DE10050490A1 - Neue Kinase-Inhibitoren 3 - Google Patents

Neue Kinase-Inhibitoren 3

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DE10050490A1 DE2000150490 DE10050490A DE10050490A1 DE 10050490 A1 DE10050490 A1 DE 10050490A1 DE 2000150490 DE2000150490 DE 2000150490 DE 10050490 A DE10050490 A DE 10050490A DE 10050490 A1 DE10050490 A1 DE 10050490A1
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (I): DOLLAR F1 worin DOLLAR A n 0 oder 1 ist, DOLLAR A der Rest R1 ein an sich üblicher Rest eines Isocyanids ist, das in einer Multikomponentenreaktion (MCR) eingesetzt werden kann; DOLLAR A der Rest R4 ein an sich üblicher alpha-Substituent einer Phosphonoessigsäure oder eines Phosphonoessigsäurediesters ist, die in einer Multikomponentenreaktion (MCR) eingesetzt werden können; DOLLAR A wenn n = 0: der Rest R5 ein an sich üblicher Rest eines Glyoxals ist, das in einer Multikomponentenreaktion (MCR) eingesetzt werden kann, oder DOLLAR A wenn n = 1: die Reste R5, R5' und/oder R5'' an sich übliche Rest eines 3-Ketoaldehyds sind, das in einer Multikomponentenreaktion (MCR) eingesetzt werden kann. DOLLAR A Derartige Verbindungen können zur Therapie oder Prophylaxe von den verschiedensten entzündlichen Krankheiten und auch durch Autoimmunreaktionen hervorgerufenen Krankheiten, wie z. B. rheumatoide Arthritis, Asthma, COPD (chronic obstructive pulmonary disease) und ARDS (acute respiratory distress syndrome), und auch bei Schlaganfall, Alzheimer, Osteoarthritis, Lungenleiden, septischer Schock, Angiogenese und Dermatitis eingesetzt werden.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Kinase-Inhibitoren, insbesondere neue p38-Inhibitoren und Verfahren zu deren Herstellung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine hohe Wirk­ samkeit insbesondere bei den verschiedensten enzündlichen Krankheiten und auch durch Autoimmunreaktionen hervorgeru­ fene Krankheiten, wie z. B. rheumatoide Arthritis, Asthma, NDR (multiple Drug Resistance), COPD (chronic obstructive pulmonary disease) und ARDS (acute respiratory distress syndrome), und auch bei Krebs, Schlaganfall, Alzheimer, Osteoarthritis, Lungenleiden, septischer Schock, Angiogenese und Dermatitis auf. Diese Wirkung erlaubt die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe und pharmazeutischen Zusammensetzungen als Chemotherapeutika in der Human- und Tiermedizin.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue verbesserte Kinase-Inhibitoren, insbesondere neue verbesserte p38- Kinase-Inhibitoren und Verfahren zu deren Herstellung bereitzustellen.
Diese Aufgabe wird durch die Bereitstellung von Verbindun­ gen der folgenden allgemeinen Formel (I) gelöst:
worin
n 0 oder 1 ist,
der Rest R1 ein an sich üblicher Rest eines Isocyanids ist, das in einer Multikomponentenreaktion (MCR) eingesetzt werden kann. Derartige Isocyanide sind z. B. in I. Ugi (Hrsg.) Isonitrile Chemistry, Academic Press, New Yok, 1971 und Angew. Chem. 2000, 112, 3300-3344 beschrieben. Vorzugsweise weisen derartige Isocyanide in α-Position zur Isonitrilgruppe ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom auf, wobei Isocyanide mit einem Kohlenstoffatom in α-Position zur Isonitrilgruppe besonders bevorzugt werden. So können derartige Isocyanidreste z. B. ein Wasserstoffatom, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, ein substituierter oder