und zuletzt durch einen Talkfilter filtriert. Nach Verdampfen des Petroläthers im Vakuum wird der Rückstand im Hochvakuum im Wurstkolben destilliert, worauf die unter einem Druck von 0,05 mm Quecksilbersäule bei 225 bis 235° übergehende Fraktion aufgefangen wird.

Das analysenreine Di-chlor-10-{2'-[N-methyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(r)}-phenthiazin siedet unter einem Druck von 0,06 mm Quecksilbersäule bei 232°.

C₂₀H₂₂N₂SCl₂ (393,38): ^:

Berechnet. ..C = 61,06, H = 5,64, N = 7,12%;
gefunden ... C = 61,28, H = 5,55,, N =7,06%..

Zur Darstellung des Hydrochlorids löst man 7,8 g Base in 150 ecm absolutem Äther und versetzt mit ätherischer; Chlorwasserstofflösung bis_ zur kongosauren Reaktion, wonach das Hydrochlorid ausfällt. Das Hydrochlorid wird dann in 35 ecm absolutem Äthanol gelöst, die Lösung mit 140 ecm absolutem Äther versetzt und 12 Stunden in der Kälte zum Auskristallisieren stehengelassen. Das analysenreine Hydrochlorid des Di-chlor-10-{2'-[N-methyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(l')}phenthiazin hat den F. 202 bis 204° nach \Orhergehendem Sintern.

C₂₀H₂₂N₂SCl

HCl (429,84):

Berechnet... C = 55,88, H = 5,39, N = 6,52%·
gefunden ... C = 55,81, H = 5,34, N = 6,32%.

Beispiel 6

Di-chlor-10-{2'-[N-methyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(l ')}-phenthiazin

stellt durch entsprechende Abänderung des Verfahrens von L. A. Elson und C. S. Gibson (Yournal of the Chemical Society, 1931, S. 301), 8,25 g Schwefelblumen und 0,3 g Jod 45 Minuten in einem Ölbad von 170°. Nach 5 kurzem Abkühlen werden 150 ecm Chlorbenzol zugegeben, 5 Minuten aufgekocht und heiß filtriert. Aus dem Filtrat kristallisiert nach 12stündigem Stehen in der Kälte ein Chlor-methoxy-phenthiazin aus, das nach dem Abfiltrieren und Trocknen bei einem Druck von 0,08 mm Queck-

Man verfährt zunächst, wie im ersten Absatz von Beispiel 5 angegeben, dampft dann die Chlorbenzolmutterlauge des Di-chlor-phenthiazins vom F. 258 bis 260° (Block) im Vakuum bei einer Badtemperatur von 80 bis 100° ein und destilliert den Rückstand im Wurstkolben,

wobei die unter einem Druck von 0,06 mm Quecksilber- io silbersäule bei 180° sublimiert wird. Durch Umkristalli-

säule bei 160 bis 210° übergehende Fraktion aufgefangen sieren aus 25 ecm Benzol erhält man die Verbindung in

wird. Man löst das Destillat, das die beiden Isomeren flachen Prismen vom F. 208 bis 210°.

enthält, in 12,5 ecm siedendem Benzol und versetzt die H)Og Chlor-methoxy-phenthiazin vom F. 208 bis 210°

nach 2stündigem Stehen bei Zimmertemperatur filtrierte werden in 55 ecm absolutem Xylol gelöst und mit 1,95 g

Lösung mit 12,5 ecm Petroläther. Nach 12stündigem 15 Natriumamid (20 % Überschuß) bei einer Ölbadtempe-

