DE10063224A1 - Pharmazeutische Formulierung enthaltend Pyrazolo(4,3-d)pyrimidine und Antithrombotica - Google Patents

Pharmazeutische Formulierung enthaltend Pyrazolo(4,3-d)pyrimidine und Antithrombotica

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DE10063224A1
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pyrazolo
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pyrimidin
propyl
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Hans-Michael Eggenweiler
Volker Eiermann
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Merck Patent GmbH
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Abstract

Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I DOLLAR F1 worin DOLLAR A R·1·, R·2·, R·3·, R·4· und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Antithromboticum DOLLAR A zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale, Rechtsherzinsuffizienz, Atherosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzgefäße, peripheren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose und zur Behandlung weiblicher Sexualstörungen.

Description

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen enthaltend minde­ stens einen Phosphodiesterase V-Hemmer und/oder dessen physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Antithrombo­ ticum.
Die Erfindung betrifft insbesondere solche pharmazeutische Formulierun­ gen enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I
worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H oder A, X einfach durch R8 substituiertes R5, R6 oder R7,
R5 lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch -CH=CH- Gruppen, O, S oder SO ersetzt sein können,
R6 Cycloalkyl oder Cycloalkylalkylen mit 5-12 C-Atomen,
R7 Phenyl oder Phenylmethyl,
R8 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 oder CN,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen und
Hal F, Cl, Br oder I
bedeuten,
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Antithromboticum.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der Formulierung zur Her­ stellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale, Rechtsherzin­ suffizienz, Atherosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzgefäße, peripheren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glau­ com, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz, Leberzirrho­ se und zur Behandlung weiblicher Sexualstörungen.
Pharmazeutische Formulierungen bestehend aus anderen Phosphodi­ esterase V (PDE V)-Hemmern zusammen mit einem zweiten Wirkstoff sind in der WO 00/15639 beschrieben.
Pyrimidinderivate sind beispielsweise aus der EP 201 188 oder der WO 93/06104 bekannt.
Die Verwendung anderer PDE V-Hemmer ist beschrieben z. B. in der WO 94/28902.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Arzneimittel in Form von pharmazeutischen Zubereitungen zur Verfügung zu stellen, die bessere Eigenschaften besitzen als bekannte, für die gleichen Zwecke verwend­ bare Arzneimittel.
Diese Aufgabe wurde durch das Auffinden der neuen Zubereitung gelöst. Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze zeigen bei guter Verträg­ lichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie eine spezifische Inhibierung der cGMP-Phospho­ diesterase (PDE V).
Chinazoline mit cGMP-Phosphodiesterase hemmender Aktivität sind z. B. in J. Med. Chem. 36, 3765 (1993) und ibid. 37, 2106 (1994) beschrieben.
Die biologische Aktivität der Verbindungen der Formel I kann nach Metho­ den bestimmt werden, wie sie z. B. in der WO 93/06104 beschrieben sind. Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen für cGMP- und cAMP- Phosphodiesterase wird durch die Ermittlung ihrer IC50-Werte (Konzentra­ tion des lnhibitors, die benötigt wird, um eine 50%ige Inhibierung der En­ zymaktivität zu erreichen) bestimmt.
Zur Durchführung der Bestimmungen können nach bekannten Methoden isolierte Enzyme verwendet werden (z. B. W. J. Thompson et al., Biochem. 1971, 10, 311). Zur Durchführuhg der Versuche kann eine modifizierte "batch"-Methode von W. J. Thompson und M. M. Appleman (Biochem. 1979, 18, 5228) angewendet werden.
Die Verbindungen eignen sich daher zur Behandlung von Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems, insbesondere der Herzinsuffizienz und zur Be­ handlung und/oder Therapie von Potenzstörungen (erektile Dysfunktion).
Die Verwendung von substituierten Pyrazolopyrimidinonen zur Behandlung von Impotenz ist z. B. in der WO 94/28902 beschrieben.
Die Verbindungen sind wirksam als Inhibitoren der Phenylephrin-induzier­ ten Kontraktionen in Corpus cavernosum-Präparationen von Hasen. Diese biologische Wirkung kann z. B. nach der Methode nachgewiesen werden, die von F. Holmquist et al. in J. Urol., 150, 1310-1315 (1993) be­ schrieben wird.
Die Inhibierung der Kontraktion, zeigt die Wirksamkeit der erfindungsge­ mäßen Verbindungen zur Therapie und/oder Behandlung von Potenzstö­ rungen.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierun­ gen insbesondere zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck kann nachgewiesen werden, wie von E. Braunwald beschrieben in Heart Disea­ se 5th edition, WB Saunders Company, 1997, chapter 6: Cardiac cathete­ rization 177-200.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittelwirkstoffe einge­ setzt werden.
Die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie deren Salze wer­ den durch ein Verfahren hergestellt,
dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) eine Verbindung der Formel II
    worin
    R3, R4 und X die angegebenen Bedeutungen haben,
    und L Cl, Br, OH, SCH3 oder eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III
    worin
    R1 und R2 die angegebenen Bedeutungen haben,
    umsetzt,
    oder
  • b) in einer Verbindung der Formel I einen Rest X in einen anderen Rest X umwandelt, indem man z. B. eine Estergruppe zu einer COOH- Gruppe hydrolysiert oder eine COOH-Gruppe in ein Amid oder in eine Cy­ angruppe umwandelt
und/oder daß man eine Verbindung der Formel I in eines ihrer Salze überführt.
Unter Solvaten der Verbindungen der Formel I werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I ver­ standen, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z. B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
Vor- und nachstehend haben die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X und L die bei den Formeln I, II und III angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
A bedeutet Alkyl mit 1-6 C-Atomen.
In den vorstehenden Formeln ist Alkyl vorzugsweise unverzweigt und hat 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome und bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl oder Propyl, weiterhin bevorzugt Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.- Butyl, aber auch n-Pentyl, Neopentyl, Isopentyl oder Hexyl.
X bedeutet einen einfach durch R7 substituierten R5-, R6- oder R7-Rest.
R5 bedeutet einen linearen oder verzweigten Alkylenrest mit 1-10 C- Atomen, wobei der Alkylenrest vorzugsweise z. B. Methylen, Ethylen, Pro­ pylen, Isopropylen, Butylen, Isobutylen, sek.-Butylen, Pentylen, 1-, 2- oder 3-Methylbutylen, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropylen, 1-Ethylpropylen, Hexylen, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyien, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutylen, 1- oder 2-Ethylbutylen, 1-Ethyl-1-methylprop­ ylen, 1-Ethyl-2-methylpropylen, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropylen, linea­ res oder verzweigtes Heptylen, Octylen, Nonylen oder Decylen bedeutet.
R5 bedeutet ferner z. B. But-2-en-ylen oder Hex-3-en-ylen. Vorzugsweise kann eine CH2-Gruppe in R5 durch Sauerstoff ersetzt sein. Ganz besonders bevorzugt ist Ethylen, Propylen, Butylen oder CH2-O-CH2.
R6 bedeutet Cycloalkylalkylen mit 5-12 C-Atomen, vorzugsweise z. B. Cy­ clopentylmethylen, Cyclohexylmethylen, Cyclohexylethylen, Cyclohexyl­ propylen oder Cyclohexylbutylen.
R6 bedeutet auch Cycloalkyl mit vorzugsweise mit 5-7 C-Atomen. Cycloal­ kyl bedeutet z. B. Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.
Die Reste R und R können gleich oder verschieden sein und stehen vor­ zugsweise in der 3- oder 4-Position des Phenylrings. Sie bedeuten bei­ spielsweise jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl, OH, F, Cl, Br oder I oder zusammen Alkylen, wie z. B. Propylen, Butylen oder Pentylen, ferner Ethylenoxy, Methylendioxy oder Ethylendioxy. Bevorzugt stehen sie auch jeweils für Alkoxy, wie z. B. für Methoxy, Ethoxy oder Propoxy.
Der Rest R8 bedeutet vorzugsweise z. B. COOH, COOA wie z. B. COOCH3 oder COOC2H5, CONH2, CON(CH3)2, CONHCH3 oder CN, insbesondere aber COOH oder COOA.
Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auf­ treten, gleich oder verschieden sein können, d. h. unabhängig voneinander sind.
Unter den Begriff Antithrombotica fallen auch sogenannte Antikoagulantien und Blutplättchenaggregationshemmer (Thrombozytenaggregationshem­ mer).