unsubstituierter Rest der Formel -CO-R, ein substituierter oder unsubstituierter Alkylcarbonylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Rest der Formel -C1-C6-Alkyl-COOR, ein substituierter oder unsubstituierter Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkinyl-, Alkylaryl-, Aryl-, Heteroaryl-, partiell oder vollständig gesättigter heterocyclischer Rest, ein Rest einer substituierten heterocyclischen Spiroverbindung, ein Rest der Formel -C1-C6-Alkyl-CO-Heterocycloalkyl, -C1-C6-Alkyl- CO-NH-Heterocycloalkyl, -C1-C6-Alkyl-CO-NH-C1-C6-Alkyl- Heteroaryl-, -C1-C6-Alkyl-CO-Heterocycloalkyl-Heteroaryl-, -C1-C6-Alkyl-CO-NH-C1-C6-Alkyl-(Aryl)2, gegebenenfalls anellierter -C1-C6-Alkyl-CO-Heterocycloalkyl-Heteroaryl, substituierter oder unsubstituierter -C1-C6-Alkenyl- Heteroarylrest, substituierter oder unsubstituierter -C1- C6-Alkyl-CO-NH-C1-C6-Alkyl-CO-NH-C1-C6-Alkyl- Heteroarylrest, substituierter oder unsubstituierter -C1- C6-Alkyl-CO-NH-C1-C6-Alkyl-Arylrest, oder ein Iminrest =N- R;
der Rest R4 ein an sich üblicher α-Substituent einer Phosphonoessigsäure oder eines Phosphonoesigsäurediesters ist, die in einer Multikomponentenreaktion (MCR) eingesetzt werden können. Die Herstellung derartiger α-substituierter Phosphonoessigsäuren und Phosphonoessigsäureester wird in der beigefügten Patentanmeldung der Firma Morphochem AG, internes Aktenzeichen: 11318 beschrieben;
Reste derartiger α-substituierter Phosphonoessigsäuren und Phosphonoessigsäureester sind z. B. ein Wasserstoffatom, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, ein substituierter oder unsubstituierter Rest der Formel -CO-R, ein substituierter oder unsubstituierter Alkylcarbonylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Rest der Formel -C1-C6-Alkyl-COOR, ein substituierter oder unsubstituierter Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkinyl-, Alkylaryl-, Aryl-, Heteroaryl-, partiell oder vollständig gesättigter heterocyclischer Rest, ein Rest einer substituierten heterocyclischen Spiroverbindung, ein Rest der Formel -C1-C6-Alkyl-CO-Heterocycloalkyl, -C1-C6-Alkyl- CO-NH-Heterocycloalkyl, -C1-C6-Alkyl-CO-NH-C1-C6-Alkyl- Heteroaryl-, -C1-C6-Alkyl-CO-Heterocycloalkyl-Heteroaryl-, -C1-C6-Alkyl-CO-NH-C1-C6-Alkyl-(Aryl)2, gegebenenfalls anellierter -C1-C6-Alkyl-CO-Heterocycloalkyl-Heteroaryl, substituierter oder unsubstituierter -C1-C6-Alkenyl- Heteroarylrest, substituierter oder unsubstituierter -C1- C6-Alkyl-CO-NH-C1-C6-Alkyl-CO-NH-C1-C6-Alkyl- Heteroarylrest, substituierter oder unsubstituierter -C1- C6-Alkyl-CO-NH-C1-C6-Alkyl-Arylrest, oder ein Iminrest =N- R;
wenn n = 0: der Rest R5 ein an sich üblicher Rest eines Glyoxals ist, das in einer Multikomponentenreaktion (MCR) eingesetzt werden kann, oder
wenn n = 1: die Reste R5, R5' und/oder R5" an sich übliche Reste eines 3-Ketoaldehyds sind, das in einer Multikomponentenreaktion (MCR) eingesetzt werden kann.
Vorzugsweise kann der Rest R4 ein Wasserstoffatom ein substituierter oder unsubstituierter Aromat mit 5 oder 6 Ringatomen sein, wobei ein Ringatom ein Stickstoffatom in meta- oder para-Stellung zum Ring gemäß Formel (I) ist und gegebenenfalls ein oder zwei weitere Ringatome Heteroatome wie Stickstoffatome sind, oder ein substituierter oder unsubstituierter C6- Aromat wie Phenyl, oder Thiazol, Oxazol, Isoxazol, Isothiazol, Thiophen oder Furan.