Stehen der Lösung in der Kälte kristallisiert ein Di-chlor- ratur von 170° unter Rühren 1 Stunde unter Rückfluß

phenthiazin aus, während das Stellungsisomere in Lösung erhitzt. Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, läßt man

bleibt. innerhalb 1 Stunde eine Lösung von 8,1 g 2-[N-Methyl-

Die auskristallisierte Substanz wird abgenutscht und piperidyl-(2')]-l-chlor-äthan (20% Überschuß) in 10 ecm

aus Benzol-Petroläther (1:1) umkristallisiert. Dieses Di- 20 absolutem Xylol zutropfen. Nach 15stündigem Erhitzen

chlor-phenthiazin kristallisiert in Nädelchen vom F. 142 wird abgekühlt und durch Zugabe von 0,5 g Ammonium-

bis 144°. chlorid das überschüssige Natriumamid zersetzt. Nach

5,0g Di-chlor-phenthiazin vom F. 142 bis 144° werden in Zugabe von 50 ecm Benzol wird die Reaktionslösung drei-

25 ecm absolutem Xylol gelöst und mit 0,88 g Natrium- mal mit je 20 ecm Wasser ausgeschüttelt. D^r Xylol-

amid (20 % Überschuß) bei einer Ölbadtemperatur von as Benzol-Auszug wird im Vakuum bei 70° Badtemperatur

170° unter Rühren 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden eingeengt und der Eindampfrückstand zur Entfernung

erhitzt. Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, läßt man von nicht umgesetztem Chlor-methoxy-phenthiazin mit

innerhalb 1 Stunde eine Lösung von 3,6 g 2-[N-Methyl- 200 ecm Petroläther digeriert und warm durch einen

piperidyl-(2')]-l-chlor-äthan (20% Überschuß) in 5 ecm Talkfilter filtriert. Nach Verdampfen des Petroläthers

absolutem Xylol zutropfen. Nach 15stündigem Erhitzen 30 im Vakuum wird der Eindampfrückstand im Hochvakuum

wird abgekühlt und durch Zugabe von 0,5 g Ammonium- im Wurstkolben destilliert, wobei die bei Kp_0>05 220 bis chlorid das überschüssige Natriumamid zersetzt. Nach
Zugabe von 50 ecm Benzol wird die Reaktionslösung dreimal mit je 40 ecm Wasser ausgeschüttelt. Der Xylol-Benzol-Auszug wird im Vakuum bei 70° Badtemperatur 35
eingeengt und der Eindampfrückstand zur Entfernung

von nicht umgesetztem Di-chlor-phenthiazin bei Zimmertemperatur mit 65 ecm Petroläther verrührt und durch einen Talkfilter nitriert. Nach Verdampfen des Petroläthers im Vakuum wird der Eindampfrückstand im Hochvakuum im Wurstkolben destilliert, wobei die bei Kp_0>08 bis 235° übergehende Fraktion aufgefangen wird.

Das analysenreine Di-chlor-10-{2'-[N-methyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(l')}-phenthiazin hat den Kp_0>08 232 bis 233°.

C₂₀H₂₂N₂SCl₂ (393,38):

Berechnet. ..C = 61,06, H = 5,64, N = 7,12%; gefunden ... C = 61,19, H = 5,69, N = 7,44%.

Zur Darstellung des Hydrochlorids löst man 4,89 g Base

230° übergehende Fraktion aufgefangen wird. Das analysenreine Chlor-methoxy-10-{2'-[N-methyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(l')}phenthiazin hat den Kp_0>02 225°.

C₂₁H₂₅N₂SOCl (388,96):

CHNO Berechnet... 64,84, 6,48, 7,20, 4,11%; gefunden ... 65,16, 6,76, 7,45, 4,28%.

Zur Darstellung des Hydrochlorids löst man 10,07 g Base in 250 ecm absolutem Äther und versetzt mit ätherischer Chlorwasserstofflösung bis zur kongosauren Reaktion, wobei das Hydrochlorid ausfällt. Das Hydrochlorid wird dann in 30 ecm Chloroform gelöst, mit 75 ecm Benzol versetzt und unter Schütteln zu 750 ecm eiskaltem Petroläther gegossen und in der Kälte stehengelassen. Das Hydrochlorid ist hygroskopisch.

Das analysenreine Hydrochlorid des Chlor-methoxy-10-{2'-[N-methyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(r)}-phenthiazins hat

C₂₁H₂₅N₂SOCl

Berechnet.
gefunden .