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere solche pharmazeutischen Formulierungen enthaltend ein Antithromboticum und mindestens eine Verbindung der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teil­ formeln Ia bis If ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder CN substituiertes R5, Phenyl oder Phenylmethyl be­ deutet;
in Ib R1 und R2 zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-,
-O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O,
X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder CN substituiertes R5, Phenyl oder Phenylmethyl be­ deuten;
in Ic R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O,
X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder CN substituiertes R5, Phenyl oder Phenylmethyl bedeuten;
in Id R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-,
X einfach durch R8 substituiertes Alkylen mit 2-5 C- Atomen, Cyclohexyl, Phenyl oder Phenylmethyl,
R3 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R4 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R8 COOH oder COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I bedeuten;
in Ie R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-,
R3 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R4 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
X -(CH2)2-5-R8, 4-R8-Cyclohexyl, 4-R8-Phenyl oder 4-(R8-Methyl)-phenyl.
in If R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-,
R3 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R4 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
X -(CH2)2-5-R8, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, 4-R8-Cyclohexyl, 4-R8-Phenyl oder 4-(R8-Methyl)-phenyl,
R8 COOH oder COOA.
Gegenstand der Erfindung ist vorzugsweise eine Formulierung enthaltend [7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure sowie dessen physiologisch unbe­ denklichen Salze und/oder Solvate und ein Antithromboticum. Bevorzugt ist neben der freien Säure das Ethanolaminsalz.
Bevorzugte Antithrombotica sind Vitamin K Antagonisten, Heparinverbin­ dungen, Thrombozytenaggregationshemmer, Enzyme, Faktor Xa Inhibito­ ren, Faktor Vlla Inhibitoren und andere antithrombotische Agenzien.
Bevorzugte Vitamin K Antagonisten sind ausgewählt aus der Gruppe Dicoumarol, Phenindione, Warfarin, Phenprocoumon, Acenocoumarol, Ethyl-biscoumacetat, Clorindione, Diphenadione, Tioclomarol.
Bevorzugte Heparinverbindungen sind ausgewählt aus der Gruppe Hepa­ rin, Antithrombin III, Dalteparin, Enoxaparin, Nadroparin, Parnaparin, Revi­ parin, Danaparoid, Tinzaparin, Sulodexide.
Bevorzugte Thrombozytenaggregationshemmer sind ausgewählt aus der Gruppe Ditazole, Cloricromen, Picotamide, Clopidogrel, Ticlopidine, Acetylsalicylsäure, Dipyridamole, Calcium carbassalat, Epoprostenol, In­ dobufen, Iloprost, Abciximab, Tirofiban, Aloxiprin, Intrifiban.
Bevorzugte Enzyme sind ausgewählt aus der Gruppe Streptokinase, Alte­ plase, Anistreplase, Urokinase, Fibrinolysin, Brinase, Reteplase, Sarupla­ se.
Bevorzugte Antithrombotica sind weiterhin die Blutplättchen-Glycoprotein- Rezeptor (IIb/IIIa)-Antagonisten, die die Blutplättchenaggregation inhibie­ ren.
Bevorzugte Verbindungen sind z. B. beschrieben in EP 0 623 615 B1 auf Seite 2 oder in der EP 0 741 133 A2 Seite 2, Zeile 2 bis Seite 4 Zeile 56.
Bevorzugte Faktor Xa- und Vlla-Inhibitoren sind z. B.
  • a) die in WO 9916751 beschriebenen Verbindungen der Formel I
    worin
    R1 -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch -COA, -CO-[C(R6)2]n-Ar, -COOA, -OH oder durch eine konven­ tionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
    R2 H, A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr, NHSO2A, NHSO2Ar, COOR6, CON(R6)2, CONHAr, COR6, COAr, S(O)nA oder S(O)nAr,
    R3 A, Cycloalkyl, -[C(R6)2]n-O-Ar, -[C(R6)2]n-O-Ar, -[C(R6)2]nHet oder -C(R6)2=C(R6)2-Ar,
    R6 H, A oder Benzyl,
    X fehlt, -CO-, -C(R6)2-, -C(R6)2-C(R6)2-, -C(R6)2-CO-, -C(R6)2-C(R6)2-CO-, -C(R6)=C(R6)-CO-, NR6CO-, -N{[C(R6)2]n-COOR6}-CO- oder -C(COOR6)R6-C(R6)2-CO-,
    Y -C(R6)2-, -SO2-, -CO-, -COO- oder -CONR6-,
    A Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR6=CR6- Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
    Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Ar', OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO2A, NHSO2Ar', COOR6, CON(R6)2, CONHAr', COR6, COAr', S(O)nA oder S(O)nAr substituiertes Phe­ nyl oder Naphthyl,
    Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, COOR6, CON(R6)2, COR6, oder S(O)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
    Het ein- oder zweikerniges unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Hal, A, Ar', COOR6, CN, N(R6)2, NO2, Ar-CONH-CH2 und/oder Carbonylsauerstoff substitu­ iertes gesättigtes oder ungesättigtes heterocyclisches Ringsystem, welches eines, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome wie Stickstoff, Sauer­ stoff und Schwefel enthält,
    Hal F, Cl, Br oder I,
    n 0, 1 oder 2
    bedeuten,
    sowie deren Salze,
  • b) die in WO 9931092 beschriebenen Verbindungen der Formel I
    worin
    R1 -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch -COA, CO-[C(R5)2]m-Ar, -COOA, -OH oder durch eine konven­ tionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
    R2 H, A, OR5, N(R5)2, NO2, CN, Hal, NR5COA, NHCOAr, NHSO2A, NHSO2Ar, COOR5, CON(R5)2, CONHAr, COR5, COAr, S(O)nA oder S(O)nAr,
    R3 R5 oder -[C(R5)2]m-COOR5,
    R3 und X zusammen auch -CO-N- unter Ausbildung eines 5- Rings, wobei R3-C=O und X N bedeutet,
    R4 A, Cycloalkyl, -[C(R5)2]mAr, -[C(R5)2]mHet oder -CR5=CR5-Ar,
    R5 H, A oder Benzyl,
    X O, NR5 oder CH2,
    Y O, NR5, N[C(R5)2]m-Ar, N(C(R5)2]m-Het,
    N[C(R5)2]m-COOR5,
    N[C(R5)2]m-CON(R5)2, N[C(R5)2]m-CONR5Ar oder N[C(R5)2]m-CONAr2,
    W eine Bindung, -SO2-, -CO-, -COO- oder -CONR5-,
    A Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR5=CR5- Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
    Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R1, A, Ar' OR5, N(R5)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO2A, NHSO2Ar', COOR5, CON(R5)2, CONHAr', COR5, COAr', S(O)nA oder S(O)nAr substituiertes Phe­ nyl oder Naphthyl,
    Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R1, A, OR5, N(R5)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, COOR5, CON(R5)2, COR5, oder S(O)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
    Het ein- oder zweikerniges unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Hal, A, Ar', OR5, COOR5, CN, N(R5)2, NO2, NHCOA, NHCOAr' und/oder Carbonylsauerstoff substituiertes gesättigtes oder ungesättigtes heterocy­ clisches Ringsystem, welches eines, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält,
    Hal F, Cl, Br oder I,
    m 0, 1, 2, 3 oder 4,
    n 0, 1 oder 2
    bedeuten,
    sowie deren Salze,
  • c) die in WO 9957096 beschriebenen Verbindungen der Formel I
    worin
    R1, R4 jeweils unabhängig voneinander -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch -COA, -CO-[C(R6)2]n-Ar, -COOA, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
    NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2,
    R2, R3, R5 jeweils unabhängig voneinander H, A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr, NHSO2A, NHSO2Ar, COOR6, CON(R6)2, CONHAr, COR6, COAr, S(O)nA, S(O)nAr, -O-[C(R6)2]m-COOR6, -[C(R6)2]p-COOR6, -O-[C(R6)2]m-CON(R6)2, -[C(R6)2]p-CON(R6)2, -O-[C(R6)2]m-CONHAr oder -[C(R6)2]p-CONHAr, -[C(R6)2]n-, -CR6=CR6-, -[C(R6)2]n-O-, -O-[C(R6)2]n-, -COO-, -OOC-, -CONR6- oder -NR6CO-,
    R6 H, A oder Benzyl,
    A Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR6=CR6- Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
    Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Ar', OR6, OAr', N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO2A, NHSO2Ar', COOR6, CON(R6)2, CONHAr', COR6, COAr', S(O)nA oder S(O)nAr' substitu­ iertes Phenyl oder Naphthyl,
    Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, COOR6, CON(R6)2, COR6 oder S(O)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
    Hal F, Cl, Br oder I,
    n 0, 1 oder 2,
    m 1 oder 2,
    p 1 oder 2
    bedeuten,
    sowie deren Salze,
  • d) die in WO 0012479 beschriebenen Verbindungen der Formel I
    worin
    R, R1 jeweils unabhängig voneinander H, A, -(CH2)m-R4, -(CH2)m-OA oder -(CH2)m-Ar,
    R3 Ar,
    R4 CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2 oder C(=NH)-NH2,
    R5 unsubstituiertes oder einfach durch -COA, -COOA, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiertes -C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NH2 oder -C(=O)-N=C(NH2)2,
    R6 H, A oder NH2,
    Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen, OH, OA, Hal, CN, NO2, CF3, NH2, NHA, NA2, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Benzyloxy, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NHA, -(CH2)n-NA2, -O-(CH2)n-NH2, -O-(CH2)n-NHA, -O-(CH2)n-NA2, -O(CH2)m-O- oder R5 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
    A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
    X fehlt, Alkylen mit 1-4 C-Atomen oder Carbonyl,
    Y fehlt, NH, 0 oder S,
    Hal F, Cl, Br oder I,
    m 0, 1 oder 2,
    n 0, 1, 2 oder 3
    bedeuten,
    sowie deren Salze,
  • e) die in WO 0020416 beschriebenen Verbindungen der Formel I
    worin
    R H, unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C- Atomen oder Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen,
    R1 Ar,
    R2 Ar',
    R3 H, R, R4, Hal, CN, COOH, COOA oder CONH2,
    Ar, Ar' jeweils unabhängig voneinander unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R, OH, Hal, CN, NO2, CF3, NH2, NHR, NR2, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Ben­ zyloxy, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2, -CONHR, -CONR2, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NHR, -(CH2)n-NR2, -O-(CH2)n-NH2, -O-(CH2)n-NHR, -O-(CH2)n-NR2, R4 oder zusammen durch -O-(CH2)m-O- substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
    R4 unsubstituiertes oder einfach durch -COR, -COOR, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiertes -C(=NH)-NH2 oder -NH-C(=NH)-NH2, - C(=O)-N=C(NH2)2,
    A Alkyl mit 1-4 C-Atomen,
    Hal F, Cl, Br oder I,
    m 1 oder 2,
    n 0, 1, 2 oder 3,
    p 0 oder 1
    bedeuten,
    sowie deren Salze,
  • f) die in WO 0040583 beschriebenen Verbindungen der Formel I
    worin
    R H oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C- Atomen oder Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen,
    R1 Ar,
    R2 Ar',
    R3 H, R, R4, Hal, CN, COOH, COOA oder CONH2,
    Ar, Ar' jeweils unabhängig voneinander unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R, OH, Hal, CN, NO2, CF3, NH2, NHR, NR2, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Ben­ zyloxy, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2, -CONHR, -CONR2, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NHR, -(CH2)n-NR2, -O-(CH2)n-NH2, -O-(CH2)n-NHR, -O-(CH2)n-NR2, R4 oder zusammen durch -O-(CH2)m-O- substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
    oder durch NH2 substituiertes Isochinolinyl, R4 unsubstituiertes oder einfach durch -COR, -COOR, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiertes -C(=NH)-NH2 oder -NH-C(=NH)-NH2, -C(=O)-N=C(NH2)2,
    A Alkyl mit 1-4 C-Atomen,
    Hal F, Cl, Br oder I,
    m 1 oder 2,
    n 0 oder 1
    bedeuten,
    sowie deren Salze und Solvate,
  • g) die in WO 0051989 beschriebenen Verbindungen der Formel I
    worin
    R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, Cycloalkyl-[C(R7R7')]n-oder Ar-[C(R7R7')]n-,
    R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, Ar, Het, R5, wobei mindestens einer der beiden Reste R5 bedeutet,
    R5 durch -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch -COA, Ar-[C(R7R7')]n-CO-, COOA, OH oder durch eine konven­ tionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann, -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2,
    substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, die ge­ gebenenfalls zusätzlich ein- oder zweifach durch A, Ar', Het, OR6, NR6R6', NO2, CN, Hal, NR6COA, NR6COAr', NR6SO2A, NR6SO2Ar', COOR6, CO-NR6R6, COR7, CO- Ar', SO2NR6R6', S(O)nAr' oder S(O)nA substituiert sein können,
    R6, R6 jeweils unabhängig voneinander H, A, CR7R7'-Ar' oder CR7R7-Het,
    R7, R7' jeweils unabhängig voneinander H oder A,
    X, Y jeweils unabhängig voneinander (CR7R7')n,
    A Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2- Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
    Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Ar', Het, OR6, NR6R6, NO2, CN, Hal, NR6COA, NR6COAr', NR6SO2A, NR6SO2Ar', COOR6, CO-NR6R6', CON6Ar', COR7, COAr', SO2NR6R6, S(O)nAr' oder S(O)nA substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR7, NR7R7', NO2, CN, Hal, NR7COA, NR7SO2A, COOR7, CO-NR7R7', COR7, SO2NR7R7' oder S(O)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
    Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR7, NR7R7', NO2, CN, Hal, NR7COA, NR7SO2A, COOR7, CO-NR7R7', COR7, SO2NR7R7', S(O)nA und/oder Carbonylsauerstoff sub­ stituiert sein kann,
    Hal F, Cl, Br oder I,
    n 0, 1 oder 2
    bedeuten,
    sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
  • h) Verbindungen der Formel I
    worin
    R -CO-N=C(NH2)2, -NH-C(=NH)-NH2 oder -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH, -OCOOA, -OCOO(CH2)nNAA', -COO(CH2)nNAA', -OCOO(CH2)m-Het, -COO(CH2)mHet, -CO-CAA'-R3, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr' oder durch eine konventionelle Aminoschutz­ gruppe substituiert sein kann,
    R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-­ 20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome ersetzt sein können, Ar, Ar' oder X,
    R2 einfach durch S(O)pA, S(O)pNHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl,
    R3 -C(Hal)3, -O(C=O)A oder,
    Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA, NAA', NO2, CF3, CN, Hal, NHCOA, COOA, CONAA', S(O)pA, S(O)pNAA' substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
    Ar' -(CH2)n-Ar,
    A, A' jeweils unabhängig voneinander H, unverzweigtes, ver­ zweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-20 C-Atomen,
    Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der un­ substituiert oder durch A substituiert sein kann,
    X -(CH2)n-Y,
    Y COOA oder
    Hal F, Cl, Br oder I,
    m 0 oder 1,
    n 1, 2, 3, 4, 5 oder 6,
    p 0, 1 oder 2
    bedeuten,
    sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
  • i) Verbindungen der Formel I
    worin
    R -CO-N=C(NH2)2, -NH-C(=NH)-NH2 oder -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH, -OCOOA, -OCOO(CH2)nNAA', -COO(CH2)nNAA', -OCOO(CH2)m-Het, -COO(CH2)mHet, -CO-CAA'-R3, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr' oder durch eine konventionelle Aminoschutz­ gruppe substituiert sein kann,
    R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-­ 20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome ersetzt sein können, Ar, Ar' oder X,
    R2 einfach durch S(O)pA, S(O)pNHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl,
    R3 -C(Hal)3, -O(C=O)A oder
    Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA, NAA', NO2, CF3, CN, Hal, NHCOA, COOA, CONAA', S(O)pA, S(O)pNAA' substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
    Ar' -(CH2)n-Ar,
    A, A' jeweils unabhängig voneinander H, unverzweigtes, ver­ zweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-20 C-Atomen,
    Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der un­ substituiert oder durch A substituiert sein kann,