So können derartige Reste z. B. ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, ein substituierter oder unsubstituierter Rest der Formel -CO-R, ein substituierter oder unsubstituierter Alkylcarbonylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Rest der Formel - C1-C6-Alkyl-COOR, ein substituierter oder unsubstituierter Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkinyl-, Alkylaryl-, Aryl-, Heteroaryl-, partiell oder vollständig gesättigter heterocyclischer Rest, ein Rest einer substituierten heterocyclischen Spiroverbindung, ein Rest der Formel -C1- C6-Alkyl-CO-Heterocycloalkyl, -C1-C6-Alkyl-CO-NH- Heterocycloalkyl, -C1-C6-Alkyl-CO-NH-C1-C6-Alkyl- Heteroaryl-, -C1-C6-Alkyl-CO-Heterocycloalkyl-Heteroaryl-, -C1-C6-Alkyl-CO-NH-C1-C6-Alkyl-(Aryl)2, gegebenenfalls anellierter -C1-C6-Alkyl-CO-Heterocycloalkyl-Heteroaryl, substituierter oder unsubstituierter -C1-C6-Alkenyl- Heteroarylrest, substituierter oder unsubstituierter -C1- C6-Alkyl-CO-NH-C1-C6-Alkyl-CO-NH-C1-C6-Alkyl- Heteroarylrest, substituierter oder unsubstituierter -C1- C6-Alkyl-CO-NH-C1-C6-Alkyl-Arylrest;
einer oder beide Reste R5' oder R5" ein Wasserstoffatom ist,
und R wie R1 definiert ist, wobei R1 kein Iminrest sein kann.
In der gesamten Beschreibung und den Ansprüchen kann der Ausdruck "Alkyl" z. B. eine C1-50 Alkylgruppe, bevorzugt eine C1-12 Alkylgruppe, vorzugsweise eine C1-6 Alkylgruppe darstellen, die substituiert oder vorzugsweise unsubstituiert sein kann; so kann eine Alkylgruppe z. B. eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylgruppe sein;
ist der Ausdruck "Alk" z. B. in dem Ausdruck "Alkoxy" wie "Alkyl" definiert;
kann der Ausdruck "Alkenyl" z. B. eine C2-10 Alkenylgruppe, vorzugsweise eine C2-6 Alkenylgruppe darstellen, die die Doppelbindung(en) an beliebiger Stelle aufweist und sub­ stituiert oder vorzugsweise unsubstituiert sein kann;
kann der Ausdruck "Alkinyl" z. B. eine C2-10 Alkinylgruppe, vorzugsweise eine C2-6 Alkinylgruppe darstellen, die die Dreifachbindung(en) an beliebiger Stelle aufweist und sub­ stituiert oder vorzugsweise unsubstituiert sein kann;
kann der Ausdruck Aryl ein aromatischer Mono-Carbocyclus, ein aromatischer Carbocyclus mit zwei kondensierten oder anellierten oder über eine Bindung miteinander verbundenen Ringen oder ein aromatischer Carbocyclus mit drei kondensierten oder anellierten oder über eine Bindung miteinander verbundenen Ringen z. B. Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, vorzugsweise Phenyl sein, die substituiert oder vorzugsweise unsubstituiert sein können;
kann der Ausdruck Heteroaryl z. B. Thiophen, Furan, Pyrrol, Thiazol, Oxazol, Imidazol, Isoxazol, Isothiazol, Pyrazol, 1,2,4-Triazol, 1,2,4-Oxadiazol, 1,2,4-Thiadiazol, 1,2,5- Oxadiazol, 1,2,5-Thiadiazol, Tetrazol, Pyridin, Pyridazin, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-, 3,6-, 4,5-, 4,6-, 5,6- Diazin wie Pyrimidin, Pyrazin, 1,2,3-Triazin, 1,2,4-Tri­ azin, 1,3,5-Triazin, 1,2,3,4-Tetrazin, 1,2,3,5-Tetrazin, 1,2,4,5-Tetrazin, Indol, Cumaron, Thionaphthen, Carbazol, Dibenzofuran, Dibenzothiophen, 1H-Indazol, Indoxazol, Chinolin, Isochinolin, Chinazolin, Chinoxalin, Indolizin, die substituiert oder vorzugsweise unsubstituiert sein können, vorzugsweise Thiophen, Furan, Thiazol, Oxazol, Isoxazol, Isothiazol, Tetrazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin sein;