V₂H₂O (434,43): H N

in 100 ecm absolutem Äther und versetzt mit ätherischer 50 einen unscharfen Schmelzpunkt. Die Substanz sintert ab Chlorwasserstofflösung bis zur kongosauren Reaktion, etwa 80° und schäumt bei etwa 110° auf.
wonach das Hydrochlorid ausfällt. Das Hydrochlorid
wird in 52 ecm Chloroform gelöst, mit 35 ecm Benzol
versetzt, zu 435 ecm eiskaltem Petroläther unter Schütteln zugegeben und in der Kälte 2 Stunden lang stehen- 55
gelassen. Das Hydrochlorid ist hygroskopisch.

Das analysenreine Hydrochlorid des Di-chlor-10-{2'-[N-methyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(r)}-phenthiazin hat den

HCl-

58,06,
58,25,

6,26,
6,06,

6,45, 6,00,

5,52%; 5,11%.

Zersetzungspunkt
Kristallwasser.
Γ TT NSn ·

Berechnet..
gefunden ..

102 bis 105° und enthält

Mol

Beispiel 8

HCl-V₂H₂O (438,85):

CHNO Cl

54,73, 5,52, 6,38, 1,82, 24,24%; 54,71, 5,57, 6,00, 1,85, 24,01%.

Beispiel 7

Chlor-methoxy-10-{2'-[N-methyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(l')}-phenthiazin

Man erhitzt eine Mischung von 30,0 g (m-Chlorphenyl)-

(m-methoxyphenyl)-amin (Kp_0i02 142 bis 143°), herge- 70 ratur beträgt 180°

3-Chlor-10-{2'-[N-äthyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(l')}-phenthiazin

55,4g 3-Chlor-phenthiazin (P. Charpentier, P. Gailliot, R. Jacob, J. Gaudschon und P. Buisson, Comptes rendus hebdomadaires des Seances de l'Academie

des sciences, Bd. 59 [1952], S. 60), F. 199 bis 201°, 14,2 g Natriumhydroxyd, fein pulverisiert, und 140 ecm Xylol werden unter Rühren 3 Stunden am Rückflußkühler (mit Wasserabscheider) zum Sieden erhitzt. Die Ölbadtempe-

Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, läßt man eine Lösung von 50,0 g 2-[N-äthyl-piperidyl-(2')]-l-chlor-äthan (Beilstein, 4. Auflage, Bd. 20, S. 105), Kp₁₀ 99 bis 103°, in 50 ecm Xylol innerhalb 2¹J₂ Stunden zutropfen. Nach weiteren 3 Stunden Erhitzen wird abgekühlt. Nach Zugäbe von 100 ecm Xylol wird die Reaktionslösung dreimal mit je 250 ecm Wasser ausgeschüttelt. Die Xylollösung wird im Vakuum bei 70° eingeengt. Man digeriert den Rückstand bei Zimmertemperatur mit insgesamt 350 ecm Petroläther (Kp₇₆₀ 40 bis 60°) und filtriert durch einen Talkfilter. Zurück bleibt etwas 3 - Chlorphenthiazin. Nach Einengen der Petrolätherlösung destilliert man den Rückstand im Hochvakuum. Nach Abtrennen eines Vorlaufes bis 200° bei einem Druck von 0,02 mm Quecksilbersäule destilliert die Hauptfraktion bei Kp_0>02 205 bis 225°.

Das analysenreine 3-Chlor-10-{2'-rN-äthyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(l')}-phenthiazin hat den Kp_0j016 218°.

Hydrochlorid allmählich kristallin abscheidet. Das analysenreine Hydrochlorid schmilzt bei 222 bis 224°.
C₂₁H₂₆N₂SBr-HCl (453,89):

Berechnet...
gefunden ...

55,57,
55,68,

5,77,
5,53,

6,17,
6,34,

7,06%;
7,07%.

Beispiel 10

C₂₁H₂₅N₂SCl (372,96):

Berechnet... 67,62,
gefunden ... 67,60,

H N Cl

6,76, 7,51, 9,51%; 6,63, 7,39, 9,53%.