    -(CH2)n-Y, Y COOA oder
    Hal F, Cl, Br oder I,
    m 0 oder 1,
    n 1, 2, 3, 4, 5 oder 6,
    p 0, 1 oder 2
    bedeuten,
    sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
  • j) Verbindungen der Formel I
    worin
    R1 H, Cl, F, OH, OA, O-(CH2)-Ar, NH2, NHCOA, NHCOOA, NH-(CH2)n-Ar, CN, CONH2, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)NH2, C(=NH-OH)-NH2, C(=NH-O- COA)-NH2, C(=NH-O-COAr)-NH2, C(=NH-O-COHet)- NH2, C(=NH)-OA, C(=NH)NHNH2, C(=NH)NHNHA, C(=NH)NH-COOA, C(=NH)NH-COA, C(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar, C(=NH)NH-COO-(CH2)m-Het, NH-C(=NH)NH2, NH-C(=NH)NH-COOA, NHC(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar,
    R2, R2', R2" jeweils jeweils unabhängig voneinander H, A, CF3, Cl, F, COA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, CH2NH2, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, OH, OA, OCF3, NO2, SO2A, SO2NH2 oder SO2NHA, R3, R4 zusammen (CH2)p, CO(CH2)p, COO(CH2)n, COOCH(A)-, COOCH(Ar)-, CONH(CH2)n, CH2CH(OR7)-(CH2)n-, CH2-O-(CH2)n, CH2-S-(CH2)n, CA2-O-(CH2)n, CA2-S-(CH2)n, CHAr-S-(CH2)n, (CH2)2NHCH2 oder (CH2)2-N(R8)-CH2,
    R5', R5', R5'
    R5''', R5'' jeweils unabhängig voneinander (CH2)n-COOH, (CH2)n-COO-(CH2)n-Ar, Ar, Py oder R2,
    R6 OH, A oder Ar,
    R7 H, A, Ar oder Het,
    R8 H, (CH2)n-COOH, (CH2)m-COOA, (CH2)m-COO-(CH2)n-Ar, (CH2)mCOO-(CH2)n-Het, (CH2)m-CONH2, (CH2)m-CONHA, (CH2)m-CONA2, A, COA, SO2A oder SO3H,
    R9 H, A oder Benzyl,
    U CO oder CH2,
    V NH oder CO,
    W fehlt oder CO,
    X CH oder N,
    Y fehlt, CH2, CO oder SO2,
    A unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-­ 20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome, -CH=CH- oder -C∼C- und/oder 1-7 H- Atome durch F ersetzt sein können,
    Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, CF3, Hal, OH, OA, OCF3, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, NH2, NHA, NA2, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2A, NHSO2Ar, COOH, COOA, COO-(CH2)mAr', COO-(CH2)mHet, CONH2, CONHA, CONA2, CONHAr', CHO, COA, COAr', CH2Ar', (CH2)mNH2, (CH2)mNHA, (CH2)mNA2, (CH2)mNHCHO, (CH2)mNHCOA, (CH2)mNHCOOA, (CH2)mNHCOO-(CH2)mAr', (CH2)mNHCOO-(CH2)mHet, NO2, CN, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)OA, C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH, C(=NH)NHCOOA oder C(=NH)NHCOOAr' substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
    Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR9, N(R9)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, COOR9, CON(R9)2, COR9, oder S(O)2A substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
    Het ein- oder zweikerniger gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Heterocyclus mit 1-4 N-, O- und/oder S- Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei-, drei- oder vierfach durch A, CF3, Hal, OH, OA, OCF3, SO2A, SO2-(CH2)m-Ar, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, NH2, NHA, NA2, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2A, NHSO2Ar, COOH, COOA, COO-(CH2)m-Ar', CONH2, CONHA, COA, COAr', CH2NH2, CH2NHA, CH2NHCHO, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, NO2, CN, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)OA, C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH, C(=NH)NHCOOA, C(=NH)COOAr' und/oder Carbonyl­ sauerstoff substituiert ist,
    Py unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch A, Hal, CN, CONH2, CONHA, COOH, COOA, CH2NH2, CH2NHA, CH2NHCHO, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, CH2OH, CH2OA, CH2OAr, CH2OCOA, NO2, NH2, NHA oder NA2 substituiertes 2-, 3- oder 4-Pyridyl,
    Hal F, Cl, Br oder I,
    n 1 oder 2,
    m 0, 1 oder 2,
    p 2, 3 oder 4
    bedeuten,
    sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
  • k) Verbindungen der Formel I
    worin
    H, Cl, F, OH, OA, O-(CH2)n-Ar, NH2, NHCOA, NHCOOA, NH-(CH2)n-Ar, CN, CONH2, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)NH2, C(=NH-OH)-NH2, C(NH-O-COA)-NH2, C(=NH-O-COAr)-NH2, C(=NH-O-COHet)-NH2, C(=NH)-OA, C(=NH)NHNH2, C(=NH)NHNHA, C(=NH)NH-COOA, C(=NH)NH-COA, C(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar, C(=NH)NH-COO-(CH2)m-Het, NH-C(=NH)NH2, NH-C(=NH)NH-COOA, NHC(=NH)NH-COO-(CH2)mAr,
    R2, R2', R2" jeweils unabhängig voneinander H, A, CF3, Cl, F, COA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, CH2NH2, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, OH, OA, OCF3, NO2, SO2A, SO2NH2, SO2NHA oder SO2NA2, R3 A, (CH2)n-Ar oder (CH2)n-Het, R4 A,
    R3, R4 zusammen auch (CH2)p, (CH2)n-N(R8)-(CH2)2, (CH2)2-CH(NH2)-(CH2)2-, (CH2)2-CH(NH-COOA)-(CH2)2-, (CH2)2-CH(NH-CH2-COOA)-(CH2)2-, (CH2)2-CH[NH-CH(A)-COOA]-(CH2)2-, (CH2)2-O-(CH2)2, (CH2)2-S(O)m-(CH2)2 oder
    R5, R5', R5", R5''', R5'' jeweils unabhängig voneinander (CH2)n-COOH, (CH2)n- COOA, (CH2)n-COO-(CH2)m-Ar, (CH2)n-COO-(CH2)m- Het, Ar, Py oder R2,
    R6 OH, A oder Ar,
    R7, R7', R7', R7''' jeweils unabhängig voneinander H, Hal, OH, OA, COOH, COOA, COO(CH2)mAr, CONH2, CONHA oder CONA2,
    R8 H, A, COA, COOA, (CH2)n-COOH, (CH2)m-COOA, COO-(CH2)m-Ar, COO-(CH2)m-Het, (CH2)-COO-(CH2)m-Ar, (CH2)n-COO-(CH2)m-Het, (CH2)mCONH2, (CH2)m-CONHA, (CH2)m-CONA2, SO2A oder SO3H,
    R9 H, A oder Benzyl,
    U CO oder CH2,
    V NH oder CO,
    W fehlt oder CO,
    X CH oder N,
    Y fehlt, CH2, CO oder SO2,
    A unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-­ 20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome, -CH=CH- oder -C∼C- und/oder 1-7 H- Atome durch F ersetzt sein können, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, CF3, Hal, OH, OA, OCF3, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, NH2, NHA, NA2, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2A, NHSO2Ar, COOH, COOA, COO-(CH2)m-Ar', COO-(CH2)m-Het, CONH2, CONHA, CONA2, CONHAr', CHO, COA, COAr', CH2Ar', (CH2)mNH2, (CH2)mNHA, (CH2)mNA2, (CH2)mNHCHO, (CH2)mNHCOA, (CH2)mNHCOOA, (CH2)mNHCOO-(CH2)mAr', (CH2)mNHCOO-(CH2)mHet, NO2, CN, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)OA, C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH, C(=NH)NHCOOA oder C(=NH)NHCOOAr' substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
    Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR9, N(R9)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, COOR9, CON(R9)2, COR9, oder S(O)2A substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
    Het ein- oder zweikerniger gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Heterocyclus mit 1-4 N-, O- und/oder S- Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei-, drei- oder vierfach durch A, CF3, Hal, OH, OA, OCF3, SO2A, SO2-(CH2)m-Ar, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, NH2, NHA, NA2, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2A, NHSO2Ar, COOH, COOA, COO-(CH2)m-Ar', CONH2, CONHA, COA, COAr', CH2NH2, CH2NHA, CH2NHCHO, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, NO2, CN, CSNH2,C( = NH)SA, C(=NH)OA, C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH, C(=NH)NHCOOA, C(=NH)COOAr' und/oder Carbonyl­ sauerstoff substituiert ist,
    Py unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch A, Hal, CN, CONH2, CONHA, COOH, COOA, CH2NH2, CH2NHA, CH2NHCHO, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, CH2OH, CH2OA, CH2OAr, CH2OCOA, NO2, NH2, NHA oder NA2 substituiertes 2-, 3- oder 4-Pyridyl,
    Hal F, Cl, Br oder I,
    n 1 oder 2,
    m 0, 1 oder 2,
    p 2, 3, 4 oder 5
    bedeuten,
    sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
  • l) Verbindungen der Formel I
    worin
    R CN, CH2NH2, -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, -C(=NH)-NH2, das auch einfach mit Art OH, O-COA, O- COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, -COO(CH2)nNA2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' oder durch eine konventionelle Aminoschutz­ gruppe substituiert sein kann,
