DE1008737B - Process for the preparation of phenthiazine derivatives - Google Patents

Description

DEUTSCHESGERMAN

Es wurde gefunden, daß man zu bisher unbekannten mehrfach substituierten Phenothiazinderivaten der allgemeinen FormelIt has been found that the previously unknown polysubstituted phenothiazine derivatives of the general formula

Verfahren zur Herstellung
von PhenthiazinderivatenMethod of manufacture
of phenthiazine derivatives

CH₂-CHCH ₂ -CH

CH,CH,

Anmelder:
Sandoz Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)Applicant:
Sandoz Aktiengesellschaft, Basel (Switzerland)

Vertreter: Dr. W. Schalk und Dipl.-Ing. P. Wirth,Representative: Dr. W. Schalk and Dipl.-Ing. P. Wirth,

Patentanwälte,
Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39Patent attorneys,
Frankfurt / M., Große Eschenheimer Str. 39

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 23. Juli 1954, 3. Mai und 8. Juli 1955Claimed priority:
Switzerland of July 23, 1954, May 3 and July 8, 1955

R₅ R ₅

in der R₁, R₂, R₃ und R₄ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine CH₃-, OH- oder OCH₃-Gruppe und R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, gelangen kann, indem man ein Phenthiazinderivat der allgemeinen Formelin which R ₁ , R ₂ , R ₃ and R ₄ denote a hydrogen, chlorine or bromine atom or a CH ₃ , OH or OCH ₃ group and R ₅ denotes a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms , can be obtained by taking a phenthiazine derivative of the general formula

Dr. Artur Stoll, Ariesheim, Dr. Jany RenzDr. Artur Stoll, Ariesheim, Dr. Jany Renz

und Dx. J. P. Bourquin, Basel (Schweiz),and Dx. J. P. Bourquin, Basel (Switzerland),

sind als Erfinder genannt wordenhave been named as inventors

IIII

NHNH

in der R₁, R₂, R₃ und R₄ die obige Bedeutung besitzen, mit einem 2-[Piperidyl-(2')]-l-halogen-äthan der allgemeinen Formelin which R ₁ , R ₂ , R ₃ and R _{4 have} the above meaning, with a 2- [piperidyl- (2 ')] - 1-halogenoethane of the general formula

CH₂ CH ₂

CH, CH,CH, CH,

CH, CH-CH₂-CH₂XCH, CH-CH ₂ -CH ₂ X

IIIIII

in der R₆ die obige Bedeutung hat und X für Halogen steht, kondensiert.in which R _{6 has} the above meaning and X is halogen, condensed.

Die Ausführung des Verfahrens erfolgt beispielsweise so, daß ein Phenthiazinderivat der Formel II in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, gelöst und in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie Alkaliamid oder Alkalihydroxyd, mit einem Piperidinderivat der Formel III bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur umgesetzt wird.The method is carried out, for example, so that a phenthiazine derivative of the formula II in one suitable organic solvent, such as benzene, toluene or xylene, dissolved and in the presence of a suitable Condensing agent, such as alkali amide or alkali hydroxide, with a piperidine derivative of the formula III is reacted at room temperature or at elevated temperature.

Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser ausgeschüttelt und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Das zurückbleibende Reaktionsprodukt wird durch Destillation im Hochvakuum gereinigt und kann dann in ein geeignetes Salz übergeführt werden.After the reaction has ended, the reaction mixture is extracted by shaking with water and reduced under reduced pressure Freed from the pressure of the solvent. The remaining reaction product is distilled in a high vacuum purified and can then be converted into a suitable salt.

Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten, bisher unbekannten basischen Verbindungen sind bei Zimmertemperatur ölig oder kristallin und bilden mit Säuren feste, beständige Salze. Die neuen Phenthiazinderivate wirken sedativ, aber nicht narkotisch. Im Tierversuch wurde festgestellt, daß sie die Spontanaktivität der Versuchstiere herabsetzen und die erregende Wirkung verschiedener Pharmaka, wie 2-Methylamino-3-phenylpropan-hydrochlorid und Coffein, vermindern. Sie verstärken die Wirkung von Analgetika sowie von Barbituraten und anderen Narkotika, bewirken aber selbst, auch in hohen Dosen, weder Narkose noch Koordinationsstörung. Die Versuchstiere zeigen im Elektroencephalogramm unter dem Einfluß der verfahrensgemäß hergestellten Phenthiazinderivate Veränderungen, wie sie für Sedativa typisch sind. Die Verbindungen hemmen die Brechwirkung bestimmter Brechmittel. Höhere Dosen senken die Körpertemperatur, ohne den Sauerstoffverbrauch zu beeinflussen. Ferner hemmen die neuen Verbindungen die Adrenalinwirkung am isolierten Organ und am Ganztier, sie vermindern den Effekt einer Sympathicusreizung (sympathicolytische Wirkung) und senken den Blutdruck, allerdings nur mäßig. Die neuen Phenthiazinderivate zeigen eine acetylcholin-, histamin-The previously unknown basic compounds prepared by the present process are at Room temperature oily or crystalline and form solid, stable salts with acids. The new phenthiazine derivatives have a sedative, but not narcotic effect. In animal experiments it was found that they had spontaneous activity of the test animals and the exciting effect of various drugs, such as 2-methylamino-3-phenylpropane hydrochloride and caffeine, decrease. They increase the effect of analgesics, as well as barbiturates and other narcotics, but themselves, even in high doses, do not cause anesthesia or impaired coordination. The test animals show in the electroencephalogram under the influence of the phenthiazine derivatives prepared according to the process, changes such as they are typical of sedatives. The compounds inhibit the emetics of certain emetics. Higher doses lower body temperature without affecting oxygen consumption. Furthermore, the new compounds inhibit the adrenaline effect on the isolated organ and on the whole animal, they reduce the effect of sympathetic stimulation (sympathicolytic effect) and lower blood pressure, but only moderately. The new Phenthiazine derivatives show an acetylcholine, histamine

709 510/405709 510/405

und bariumchloridhemmende Wirkung (Antihistamin- wirkung und spasmolytischer Effekt).and barium chloride inhibiting effect (antihistamine effect and spasmolytic effect).

Entsprechend ihren soeben beschriebenen pharmakodynamischen Eigenschaften können die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten Phenthiazinderivate therapeutisch verwendet werden als Spasmolytika und Neuroplegika, ferner zur Narkosevorbereitung vor Operationen und als Sedativa. Ihr Anwendungsgebiet sind Erregungs- und Angstzustände infolge verschiedenster Psychosen, Wahn- und Zwangsvorstellungen verschiedener Art, z. B. auch bei Entziehungskuren, ferner Spannungs- und Unruhezustände verschiedener Genese, z. B. bei Arterioslderose, im Klimakterium, infolge vegetativer Störungen oder Schlaflosigkeit,· Erbrechen, z. B. in der Schwangerschaft, wird gestillt, und die Schmerzempfindlichkeit wird herabgesetzt- Die neuen Verbindungen leisten auch gute Dienste bei der Bekämpfung allergischer Erkrankungen.Corresponding to their just described pharmacodynamic The phenthiazine derivatives produced by the present process can exhibit properties Are used therapeutically as spasmolytics and neuroplegics, also for anesthesia preparation before operations and as sedatives. Their field of application are excitement and anxiety as a result of the most varied Psychoses, delusions and obsessions of various kinds, e.g. B. also with withdrawal cures, furthermore tension and states of restlessness of various origins, e.g. B. with arterioslderosis, climacteric, as a result of vegetative Disturbances or insomnia, vomiting, e.g. B. in pregnancy, breastfeeding, and pain sensitivity is degraded- The new compounds also do a good job in combating allergic people Diseases.

Die Phenthiazinderivate können per os in täglichen Dosen von 100 bis 1200"mg "oder intramuskulär in tagliehen Dosen von 50 -bis 200 mg verabreicht werden, wobei die Dosierung dem einzelnen Fall anzupassen ist. Die Wirkungsweise ist charakterisiert durch eine Entspannung und Beruhigung der Patienten, ohne, daß Schläfrigkeit oder andere Nebenerscheinungen auftreten. Selbst hohe Dosen (bis zu'l200 mg per os) werden gut -.; vertragen. :/"The phenthiazine derivatives can be borrowed per os in daily doses of 100 to 1200 "mg" or intramuscularly in daily doses Doses of 50 to 200 mg are administered, the dosage being adapted to the individual case. The mode of action is characterized by relaxation and calming of the patient, without that Drowsiness or other side effects occur. Even high doses (up to 200 mg per os) are good - .; tolerate. : / "

In der deutschen Patentschrift 833 650 ist die Herstellung von Piperidino-alkyl-phenthiazinen durch Kondensation von N-Piperidino-alkyl-halogeniden mit Phenthiazinderivaten'beschrieben. Diese Phenthiazinderivate ; sind dadurch charakterisiert, daß das Phenthiazingerüst und der Piperidinring an.-, ihren Stickstoffatomen durch eine Alkylenbrücke miteinander verknüpft sind, was eine variierte Substitution des Piperidinstickstoffes ausschließt. Die durch die vorliegende Patentanmeldung zugänglichen neuen Phenthiazinderivate sind dadurch charakterisiert,- daß der Phenthiazinstickstoff durch eine Alkylenbrücke mit einem Kohlenstoffatom des Piperidinringes verbunden ist. Vergleichsversuche haben ergeben, daß die aus der genannten Patentschrift schon bekannten Phenthiazinderivate typische Antihistaminika sind, während bei den in der vorliegenden Patentanmeldung beschriebenen neuen Phenthiazinderivaten der histaminhemmende Effekt in den Hintergrund tritt hinter der der für Neuroplegika charakteristischen adrenalinhemmenden, narkosepotenzierenden und temperatursenkenden Wirkung.In the German patent 833 650 is the production of piperidino-alkyl-phenthiazines by condensation of N-piperidino-alkyl halides with phenthiazine derivatives' described. These phenthiazine derivatives; are characterized by the fact that the phenthiazine structure and the piperidine ring an.-, their nitrogen atoms through an alkylene bridge are linked together, which excludes a varied substitution of the piperidine nitrogen. The new phenthiazine derivatives accessible through the present patent application are thereby characterized - that the phenthiazine nitrogen through an alkylene bridge with a carbon atom of the piperidine ring connected is. Comparative tests have shown that those already known from the patent mentioned Phenthiazine derivatives are typical antihistamines, while with those described in the present patent application the histamine-inhibiting effect takes a backseat to the new phenthiazine derivatives the adrenaline-inhibiting, narcosis-potentiating and temperature-lowering that are characteristic of neuroplegics Effect.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. The invention is illustrated by the following examples.