Zur Darstellung des Hydrochloride löst man 66,0 g der freien Base in 400 ecm absolutem Äthanol und versetzt mit so viel 25%iger äthanolischer Chlorwasserstoff lösung, daß die Lösung kongosauer reagiert, wonach sich das Hydrochlorid allmählich kristallin abscheidet. Das analysenreine Hydrochlorid schmilzt bei 215 bis 217°.

C₂₁H₂₅N₂SCl · HCl (409,42):

CHN

Berechnet... 61,60, 6,40, 6,84, gefunden ... 61,48, 6,42, 6,98,

Beispiel 9

Cl

17,32%; 17,14%.

35

3-Brom-10-{2'-[N-äthyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(l')}-phenthiazin

55,0g 3-Brom-phenthiazin (F. 199 bis 201°), 11,9g Natriumhydroxyd, fein pulverisiert, und 140 ecm Xylol werden unter Rühren 3 Stunden am Rückflußkühler (mit Wasserabscheider) zum Sieden erhitzt. Die Ölbadtemperatur beträgt 180°.

Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, läßt man innerhalb 3 Stunden eine Lösung von 41,7 g 2-[N-Äthyl-piperidyl-(2')]-l-chlor-äthan (Beilstein, 4. Auflage, Bd. 20, S. 105), Kp₁₀ 99 bis 103°, in 40 ecm Xylol zutropfen. Nach weiteren 3 Stunden Erhitzen wird abgekühlt. Nach Zugabe von 100 ecm Xylol wird die Reaktionslösung dreimal mit je 250 ecm Wasser ausgeschüttelt. Die Xylollösung wird im Vakuum bei 70° eingeengt. Man digeriert den Rückstand bei Zimmertemperatur mit 300 ecm Petroläther (Kp₇₆₀ 40 bis 60°) und filtriert durch einen Talkfilter von etwas ungelöstem 3-Brom-phenthiazin ab. Nach Einengen der klaren Petrolätherlösung destilliert man den Rückstand im Hochvakuum. Nach Abtrennen eines Vorlaufes bis 218° bei einem Druck von 0,015 mm Quecksilbersäule destilliert die Hauptfraktion bei Kp_0>015 218 bis 230°.

Das analysenreine 3-Brom~10-{2'-[N~äthyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(l')}-phenthiazin hat den Kp_0j016 222°.

C₂₁H₂₆N₂SBr (417,42):

Berechnet. ..C = 60,42, H = 6,04, N = 6,71 %; gefunden ...C = 60,57, H = 5,99, N = 6,71 %. ^6s

Zur Darstellung des Hydrachlorids löst man 40 g der freien Base in 240 ecm absolutem Äthanol und versetzt mit so viel 25%iger äthanolischer Chlorwasserstoff lösung, daß die Lösung kongosauer reagiert, wonach sich das 3-Chlor-10-{2'-[piperidyl-(2")].-äthyl-(l')}-phenthiazin

80,0 g 3-Chlor-phenthiazin (F. 199 bis 20Γ), 14,7 g Natriumamid, fein pulverisiert, und 450 ecm Xylol werden zusammen unter Rühren 2 Stunden bei 180° Ölbadtemperatur unter Rückfluß zum Sieden erhitzt.

Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, läßt man eine Lösung von 60,6 g2-[Piperidyl-(2')]-l-chlor-äthan (Beilstein, 4. Auflage, Bd. 20, S. 105), Kp₁₂ 84°, in 60 ecm Xylol innerhalb 2 Stunden zutropfen. Nach weiteren 2 Stunden Erhitzen wird abgekühlt, und nach Zugabe von 10 g Ammoniumchlorid, zwecks Zersetzung des überschüssigen Natriumamids, werden noch 100 ecm Xylol zugegeben. Die Reaktionslösung wird dreimal mit je 500 ecm Wasser ausgeschüttelt. Die Xylollösung wird im Vakuum bei 70° eingeengt, der Rückstand bei Zimmertemperatur mit 500 ecm Petroläther (Kp₇₆₀ 40 bis 60°) digeriert und durch einen Talkfilter filtriert. Es bleibt etwas 3-Chlor-phenthiazin zurück. Nach Einengen der Petrolätherlösung wird der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Die Hauptfraktiorg," weiche bei Kp_0>01 220 bis 240° destilliert, wird aufgefangen.