    R1 R4, Ar, Ar' oder X,
    R2 einfach durch SA, SOA, SO2A, SONHA, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phe­ nyl,
    R3 CHal3, OCOA oder
    R4 Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2- Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
    A H oder Alkyl mit 1-20 C-Atomen,
    A' Alkyl mit 1-10 C-Atomen,
    Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A', OH, OA', NH2, NHA', NA'2, NO2, CF3, CN, Hal, NHCOA, COOA, CONH2, CONHA', CONA'2, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA' oder SO2NA'2 substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
    Ar' (CH2)n-Ar,
    Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A', OA', NH2, NHA', NA'2, NO2, CN, Hal, NHCOA', NHSO2A', COOA, CONH2, CONHA', CONA'2, COA, SO2NH2, SA', SOA', SO2A' und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann,
    X (CH2)nY,
    Y COOA oder
    Hal F, Cl, Br oder I,
    n 1, 2, 3, 4, 5 oder 6,
    m 0 oder 1
    bedeuten,
    sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
  • m) Verbindungen der Formel I
    worin
    R CH2NH2, -CO-N=C(NH2)2, -NH-C(=NH)-NH2 oder -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH, -OCOOA, OCOO(CH2)nNAA', -COO(CH2)nNAA', -OCOO(CH2)m- Het, -COO(CH2)m-Het, -CO-CAA'-R3, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr' oder durch eine kon­ ventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
    R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-­ 20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome ersetzt sein können, Ar, Ar' oder X,
    R2 einfach durch S(O)pA, S(O)pNHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl,
    R3 -C(Hal)3, -O(C=O)A oder
    Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA, NAA', NO2, CF3, CN, Hal, NHCOA, COOA, CONAA', S(O)pA, S(O)pNAA' substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
    Ar' -(CH2)n-Ar,
    A H, unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-20 C-Atomen,
    A' unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-­ 10 C-Atomen,
    Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der un­ substituiert oder durch A substituiert sein kann,
    X -(CH2)n-Y,
    Y COOA oder
    Hal F, Cl, Br oder I,
    m 0 oder 1,
    n 1, 2, 3, 4, 5 oder 6,
    p 0, 1 oder 2
    bedeuten,
    sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
  • n) Verbindungen der Formel I
    worin bedeuten:
    R1: durch -C(=NH)NH2, das auch einfach durch -COA, -CO- [C(R6)2-Ar', -COOA, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann, -NHC(=NH)-NH2,
    substituiertes Phenyl oder Naphthyl, das gegebenenfalls durch -A, -OR5, -N(R5)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR5COA, -NR5COAr', -NR5SO2A, -NR5SO2Ar' -COOR5, -CON(R5)2, -CONR5Ar', -COR6, -COAr' oder S(O)nA substituiert sein kann;
    R2: -N(R5)2, -NR5COA, -NRCOAr, -NR5COOR5;
    R3, R4: unabhängig voneinander, -H, -A, -OR5, -N(R5)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR5COA, -NR5COAr', -NR5SO2A, -NR5SO2Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -CONR5Ar', -COR6, -COAr', -S(O)Ar', S(O)nA;
    R5: -H, -A, -C(R6R7)Ar' oder -C(R6R7)Het;
    R6, R7: unabhängig voneinander -H, -A oder -(CH2)l-Ar';
    R8 H oder A
    X: -O-, -NR5-, -CONR5-, -N(SO2Ar)-, -N(SO2Het)-;
    W: -(CR6R7)n-, -OCR6R7-, 1,3-phenylen, 1,3-phenylen-C(R6)2-, 1,4-phenylen, 1,4-phenylen-C(R6)2-;
    V: -(C(R6)2)m-;
    A: Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CH=CH-Gruppen und auch durch 1 bis 7 H-Atome durch F ersetzt sein können;
    Ar: unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch -A, -Ar', -Het, -OR5, -N(R5)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR5COA, -NR5COAr, -NR5SO2A, -NR5SO2Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -CONR5Ar', -COR6, -COAr', oder -S(O)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl;
    Ar': unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch -A, -OR6, -N(R6)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR6COA, -NR6SO2A, -COOR6, -CON(R6)2, -COR6, -SO2NR6 oder -S(O)nA substituiertes Phe­ nyl oder Naphthyl;
    Het: einen ein-, zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch -A, -OR6, -N(R6)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR6COA, -NR6SO2A, -COOR6, -CON(R6)2, -COR6, -SO2NR6, -S(O)nA und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann;
    Hal: -F, -Cl, -Br oder -I;
    l: 0, 1, 2, 3, 4 oder 5;
    m: 0 oder 1;
    n: 0, 1 oder 2;
    sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
  • o) Verbindungen der Formel I
    worin bedeuten:
    R1: durch -C(=NH)NH2, das auch einfach durch -COA, -CO- [C(R7)2]n-Ar', -COOA, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann, -NHC(=NH)-NH2, -CON=C(NH2)2,
    substituiertes Phenyl oder Naphthyl, das gegebenenfalls durch -A, -OR5, -N(R5)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR5COA, -NR5COAr', -NR5SO2A, -NR5SO2Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -COR7, -COAr' oder S(O)nA substituiert sein kann;
    R2: S(O)nA, -CF3, -COOR7, -OA;
    R3, R4: unabhängig voneinander, -H, -A, -OR5, -N(R5)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR5COA, -NR5COAr', -NR5SO2A, -NR5SO2Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -CONR5Ar', -COR7, -COAr', -S(O)nA;
    R5, R6: unabhängig voneinander -H, -A, -[C(R7R8)]nAr' oder -[C(R7R8)]nHet;
    R7, R8: unabhängig voneinander -H oder -A;
    W: -[C(R5R6)]mCONR5[C(R5R6)]l-, -OC(R5R6)CONR5[C(R5R6)]l-;
    A: Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CH=CH-Gruppen und auch 1 bis 7 H-Atome durch -F ersetzt sein können;
    Ar: unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch -A, -Ar', -Het, -OR5, -N(R5)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR5COA, -NR5COAr, -NR5SO2A, -NR5SO2Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -CONR5Ar', -COR7, -COAr', -SO2NR5, -S(O)nAr' oder -S(O)nA substitu­ iertes Phenyl oder Naphthyl;
    Ar': unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch -A, -OR7, -N(R7)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR7COA, -NR7SO2A, -COOR7, -CON(R7)2, -COR7, -SO2NR7 oder -S(O)nA substituiertes Phe­ nyl oder Naphthyl;
    Het: einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Hetgrocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch -A, -OR7, -N(R7)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR7COA, -NR7SO2A, -COOR7, -CON(R7)2, -COR7, -SO2NR7, -S(O)nA und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann;
    Hal: -F, -Cl, -Br oder -I;
    l: 0 oder 1;
    m: 1 oder 2;
    n: 0, 1 oder 2;
    sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
  • p) Verbindungen der Formel I
    wobei bedeuten:
    H, Cl, F, OH, OA, O-(CH2)n-Ar, NH2, NHCOA, NHCOOA, NH-(CH2)n-Ar, CN, CONH2, CSNH2, C[NH]SA, C[NH]NH2, C[NH]NHA, C[NH]NOH, C[NH]NOA, C[NH]NOCOA, C[NH]NOCOAr, C[NH]OA, C[NH]NHNH2, C[NH]NHNHA, C[NH]NHCOOA, C[NH]NHCOA C[NH]NHCOO-(CH2)m-Ar, C[NH]NHCOO(CH2)m-Het, NHC[NH]NH2, NHC[NH]NHCOOA, NHC[NH]NHCOO-(CH2)mAr,Q1,
    R2 H, ein- oder mehrfach A, CF3, Br, Cl, F, COA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, CH2NH2, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, NHSO2A, OH, OA, OCF3, NO2, SO2A, SO2NH2, SO2NHA,
    R3 H, COH, COA, COCF3, COOA, SO2A
    R4 H, A, -(CH2)n-Ar, -(CH2)n-Het, -(CH2)m-COOR7, -(CH2)m- CONHR7, -(CH2)n -S(O)mA, -(CH2)o-NH2, -(CH2)o-NHCOOA, -(CH2)o-NHCOA, -(CH2)o-NHAr, -(CH2)o-NHC[NH]NH2, -(CH2)o(C[A]OH)-A, -(CH2)o-OH, -(CH2)o-OA, -(CH2)o-OAr, -(CH2)o-OHet, -(CH2)o-OCOOA, -(CH2)o-OCOA, -(CH2)o- OCOAr, Ar, Het,
    R5 -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-COOA, -(CH2)n-COO(CH2)nAr, Ar, Py oder R2,
    R6 OH, A, Ar,
    R7 H, A, Ar, Het,
    U CO, CH2,
    V NH, CO, O,