Beispiel 1
10-{2 -[N-Methyl-pipendyl-(2 )]-athyl-(l )}-phenth_iazmexample 1
10- {2 - [N-methyl-pipendyl- (2)] -ethyl- (1)} - phenth _ia zm

199,15 g Phenthiazin werden in der etwa 5fachen Menge absolutem Xylol gelöst und unter Rühren mit 46,8 g Natriumamid (20% Überschuß) 2V₂ Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, läßt man innerhalb 2 Stunden eine Lösung von 177,6 g ^N-Methyl-piperidyl-^l-l-chloräthan (T. R. Norton, R. A. Seibert, A. A. Benson und F. W. Bergstrom, Journal of the American Chemical Society, Bd. 68 [1946], S. 1573), Kp₁₀ 84^V (10% Überschuß), in der gleichen Menge absolutem Xvlol zutropfen. Nach lOstündigem Kochen wird abgekühlt und durch Zugabe von 15 g Ammoniumchlorid das überschüssige Natriumamid zersetzt. Man schüttelt die Reaktionslösung mehrmals mit insgesamt dem gleichen Volumen Wasser aus und engt sie im Vakuum bei 70° ein. Man digeriert den Rückstand in der Kälte mit der dreifachen Menge Petroläther (Kp₇₆₀ 40 bis 60°), dekantiert den Petroläther vom unverbrauchten Phenthiazin ab und "verj'agt'däs Lösungsmittel bei gewöhnlichem Druck auf dem Dampfbad.199.15 g of phenthiazine are dissolved in about 5 times the amount of absolute xylene and heated to boiling under reflux for _{2 hours with stirring with 46.8 g of sodium amide (20% excess).} Without interrupting the heating, a solution of 177.6 g of ^ N-methyl-piperidyl- ^ ll-chloroethane (TR Norton, RA Seibert, AA Benson and FW Bergstrom, Journal of the American Chemical Society, Vol . 68 [1946], p. 1573), boiling point ₁₀ 84 ^V (10% excess), add dropwise in the same amount of absolute Xvlol. After boiling for 10 hours, the mixture is cooled and the excess sodium amide is decomposed by adding 15 g of ammonium chloride. The reaction solution is shaken out several times with a total of the same volume of water and concentrated in vacuo at 70 °. The residue is digested in the cold with three times the amount of petroleum ether (boiling point ₇₆₀ 40 to 60 °), the petroleum ether is decanted from the unused phenthiazine and the solvent is removed under normal pressure on the steam bath.

Der Rückstand wird im Hochvakuum im Wurstkolben destilliert, wobei die unter einem Druck von 0,05 mm Quecksilbersäule zwischen 190 und 200° übergehende Fraktion aufgefangen wird. Das analysenreine 10-{2'- [N-Methyl-piperidyl- (2")] -äthyl- (1')} - phenthiazin hat den F. 95 bis 97° und den Kp_0l05 194 bis 196°.The residue is distilled in a sausage flask in a high vacuum, the fraction passing over under a pressure of 0.05 mm of mercury between 190 and 200 ° being collected. The analytically pure 10- {2'- [N-methyl-piperidyl- (2 ")] -ethyl- (1 ')} - phenthiazine has a melting point of 95 to 97 ° and a _{boiling point of 0l05} 194 to 196 °.

C₂₀H₂₄N₂S:C ₂₀ H ₂₄ N ₂ S:

Berechnet. ..C = 74,03, H = 7,45, N = 8,63%;
gefunden. ...C = 74,22, H = 7,23, N = 8,75%.Calculated. .. C = 74.03, H = 7.45, N = 8.63%;
found. ... C = 74.22, H = 7.23, N = 8.75%.

,..Zur Darstellung des Hydrochlorids löst man die. freie Base in der zehnfachen Menge absolutem Alkohol und versetzt mit 25%iger alkoholischer Salzsäure, bis die Lösung gegen Kongo sauer reagiert, wonach sich das Hydrochlorid allmählich kristallin abscheidet. Das analysenreine Hydrochlorid schmilzt bei 166 bis 168°., .. To represent the hydrochloride one solves the. free Base in ten times the amount of absolute alcohol and mixed with 25% alcoholic hydrochloric acid until the Solution against Congo reacts acidic, after which the hydrochloride gradually separates out in crystalline form. That analytically pure hydrochloride melts at 166 to 168 °.

C₂₀H₂₄N₂S-HCl:C ₂₀ H ₂₄ N ₂ S-HCl:

Berechnet. ..C = 66,55, H = 7,14, N = 7,76%;
gefunden ...C = 66,41, H = 6,95, N = 7,94%.Calculated. .. C = 66.55, H = 7.14, N = 7.76%;
found ... C = 66.41, H = 6.95, N = 7.94%.

Beispiel2 Example 2

3-Chlor-10-{2'-[N-Methyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(l ')}-phenthiazin3-chloro-10- {2 '- [N-methyl-piperidyl- (2 ")] -ethyl- (1')} -phenthiazine

232,5 g 3-Chlor-phenthiazin (P. Charpentier, P. Gailliot, R.Jacob, J. Gaudschonund P. Buisson, Comptes rendus hebdomadaires des Seances de l'Acadomie des sciences, Bd. 59 [1952], S. 60), F. 199 bis 201°, werden in der vierfachen Menge absolutem Xylol gelöst und unter Rühren mit 46,8 g Natriumamid (20% Überschuß) 2V₂ Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, läßt man innerhalb 2 Stunden eine Lösung von 177,6 g 2-[N-Methyl-piperidyl-(2')]-1-chlor-äthan (T.R. Norton, R.A. Seibert, A.A. Benson und F. W. Bergstrom, Journal of the American Chemical Society, Bd. 68 [1946], S. 1573), 10% Überschuß, in der gleichen Menge absolutem Xylol zutropfen. Nach lOstündigem Rühren wird abgekühlt und durch Zugabe von 15 g Ammoniumchlorid das überschüssige Natriumamid zersetzt. Man schüttelt die Reaktionslösung mehrmals mit insgesamt dem gleichen Volumen Wasser aus und engt sie im Vakuum bei 70° ein. Man digeriert den Rückstand in der Kälte mit der dreifachen Menge Petroläther (Kp₇₆₀ 40 bis 60°), dekantiert den Petroläther vom unverbrauchten 3-Chlor-phenthiazin ab und verjagt das Lösungsmittel bei gewöhnlichem Druck auf dem Dampfbad. 232.5 g 3-chlorophenthiazine (P. Charpentier, P. Gailliot, R. Jacob, J. Gaudschon and P. Buisson, Comptes rendus hebdomadaires des Seances de l'Acadomie des sciences, Vol. 59 [1952], p. 60) F. 199-201 °, is dissolved in four times the amount of absolute xylene and heated under stirring with 46.8 g of sodium amide (20% excess) 2V for ₂ hours under reflux to boiling. Without interrupting the heating, a solution of 177.6 g of 2- [N-methyl-piperidyl- (2 ')] -1-chloroethane (TR Norton, RA Seibert, AA Benson and FW Bergstrom) is left within 2 hours , Journal of the American Chemical Society, vol. 68 [1946], p. 1573), 10% excess, add dropwise in the same amount of absolute xylene. After stirring for 10 hours, the mixture is cooled and the excess sodium amide is decomposed by adding 15 g of ammonium chloride. The reaction solution is shaken out several times with a total of the same volume of water and concentrated in vacuo at 70 °. The residue is digested in the cold with three times the amount of petroleum ether (boiling point ₇₆₀ 40 to 60 °), the petroleum ether is decanted from the unused 3-chlorophenthiazine and the solvent is driven off under normal pressure on the steam bath.

Der Rückstand wird im Hochvakuum im Wurstkolben destilliert, wobei die unter einem Druck von 0,05 mm Quecksilbersäule zwischen 200 und 220° übergehende Fraktion aufgefangen wird. Das analysenreine 3-Chlor-10-{2'-[N-Methyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(l»phenthiazin hat den Kp₀,₀₅ 206 bis 211°.The residue is distilled in a sausage flask in a high vacuum, the fraction passing over under a pressure of 0.05 mm of mercury between 200 and 220 ° being collected. The analytically pure 3-chloro-10- {2 '- [N-methyl-piperidyl (2')] - ethyl (l »phenthiazine has the Kp _{0, 05206-211} °.

C₂OH₂₃N₂SCl:C ₂ OH ₂₃ N ₂ SCl:

. C = 66,92, H = 6,46%;
. C = 66,97, H = 6,45%.. C = 66.92, H = 6.46%;
. C = 66.97, H = 6.45%.

Zur Darstellung des Hydrochlorids löst man die freie Base in der zehnfachen Menge absolutem Alkohol und versetzt mit 25%iger alkoholischer Salzsäure, bis die Lösung gegen Kongo sauer reagiert, wonach sich das Hydrochlorid allmählich kristallin abscheidet. Das analysenreine Hydrochlorid schmilzt bei 213 bis 215°.To prepare the hydrochloride, the free base is dissolved in ten times the amount of absolute alcohol and mixed with 25% alcoholic hydrochloric acid until the solution is obtained reacts acidic against the Congo, after which the hydrochloride gradually separates out in crystalline form. The analytically pure Hydrochloride melts at 213 to 215 °.

C₂₀H₂₃N₂SCl-HCl:C ₂₀ H ₂₃ N ₂ SCl-HCl:

Berechnet. ..C = 60,75, H = 6,12, N = 7,08%;
gefunden ...C = 60,80, H = 6,24,- N =7,05%,Calculated. .. C = 60.75, H = 6.12, N = 7.08%;
found ... C = 60.80, H = 6.24, - N = 7.05%,

Beispiel 3Example 3

3-Brom-10-{2'-[N-Methylpiperidyl-(2")]-äthyl-(l'))-phenthiazin 3-Bromo-10- {2 '- [N-methylpiperidyl- (2 ")] - ethyl- (1')) - phenthiazine

278,17 g 3-Brom-phenthiazin (F. 199 bis 201 °) werden in der vierfachen Menge absolutem Xylol gelöst und mit 46,8 g Natriumamid (20% Überschuß) unter Rühren 2¹Z₂ Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, läßt man innerhalb 2 Stunden eine Lösung von 177,6 g 2-[N-Methyl-piperidyl-(2')]-1-chlor-äthan (T.R. Norton, R.A. Seibert, A.A. Benson und F. W. Bergstrom, Journal of the Amerir can Chemical Society, Bd. 68 [1946], S. 1573), 10% Überschuß, in der gleichen Menge absolutem Xylol zutropfen. Nach lOstündigem Kochen wird abgekühlt und durch Zugabe von 15 g Ammoniumchlorid das überschüssige Natriumamid zersetzt. Man schüttelt die Reaktionslösung mehrmals mit insgesamt dem gleichen Volumen Wasser aus und engt sie im Vakuum bei 70° ein. Man digeriert den Rückstand in der Kälte mit der dreifachen Menge Petroläther (Kp₇₆₀ 40 bis 60°), dekantiert den Petroläther vom unverbrauchten 3-Brom-phenthiazin ab und verjagt das Lösungsmittel bei gewöhnlichem Druck auf dem Dampfbad.278.17 g of 3-bromo-phenothiazine (m.p. 199-201 °) is dissolved in four times the amount of absolute xylene and 46.8 g of sodium amide (20% excess) with stirring for 2 ¹ Z ₂ hours under reflux heated to boiling. Without interrupting the heating, a solution of 177.6 g of 2- [N-methyl-piperidyl- (2 ')] -1-chloroethane (TR Norton, RA Seibert, AA Benson and FW Bergstrom) is left within 2 hours , Journal of the American Chemical Society, vol. 68 [1946], p. 1573), 10% excess, in the same amount of absolute xylene is added dropwise. After boiling for 10 hours, the mixture is cooled and the excess sodium amide is decomposed by adding 15 g of ammonium chloride. The reaction solution is shaken out several times with a total of the same volume of water and concentrated in vacuo at 70 °. The residue is digested in the cold with three times the amount of petroleum ether (boiling point ₇₆₀ 40 to 60 °), the petroleum ether is decanted from the unused 3-bromophenthiazine and the solvent is driven off under normal pressure on the steam bath.