18,0 g dieser Hauptfraktion werden in 210 ecm Petroläther (Kp₇₆₀ 40 bis 60°) gelöst und auf eine Säule aus 600 g Aluminiumoxyd gebracht. Das Chromatogramm wird entwickelt, indem man jeweils mit 1,5 1 Benzol fünfzehnmal nacheinander eluiert. Die Fraktionen 2 bis 9 werden vereinigt und nach Abdampfen des Benzols in das entsprechende Hydrochlorid verwandelt.

7,8 g an der Aluminiumoxydsäule gereinigte, ölige, hellgelbe Base werden in 25 ecm absolutem Äthanol warm gelöst, mit 25 %iger äthanolischer Chlorwasserstofflösung bis zur kongosauren Reaktion versetzt und in der Kälte stehengelassen. Allmählich kristallisiert das Hydrochlorid aus. Das analysenreine Hydrochlorid des 3-Chlor-lO -{2'- [piperidyl- (2")] -äthyl- (1')}- phenthiazins schmilzt bei 190 bis 192°.

C₁₉H₂₁N₈ClS · HCl (381,34):
C H

Berechnet 59,84, 5,81,

gefunden 59,50, 5,87,

7,34,
7,68,

Cl

18,60%;
18,28%.

Beispiel 11

3-Brom-10.{2'-[piperidyl-(2")]-äthyl-(l')}-phenthiazin

70,0 g 3-Brom-phenthiazin (F. 199 bis 201°), 10,8 g Natriumamid, fein pulverisiert, und 450 ecm Xylol werden zusammen unter Rühren 2 Stunden bei 180° Ölbadtemperatur unter Rückfluß zum Sieden erhitzt.

Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, läßt man eine Lösung von 44,5 g 2-[Piperidyl-(2')]-l-chlor-äthan (Beilstein, 4. Auflage, Bd. 20, S. 105), Kp₁₂ 84°, in 45 ecm Xylol innerhalb 2 Stunden zutropfen. Nach weiteren 2 Stunden Erhitzen wird abgekühlt, und nach Zugabe von 10 g Ammoniumchlorid, zwecks Zersetzung des überschüssigen Natriumamids, werden noch 100 ecm Xylol zugegeben. Die Reaktionslösung wird dreimal mit je 250 ecm Wasser ausgeschüttelt. Die Xylollösung wird im Vakuum bei 70° eingeengt und der Rückstand

709 510/403

warm mit- 400 ecm Petroläther (Kp₇₆₀ 40 bis 60°) digeriert und durch einen Talkfilter filtriert. Es bleibt etwas 3-Brom-phenthiazin zurück. Wenn etwa die Hälfte des Petroläthers abgedampft ist, wird von einer kleinen, schmierigen Schicht abdekantiert und dann vollständig eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Die Hauptfraktion, welche bei Kp₀₎₁ 210 bis 240° destilliert, wird aufgefangen.

5,1 g dieser Hauptfraktion werden in 90 ecm Petroläther (Kp₇₆₀ 40 bis-60°) gelöst und an 180 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Das Chromatogramm wird entwickelt,- indem man jeweils mit 600 ecm Benzol zehnmal eluiert. Die Fraktionen 2 bis 9 werden vereinigt, und nach Einengen des Benzols wird die Base in das entsprechende Chlorhydrat verwandelt. 3,0 g der an Aluminiumoxyd gereinigten, hellgelben, öligen Base werden in 12 ecm absolutem Alkohol warm gelöst und vorsichtig mit 25%iger alkoholischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt und in der Kälte stehengelassen. Allmählich kristallisiert das Chlorhydrat aus. Das analysenreine Hydrochloric des 3-Brom-l 0-{2'-[piperidyl-(2")]-äthyl-(l')}-phenthiazins schmilzt bei 206 bis 208°.