    W Bindung, CO,
    X CH, N,
    Y Bindung, CH2, CO, SO2,
    n 1, 2,
    m 0, 1, 2,
    o 1, 2, 3, 4, 5,
    p 2, 3, 4,
    A Alkyl mit 1-20 C-Atomen (linear, verzweigt, cyclisch), worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S- Atome oder durch -CH=CH- oder -C∼C-Gruppen und auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
    Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, CF3, Hal, OA, OCF3, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, NH2, NHA, NA2, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2A, NHSO2Ar, COOH, COOA, COO- (CH2)m-Ar, COO-(CH2)m-Het CONH2, CONHA, CONA2, CONHAr, COA, COAr, CH2Ar, -(CH2)m-NH2, -(CH2)m- NHA, -(CH2)mNA2, -(CH2)mNHCHO, -(CH2)m-NHCOA, -(CH2)mNHCOOA -(CH2)mNHCOO-(CH2)mAr, (CH2)m-NHCOO-(CH2)mHet, -(CH2)m-Hal, -(CH2)m-Het, NO2, CN, CSNH2, C[NH]SA, C[NH]OA, C[NH]NH2, C[NH]NHOH, C[NH]NHCOOA, C[NH]NHCOOAr substi­ tuiertes Phenyl oder Naphthyl,
    Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/ oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsub­ stituiert oder ein-, zwei-, drei- oder vierfach durch A, CF3, Hal, OH, OA, SO2A, SO2-(CH2)m-Ar, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, NH2, NHA, NA2, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NHSO2A, NHSO2Ar, COOH, COOA, COO-[CH2]m-Ar, CONH2, CONHA, COA, COAr, CH2NH2, CH2NHA, CH2NHCHO, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, NO2, CN, CSNH2, C[NH]SA, C[NH]OA, C[NH]NH2, C[NH]NHOH, C[NH]NHCOOA; C[NH]NHCOOAr, und/oder Carbonylsauerstoff substi­ tuiert sein kann,
    Py 2-,3- und/oder 4-Pyridyl, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert durch A, Hal, CN, CONH2, CONHA, COOH, COOA, CH2NH2, CH2NHA, CH2NHCHO, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, CH2OH, CH2OA, CH2OAr, CH2OCOA, NO2, NH2, NHA, NA2,
    Hal F, Cl, Br, I,
    sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
  • q) Verbindungen der Formel I
    wobei bedeutet:
    R1 -(CH2)n-NH2, -CON=C(NH2)2, -NHC(=NH)-NH2 oder -C(=NH)-NH2, das auch einfach mit -OH, -OCOOA, -OCOO(CH2)nN(A)2, -OCOO(CH2)m-Het, -CO-C(A)2-R5, -COOA, -COSA, -COOAr, -COOAr' oder durch
    substituiert sein kann,
    R2 H, COOA,
    R3 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-20 C- Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S- Atome ersetzt sein können, Ar, Ar', X oder Hal,
    R4 mit S(O)kA, S(O)kNHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA monosubstituiertes Phenyl,
    R5 -CHal3, -O(C=O)A oder
    Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, NO2, CF3, CN, Hal, NHCOA, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, S(O)nA, S(O)nNH2, S(O)nNHA, S(O)nNA2 substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
    Ar' -(CH2)n-Ar,
    Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder durch A substituiert sein kann,
    A H, unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-20 C-Atomen,
    X -(CH2)-Y,
    Y COOA,
    Hal F, Cl, Br oder I,
    n 1, 2, 3, 4, 5 oder 6,
    m 0 oder 1,
    k 0, 1 oder 2,
    l 0, 1, 2, 3 oder 4,
    sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
  • r) Verbindungen der Formel I
    worin bedeuten:
    -D=E- -N=C(NH2)- oder -C(NH2)=N-,
    R1, R2 unabhängig voneinander H, A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NR6COA, NR6COAr', NR6SO2A, NR6SO2Ar', COOR6, CON(R6)2, CONR6Ar', COR7, COAr', S(O)nA,
    R3 SO2(NR6)2, S(O)nA, CF3, COOR6, OA, CN,
    R4, R5 unabhängig voneinander H, A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NR6COA, NR6COAr', NR6SO2A, NR6SO2Ar', COOR6, CON(R6)2, CONR6Ar', COR7, COAr', S(O)nA,
    R6 H, A, [C(R7)2]nAr' oder [C(R7)2]nHet,
    R7 H oder A,
    W CONR6C(R6)2CONR6[C(R6)2]l-, -NR6C(R6)2CONR6 [C(R6)2]l, -[C(R6)2]mCONR6[C(R6)2)]l- oder -OC(R6)2CONR6[C(R6)2]l-,
    A Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CH=CH-Gruppen und auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
    Ar unsubstituiertes oder ein, zwei oder dreifach durch A, Ar', Het, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NR6COA, NR6COAr', NR6SO2A, NR6SO2Ar', COOR6, CON(R6)2, CONR6Ar', COR7, COAr', SO2NR6 S(O)nAr' oder S(O)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
    Ar' unsubstituiertes oder ein, zwei oder dreifach durch A, OR7, N(R7), NO2, CN, Hal, NR7COA, NR7SO2A, COOR7, CON(R7)2, COR7, SO2NR7 oder S(O)nA sub­ stituiertes Phenyl oder Naphthyl,
    Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesät­ tigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein, zwei- oder dreifach durch A, OR7, N(R7)2, NO2, CN, Hal, NR7COA, NR7SO2A, COOR7, CON(R7)2, COR7, SO2NR7, S(O)nA und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann,
    Hal F, Cl, Br oder I,
    n 0, 1 oder 2,
    m 1 oder 2,
    l 0 oder 1,
    sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
  • s) Verbindungen der Formel I
    worin
    D unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Hal, A, OR N(R2)2, NO2, CN, COOR2 oder CON(R2)2 substituiertes Phe­ nyl oder Pyridyl,
    R1 H, Ar, Het, Cycloalkyl oder A, das durch OR2, SR2, N(R2)2, Ar, Het, Cycloalkyl, CN, COOR2 oder CON(R2)2 substituiert sein kann,
    R2 H oder A,
    E Phenylen, das ein- oder mehrfach durch Hal, A, OR2, N(R2)2, NO2, CN, COOR2 oder CON(R2)2 substituiert sein kann, oder Piperidin-1,4-diyl,
    W Ar, Het oder N(R2)2 und falls E = Piperidin-1,4-diyl, auch R2 oder Cycloalkyl,
    X NH oder O,
    A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H- Atome durch F ersetzt sein können,
    Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OR2, N(R2)2, NO2, CN, COOR2, CON(R2)2, NR2COA, NR2SO2A, COR2, SO2NR2, SO3H oder S(O)mA substituiertes Phenyl,
    Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OR2, N(R2)2, NO2, CN, COOR2, CON(R2)2, NR COA, NR2SO2A, COR2, SO2NR2, SO3H oder S(O)mA und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann,
    Hal F, Cl, Br oder I,
    n 0 oder 1,
    m 0, 1 oder 2
    bedeuten,
    sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
Andere bevorzugte Faktor Xa Inhibitoren sind z. B. die in den nachstehen­ den Dokumenten beschriebenen Verbindungen:
  • a) in WO 97/30971, Seite 4, Zeile 5 bis Seite 13, Zeile 19;
  • b) in EP 0 921 116 A1, Seite 2, Zeile 1 bis Zeile 51;
  • c) in EP 0 540 051 B1, Seite 2, Zeile 41 bis Seite 3, Zeile 14;
  • d) in EP 0 798 295 A1, Seite 69, Zeile 10 bis Seite 71, Seite 53;
Bevorzugte andere Verbindungen sind ausgewählt aus der Gruppe Defibrotide, Desirudin oder Lepirudin.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her­ stellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), be­ schrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die ge­ nannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
In den Verbindungen der Formeln II oder III haben R1, R2, R3, R4 und X die angegebenen Bedeutungen, insbesondere die angegebenen bevorzugten Bedeutungen.
Falls L eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bedeutet, so ist diese vorzugsweise Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methyl­ sulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy, ferner auch 2-Naphthalinsulfonyloxy).
Die Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, in­ dem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III um­ setzt.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Andererseits ist es möglich, die Reaktion stufenweise durchzuführen. Die Ausgangsverbindungen der Formel II und III sind in der Regel bekannt. Sind sie nicht bekannt, so können sie nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Verbindungen der Formel II können nach literaturbekannten Methoden z. B. aus 4-Amino-3-alkoxycarbonylpyrazolen durch Cyclisierung mit Nitrilen und nachfolgender Umsetzung der Cyclisierungsprodukte mit Phosphor­ oxychlorid hergestellt werden (analog zu Houben Weyl E9b/2).