Der Rückstand wird im Hochvakuum im Wurstkolben destilliert, wobei die unter einem Druck von 0,05 mm Quecksilbersäule zwischen 210 und 230° übergehende Fraktion aufgefangen wird. Das analysenreine 3-Brom-10-{2'-[N-Methyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(l')}-phenthiazin hat den Kp₀₁₀₇ 216 bis 218°.The residue is distilled in a high vacuum in a sausage flask, the fraction passing over under a pressure of 0.05 mm of mercury between 210 and 230 ° being collected. The analytically pure 3-bromo-10- {2 '- [N-methyl-piperidyl- (2 ")] - ethyl- (1')} - phenthiazine has the bp ₀₁₀₇ 216 to 218 °.

C₂₀H₂₃N₂SBr:C ₂₀ H ₂₃ N ₂ SBr:

Berechnet. ..C = 59,55, H = 5,75%;
gefunden ...C = 59,88, H = 5,72%.Calculated. .. C = 59.55, H = 5.75%;
found ... C = 59.88, H = 5.72%.

Zur Darstellung des Hydrochlorids löst man die freie Base in der zehnfachen Menge absolutem Alkohol und versetzt mit 25%iger alkoholischer Salzsäure, bis die Lösung gegen Kongo sauer reagiert, wonach sicli das Hydrochlorid allmählich kristallin abscheidet. Das analysenreine Hydrochlorid schmilzt bei 218 bis 220°.To prepare the hydrochloride, the free base is dissolved in ten times the amount of absolute alcohol and mixed with 25% alcoholic hydrochloric acid until the solution reacts acidic against the Congo, after which it sicli Hydrochloride gradually separates out in crystalline form. The analytically pure hydrochloride melts at 218 to 220 °.

C₂₀H₂₃N₂SBr-HCl:
Berechnet... C = 54,61, H = 5,50%;
gefunden ...C = 54,96, H = 5,60 %.C ₂₀ H ₂₃ N ₂ SBr-HCl:
Calculated ... C = 54.61, H = 5.50%;
found ... C = 54.96, H = 5.60%.

Beispiel 4Example 4

l-Chlor-10-{2'-[N-methyl-piperidyl-2")]-äthyl-(1') }-phenthiazin1-chloro-10- {2 '- [N-methyl-piperidyl-2 ")] - ethyl- (1') } -phenthiazine

232,5 g 1 - Chlor - phenthiazin (P. Charpentier, P. Gailliot, R. Jacob, Y. Gaudschon und P. Buisson, Comptes rendus hebdomadaires des Seances de l'Academie des sciences, Bd. 59 (1952), S. 60), F. 116 bis 117°, werden in 875 ecm absolutem Xylol gelöst und unter Rühren mit 46,8 g Natriumamid (20% Überschuß) 2^x/₂ Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, läßt man innerhalb 2 Stunden eine Lösung von 177,6 g 2-[N-Methyl-piperidyl-(2')]-l-chloräthan, Kp₁₁₀ 84° (10% Überschuß), in 175 ecm absolutem Xylol zutropfen. Nach lOstündigem Rühren wird abgekühlt und durch Zugabe von 15 g Ammoniumchlorid das überschüssige Natriumamid zersetzt. Man schüttelt die Reaktionslösung dreimal mit je 250 ecm Wasser aus und engt sie im Vakuum bei 70° Badtemperatur ein. Der Rückstand wird bei Zimmertemperatur zwecks Entfernung des 1-Chlor-phenthiazins mit etwa 2 bis 2,5 1 Petroläther gerührt und durch einen Talkfilter filtriert. Der Petrolätherauszug wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum im Wurstkolben destilliert, wobei die unter einem Druck von 0,05 mm Quecksilbersäule zwischen 210 und 230° übergehende Fraktion aufgefangen wird.232.5 g 1 - chloro - phenthiazine (P. Charpentier, P. Gailliot, R. Jacob, Y. Gaudschon and P. Buisson, Comptes rendus hebdomadaires of the Seances de l'Academie des sciences, Vol. 59 (1952), p . 60), mp 116 to 117 °, are dissolved in 875 ecm of absolute xylene and ^{heated to boiling with stirring with 46.8 g of sodium amide (20% excess) 2 x} / ₂ hours under reflux. Without interrupting the heating, is allowed within 2 hours a solution of 177.6 g of 2- [N-methyl-piperidyl (2 ')] - l-chloroethane, bp ₁₁₀ 84 ° (10% excess) in 175 cc add dropwise absolute xylene. After stirring for 10 hours, the mixture is cooled and the excess sodium amide is decomposed by adding 15 g of ammonium chloride. The reaction solution is shaken out three times with 250 ecm of water each time and concentrated in vacuo at a bath temperature of 70 °. The residue is stirred at room temperature with about 2 to 2.5 liters of petroleum ether to remove the 1-chlorophenthiazine and filtered through a talc filter. The petroleum ether extract is concentrated in vacuo and the residue is distilled in a high vacuum in a sausage flask, the fraction passing over under a pressure of 0.05 mm of mercury between 210 and 230 ° being collected.

Das analysenreine l-Chlor'-lQ-{2,'-[N-methyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(l')}-phenthiazin hat den Kp_o,_O7 227°.
Zur Darstellung des Hydrochlorids löst man 188,5 g der Base in 310 ecm absolutem Äthanol und versetzt mit 25%iger äthänolischer Salzsäure, bis die Lösung kongosauer reagiert. Nach Zugabe von 600 ecm Äther läßt man das Gemisch 12 Stunden in der Kälte stehen und filtriert *o dann ab. Das analysenreine .Hydrochlorid des 1-ChIOr-IO"-{2^/-[N-methyl-piperidyl-(2")3-äthyl-(i')}-pheritniazins hat den F. 195 bis 197°. . . _t The analytically pure l-Chlor'-LQ {2 '- [N-methyl-piperidyl (2')] - ethyl (l ')} - phenothiazine has the _o Kp, _O7 227 °.
To prepare the hydrochloride, 188.5 g of the base are dissolved in 310 ecm of absolute ethanol and 25% strength ethanolic hydrochloric acid is added until the solution has a Congo acidic reaction. After adding 600 ecm of ether, the mixture is left to stand in the cold for 12 hours and then filtered off. The analytically pure hydrochloride of 1-chloro-IO "- {2 ^/ - [N-methyl-piperidyl- (2") 3-ethyl- (i ')} - pheritniazine has a temperature of 195 to 197 °. . . _t

Beispiel 5 '"....-.Example 5 '"....-.

Di-chlor-10-{2'-[N-methyl-piperidyl-(2")j-Di-chloro-10- {2 '- [N-methyl-piperidyl- (2 ") j-

äthyl-(17}-phenthiazin .ethyl- (17} -phenthiazine.

Man erhitzt eine Mischung von 16,0 g Di-(m-chlorphenyl)-amin, hergestellt nachL. A. Elson und CS, Gibson (Journal of the Chemical Society, 1931, S. 301), 4,35 g Schwefelblumen und 0,2 g Jod 40 Minuten in einem Ölbad von 260°. Zum Reaktionsgemisch werden auf einmal 75 ecm Chlorbenzol zugegeben, die Mischung iÖ Minuten zum Sieden erhitzt- und heiß- abfiltriert. Das Fiitrat wird bei Zimmertemperatur stehengelassen, wobei Dii chlor-phenthiazin auskristallisiert. Dieses wird:; abge-> nutscht, getrocknet, im Hochvakuum; bei 0,05 mm Quecksilbersäule bei 220° sublimiert und aus 60 ecm siedendem Benzol umkristallisiert. F. 258 bis260° (Block, Blättchen); 8,35 g dieses Di-chlor-phenthiazins vom F. 258 bis 260° (Block) werden in 40 ecm absolutem Xylol gelöst und mit 1,45 g Natriumamid (20 % Überschuß) unter Rühren 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, läßt man innerhalb 1 Stunde eine Lösung von 5,55 g 2-[N-Methyl-piperidyl-(2')]-lrchlor-A mixture of 16.0 g of di (m-chlorophenyl) amine, prepared according to L. A. Elson and CS, Gibson (Journal of the Chemical Society, 1931, p. 301), 4.35 g of sulfur flowers and 0.2 g of iodine for 40 minutes in a 260 ° oil bath. To the reaction mixture are all at once 75 ecm of chlorobenzene were added, the mixture was heated to boiling for 10 minutes and filtered off while hot. The Fiitrat is left to stand at room temperature, whereby Dii chlorophenthiazine crystallizes out. This will :; ab-> sucked, dried, in a high vacuum; sublimed at 0.05 mm of mercury at 220 ° and boiling from 60 ecm Benzene recrystallized. M.p. 258 to 260 ° (block, leaflet); 8.35 g of this dichlorophenthiazine with a melting point of 258 ° to 260 ° (Block) are dissolved in 40 ecm absolute xylene and mixed with 1.45 g of sodium amide (20% excess) heated to boiling under reflux with stirring for 1 hour. Without that To interrupt heating, a solution of 5.55 g of 2- [N-methyl-piperidyl- (2 ')] -lrchlor-

äthan (10% Überschuß) in 6 ecm absolutem Xylol zutropfen. Nach 15stündigem Kochen wird abgekühlt und durch Zugabe von 0,5 g Ammoniumchlorid das- überschüssige Natriumamid zersetzt. Nach Zugabe von 50 ecm Benzol wird die Reaktionslösung dreimal mit je 30 ecm Wasser ausgeschüttelt. Der Xylol-Benzol-Auszug wird im Vakuum bei 70° Badtemperatur eingeengt und der Eindampfrückstand zur Entfernung von nicht umge-' setztem Di-chlor-phenthiazin bei Zimmertemperatur mit 75 ecm Petroläther verrührt und zuletzt durch einen Talkfilter filtriert. Nach Verdampfen des Petroläthers im Vakuum wird der Rückstand im Hochvakuum im Wurstkolben destilliert, worauf die unter einem Druck von 0,05 mm Quecksilbersäule bei 225 bis 235° übergehende Fraktion aufgefangen wird.Add dropwise ethane (10% excess) in 6 ecm of absolute xylene. After 15 hours of boiling, the mixture is cooled and the excess is added by adding 0.5 g of ammonium chloride Sodium amide decomposes. After adding 50 ecm of benzene, the reaction solution is three times with 30 ecm Water shaken out. The xylene-benzene extract will concentrated in vacuo at a bath temperature of 70 ° and the evaporation residue to remove un Put di-chlorophenthiazine at room temperature with 75 ecm of petroleum ether and finally mixed with a Filtered talc filter. After evaporation of the petroleum ether in vacuo, the residue is in a high vacuum in the sausage flask distilled, whereupon the mercury column at a pressure of 0.05 mm at 225 to 235 ° passing over Fraction is caught.

Das analysenreine Di-chlor-10-{2'-[N-methyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(r)}-phenthiazin siedet unter einem Druck von 0,06 mm Quecksilbersäule bei 232°.The analytically pure di-chloro-10- {2 '- [N-methyl-piperidyl- (2 ")] - ethyl- (r)} - phenthiazine boils under a pressure of 0.06 mm of mercury at 232 °.

C₂₀H₂₂N₂SCl₂ (393,38): ^: C ₂₀ H ₂₂ N ₂ SCl ₂ ^(393.38):

Berechnet. ..C = 61,06, H = 5,64, N = 7,12%;
gefunden ... C = 61,28, H = 5,55,, N =7,06%..Calculated. .. C = 61.06, H = 5.64, N = 7.12%;
found ... C = 61.28, H = 5.55, N = 7.06% ..