C₁₉H₂₁N₂SBr ■ HCl (425,83):

CH N S _a5

Berechnet 53,59, 5,21, 6,58, 7,53%;

gefunden 53,73, 5,28, 6,39, 7,60%.

einer eiskalten, filtrierten Lösung von 3,33 g Weinsäure in 500 ecm Essigester gegossen, wobei das Tartrat ausfällt. Das analysenreine Tartrat enthält 1 Mol Kristallwasser und hat den Zersetzungspunkt 95° (Schaum). Es sintert ab 65°.

₂ H₂₇ N₂ S Cl	• C₄H₆O₆ ·	H₂O (555,09):	N	O
	C	H	5,05,	20,18%;
Berechnet	.... 56,25,	6,36,	4,61,	20,03%.
gefunden .	56,05,	6,38,

Beispiel 13

3-Chlor-10-{2^/-[N-iso-propyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(l')}-phenthiazin r-r

27,8 g 3-Chlor-phenthiazin, 7,13 g Natriumhydroxyd,* fein pulverisiert, und 70 ecm Xylol werden unter Rühren 3 Stunden am Rückflußkühler (mit Wasserabscheider) zum Sieden erhitzt. Die Ölbadtemperatur beträgt 180°. Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, läßt man innerhalb 2¹J₂ Stunden eine Lösung von 27 g 2-[N-Iso-propylpiperidyl-(2')]-l-chlor-äthan (Kp₁₁ 89 bis 96°), das man auf analoge Weise herstellt, wie es in Beilstein, 4. Auflage, Bd. 20, S. 105, für das entsprechende N-Äthylderivat beschrieben wird, in 30 ecm Xylol zutropfen. Nach weiteren 2 Stunden Erhitzen wird die Reaktionslösung abgekühlt und dreimal mit je 75 ecm Wasser ausgeschüttelt. Die Xylollösung wird im Vakuum bei 70° eingeengt. Man digeriert den Rückstand bei Zimrnertemperatur mit insgesamt 250 ecm Petroläther (Kp₇₆₀ 40 bis 60°) und nitriert durch einen Talkfilter. Es bleibt etwas 3-Chlorphenthiazin zurück. Nach Einengen der Petrolätherlösung destilliert man den Rückstand im Hochvakuum. Nach Abtrennen eines Vorlaufes bis 210° bei einem Druck von 0,01 mm Quecksilbersäule destilüert die Hauptfraktion bei Kp_0>01 210 bis 222°.

3,0 g der Hauptfraktion werden in 15 ecm Petroläther (Kp₇₆₀ 40 bis 60°) gelöst und an 90 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Das Chromatogramm wird ent-

Beispiel 12

3-Chlor-10-{2'-[N-n-propyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(l')}-phenthiazin

36,0 g 3-Chlor-phenthiazin, 9,25 g Natriumhydroxyd, fein pulverisiert, und 95 ecm Xylol werden unter Rühren 3 Stunden am Rückflußkühler (mit Wasserabscheider) zum Sieden erhitzt. Die Ölbadtemperatur beträgt 180°.

Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, läßt man eine Lösung von 35,0 g 2-[N-n-propyl-piperidyl-(2')]-l-chloräthan (Kp₁₁ 106 bis 113°), welches man auf analoge Art herstellt, wie es in Beilstein, 4. Auflage, Bd. 20, S. 105,

für das entsprechende N-Äthylderivat beschrieben wird, 40 wickelt, indem man jeweils mit 300 ecm Petroläther dreiin 35 ecm Xylol innerhalb 2¹J₂ Stunden zutropfen. Nach mal eluiert. Die Fraktionen 1 bis 3 werden vereinigt,

35

weiteren 2 Stunden Erhitzen wird abgekühlt. Nach Zugabe von 100 ecm Xylol wird die Reaktionslösung dreimal mit je 100 ecm Wasser ausgeschüttelt. Die Xylollösung wird im Vakuum bei 70°' eingeengt. ■ Man digeriert den Rückstand bei 40° mit insgesamt 300 ecm Petroläther (Kp₇₆₀ 40 bis 60°) -und filtriert durch einen Talkfilter. Zurück bleibt etwas 3-Chlor-phenthiazin. Nach Einengen der Petrolätherlösung destilliert man den Rückstand im Hochvakuum. Nach Abtrennen eines Vorlaufes bis 210° bei einem Druck von 0,01 mm Quecksilbersäule destilliert die Hauptfraktion bei Kp₀₀₁ 210 bis 225°.