kann der Ausdruck heterocyclischer Rest, Heterocycloalkyl oder Heterocyclus z. B. ein Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder ein Cycloalkinylrest sein, der im Ring neben C-Atomen 1, 2, 3 oder 4 N-, S- und/oder O-Atome enthält, wobei gesättigte 3-, 4-, 5- oder 6-gliedrige Ringe bevorzugt werden, die im Ring 1 oder 2 N- und/oder O-Atome enthalten;
kann der Ausdruck Cycloalkyl z. B. einen Carbocyclus mit 3 bis 20, vorzugsweise mit 5 bis 15 und stärker bevorzugt mit 5 oder 6 Ring-C-Atomen darstellen, der im Carbocyclus keine Mehrfachbindung aufweist und der substituiert oder unsubstituiert sein kann;
kann der Ausdruck Cycloalkenyl z. B. einen Carbocyclus mit 3 bis 20, vorzugsweise mit 5 bis 15 und stärker bevorzugt mit 5 oder 6 Ring-C-Atomen darstellen, der im Carbocyclus min­ desten eine Doppelbindung aufweist und der substituiert oder unsubstituiert sein kann;
kann der Ausdruck Cycloalkinyl z. B. einen Carbocyclus mit 3 bis 20, vorzugsweise mit 5 bis 15 und stärker bevorzugt mit 9 oder 10 Ring-C-Atomen darstellen, der im Carbocyclus min­ destens eine Dreifachbindung aufweist und der substituiert oder unsubstituiert sein kann;
kann der Ausdruck "substituiert" oder Substituent wie folgt definiert sein: -OH, -Ra, -O-Alkyl, -O-Aryl, -O-Heteroaroyl, -O-Heterocyclus, -NH2, -NO2, -CN, -N3, -CF3, -Alkyl, -Cyclo­ alkyl, -Aroyl, -Heteroaroyl, -Heterocycloalkyl, -CNRaNRbRc- NRaRb, NRaRbRc +, Fluor, Chlor, Brom, α-, β-, bis ω-Amino­ säureester, -NRaCORb, -NRaCOXRb (X = -O, -NR, -PO0,2,3,4R, -SO0,1,2,4,R, -NRaNRbRc), -CORa, -COORa, -OCOORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRCCONRaRb, -Ra-O-Rb, -Rc-NRaRb, -Ra-S-Rb, -Ra- SO-Rb, -Ra-S(O)2-Rb, -ORa-O-Rb, -NRaRb-O-Rc, -SO2Ra, - SO1,2,3,4Ra-O-Rb, CORa-ORb, -COORa-O-Rb, -OCORa-O-Rb, - OCOORa-O-Rb, -NRbCORa-O-Rb, -CONRaRb-O-Rc, -OCONRaRb-O-Rc, -NRcCONRaRb-O-Rd, -NRaCORb-O-Rc, -ORa-S-Rb, -NRaRb-S-Rc, - SO1,2,3,4Ra-S-Rb, -CORa-S-Rb, -OCORa-S-Rb, -OCORa-S-Rb, NRaCORb-S-Rc, -CONRaRb-S-Rc, -NRaCONRbRc-S-Rd, -ORa-NRbRc, -NRaRb-NRcRd, -SO1,2,3,4Rb-NRbRc, -CORa-NRbRc, -COORa- NRbRc, -OCORa-NRbRc, -OCOORa-NRbRc, -NRaCONRbRc-NRd, - NRaCOORb-NRcRd, -OCONRaRb-NRcRd, -NRaCONRbRc-NHRd, - NRaCOORb-NRcRd, -POORaORb, -NRcPOORaORb, -SO2NRaRb, - SONRaNRbRc, -SNRaRbNRcRd, -NRaSO2Rb, -NRaSONRbRc, - NRaSNRbNRcRd, -NRaSO2NRb, -NRaSONRbNRc, -NRaSNRbNRcNRd, be­ vorzugt -NRaRb,
wobei Ra, Rb, Rc und Rd unabhängig voneinander wie oben de­ finiert Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aroyl, Heteroaroyl, ein Heterocyclus, Aralkyl, Aralkenyl oder Perhalogenalkyl sein können, die gemäß der vorstehenden Liste an ein oder zwei Reste gebunden sind, und wobei Ra, Rb, Rc und Rd substitu­ iert sein können, die Substituenten von Ra, Rb, Rc und Rd jedoch vorzugsweise unsubstituiert sind.