Zur Darstellung des Hydrochlorids löst man 7,8 g Base in 150 ecm absolutem Äther und versetzt mit ätherischer; Chlorwasserstofflösung bis_ zur kongosauren Reaktion, wonach das Hydrochlorid ausfällt. Das Hydrochlorid wird dann in 35 ecm absolutem Äthanol gelöst, die Lösung mit 140 ecm absolutem Äther versetzt und 12 Stunden in der Kälte zum Auskristallisieren stehengelassen. Das analysenreine Hydrochlorid des Di-chlor-10-{2'-[N-methyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(l')}phenthiazin hat den F. 202 bis 204° nach \Orhergehendem Sintern.To prepare the hydrochloride, 7.8 g of base are dissolved in 150 ecm of absolute ether and ethereal is added; Hydrogen chloride solution up to the Congo acid reaction, after which the hydrochloride precipitates. The hydrochloride is then dissolved in 35 ecm of absolute ethanol, the solution mixed with 140 ecm of absolute ether and left to stand in the cold for 12 hours to crystallize. That analytically pure hydrochloride of di-chloro-10- {2 '- [N-methyl-piperidyl- (2 ")] - ethyl- (1')} phenthiazine has the F. 202 to 204 ° after previous sintering.

C₂₀H₂₂N₂SClC ₂₀ H ₂₂ N ₂ SCl

HCl (429,84):HCl (429.84):

Berechnet... C = 55,88, H = 5,39, N = 6,52%·
gefunden ... C = 55,81, H = 5,34, N = 6,32%.Calculated ... C = 55.88, H = 5.39, N = 6.52%
found ... C = 55.81, H = 5.34, N = 6.32%.

Beispiel 6Example 6

Di-chlor-10-{2'-[N-methyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(l ')}-phenthiazinDi-chloro-10- {2 '- [N-methyl-piperidyl- (2 ")] - ethyl- (1')} - phenthiazine

stellt durch entsprechende Abänderung des Verfahrens von L. A. Elson und C. S. Gibson (Yournal of the Chemical Society, 1931, S. 301), 8,25 g Schwefelblumen und 0,3 g Jod 45 Minuten in einem Ölbad von 170°. Nach 5 kurzem Abkühlen werden 150 ecm Chlorbenzol zugegeben, 5 Minuten aufgekocht und heiß filtriert. Aus dem Filtrat kristallisiert nach 12stündigem Stehen in der Kälte ein Chlor-methoxy-phenthiazin aus, das nach dem Abfiltrieren und Trocknen bei einem Druck von 0,08 mm Queck-by modifying the procedure of L. A. Elson and C. S. Gibson (Yournal of the Chemical Society, 1931, p. 301), 8.25 g of sulfur flowers and 0.3 g of iodine in a 170 ° oil bath for 45 minutes. To 5 brief cooling, 150 ecm of chlorobenzene are added, boiled for 5 minutes and filtered hot. From the filtrate After standing for 12 hours in the cold, a chloromethoxy-phenthiazine crystallizes out, which is filtered off and drying at a pressure of 0.08 mm mercury

Man verfährt zunächst, wie im ersten Absatz von Beispiel 5 angegeben, dampft dann die Chlorbenzolmutterlauge des Di-chlor-phenthiazins vom F. 258 bis 260° (Block) im Vakuum bei einer Badtemperatur von 80 bis 100° ein und destilliert den Rückstand im Wurstkolben,The procedure is initially as indicated in the first paragraph of Example 5, then the chlorobenzene mother liquor is evaporated of the dichlorophenthiazine from the mp 258 to 260 ° (block) in a vacuum at a bath temperature of 80 to 100 ° and distilled the residue in the sausage flask,

wobei die unter einem Druck von 0,06 mm Quecksilber- io silbersäule bei 180° sublimiert wird. Durch Umkristalli-whereby the under a pressure of 0.06 mm mercury io silver column is sublimated at 180 °. By recrystalline

säule bei 160 bis 210° übergehende Fraktion aufgefangen sieren aus 25 ecm Benzol erhält man die Verbindung incolumn at 160 to 210 ° passing fraction collected from 25 ecm benzene, the compound is obtained in

wird. Man löst das Destillat, das die beiden Isomeren flachen Prismen vom F. 208 bis 210°.will. The distillate is dissolved, which has the two isomers of flat prisms from a temperature of 208 to 210 °.

enthält, in 12,5 ecm siedendem Benzol und versetzt die H)Og Chlor-methoxy-phenthiazin vom F. 208 bis 210°contains, in 12.5 ecm boiling benzene and adds the H) Og chloro-methoxy-phenthiazine from mp 208 to 210 °

nach 2stündigem Stehen bei Zimmertemperatur filtrierte werden in 55 ecm absolutem Xylol gelöst und mit 1,95 gAfter standing for 2 hours at room temperature, the filtrate is dissolved in 55 ecm of absolute xylene and added with 1.95 g

Lösung mit 12,5 ecm Petroläther. Nach 12stündigem 15 Natriumamid (20 % Überschuß) bei einer Ölbadtempe-Solution with 12.5 ecm petroleum ether. After 12 hours of sodium amide (20% excess) at an oil bath temperature

Stehen der Lösung in der Kälte kristallisiert ein Di-chlor- ratur von 170° unter Rühren 1 Stunde unter RückflußIf the solution is in the cold, a dichloro temperature of 170 ° crystallizes with stirring under reflux for 1 hour

phenthiazin aus, während das Stellungsisomere in Lösung erhitzt. Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, läßt manphenthiazine while the positional isomer is heated in solution. Without interrupting the heating, one leaves

bleibt. innerhalb 1 Stunde eine Lösung von 8,1 g 2-[N-Methyl-remain. within 1 hour a solution of 8.1 g of 2- [N-methyl-

Die auskristallisierte Substanz wird abgenutscht und piperidyl-(2')]-l-chlor-äthan (20% Überschuß) in 10 ecmThe crystallized substance is suction filtered and piperidyl- (2 ')] - l-chloroethane (20% excess) in 10 ecm

aus Benzol-Petroläther (1:1) umkristallisiert. Dieses Di- 20 absolutem Xylol zutropfen. Nach 15stündigem Erhitzenrecrystallized from benzene petroleum ether (1: 1). Add this di- 20 absolute xylene dropwise. After 15 hours of heating

chlor-phenthiazin kristallisiert in Nädelchen vom F. 142 wird abgekühlt und durch Zugabe von 0,5 g Ammonium-chlorophenthiazine crystallizes in needles of F. 142 is cooled and by adding 0.5 g of ammonium

bis 144°. chlorid das überschüssige Natriumamid zersetzt. Nachup to 144 °. chloride decomposes the excess sodium amide. To

5,0g Di-chlor-phenthiazin vom F. 142 bis 144° werden in Zugabe von 50 ecm Benzol wird die Reaktionslösung drei-5.0g of di-chlorophenthiazine with a temperature of 142 to 144 ° are added by adding 50 ecm of benzene, the reaction solution is three-

25 ecm absolutem Xylol gelöst und mit 0,88 g Natrium- mal mit je 20 ecm Wasser ausgeschüttelt. D^r Xylol-Dissolve 25 ecm of absolute xylene and shake out 0.88 g of sodium with 20 ecm of water each time. The xylene

amid (20 % Überschuß) bei einer Ölbadtemperatur von as Benzol-Auszug wird im Vakuum bei 70° Badtemperaturamide (20% excess) at an oil bath temperature of as benzene extract is in vacuo at 70 ° bath temperature

170° unter Rühren 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden eingeengt und der Eindampfrückstand zur Entfernung170 ° concentrated to boiling under reflux for 1 hour with stirring and the evaporation residue was removed

erhitzt. Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, läßt man von nicht umgesetztem Chlor-methoxy-phenthiazin mitheated. Without interrupting the heating, unreacted chloromethoxy-phenthiazine is left with

innerhalb 1 Stunde eine Lösung von 3,6 g 2-[N-Methyl- 200 ecm Petroläther digeriert und warm durch einenwithin 1 hour a solution of 3.6 g of 2- [N-methyl 200 ecm petroleum ether digested and warm through a

piperidyl-(2')]-l-chlor-äthan (20% Überschuß) in 5 ecm Talkfilter filtriert. Nach Verdampfen des Petrolätherspiperidyl- (2 ')] -l-chloroethane (20% excess) filtered in 5 ecm talc filter. After evaporation of the petroleum ether

absolutem Xylol zutropfen. Nach 15stündigem Erhitzen 30 im Vakuum wird der Eindampfrückstand im Hochvakuumadd dropwise absolute xylene. After heating in vacuo for 15 hours, the evaporation residue is in a high vacuum

wird abgekühlt und durch Zugabe von 0,5 g Ammonium- im Wurstkolben destilliert, wobei die bei Kp_0>05 220 bis chlorid das überschüssige Natriumamid zersetzt. Nach
Zugabe von 50 ecm Benzol wird die Reaktionslösung dreimal mit je 40 ecm Wasser ausgeschüttelt. Der Xylol-Benzol-Auszug wird im Vakuum bei 70° Badtemperatur 35
eingeengt und der Eindampfrückstand zur Entfernungis cooled and distilled by adding 0.5 g of ammonium in a sausage flask, the excess sodium amide decomposing _{at boiling point> 05 220 bis chloride.} To
Adding 50 ecm of benzene, the reaction solution is shaken out three times with 40 ecm of water each time. The xylene-benzene extract is in a vacuum at a bath temperature of 70 ° 35
concentrated and the evaporation residue for removal

von nicht umgesetztem Di-chlor-phenthiazin bei Zimmertemperatur mit 65 ecm Petroläther verrührt und durch einen Talkfilter nitriert. Nach Verdampfen des Petroläthers im Vakuum wird der Eindampfrückstand im Hochvakuum im Wurstkolben destilliert, wobei die bei Kp_0>08 bis 235° übergehende Fraktion aufgefangen wird.of unreacted dichlorophenthiazine stirred with 65 ecm petroleum ether at room temperature and nitrated through a talc filter. After evaporation of the petroleum ether in vacuo, the evaporation residue is distilled in a high vacuum in a sausage flask, the _{fraction passing over at bp 0> 08} to 235 ° being collected.

Das analysenreine Di-chlor-10-{2'-[N-methyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(l')}-phenthiazin hat den Kp_0>08 232 bis 233°.The analytically pure di-chloro-10- {2 '- [N-methyl-piperidyl- (2 ")] - ethyl- (1')} - phenthiazine has a boiling point of _{0> 08} 232 to 233 °.

C₂₀H₂₂N₂SCl₂ (393,38):C ₂₀ H ₂₂ N ₂ SCl ₂ (393.38):

Berechnet. ..C = 61,06, H = 5,64, N = 7,12%; gefunden ... C = 61,19, H = 5,69, N = 7,44%.Calculated. .. C = 61.06, H = 5.64, N = 7.12%; found ... C = 61.19, H = 5.69, N = 7.44%.

Zur Darstellung des Hydrochlorids löst man 4,89 g BaseTo prepare the hydrochloride, 4.89 g of base are dissolved

230° übergehende Fraktion aufgefangen wird. Das analysenreine Chlor-methoxy-10-{2'-[N-methyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(l')}phenthiazin hat den Kp_0>02 225°.230 ° passing fraction is collected. The analytically pure chloromethoxy-10- {2 '- [N-methyl-piperidyl- (2 ")] - ethyl- (1')} phenthiazine has a boiling point of _{0> 02} 225 °.

C₂₁H₂₅N₂SOCl (388,96):C ₂₁ H ₂₅ N ₂ SOCl (388.96):

CHNO Berechnet... 64,84, 6,48, 7,20, 4,11%; gefunden ... 65,16, 6,76, 7,45, 4,28%.CHNO Calculated ... 64.84, 6.48, 7.20, 4.11%; found ... 65.16, 6.76, 7.45, 4.28%.