38,0 g der Hauptfraktion werden in 280 ecm Petroläther Kp₇₆₀ 40 bis 60°) gelöst und an 1,2 kg Aluminiumoxyd chromatographiert. Das Chromatogramm wird entwickelt, indem man jeweils mit 4 1 Petroläther—Benzol (9:1) viermal eluiert.

Die Fraktionen 1 bis 3 werden vereinigt, und nach Einengen des Lösungsmittels wird die Base im Hochvakuum nochmals destilliert.

Das analysenreine 3-Chlor-10-{2'-[N-n-propyl-piperidyl-{2")]-äthyl-(l')}-phenthiazin hat den Kp_0;01 220³.

C₂₂H₂₇N₀SCl (386,99):

7,03, 6,97, und nach Einengen des Lösungsmittels wird die Base in das Tartrat umgewandelt.
Zur Darstellung des Tartrates löst man 1,73 g der reinen Base in 15 ecm Essigester. Die filtrierte Lösung wird zu einer eiskalten, filtrierten Lösung von 0,67 g Weinsäure in 100 ecm Essigester gegossen, wobei das Tartrat ausfällt. Das analysenreine Tartrat enthält I¹Z₂MoI Kristallwasser und hat den Zersetzungspunkt 100° (Schaum). Es sintert ab 70°.

IV₂H₂O (564,10): CHNO

55.35, 6,43, 4,97, 21,27%;

55.36, 6,04, 4,67, 21,33%

C₂₂H₂₇N₂SCl

Berechnet
gefunden .

C₄H₀O₆ ■

Berechnet "68,28,

gefunden 68,47,

N"

7,24%; 7,17%.

Zur Darstellung des Tartrates löst man 8,6 g der reinen

Beispiel 14

3-Chlor-10-{2'-[N-n-butyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(l')}-phenthiazin

26,7 g 3-Chlor-phenthiazin, 6,86 g Natriumhydroxyd, fein pulverisiert, und 65 ecm Xylol werden unter Rühren am Rückflußkühler (mit Wasserabscheider) zum Sieden erhitzt. Die Ölbadtemperatur beträgt 180°.

Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, läßt man eine Lösung von27,9g2-[N-n-butyl-piperidyl-(2')]-l-chloräthan (Kp_o,_g. 62 bis 68°), welches man auf analoge Weise herstellt, wie es in Beilstein, 4. Auflage, Bd. 20, S. 105, für das entsprechende N-Äthylderivat beschrieben

Base in 75 ecm Essigester. Die filtrierte Lösung wird zu 70 wird, in 30 ecm Xylol innerhalb 2V₂ Stunden zutropfen,

Nach weiteren 2 Stunden wird abgekühlt. Nach Zugabe von 100 ecm Xylol wird die Reaktionslösung dreimal mit je 100 ecm Wasser ausgeschüttelt. Die Xylollösung wird nun mit insgesamt 300 ecm 1,5 η-Essigsäure ausgezogen. Der Essigsäureauszug wird mit lOO ecm konzentrierter Natronlauge phenolphthaleinalkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base mit insgesamt 250 ecm Äther extrahiert. Der Ätherauszug wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Zuerst wird ein Vorlauf ίο bis Kp₀₁₀₁ 215° abgetrennt, und die Hauptfraktion, welche bei Kp₀₎₀₁ 215 bis 235° destilliert, wird aufgefangen.