Im einzelnen erfolgt die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen der Formel III in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa -20 und etwa 150°, vorzugsweise zwischen 20 und 100°.
Der Zusatz eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines ande­ ren Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vor­ zugsweise des Kaliums, Natriums oder Calciums, oder der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylamin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Aminkomponente kann günstig sein.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwassertoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Te­ trahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono­ methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen­ glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylform­ amid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Es ist ferner möglich, in einer Verbindung der Formel I einen Rest X in ei­ nen anderen Rest X umzuwandeln, z. B. indem man einen Ester oder eine Cyangruppe zu einer COOH-Gruppe hydrolysiert.
Estergruppen können z. B. mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift wer­ den.
Carbonsäuren können z. B. mit Thionylchlorid in die entsprechenden Car­ bonsäurechloride und diese in Carbonsäureamide umgewandelt werden. Durch Wasserabspaltung in bekannter Weise erhält man aus diesen Car­ bonitrile.
Eine Säure der Formel I kann mit einer Base in das zugehörige Säure­ additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui­ valenter Mengen der Säure und der Base in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kom­ men insbesondere Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern.
So kann die Säure der Formel I mit einer Base (z. B. Natrium- oder Kali­ umhydroxid oder -carbonat) in das entsprechende Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in das entsprechende Ammonium­ salz umgewandelt werden.
Für diese Umsetzung kommen insbesondere auch organische Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern, wie z. B. Ethanol­ amin.
Andererseits kann eine Base der Formel I mit einer Säure in das zugehö­ rige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umset­ zung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lö­ sungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Um­ setzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbe­ denkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet wer­ den, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbe­ sondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder he­ terocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessig­ säure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Malein­ säure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfon­ säure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfon­ säure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Lauryl­ schwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Formulierungen enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und mindestens ein Antithromboticum sowie enthaltend einen oder mehrere Träger- und/oder Hilfsstoffe. Die Herstellung der pharmazeutischer Zubereitungen geschieht insbeson­ dere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei werden die Wirkstoffe zusam­ men mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Trä­ ger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veteri­ närmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbin­ dungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylal­ kohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen An­ wendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vor­ zugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsio­ nen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhalte­ nen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmit­ tel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirk­ stoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine. Sie könne ferner als Na­ sensprays verabreicht werden.
Dabei werden die Substanzen iti der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, bei­ spielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausschei­ dungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Verwendung der beschrie­ benen pharmazeutischen Zubereitungen zur Herstellung eines Arznei­ mittels zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hoch­ druck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmo­ naler Krankheit (COPD), Cor pulmonale, Rechtsherzinsuffizienz, Athe­ rosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzgefäße, peripheren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Irritable Bo­ wel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose und zur Be­ handlung weiblicher Sexualstörungen.
Gegenstand der Erfindung ist insbesondere die Verwendung der erfin­ dungsgemäßen Formulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmo­ nale und/oder Rechtsherzinsuffizienz.
Die Bestandteile der neuen pharmazeutischen Zubereitung werden vor­ zugsweise kombiniert verabreicht. Sie können aber auch einzeln gleichzei­ tig oder aufeinanderfolgend verabreicht werden.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
  • a) einer wirksamen Menge an [7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1- methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure, Ethanolaminsalz
und
  • a) einer wirksamen Menge eines Antithromboticums.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, indivi­ duelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z. B. separate Am­ pullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an [7-(3-Chloro-4- methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- ylmethoxyl]-essigsäure, Ethanolaminsalz und des Antithromboticums gelöst oder in lyophylisierter Form vorliegt.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von [7-(3-Chloro-4- methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- ylmethoxylj-essigsäure, Ethanolaminsalz zur Herstellung eines Arzneimit­ tels zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversa­ gen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale und/oder Rechtsherzinsuffizienz.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethyla­ cetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation.
Massenspektrometrie (MS): EI (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+
Beispiel 1
3 g 3-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- propionsäuremethylester und 1,9 g 3-Chlor-4-methoxybenzylamin ("A") in 50 ml Dimethylformamid (DMF) werden in Gegenwart von Kaliumcarbonat 12 Stunden bei 60° gerührt. Nach Filtration wird das Lösungsmittel entfernt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 4,6 g 3-[7-(3-Chlor-4-methoxy­ benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- propionsäuremethylester als farbloses Öl.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 2-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo(4,3-d]pyrimidin-5-yl]- essigsäuremethylester
2-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-essigsäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 3-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- propionsäuremethylester
3-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 4-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- buttersäuremethylester
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 4-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- buttersäuremethylester
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 5-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- valeriansäuremethylester
5-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 5-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- valeriansäuremethylester
5-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 7-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- heptansäuremethylester
7-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-heptansäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 7-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- heptansäuremethylester
7-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-heptansäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 2-[4-(7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-5-yl)- cyclohex-1-yl]-essigsäuremethylester
2-{4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 2-[4-(7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-5-yl)- cyclohex-1-yl]-essigsäuremethylester
2-{4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von Benzylamin
mit 3-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- propionsäuremethylester
3-[7-Benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- yl]-propionsäuremethylester;
mit 4-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- buttersäuremethylester
4-[7-Benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- yl]-buttersäuremethylester;
mit 5-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- valeriansäuremethylester
5-[7-Benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- yl]-valeriansäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 4-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- cyclohexancarbonsäuremethylester
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäuremethylester
und durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
4-[7-(3,4-methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäuremethylester.
Beispiel 2
4,3 g 3-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäuremethylester werden in 30 ml Tetrahydrofuran (THF) gelöst und nach Zugabe von 10 ml 10%iger NaOH 8 Stunden bei 60° gerührt. Nacti Zugabe von 10%iger HCl werden die ausgefallenen Kristalle abgetrennt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 3,7 g 3-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäure, F. 178°.
Durch Eindampfen mit der äquivalenten Menge methanolischer Kalilauge erhält man das Kaliumsalz der Säure als amorphes Pulver.
Analog erhält man aus den in Beispiel 1 aufgeführten Estern die Verbin­ dungen
2-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4, 3-d]pyrimidin-5-yl]-essigsäure,
3-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäure,
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 152°;
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 172°;
5-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure, F. 159°;
5-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure, Ethanolamin-Salz, F. 160°;
7-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-heptansäure,
7-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-heptansäure,
2-{4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
2-{4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1 H­ pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
3-[7-Benzyiamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- yl]-propionsäure,
4-[7-Benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- yl]-buttersäure,
5-[7-Benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- yl]-valeriansäure, F. 185°;
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäure,
4-[7-(3,4-methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäure.
Analog erhält man die Verbindungen
5-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-isopropyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure, Cyclohexylamin-Salz, F. 148°;
4-[7-(3-Chlor-4-metho 11090 00070 552 001000280000000200012000285911097900040 0002010063224 00004 10971xy-benzylamino)-1-methyl-3-ethyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 176°;
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-ethyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 187°;
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-ethyl-3-methyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 206°;
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-ethyl-3-methyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 177°;
4-[7-Benzylamino-1-methyl-3-ethyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- buttersäure, F. 208°;
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-methyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 250°;
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-methyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 225°;
4-[7-Benzylamino-1-methyl-3-methyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- yl]-buttersäure, F. 201°;
5-[7-(4-Methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure, F. 160°;
5-[7-(3-Methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure, F. 141°;
5-(7-(4-Chlor-benzyiamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure, F. 148°;
5-[7-(3-Chlor-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure, F. 151°;
Beispiel 3
Eine Mischung von 1,8 g 4-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-phenylcarbonsäuremethylester ("B") und 1,5 g 3-Chlor-4- methoxy-benzylamin in 20 ml N-Methylpyrrolidon wird 4 Stunden auf 110° erwärmt. Nach dem Abkühlen wird wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 2,2 g 4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäuremethylester.
Analog Beispiel 2 erhält man aus 1,2 g des Esters daraus 1,0 g
4-[7-(3-Ghlor-4-methoxy-benzylamino1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolol[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure, Ethanolamin-Salz, F. 139°.
Analog Beispiel 1 erhält man aus "B" und 3,4-Methylendioxybenzylamin
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäuremethylester und daraus durch Esterhydrolyse
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure.
Analog erhält man die Verbindung
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-phenylessigsäure, Glucaminsalz, F. 114°
und
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-phenylessigsäure.
Beispiel 4
1 Äquivalent 3-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäure und 1,2 Äquivalente Thio­ nylchlorid werden 2 Stunden in Dichlormethan gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt und man erhält 3-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1- methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäurechlorid.