Zur Darstellung des Hydrochlorids löst man 10,07 g Base in 250 ecm absolutem Äther und versetzt mit ätherischer Chlorwasserstofflösung bis zur kongosauren Reaktion, wobei das Hydrochlorid ausfällt. Das Hydrochlorid wird dann in 30 ecm Chloroform gelöst, mit 75 ecm Benzol versetzt und unter Schütteln zu 750 ecm eiskaltem Petroläther gegossen und in der Kälte stehengelassen. Das Hydrochlorid ist hygroskopisch.To prepare the hydrochloride, 10.07 g of base are dissolved in 250 ecm of absolute ether and ethereal is added Hydrogen chloride solution up to the Congo acid reaction, whereby the hydrochloride precipitates. The hydrochloride is then dissolved in 30 ecm chloroform, mixed with 75 ecm benzene and, with shaking, to 750 ecm ice-cold Poured petroleum ether and left to stand in the cold. The hydrochloride is hygroscopic.

Das analysenreine Hydrochlorid des Chlor-methoxy-10-{2'-[N-methyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(r)}-phenthiazins hatThe analytically pure hydrochloride of chloro-methoxy-10- {2 '- [N-methyl-piperidyl- (2 ")] - ethyl- (r)} - phenthiazine Has

C₂₁H₂₅N₂SOClC ₂₁ H ₂₅ N ₂ SOCl

Berechnet.
gefunden .Calculated.
found .

V₂H₂O (434,43): H NV ₂ H ₂ O (434.43): HN

in 100 ecm absolutem Äther und versetzt mit ätherischer 50 einen unscharfen Schmelzpunkt. Die Substanz sintert ab Chlorwasserstofflösung bis zur kongosauren Reaktion, etwa 80° und schäumt bei etwa 110° auf.
wonach das Hydrochlorid ausfällt. Das Hydrochlorid
wird in 52 ecm Chloroform gelöst, mit 35 ecm Benzol
versetzt, zu 435 ecm eiskaltem Petroläther unter Schütteln zugegeben und in der Kälte 2 Stunden lang stehen- 55
gelassen. Das Hydrochlorid ist hygroskopisch.in 100 ecm absolute ether and mixed with ethereal 50 a fuzzy melting point. The substance sinters from hydrogen chloride solution to the Congo acid reaction, about 80 ° and foams up at about 110 °.
after which the hydrochloride precipitates. The hydrochloride
is dissolved in 52 ecm chloroform, with 35 ecm benzene
added, added to 435 ecm of ice-cold petroleum ether with shaking and left in the cold for 2 hours
calmly. The hydrochloride is hygroscopic.

Das analysenreine Hydrochlorid des Di-chlor-10-{2'-[N-methyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(r)}-phenthiazin hat denThe analytically pure hydrochloride of dichloro-10- {2 '- [N-methyl-piperidyl- (2 ")] - ethyl- (r)} - phenthiazine has the

HCl-HCl

58,06,
58,25,58.06,
58.25,

6,26,
6,06,6.26,
6.06,

6,45, 6,00,6.45, 6.00,

5,52%; 5,11%.5.52%; 5.11%.

Zersetzungspunkt
Kristallwasser.
Γ TT NSn ·Decomposition point
Crystal water.
Γ TT NSn

Berechnet..
gefunden ..Calculated..
found ..

102 bis 105° und enthält102 to 105 ° and contains

MolMole

Beispiel 8Example 8

HCl-V₂H₂O (438,85):HCl-V ₂ H ₂ O (438.85):

CHNO ClCHNO Cl

54,73, 5,52, 6,38, 1,82, 24,24%; 54,71, 5,57, 6,00, 1,85, 24,01%.54.73, 5.52, 6.38, 1.82, 24.24%; 54.71, 5.57, 6.00, 1.85, 24.01%.

Beispiel 7Example 7

Chlor-methoxy-10-{2'-[N-methyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(l')}-phenthiazin Chloro-methoxy-10- {2 '- [N-methyl-piperidyl- (2 ")] -ethyl- (1')} -phenthiazine

Man erhitzt eine Mischung von 30,0 g (m-Chlorphenyl)-A mixture of 30.0 g (m-chlorophenyl) -

(m-methoxyphenyl)-amin (Kp_0i02 142 bis 143°), herge- 70 ratur beträgt 180°(m-methoxyphenyl) amine (bp _0i02 142 to 143 °), herge temperature is 180 °

3-Chlor-10-{2'-[N-äthyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(l')}-phenthiazin 3-chloro-10- {2 '- [N-ethyl-piperidyl- (2 ")] -ethyl- (1')} -phenthiazine

55,4g 3-Chlor-phenthiazin (P. Charpentier, P. Gailliot, R. Jacob, J. Gaudschon und P. Buisson, Comptes rendus hebdomadaires des Seances de l'Academie55.4g 3-chloro-phenthiazine (P. Charpentier, P. Gailliot, R. Jacob, J. Gaudschon and P. Buisson, Comptes rendus hebdomadaires des Seances de l'Academie

des sciences, Bd. 59 [1952], S. 60), F. 199 bis 201°, 14,2 g Natriumhydroxyd, fein pulverisiert, und 140 ecm Xylol werden unter Rühren 3 Stunden am Rückflußkühler (mit Wasserabscheider) zum Sieden erhitzt. Die Ölbadtempe-des sciences, vol. 59 [1952], p. 60), F. 199 to 201 °, 14.2 g sodium hydroxide, finely powdered, and 140 ecm xylene are heated to boiling with stirring for 3 hours on the reflux condenser (with water separator). The oil bath temperature

Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, läßt man eine Lösung von 50,0 g 2-[N-äthyl-piperidyl-(2')]-l-chlor-äthan (Beilstein, 4. Auflage, Bd. 20, S. 105), Kp₁₀ 99 bis 103°, in 50 ecm Xylol innerhalb 2¹J₂ Stunden zutropfen. Nach weiteren 3 Stunden Erhitzen wird abgekühlt. Nach Zugäbe von 100 ecm Xylol wird die Reaktionslösung dreimal mit je 250 ecm Wasser ausgeschüttelt. Die Xylollösung wird im Vakuum bei 70° eingeengt. Man digeriert den Rückstand bei Zimmertemperatur mit insgesamt 350 ecm Petroläther (Kp₇₆₀ 40 bis 60°) und filtriert durch einen Talkfilter. Zurück bleibt etwas 3 - Chlorphenthiazin. Nach Einengen der Petrolätherlösung destilliert man den Rückstand im Hochvakuum. Nach Abtrennen eines Vorlaufes bis 200° bei einem Druck von 0,02 mm Quecksilbersäule destilliert die Hauptfraktion bei Kp_0>02 205 bis 225°.Without interrupting the heating, a solution of 50.0 g of 2- [N-ethyl-piperidyl- (2 ')] -1-chloroethane is left (Beilstein, 4th edition, vol. 20, p. 105) , Bp ₁₀ 99 to 103 °, add dropwise in 50 ecm xylene within 2 ¹ _1/2 hours. After heating for a further 3 hours, the mixture is cooled. After adding 100 ecm of xylene, the reaction solution is shaken out three times with 250 ecm of water each time. The xylene solution is concentrated in vacuo at 70 °. The residue is digested at room temperature with a total of 350 ecm of petroleum ether (boiling point ₇₆₀ 40 to 60 °) and filtered through a talc filter. What remains is some 3 - chlorophenthiazine. After the petroleum ether solution has been concentrated, the residue is distilled in a high vacuum. After separating a forerun up to 200 ° at a pressure of 0.02 mm of mercury, the main fraction distills at bp _{0> 02} 205 to 225 °.

Das analysenreine 3-Chlor-10-{2'-rN-äthyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(l')}-phenthiazin hat den Kp_0j016 218°.The analytically pure 3-chloro-10- {2'-rN-ethyl-piperidyl- (2 ")] - ethyl- (l ')} - phenthiazine has a _{boiling point of 0j016} 218 °.

Hydrochlorid allmählich kristallin abscheidet. Das analysenreine Hydrochlorid schmilzt bei 222 bis 224°.
C₂₁H₂₆N₂SBr-HCl (453,89):Hydrochloride gradually separates out in crystalline form. The analytically pure hydrochloride melts at 222 to 224 °.
C ₂₁ H ₂₆ N ₂ SBr-HCl (453.89):

Berechnet...
gefunden ...Calculated...
found ...

55,57,
55,68,55.57,
55.68,

5,77,
5,53,5.77,
5.53,

6,17,
6,34,6.17,
6.34,

7,06%;
7,07%.7.06%;
7.07%.

Beispiel 10Example 10

C₂₁H₂₅N₂SCl (372,96):C ₂₁ H ₂₅ N ₂ SCl (372.96):

Berechnet... 67,62,
gefunden ... 67,60,Calculated ... 67.62,
found ... 67.60,

H N ClH N Cl

6,76, 7,51, 9,51%; 6,63, 7,39, 9,53%.6.76, 7.51, 9.51%; 6.63, 7.39, 9.53%.

Zur Darstellung des Hydrochloride löst man 66,0 g der freien Base in 400 ecm absolutem Äthanol und versetzt mit so viel 25%iger äthanolischer Chlorwasserstoff lösung, daß die Lösung kongosauer reagiert, wonach sich das Hydrochlorid allmählich kristallin abscheidet. Das analysenreine Hydrochlorid schmilzt bei 215 bis 217°.To prepare the hydrochloride, 66.0 g of the free base in 400 ecm absolute ethanol and mixed with as much 25% ethanolic hydrogen chloride solution, that the solution reacts Congo acidic, after which the hydrochloride gradually separates out in crystalline form. That analytically pure hydrochloride melts at 215 to 217 °.

C₂₁H₂₅N₂SCl · HCl (409,42):C ₂₁ H ₂₅ N ₂ SCl · HCl (409.42):

CHNCHN

Berechnet... 61,60, 6,40, 6,84, gefunden ... 61,48, 6,42, 6,98,Calculated ... 61.60, 6.40, 6.84, found ... 61.48, 6.42, 6.98,

Beispiel 9Example 9

ClCl

17,32%; 17,14%.17.32%; 17.14%.

3535

3-Brom-10-{2'-[N-äthyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(l')}-phenthiazin 3-Bromo-10- {2 '- [N-ethyl-piperidyl- (2 ")] -ethyl- (1')} -phenthiazine

55,0g 3-Brom-phenthiazin (F. 199 bis 201°), 11,9g Natriumhydroxyd, fein pulverisiert, und 140 ecm Xylol werden unter Rühren 3 Stunden am Rückflußkühler (mit Wasserabscheider) zum Sieden erhitzt. Die Ölbadtemperatur beträgt 180°.55.0g 3-bromophenthiazine (m.p. 199 to 201 °), 11.9g sodium hydroxide, finely powdered, and 140 ecm xylene are refluxed for 3 hours with stirring (with water separator) heated to boiling. The oil bath temperature is 180 °.

Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, läßt man innerhalb 3 Stunden eine Lösung von 41,7 g 2-[N-Äthyl-piperidyl-(2')]-l-chlor-äthan (Beilstein, 4. Auflage, Bd. 20, S. 105), Kp₁₀ 99 bis 103°, in 40 ecm Xylol zutropfen. Nach weiteren 3 Stunden Erhitzen wird abgekühlt. Nach Zugabe von 100 ecm Xylol wird die Reaktionslösung dreimal mit je 250 ecm Wasser ausgeschüttelt. Die Xylollösung wird im Vakuum bei 70° eingeengt. Man digeriert den Rückstand bei Zimmertemperatur mit 300 ecm Petroläther (Kp₇₆₀ 40 bis 60°) und filtriert durch einen Talkfilter von etwas ungelöstem 3-Brom-phenthiazin ab. Nach Einengen der klaren Petrolätherlösung destilliert man den Rückstand im Hochvakuum. Nach Abtrennen eines Vorlaufes bis 218° bei einem Druck von 0,015 mm Quecksilbersäule destilliert die Hauptfraktion bei Kp_0>015 218 bis 230°.Without interrupting the heating, a solution of 41.7 g of 2- [N-ethyl-piperidyl- (2 ')] -1-chloroethane (Beilstein, 4th edition, vol. 20, p 105), bp ₁₀ 99 to 103 °, in 40 ecm of xylene to be added dropwise. After heating for a further 3 hours, the mixture is cooled. After adding 100 ecm of xylene, the reaction solution is shaken out three times with 250 ecm of water each time. The xylene solution is concentrated in vacuo at 70 °. The residue is digested at room temperature with 300 ecm of petroleum ether (boiling point ₇₆₀ 40 to 60 °) and some undissolved 3-bromophenthiazine is filtered off through a talc filter. After the clear petroleum ether solution has been concentrated, the residue is distilled in a high vacuum. After separation of a forerun up to 218 ° at a pressure of 0.015 mm of mercury, the main fraction distills at bp _{0> 015} 218 to 230 °.

Das analysenreine 3-Brom~10-{2'-[N~äthyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(l')}-phenthiazin hat den Kp_0j016 222°.The analytically pure 3-bromine ~ 10- {2 '- [N ~ ethyl-piperidyl- (2 ")] - ethyl- (l')} - phenthiazine has the bp _0j016 222 °.

C₂₁H₂₆N₂SBr (417,42):C ₂₁ H ₂₆ N ₂ SBr (417.42):

Berechnet. ..C = 60,42, H = 6,04, N = 6,71 %; gefunden ...C = 60,57, H = 5,99, N = 6,71 %. ^6s Calculated. .. C = 60.42, H = 6.04, N = 6.71%; found ... C = 60.57, H = 5.99, N = 6.71%. ^6s

Zur Darstellung des Hydrachlorids löst man 40 g der freien Base in 240 ecm absolutem Äthanol und versetzt mit so viel 25%iger äthanolischer Chlorwasserstoff lösung, daß die Lösung kongosauer reagiert, wonach sich das 3-Chlor-10-{2'-[piperidyl-(2")].-äthyl-(l')}-phenthiazin To prepare the hydrachloride, 40 g of the free base are dissolved in 240 ecm of absolute ethanol and added with so much 25% ethanolic hydrogen chloride solution that the solution reacts with Congo acid, after which the 3-chloro-10- {2 '- [piperidyl- (2 ")] .- ethyl- (1')} - phenthiazine

80,0 g 3-Chlor-phenthiazin (F. 199 bis 20Γ), 14,7 g Natriumamid, fein pulverisiert, und 450 ecm Xylol werden zusammen unter Rühren 2 Stunden bei 180° Ölbadtemperatur unter Rückfluß zum Sieden erhitzt.80.0 g of 3-chlorophenthiazine (F. 199 to 20Γ), 14.7 g Sodium amide, finely powdered, and 450 ecm xylene are stirred together for 2 hours at 180 ° Oil bath temperature heated to boiling under reflux.

Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, läßt man eine Lösung von 60,6 g2-[Piperidyl-(2')]-l-chlor-äthan (Beilstein, 4. Auflage, Bd. 20, S. 105), Kp₁₂ 84°, in 60 ecm Xylol innerhalb 2 Stunden zutropfen. Nach weiteren 2 Stunden Erhitzen wird abgekühlt, und nach Zugabe von 10 g Ammoniumchlorid, zwecks Zersetzung des überschüssigen Natriumamids, werden noch 100 ecm Xylol zugegeben. Die Reaktionslösung wird dreimal mit je 500 ecm Wasser ausgeschüttelt. Die Xylollösung wird im Vakuum bei 70° eingeengt, der Rückstand bei Zimmertemperatur mit 500 ecm Petroläther (Kp₇₆₀ 40 bis 60°) digeriert und durch einen Talkfilter filtriert. Es bleibt etwas 3-Chlor-phenthiazin zurück. Nach Einengen der Petrolätherlösung wird der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Die Hauptfraktiorg," weiche bei Kp_0>01 220 bis 240° destilliert, wird aufgefangen.Without interrupting the heating, a solution of 60.6 g of 2- [piperidyl- (2 ')] -1-chloroethane (Beilstein, 4th edition, vol. 20, p. 105), bp ₁₂ 84 ° is left , add dropwise in 60 ecm xylene within 2 hours. After a further 2 hours of heating, the mixture is cooled, and after 10 g of ammonium chloride have been added to decompose the excess sodium amide, 100 ecm of xylene are added. The reaction solution is extracted three times with 500 ecm of water each time. The xylene solution is concentrated in vacuo at 70 °, the residue is digested at room temperature with 500 ecm petroleum ether (boiling point ₇₆₀ 40 to 60 °) and filtered through a talc filter. Some 3-chloro-phenthiazine remains. After the petroleum ether solution has been concentrated, the residue is distilled in a high vacuum. The main fraction, which _{distills at bp 0> 01} 220 to 240 °, is collected.

18,0 g dieser Hauptfraktion werden in 210 ecm Petroläther (Kp₇₆₀ 40 bis 60°) gelöst und auf eine Säule aus 600 g Aluminiumoxyd gebracht. Das Chromatogramm wird entwickelt, indem man jeweils mit 1,5 1 Benzol fünfzehnmal nacheinander eluiert. Die Fraktionen 2 bis 9 werden vereinigt und nach Abdampfen des Benzols in das entsprechende Hydrochlorid verwandelt.18.0 g of this main fraction are dissolved in 210 ecm petroleum ether (boiling point ₇₆₀ 40 to 60 °) and placed on a column of 600 g aluminum oxide. The chromatogram is developed by eluting fifteen times in succession with 1.5 liters of benzene each time. Fractions 2 to 9 are combined and, after the benzene has been evaporated off, converted into the corresponding hydrochloride.

7,8 g an der Aluminiumoxydsäule gereinigte, ölige, hellgelbe Base werden in 25 ecm absolutem Äthanol warm gelöst, mit 25 %iger äthanolischer Chlorwasserstofflösung bis zur kongosauren Reaktion versetzt und in der Kälte stehengelassen. Allmählich kristallisiert das Hydrochlorid aus. Das analysenreine Hydrochlorid des 3-Chlor-lO -{2'- [piperidyl- (2")] -äthyl- (1')}- phenthiazins schmilzt bei 190 bis 192°.7.8 g of oily, light yellow base, purified on an aluminum oxide column, are dissolved in 25 ecm of absolute ethanol Dissolved warm, mixed with 25% ethanolic hydrogen chloride solution until the Congo acid reaction and in left to stand in the cold. The hydrochloride gradually crystallizes out. The analytically pure hydrochloride des 3-chloro-10 - {2'- [piperidyl- (2 ")] -ethyl- (1 ')} - phenthiazines melts at 190 to 192 °.

C₁₉H₂₁N₈ClS · HCl (381,34):
C HC ₁₉ H ₂₁ N ₈ ClS · HCl (381.34):
CH

Berechnet 59,84, 5,81,Calculated 59.84, 5.81,

gefunden 59,50, 5,87,found 59.50, 5.87,

7,34,
7,68,7.34,
7.68,

ClCl

18,60%;
18,28%.18.60%;
18.28%.

Beispiel 11Example 11

3-Brom-10.{2'-[piperidyl-(2")]-äthyl-(l')}-phenthiazin 3-Bromo-10. {2 '- [piperidyl- (2 ")] - ethyl- (1')} - phenthiazine

70,0 g 3-Brom-phenthiazin (F. 199 bis 201°), 10,8 g Natriumamid, fein pulverisiert, und 450 ecm Xylol werden zusammen unter Rühren 2 Stunden bei 180° Ölbadtemperatur unter Rückfluß zum Sieden erhitzt.70.0 g 3-bromophenthiazine (mp 199 to 201 °), 10.8 g sodium amide, finely powdered, and 450 ecm xylene are refluxed together with stirring for 2 hours at 180 ° oil bath temperature.

Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, läßt man eine Lösung von 44,5 g 2-[Piperidyl-(2')]-l-chlor-äthan (Beilstein, 4. Auflage, Bd. 20, S. 105), Kp₁₂ 84°, in 45 ecm Xylol innerhalb 2 Stunden zutropfen. Nach weiteren 2 Stunden Erhitzen wird abgekühlt, und nach Zugabe von 10 g Ammoniumchlorid, zwecks Zersetzung des überschüssigen Natriumamids, werden noch 100 ecm Xylol zugegeben. Die Reaktionslösung wird dreimal mit je 250 ecm Wasser ausgeschüttelt. Die Xylollösung wird im Vakuum bei 70° eingeengt und der RückstandWithout interrupting the heating, a solution of 44.5 g of 2- [piperidyl- (2 ')] -1-chloroethane (Beilstein, 4th edition, vol. 20, p. 105), bp ₁₂ 84 is left °, add dropwise in 45 ecm xylene within 2 hours. After a further 2 hours of heating, the mixture is cooled, and after 10 g of ammonium chloride have been added to decompose the excess sodium amide, 100 ecm of xylene are added. The reaction solution is extracted three times with 250 ecm of water each time. The xylene solution is concentrated in vacuo at 70 ° and the residue

709 510/403709 510/403

warm mit- 400 ecm Petroläther (Kp₇₆₀ 40 bis 60°) digeriert und durch einen Talkfilter filtriert. Es bleibt etwas 3-Brom-phenthiazin zurück. Wenn etwa die Hälfte des Petroläthers abgedampft ist, wird von einer kleinen, schmierigen Schicht abdekantiert und dann vollständig eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Die Hauptfraktion, welche bei Kp₀₎₁ 210 bis 240° destilliert, wird aufgefangen.Digested warm with 400 ecm petroleum ether (bp ₇₆₀ 40 to 60 °) and filtered through a talc filter. Some 3-bromo-phenthiazine remains. When about half of the petroleum ether has evaporated, a small, greasy layer is decanted off and then completely evaporated. The residue is distilled in a high vacuum. The main fraction, which _{distills at bp 0) 1} 210 to 240 °, is collected.

5,1 g dieser Hauptfraktion werden in 90 ecm Petroläther (Kp₇₆₀ 40 bis-60°) gelöst und an 180 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Das Chromatogramm wird entwickelt,- indem man jeweils mit 600 ecm Benzol zehnmal eluiert. Die Fraktionen 2 bis 9 werden vereinigt, und nach Einengen des Benzols wird die Base in das entsprechende Chlorhydrat verwandelt. 3,0 g der an Aluminiumoxyd gereinigten, hellgelben, öligen Base werden in 12 ecm absolutem Alkohol warm gelöst und vorsichtig mit 25%iger alkoholischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt und in der Kälte stehengelassen. Allmählich kristallisiert das Chlorhydrat aus. Das analysenreine Hydrochloric des 3-Brom-l 0-{2'-[piperidyl-(2")]-äthyl-(l')}-phenthiazins schmilzt bei 206 bis 208°.5.1 g of this main fraction are dissolved in 90 ecm petroleum ether (boiling point ₇₆₀ 40 to -60 °) and chromatographed on 180 g of aluminum oxide. The chromatogram is developed by eluting ten times with 600 ecm of benzene each time. Fractions 2 to 9 are combined and, after concentrating the benzene, the base is converted into the corresponding chlorohydrate. 3.0 g of the light yellow, oily base, purified on aluminum oxide, are dissolved warm in 12 ecm of absolute alcohol and carefully mixed with 25% alcoholic hydrochloric acid until the Congo acidic reaction occurs and left to stand in the cold. Gradually the chlorine hydrate crystallizes out. The analytically pure hydrochloric of 3-bromo-10- {2 '- [piperidyl- (2 ")] - ethyl- (1')} - phenthiazine melts at 206 to 208 °.