Vorzugsweise ist einer der Reste R4 oder R5 ein substitu­ ierter oder unsubstituierter Phenyl-, Thiophenyl- oder Furylrest während der andere der Reste R4 oder R5 ein Pyridinyl- oder Pyrimidinylrest ist, wobei als Substituenten Halogenatome und insbesondere Fluoratome bevorzugt werden. Besonders bevorzugt weisen die Reste einen Substituenten wie Fluor auf.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist der Rest R1 Wasserstoff oder ein substituierter oder unsubstituierter Alkarylrest mit 1-6 Alkyl-C-Atomen und 5 oder 6 Ring-C- Atomen wie eine Verbindung der Formel -(CH2)1-6-Ph, ein substituierter oder unsubstituierter Rest der Formel -C1- C6-Alkyl-COR, ein substituierter oder unsubstituierter Rest der Formel -C1-C6-Alkyl-COOR, ein substituierter oder unsubstituierter Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest mit 5, 6, 10 oder 12 Ringatomen, ein substituierter oder unsubstituierter Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen und einem oder zwei Heteroatomen im Ring, ein substituierter oder unsubstituierter partiell oder vollständig gesättigter heterocyclischer Rest mit 5 oder 6 Ringatomen und einem oder zwei Heteroatomen im Ring oder ein substituierter oder unsubstituierter Iminrest =N-R ist, wobei R ein C1-C6- Alkylrest.
Erfindungsgemäß kann der Rest R z. B. Wasserstoff oder ein unsubstituierter C1-C6-Alkylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, ein substituierter oder unsubstituierter C1-C6- Alkylarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, ein substituierter oder unsubstituierter Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen und einem oder zwei Heteroatomen, ein substituierter oder unsubstituierter partiell oder vollständig gesättigter heterocyclischer Rest mit 5 oder 6 Ringatomen und einem oder zwei Heteroatomen sein.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können z. B. durch Mehr­ komponenten-Reaktionen hergestellt werden. So können z. B. die Edukte II, III und IV wie folgt miteinander umgesetzt werden, wobei die Herstellung keinesfalls auf die im Folgenden beschriebenen Prozesse beschränkt ist.
Dabei sind die Reste wie vorstehend definiert.
Hierbei werden die Komponenten II, III, und IV in geeigneten Lösungsmitteln unter geeigneten Bedingungen zur Reaktion gebracht.
Als Lösungmittel können aprotisch polare, aprotisch unpo­ lare, protische oder Lösungmittelgemische oder zwei- oder dreiphasige Mehrkomponentengemische verwendet werden. Bei­ spielsweise eignen sich Alkohole wie Methanol, Ethanol, Pro­ panol, iso-Propanol, Butanol, tert-Butylalkohol, Ethy­ lenglycol, Glycerin, Ethylenglycolmonomethylether, Ethylen­ glycolmonoethylether, DMSO, DMF, Dimethylacetamid, HMPT, ha­ logenierte Lösungmittel wie DCM, Chloroform, Tetrachlorkoh­ lenstoff, Tetrachlorethan, Hexachlorethan, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Pentan, Hexan, Cyclohexan und deren binäre und ternäre Mischungen mit anderen Lösungmitteln als Lösungsmit­ tel.
Die Reaktion kann mit oder ohne Katalysatoren oder Reakti­ onsvermittler durchgeführt werden. Geeignete Katalysatoren können Lewis- oder Broenstedt-Säuren sein, wie z. B. ZnCl2, TiCl4, ZrCl4, Ti(OR)4, Zr(OR)4, ZrCpL2, SnCl4, Al2O3, TlX3, BX3, LnLn oder Essigsäure, Trifluoressigsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, HBr, HF, HI, wobei L ein an sich üblicher Ligand und X z. B. F, Cl, Br oder J sein kann.
Typische Reaktionstemperaturen können im Bereich von -100 bis +180°C liegen.
Ferner werden erfindungsgemäß pharmazeutische Zusammenset­ zungen offenbart, die mindestens eine der vorstehenden Ver­ bindungen gegebenenfalls in Kombination mit an sich üblichen Trägern und/oder Adjuvantien enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine hohe Wirk­ samkeit insbesondere bei den verschiedensten enzündlichen Krankheiten und auch durch Autoimmunreaktionen hervorgerufene Krankheiten, wie z. B. rheumatoide Arthritis, Asthma, COPD (chronic obstructive pulmonary disease) und ARDS (acute respiratory distress syndrome), und auch bei Schlaganfall, Alzheimer, Osteoarthritis, Lungenleiden, septischer Schock, Angiogenese und Dermatitis auf. Diese Wirkung erlaubt die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe und pharmazeuti­ schen Zusammensetzungen als Chemotherapeutika in der Human- und Tiermedizin.