8,43 g der Hauptfraktion werden in 40 ecm Petroläther Kp₇₆₀ 40 bis 60°) gelöst und an 300 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Das Chromatogramm wird entwickelt, indem man jeweils mit 1 1 Petroläther viermal eluiert. Die Fraktionen 1 bis 4 werden vereinigt, und nach Einengen des Lösungsmittels wird die Base im Hochvakuum nochmals destilliert. Das analysenreine 3-Chlor-10-{2'- ao [N-n-butyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(r)}-phenthiazin hat den K_Po,_ol 225°.

Aus den in der Tabelle angegebenen Daten geht der Wirkungsunterschied zwischen Substanzen I und II, die zu vergleichen waren, deutlich hervor. II besitzt eine eineinhalb- bis zweimal stärkere adrenolytische und narkosepotenzierende und eine dreimal stärkere temperätursenkende Wirkung als I. I zeigt indessen einen doppelt so starken histaminhemmenden Effekt wie II und muß infolgedessen als typisches Antihistaminikum angesehen werden. II zeichnet sich durch die für Neuroplegika charakteristische adrenalinhemmende, narkosepotenzierende und temperatursenkende Wirkung aus. Diese Eigenschaften werden durch Eintritt von Chlor (III) oder Brom (IV) in Stellung 3 des Phenothiazingerüstes erheblich verstärkt.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel

C₂₃H₂₉N₂SCl (401,01): H N Cl C 7,29, 6,99, 8,84%; Berechnet 68,88, 7,35, 6,67, 8,43 o/_o. gefunden . 68,72,

Zur Darstellung des Tartrates löst man 6,8 g der reinen Base in 50 ecm Essigester. Diese filtrierte Lösung wird zu einer eiskalten, filtrierten Lösung von 2,54 g Weinsäure in 380 ecm Essigester gegossen, wobei das Tartrat ausfällt.

Das analysenreine Tartrat enthält 2 Mol Kristallwasser und hat den Zersetzungspunkt 85° (Schaum). Es sintert ab 60°.

₃₅

C₂₃H₂

N₂SCl

C₄H₆O₆ ■ 2 H₂O (587,13):

Berechnet N = 4,77, 0=21,80%;

gefunden N= 4,89, O = 21,97%.

Folgende Substanzen wurden im pharmakologischen Versuch miteinander verglichen:

I N-(/?-Piperidino-äthyl)-phenthiazin-hydrochlorid

(deutsches Patent 833650),
II 10-{2'-[N-Methyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(l')}-

phenthiazin-tartrat,

III 3-Chlor-10-{Z-[N-methyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(l')}-

phenthiazin-hydrochlorid,

IV 3-Brom-10-{2'-[N-methyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(l')}-'

phenthiazin-hydrochlorid.

Bestimmt wurden die Adrenalinhemmung an der isolierten Samenblase des Meerschweinchens, die Histaminhemmung am isolierten Dünndarm, die Narkosepotenzierung bei der Maus, d. h. die effektive Dosis in mg/kg i. v., die bei Verabreichung unterschwelliger Pentothaldosen bei mindestens 50% der Versuchtiere zur Narkose führt (ED 50), und die Temperatursenkung bei der Ratte (Schwellendosis in mg/kg i. v.).

Folgende Tabelle zeigt die Resultate:

60

Relativer Wert Histamin Narkose- Temperatur der Hemmung von (III = 100) potenzierung senkung, 210 (ED50, mg/kg) Schwellen Adrenalin 110 dosis (III = 100) 100 15,0 mg/kg I 16 60 7,5 15,0 II 22 3,0 5,0 III 100 2,5 2,0 IV 130 2,0

in der R₁, R₂, R₃ und R₄ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine CH₃-, OH- oder OCH₃-Gruppe und R₆ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel

R₁,

JK v V Λ

NH

in der R₁, R₂, R₃ und R₄ die obige Bedeutung besitzen, mit einem 2-[Piperidyl-(2')-l-halogen-äthan der allgemeinen Formel

CH₅

CHn CHp

CH, CH-CH₅,-CHoX

III

in der R₅. die obige Bedeutung hat und X für ein Halogenatom steht, kondensiert.

In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 833 650.