C₁₉H₂₁N₂SBr ■ HCl (425,83):C ₁₉ H ₂₁ N ₂ SBr ■ HCl (425.83):

CH N S _a5 CH NS _a5

Berechnet 53,59, 5,21, 6,58, 7,53%;Calculated 53.59, 5.21, 6.58, 7.53%;

gefunden 53,73, 5,28, 6,39, 7,60%.found 53.73, 5.28, 6.39, 7.60%.

einer eiskalten, filtrierten Lösung von 3,33 g Weinsäure in 500 ecm Essigester gegossen, wobei das Tartrat ausfällt. Das analysenreine Tartrat enthält 1 Mol Kristallwasser und hat den Zersetzungspunkt 95° (Schaum). Es sintert ab 65°.an ice-cold, filtered solution of 3.33 g of tartaric acid poured into 500 ecm of ethyl acetate, the tartrate precipitating. The analytically pure tartrate contains 1 mol of crystal water and has a decomposition point of 95 ° (foam). It sinters from 65 °.

₂ H₂₇ N₂ S Cl ₂ H ₂₇ N ₂ S Cl • C₄H₆O₆ ·• C ₄ H ₆ O ₆ · H₂O (555,09):H ₂ O (555.09): NN OO CC. HH 5,05,5.05, 20,18%;20.18%; BerechnetCalculated .... 56,25,.... 56.25, 6,36,6.36, 4,61,4.61, 20,03%.20.03%. gefunden .found . 56,05,56.05, 6,38,6.38,

Beispiel 13Example 13

3-Chlor-10-{2^/-[N-iso-propyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(l')}-phenthiazin r-r 3-chloro-10- {2 ^/ - [N-iso-propyl-piperidyl- (2 ")] - ethyl- (1 ')} - phenthiazine rr

27,8 g 3-Chlor-phenthiazin, 7,13 g Natriumhydroxyd,* fein pulverisiert, und 70 ecm Xylol werden unter Rühren 3 Stunden am Rückflußkühler (mit Wasserabscheider) zum Sieden erhitzt. Die Ölbadtemperatur beträgt 180°. Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, läßt man innerhalb 2¹J₂ Stunden eine Lösung von 27 g 2-[N-Iso-propylpiperidyl-(2')]-l-chlor-äthan (Kp₁₁ 89 bis 96°), das man auf analoge Weise herstellt, wie es in Beilstein, 4. Auflage, Bd. 20, S. 105, für das entsprechende N-Äthylderivat beschrieben wird, in 30 ecm Xylol zutropfen. Nach weiteren 2 Stunden Erhitzen wird die Reaktionslösung abgekühlt und dreimal mit je 75 ecm Wasser ausgeschüttelt. Die Xylollösung wird im Vakuum bei 70° eingeengt. Man digeriert den Rückstand bei Zimrnertemperatur mit insgesamt 250 ecm Petroläther (Kp₇₆₀ 40 bis 60°) und nitriert durch einen Talkfilter. Es bleibt etwas 3-Chlorphenthiazin zurück. Nach Einengen der Petrolätherlösung destilliert man den Rückstand im Hochvakuum. Nach Abtrennen eines Vorlaufes bis 210° bei einem Druck von 0,01 mm Quecksilbersäule destilüert die Hauptfraktion bei Kp_0>01 210 bis 222°.27.8 g of 3-chlorophenthiazine, 7.13 g of sodium hydroxide, * finely powdered, and 70 ecm of xylene are heated to boiling for 3 hours on a reflux condenser (with a water separator) while stirring. The oil bath temperature is 180 °. Without interrupting the heating, is allowed to a solution within 2 ¹ J ₂ hours from 27 g of 2- [N-iso-propylpiperidyl- (2 ')] - l-chloro-ethane (b.p. ₁₁ ° 89 to 96), which is prepared in a manner analogous to that described in Beilstein, 4th edition, vol. 20, p. 105, for the corresponding N-ethyl derivative, add dropwise in 30 ecm of xylene. After a further 2 hours of heating, the reaction solution is cooled and extracted three times with 75 ecm of water each time. The xylene solution is concentrated in vacuo at 70 °. The residue is digested at room temperature with a total of 250 ecm of petroleum ether (boiling point ₇₆₀ 40 to 60 °) and nitrated through a talc filter. Some 3-chlorophenthiazine remains. After the petroleum ether solution has been concentrated, the residue is distilled in a high vacuum. After separation of a forerun up to 210 ° at a pressure of 0.01 mm of mercury, the main fraction distils at bp _{0> 01} 210 to 222 °.

3,0 g der Hauptfraktion werden in 15 ecm Petroläther (Kp₇₆₀ 40 bis 60°) gelöst und an 90 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Das Chromatogramm wird ent-3.0 g of the main fraction are dissolved in 15 ecm petroleum ether (boiling point ₇₆₀ 40 to 60 °) and chromatographed on 90 g of aluminum oxide. The chromatogram is

Beispiel 12Example 12

3-Chlor-10-{2'-[N-n-propyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(l')}-phenthiazin 3-chloro-10- {2 '- [N-n-propyl-piperidyl- (2 ")] -ethyl- (1')} -phenthiazine

36,0 g 3-Chlor-phenthiazin, 9,25 g Natriumhydroxyd, fein pulverisiert, und 95 ecm Xylol werden unter Rühren 3 Stunden am Rückflußkühler (mit Wasserabscheider) zum Sieden erhitzt. Die Ölbadtemperatur beträgt 180°.36.0 g of 3-chloro-phenthiazine, 9.25 g of sodium hydroxide, finely powdered, and 95 ecm of xylene are stirred with stirring Heated to boiling for 3 hours on the reflux condenser (with water separator). The oil bath temperature is 180 °.

Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, läßt man eine Lösung von 35,0 g 2-[N-n-propyl-piperidyl-(2')]-l-chloräthan (Kp₁₁ 106 bis 113°), welches man auf analoge Art herstellt, wie es in Beilstein, 4. Auflage, Bd. 20, S. 105,Without interrupting the heating, a solution of 35.0 g of 2- [Nn-propyl-piperidyl- (2 ')] - 1-chloroethane (boiling point ₁₁ 106 to 113 °), which is prepared in a manner analogous to how it in Beilstein, 4th edition, vol. 20, p. 105,

für das entsprechende N-Äthylderivat beschrieben wird, 40 wickelt, indem man jeweils mit 300 ecm Petroläther dreiin 35 ecm Xylol innerhalb 2¹J₂ Stunden zutropfen. Nach mal eluiert. Die Fraktionen 1 bis 3 werden vereinigt,for the corresponding N-ethyl derivative is described, 40 wraps by adding three in 35 ecm xylene each time with 300 ecm petroleum ether within 2 ¹ _1/2 hours. Eluted after times. Fractions 1 to 3 are combined,

3535

weiteren 2 Stunden Erhitzen wird abgekühlt. Nach Zugabe von 100 ecm Xylol wird die Reaktionslösung dreimal mit je 100 ecm Wasser ausgeschüttelt. Die Xylollösung wird im Vakuum bei 70°' eingeengt. ■ Man digeriert den Rückstand bei 40° mit insgesamt 300 ecm Petroläther (Kp₇₆₀ 40 bis 60°) -und filtriert durch einen Talkfilter. Zurück bleibt etwas 3-Chlor-phenthiazin. Nach Einengen der Petrolätherlösung destilliert man den Rückstand im Hochvakuum. Nach Abtrennen eines Vorlaufes bis 210° bei einem Druck von 0,01 mm Quecksilbersäule destilliert die Hauptfraktion bei Kp₀₀₁ 210 bis 225°.Another 2 hours of heating is cooled. After adding 100 ecm of xylene, the reaction solution is shaken out three times with 100 ecm of water each time. The xylene solution is concentrated in vacuo at 70 °. The residue is digested at 40 ° with a total of 300 ecm of petroleum ether (boiling point ₇₆₀ 40 to 60 °) and filtered through a talc filter. What remains is some 3-chloro-phenthiazine. After the petroleum ether solution has been concentrated, the residue is distilled in a high vacuum. After separating a forerun up to 210 ° at a pressure of 0.01 mm of mercury, the main fraction distills at bp ₀₀₁ 210 to 225 °.

38,0 g der Hauptfraktion werden in 280 ecm Petroläther Kp₇₆₀ 40 bis 60°) gelöst und an 1,2 kg Aluminiumoxyd chromatographiert. Das Chromatogramm wird entwickelt, indem man jeweils mit 4 1 Petroläther—Benzol (9:1) viermal eluiert.38.0 g of the main fraction are dissolved in 280 ecm petroleum ether, boiling point ₇₆₀ 40 to 60 °) and chromatographed on 1.2 kg of aluminum oxide. The chromatogram is developed by eluting four times in each case with 4 liters of petroleum ether-benzene (9: 1).

Die Fraktionen 1 bis 3 werden vereinigt, und nach Einengen des Lösungsmittels wird die Base im Hochvakuum nochmals destilliert.Fractions 1 to 3 are combined and, after the solvent has been concentrated, the base becomes in a high vacuum distilled again.

Das analysenreine 3-Chlor-10-{2'-[N-n-propyl-piperidyl-{2")]-äthyl-(l')}-phenthiazin hat den Kp_0;01 220³.The analytically pure 3-chloro-10- {2 '- [Nn-propyl-piperidyl- {2 ")] - ethyl- (l')} - phenthiazine has the bp _{0; 01} 220 ³ .

C₂₂H₂₇N₀SCl (386,99):C ₂₂ H ₂₇ N ₀ SCl (386.99):

7,03, 6,97, und nach Einengen des Lösungsmittels wird die Base in das Tartrat umgewandelt.
Zur Darstellung des Tartrates löst man 1,73 g der reinen Base in 15 ecm Essigester. Die filtrierte Lösung wird zu einer eiskalten, filtrierten Lösung von 0,67 g Weinsäure in 100 ecm Essigester gegossen, wobei das Tartrat ausfällt. Das analysenreine Tartrat enthält I¹Z₂MoI Kristallwasser und hat den Zersetzungspunkt 100° (Schaum). Es sintert ab 70°.7.03, 6.97, and after concentrating the solvent, the base is converted to the tartrate.
To prepare the tartrate, 1.73 g of the pure base are dissolved in 15 ecm of ethyl acetate. The filtered solution is poured into an ice-cold, filtered solution of 0.67 g of tartaric acid in 100 ecm of ethyl acetate, the tartrate precipitating. The analytically pure tartrate contains I ¹ Z ₂ MoI water of crystallization and has a decomposition point of 100 ° (foam). It sinters from 70 °.

IV₂H₂O (564,10): CHNOIV ₂ H ₂ O (564.10): CHNO

55.35, 6,43, 4,97, 21,27%;55.35, 6.43, 4.97, 21.27%;

55.36, 6,04, 4,67, 21,33%55.36, 6.04, 4.67, 21.33%

C₂₂H₂₇N₂SClC ₂₂ H ₂₇ N ₂ SCl

Berechnet
gefunden .Calculated
found .