Man überführt in wässriges Ammoniak, rührt eine Stunde und erhält nach üblicher Aufarbeitung 3-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3- propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäureamid.
Beispiel 5
1 Äquivalent DMF und 1 Äquivalent Oxalylchlorid werden bei 0° in Aceto­ nitril gelöst. Danach wird 1 Äquivalent 3-[7-(3-Chlor-4-methoxy­ benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- propionsäureamid zugegeben. Es wird eine Stunde nachgerührt. Nach üb­ licher Aufarbeitung erhält man 3-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1- methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionitril.
Beispiel 6
Analog den Beispielen 1, 2 und 3 erhält man durch Umsetzung der ent­ sprechenden Chlor-pyrimidinderivate mit 3,4-Ethylendioxybenzylamin die nachstehenden Carbonsäuren
4-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure,
3-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäure,
5-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylj-valeriansäure,
7-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-heptansäure,
2-{4-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
4-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäure,
4-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure,
4-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure,
4-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-phenylessigsäure.
Analog erhält man durch Umsetzung mit 3,4-Dichlorbenzylamin die nach­ stehenden Verbindungen
4-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 209°;
3-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-propionsäure,
5-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure,
7-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-heptansäure,
2-{4-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
4-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäure,
4-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure,
4-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo(4,3- d)pyrimidin-5-yl)-phenylessigsäure.
Analog erhält man durch Umsetzung mit 3-Chlor-4-ethoxybenzylamin die nachstehenden Verbindungen
4-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure,
3-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzyiamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäure,
5-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure,
7-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-heptansäure,
2-{4-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
4-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäure,
4-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure,
4-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-phenylessigsäure.
Analog erhält man durch Umsetzung mit 3-Chlor-4-isopropoxybenzylamin die nachstehenden Verbindungen
4-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure,
3-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäure,
5-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure,
7-[7-(3-Chior-4-isopropoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-heptansäure,
2-{4-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
4-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäure,
4-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure,
4-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-phenyiessigsäure.
Beispiel 7
Analog den Beispielen 1 und 2 erhält man die Verbindung
[7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure, Ethanolaminsalz, F. 138°.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I, 100 g des Anti­ thromboticums und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg jedes Wirkstoffs.
Beispiel B Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I, von 20 g eines Antithromboticums mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakao­ butter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg jedes Wirkstoffs.
Beispiel C Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 1 g eines Antithromboticums, 9,38 g NaH2PO4.2 H2O, 28,48 g Na2HPO4.12 H2O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I, 500 mg eines Anti­ thromboticums mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 1 kg eines Antithromboti­ cums, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magne­ siumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg jedes Wirkstoffs enthält.
Beispiel F Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel 6 Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I und 2 kg eines Antithromboticums werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg jedes Wirkstoffs enthält.
Beispiel H Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I und 1 kg eines Antithromboti­ cums in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg jedes Wirkstoffs.
Beispiel I Inhalations-Spray
Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I und 14 g eines Antithromboticums in 10 l isotonischer NaCl-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Na­ se gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg jedes Wirkstoffs.

Claims (21)

1. Pharmazeutische Formulierung enthaltend mindestens einen Phosphodiesterase V-Hemmer und/oder dessen physiologisch unbe­ denklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Antithromboticum.
2. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1 enthaltend minde­ stens eine Verbindung dert Formel I
worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal, R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H oder A,
X einfach durch R8 substituiertes R5, R6 oder R7,
R5 lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch -CH=CH- Gruppen, O, S oder SO ersetzt ersetzt sein können,
R6 Cycloalkyl oder Cycloalkylalkylen mit 5-12 C-Atomen,
R7 Phenyl oder Phenylmethyl,
R8 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 oder CN,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen und
Hal F, Cl, Br oder I
bedeuten,
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol­ vate und mindestens ein Antithromboticum.
3. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 2, enthaltend minde­ stens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 2, worin
X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder CN sub­ stituiertes R5, Phenyl oder Phenylmethyl bedeutet;
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol­ vate und mindestens ein Antithromboticum.
4. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 2, enthaltend minde­ stens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 2, worin
R1 und R2 zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O,
X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder CN substituiertes R5, Phenyl oder Phenylmethyl
bedeuten;
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol­ vate und mindestens ein Antithromboticum.
5. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 2, enthaltend minde­ stens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 2, worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O,
X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder CN substituiertes R5, Phenyl oder Phenylmethyl bedeuten;
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol­ vate und mindestens ein Antithromboticum.
6. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 2, enthaltend minde­ stens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 2, worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-,
X einfach durch R8 substituiertes Alkylen mit 2-5 C-Atomen, Cyclohexyl, Phenyl oder Phenylmethyl,
R3 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R4 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R8 COOH oder COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I
bedeuten;
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol­ vate und mindestens ein Antithromboticum.
7. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 2, enthaltend minde­ stens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 2, worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hat,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
-O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-,
R3 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R4 Alkyl mit 1-7 C-Atomen,
X -(CH2)2-5-R8, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, 4-R8-Cyclohexyl, 4-R8-Phenyl oder 4-(R8-Methyl)-phenyl,
R8 COOH oder COOA
bedeuten;
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol­ vate und mindestens ein Antithromboticum.
8. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 2, enthaltend minde­ stens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 2 ausgewählt aus der Gruppe
  • a) 5-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-pentansäure;
  • b) 4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure;
  • c) 4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure;
  • d) 5-[7-(Benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo[4,3-d]- pyrimidin-5-yll-pentansäure;
  • e) [7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol­ vate und mindestens ein Antithromboticum.
9. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 2, enthaltend minde­ stens
[7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure, Ethanolaminsalz und mindestens ein Antithromboticum.
10. Pharmazeutische Formulierung nach den Ansprüchen 1 bis 9, worin das Antithromboticum ausgewählt ist aus der Gruppe der Vitamin K Antagonisten, Heparinverbindungen, Thrombozytenaggre­ gationshemmer, Enzyme, Faktor Xa Inhibitoren, Faktor Vlla Inhibito­ ren, andere antithrombotische Agenzien.
11. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 10, wobei die Vitamin K Antagonisten ausgewählt sind aus der Gruppe Dicoumarol, Phenindione, Warfarin, Phenprocoumon, Acenocouma­ rol, Ethyl-biscoumacetat, Clorindione, Diphenadione, Tioclomarol.
12. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 10, wobei die Hepa­ rinverbindungen ausgewählt sind aus der Gruppe Heparin, Anti­ thrombin III, Dalteparin, Enoxaparin, Nadroparin, Parnaparin, Revipa­ rin, Danaparoid, Tinzaparin, Sulodexide.
13. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 10, wobei die Throm­ bozytenaggregationshemmer ausgewählt sind aus der Gruppe Ditazole, Cloricromen, Picotamide, Clopidogrel, Ticlopidine, Acetyl­ salicylsäure, Dipyridamole, Calcium carbassalat, Epoprostenol, Indo­ bufen, Iloprost, Abciximab, Tirofiban, Aloxiprin, Intrifiban.
14. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 10, wobei die Enzy­ me ausgewählt sind aus der Gruppe Streptokinase, Alteplase, Ani­ streplase, Urokinase, Fibrinolysin, Brinase, Reteplase, Saruplase.
15. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 10, wobei andere an­ tithrombotische Agenzien ausgewählt sind aus der Gruppe Defibrotide, Desirudin, Lepirudin.
16. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 10, wobei das Anti­ thromboticum ausgewählt ist aus der Gruppe der Blutplättchen- Glycoprotein-Rezeptor (IIb/IIIa)-Antagonisten.
17. Pharmazeutische Formulierung nach einem der vorhergehenden An­ sprüche enthaltend einen oder mehrere Träger- und/oder Hilfsstoffe.
18. Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behand­ lung von Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, congesti­ vem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale, Rechtsherzinsuffizienz, Athe­ rosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzge­ fäße, peripheren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose und zur Behandlung weiblicher Sexualstörungen.
19. Verwendung nach Anspruch 18 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzver­ sagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale und/oder Rechtsherzinsuffizienz.
20. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
  • a) einer wirksamen Menge an [7-(3-Chloro-4-methoxy- benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- ylmethoxy]-essigsäure, Ethanolaminsalz und
  • b) einer wirksamen Menge eines Antithromboticums.
21. Verwendung von [7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3- propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure, Ethanolaminsalz zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von pulmonalem Hochdrudk, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmo­ nale und/oder Rechtsherzinsuffizienz.
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