C₄H₀O₆ ■C ₄ H ₀ O ₆ ■

Berechnet "68,28,Calculated "68.28,

gefunden 68,47,found 68.47,

N"N "

7,24%; 7,17%.7.24%; 7.17%.

Zur Darstellung des Tartrates löst man 8,6 g der reinenTo prepare the tartrate one dissolves 8.6 g of the pure

Beispiel 14Example 14

3-Chlor-10-{2'-[N-n-butyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(l')}-phenthiazin 3-chloro-10- {2 '- [N-n-butyl-piperidyl- (2 ")] -ethyl- (1')} -phenthiazine

26,7 g 3-Chlor-phenthiazin, 6,86 g Natriumhydroxyd, fein pulverisiert, und 65 ecm Xylol werden unter Rühren am Rückflußkühler (mit Wasserabscheider) zum Sieden erhitzt. Die Ölbadtemperatur beträgt 180°.26.7 g of 3-chlorophenthiazine, 6.86 g of sodium hydroxide, finely powdered, and 65 ecm of xylene are added with stirring heated to boiling on the reflux condenser (with water separator). The oil bath temperature is 180 °.

Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, läßt man eine Lösung von27,9g2-[N-n-butyl-piperidyl-(2')]-l-chloräthan (Kp_o,_g. 62 bis 68°), welches man auf analoge Weise herstellt, wie es in Beilstein, 4. Auflage, Bd. 20, S. 105, für das entsprechende N-Äthylderivat beschriebenWithout interrupting the heating, is allowed to a solution von27,9g2- [Nn-butyl-piperidyl (2 ')] - l-chloroethane (b.p. _{o, g} 62 to 68 ° C.) Which is prepared in an analogous manner as it is described in Beilstein, 4th Edition, Vol. 20, p. 105 for the corresponding N-ethyl derivative

Base in 75 ecm Essigester. Die filtrierte Lösung wird zu 70 wird, in 30 ecm Xylol innerhalb 2V₂ Stunden zutropfen,Base in 75 ecm ethyl acetate. The filtered solution becomes 70, add dropwise in 30 ecm xylene within 2V ₂ hours,

Nach weiteren 2 Stunden wird abgekühlt. Nach Zugabe von 100 ecm Xylol wird die Reaktionslösung dreimal mit je 100 ecm Wasser ausgeschüttelt. Die Xylollösung wird nun mit insgesamt 300 ecm 1,5 η-Essigsäure ausgezogen. Der Essigsäureauszug wird mit lOO ecm konzentrierter Natronlauge phenolphthaleinalkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base mit insgesamt 250 ecm Äther extrahiert. Der Ätherauszug wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Zuerst wird ein Vorlauf ίο bis Kp₀₁₀₁ 215° abgetrennt, und die Hauptfraktion, welche bei Kp₀₎₀₁ 215 bis 235° destilliert, wird aufgefangen. After a further 2 hours, it is cooled down. After adding 100 ecm of xylene, the reaction solution is shaken out three times with 100 ecm of water each time. The xylene solution is then extracted with a total of 300 ecm 1.5 η-acetic acid. The acetic acid extract is made phenolphthalein alkaline with 100 ecm of concentrated sodium hydroxide solution and the base which has separated out is extracted with a total of 250 ecm of ether. The ether extract is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue is distilled in a high vacuum. First, a forerun ίο to Kp ₀₁₀₁ 215 ° is separated off, and the main fraction, which _{distills at Kp 0) 01} 215 to 235 °, is collected.

8,43 g der Hauptfraktion werden in 40 ecm Petroläther Kp₇₆₀ 40 bis 60°) gelöst und an 300 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Das Chromatogramm wird entwickelt, indem man jeweils mit 1 1 Petroläther viermal eluiert. Die Fraktionen 1 bis 4 werden vereinigt, und nach Einengen des Lösungsmittels wird die Base im Hochvakuum nochmals destilliert. Das analysenreine 3-Chlor-10-{2'- ao [N-n-butyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(r)}-phenthiazin hat den K_Po,_ol 225°.8.43 g of the main fraction are dissolved in 40 ecm petroleum ether, boiling point ₇₆₀ 40 to 60 °) and chromatographed on 300 g of aluminum oxide. The chromatogram is developed by eluting four times in each case with 1 liter of petroleum ether. Fractions 1 to 4 are combined and, after the solvent has been concentrated, the base is distilled again in a high vacuum. The analytically pure 3-chloro-10- {2'- ao [Nn-butyl-piperidyl- (2 ")] - ethyl- (r)} - phenthiazine has the K _Po , _ol 225 °.

Aus den in der Tabelle angegebenen Daten geht der Wirkungsunterschied zwischen Substanzen I und II, die zu vergleichen waren, deutlich hervor. II besitzt eine eineinhalb- bis zweimal stärkere adrenolytische und narkosepotenzierende und eine dreimal stärkere temperätursenkende Wirkung als I. I zeigt indessen einen doppelt so starken histaminhemmenden Effekt wie II und muß infolgedessen als typisches Antihistaminikum angesehen werden. II zeichnet sich durch die für Neuroplegika charakteristische adrenalinhemmende, narkosepotenzierende und temperatursenkende Wirkung aus. Diese Eigenschaften werden durch Eintritt von Chlor (III) oder Brom (IV) in Stellung 3 des Phenothiazingerüstes erheblich verstärkt.From the data given in the table, the difference in activity between substances I and II, the were to be compared clearly. II has a one and a half to two times stronger adrenolytic and Anesthesia-potentiating effect and a temperature-lowering effect three times stronger than I. I, however, shows a double effect histamine-inhibiting effect as strong as II and must therefore be regarded as a typical antihistamine will. II is characterized by the adrenaline-inhibiting, narcosis-potentiating characteristic of neuroplegics and temperature-lowering effect. These properties are enhanced by the entry of chlorine (III) or bromine (IV) in position 3 of the phenothiazine structure is significantly increased.

Claims (1)

Patentanspruch:Claim: Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten der allgemeinen FormelProcess for the preparation of phenthiazine derivatives of the general formula C₂₃H₂₉N₂SClC ₂₃ H ₂₉ N ₂ SCl (401,01):(401.01): HH NN ClCl CC. 7,29,7.29, 6,99,6.99, 8,84%;8.84%; BerechnetCalculated 68,88,68.88, 7,35,7.35, 6,67,6.67, 8,43 o/_o.8.43 o / _o . gefunden .found . 68,72,68.72, Zur Darstellung des Tartrates löst man 6,8 g der reinen Base in 50 ecm Essigester. Diese filtrierte Lösung wird zu einer eiskalten, filtrierten Lösung von 2,54 g Weinsäure in 380 ecm Essigester gegossen, wobei das Tartrat ausfällt. To prepare the tartrate, 6.8 g of the pure base are dissolved in 50 ecm of ethyl acetate. This filtered solution will Poured into an ice-cold, filtered solution of 2.54 g of tartaric acid in 380 ecm of ethyl acetate, the tartrate precipitating out. Das analysenreine Tartrat enthält 2 Mol Kristallwasser und hat den Zersetzungspunkt 85° (Schaum). Es sintert ab 60°.The analytically pure tartrate contains 2 moles of water of crystallization and has a decomposition point of 85 ° (foam). It sinters from 60 °. ₃₅₃₅ C₂₃H₂ C ₂₃ H ₂ N₂SClN ₂ SCl C₄H₆O₆ ■ 2 H₂O (587,13):C ₄ H ₆ O ₆ ■ 2 H ₂ O (587.13): Berechnet N = 4,77, 0=21,80%;Calculated N = 4.77, 0 = 21.80%; gefunden N= 4,89, O = 21,97%.found N = 4.89, O = 21.97%. Folgende Substanzen wurden im pharmakologischen Versuch miteinander verglichen:The following substances were compared with one another in the pharmacological test: I N-(/?-Piperidino-äthyl)-phenthiazin-hydrochloridI N - (/? - Piperidino-ethyl) -phenthiazine hydrochloride (deutsches Patent 833650),
II 10-{2'-[N-Methyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(l')}-(German patent 833650),
II 10- {2 '- [N-methyl-piperidyl- (2 ")] - ethyl- (l')} - phenthiazin-tartrat,phenthiazine tartrate, III 3-Chlor-10-{Z-[N-methyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(l')}-III 3-chloro-10- {Z- [N-methyl-piperidyl- (2 ")] - ethyl- (l ')} - phenthiazin-hydrochlorid,phenthiazine hydrochloride, IV 3-Brom-10-{2'-[N-methyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(l')}-'IV 3-Bromo-10- {2 '- [N-methyl-piperidyl- (2 ")] - ethyl- (1')} - ' phenthiazin-hydrochlorid.phenthiazine hydrochloride. Bestimmt wurden die Adrenalinhemmung an der isolierten Samenblase des Meerschweinchens, die Histaminhemmung am isolierten Dünndarm, die Narkosepotenzierung bei der Maus, d. h. die effektive Dosis in mg/kg i. v., die bei Verabreichung unterschwelliger Pentothaldosen bei mindestens 50% der Versuchtiere zur Narkose führt (ED 50), und die Temperatursenkung bei der Ratte (Schwellendosis in mg/kg i. v.).The inhibition of adrenaline on the isolated seminal vesicle of the guinea pig, the inhibition of histamine, was determined on the isolated small intestine, the anesthesia potentiation in the mouse, d. H. the effective dose in mg / kg i. v., when subliminal pentothal doses were administered to at least 50% of the test animals for anesthesia leads (ED 50), and the temperature decrease in the rat (threshold dose in mg / kg i.v.). Folgende Tabelle zeigt die Resultate:The following table shows the results: 6060 Relativer WertRelative value Histaminhistamine Narkose-Anesthesia- Temperaturtemperature der Hemmung vonthe inhibition of (III = 100)(III = 100) potenzierungexponentiation senkung,lowering, 210210 (ED50, mg/kg)(ED50, mg / kg) Schwellenswell Adrenalinadrenaline 110110 dosisdose (III = 100)(III = 100) 100100 15,015.0 mg/kgmg / kg II. 1616 6060 7,57.5 15,015.0 IIII 2222nd 3,03.0 5,05.0 IIIIII 100100 2,52.5 2,02.0 IVIV 130130 2,02.0 in der R₁, R₂, R₃ und R₄ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine CH₃-, OH- oder OCH₃-Gruppe und R₆ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenthiazinderivat der allgemeinen Formelin which R ₁ , R ₂ , R ₃ and R ₄ denote a hydrogen, chlorine or bromine atom or a CH ₃ , OH or OCH ₃ group and R ₆ denotes a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms , characterized in that there is a phenthiazine derivative of the general formula R₁,R ₁ , JK v V Λ JK v V Λ NHNH in der R₁, R₂, R₃ und R₄ die obige Bedeutung besitzen, mit einem 2-[Piperidyl-(2')-l-halogen-äthan der allgemeinen Formelin which R ₁ , R ₂ , R ₃ and R _{4 have} the above meaning, with a 2- [piperidyl- (2 ') - l-halogenoethane of the general formula CH₅ CH ₅ CHn CHpCHn CHp CH, CH-CH₅,-CHoXCH, CH-CH ₅ , -CHoX IIIIII in der R₅. die obige Bedeutung hat und X für ein Halogenatom steht, kondensiert.in the R ₅ . has the above meaning and X stands for a halogen atom, condensed. In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 833 650.Documents considered: German Patent No. 833 650. © 709 510/403 5.© 709 510/403 5.