Ferner werden erfindungsgemäß pharmazeutische Zusammenset­ zungen offenbart, die mindestens eine der vorstehenden Ver­ bindungen gegebenenfalls in Kombination mit an sich üb­ lichen Trägern und/oder Adjuvantien enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine hohe Wirk­ samkeit auf. Diese Wirkung erlaubt die Verwendung der er­ findungsgemäßen Wirkstoffe und pharmazeutischen Zusammen­ setzungen als Chemotherapeutika in der Human- und Tierme­ dizin.
Dabei können sie lokal oder systemisch eingesetzt werden. Unter systemischer Applikation versteht man z. B. eine in­ travenöse, intrapleurale, intraperitoneale, rectale, orale, Applikation oder die Spülung von Körperhöhlen und Harn­ blase. Unter lokaler Applikation versteht man z. B. die sub­ kutane, intrakutane, intratumorale, peritumorale Applika­ tion, z. B. in Form von Injektionslösungen, Injekti­ onssuspensionen, Cremes, Lotionen, Gelen und Salben.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe besitzen bei systemischer und bei lokaler Applikation eine dosisabhängige Wirkung. Die Dosis der erfindungsgemäßen Wirkstoffe liegt bei the­ rapeutischem Einsatz pro Tag in der Größenordnung von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise von 2 bis 40 mg/kg Körpergewicht. In individuellen Fällen kann die Do­ sierung größer oder kleiner sein als oben angegeben.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können in bekannter Weise - dem individuellen Krankheitsbild entsprechend - in einer Formulierung angewendet werden, wie Pflaster, Salben, Pa­ sten, Cremes, lösliche Pulver, Emulsionen, Puder, Suspen­ sionen und Injektionslösungen.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können beispielhaft in ei­ ner Injektionslösung gegebenenfalls unter Zuhilfenahme von Lösungsvermittlern in verdünnten physiologisch verträgli­ chen Basen gelöst und durch Zugabe physiologisch verträgli­ cher Säuren in eine injizierbare Form von pH 6 bis 8, ins­ besondere 6.9 bis 7.5 gebracht werden.
Beispielhafte physiologisch verträgliche Basen können Hy­ droxide, Hydrogencarbonate, Carbonate der Alkali- und Erd­ alkalimetalle, insbesondere von Kalium, Natrium und Calcium sein.
Beispielhafte physiologisch verträgliche Säuren können Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure, Oxalsäure, Äpfel­ säure, Essigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure sein.
In der Formulierung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe - die allein oder zu mehreren eingesetzt werden können - können Hilfsstoffe beigemischt werden. Solche nichttoxischen und pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffe können feste, halbfe­ ste oder flüssige Trägerstoffe, Emulgier- oder Dispergiermitel sein. Die Konzentration der erfindungsgemäßen Wirk­ stoffe liegt zwischen 1 und 90 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 50 Gew.-%.
Die Dosierungseinheiten der erfindungsgemäßen Wirkstoffe können beispielsweise bestehen aus 1, 2, 3 oder 4 Einzeldo­ sen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis. Eine Einzel­ dosis enthält vorzugsweise die Menge an Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder gar einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
Cremes, Pasten, Salben und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen übliche dem Fachmann bekannte Trägerstoffe, beispielsweise Wachse, Paraffine, Stärken, pflanzliche und tierische Fette, Cellulosederivate, Traganth, Kieselsäure, Talkum, Zinkoxid, Bentonite, Silicone, Polyäthylenglycole sein.
Sprays und Puder können neben dem oder den Wirkstoffen üb­ liche dem Fachmann bekannte Trägerstoffe, wie Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat oder Polyamidpulver oder Gemische davon enthalten. Sprays können zusätzlich Treibmittel, beispielsweise Fluorchlorkohlenwas­ serstoffe enthalten.
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen übliche dem Fachmann bekannte Trägerstoffe, wie Polyäthylenglycole, Fette oder Gemische davon enthalten.
Ebenso Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Antikör­ perkonjugate aus einem oder mehreren Antikörpern und einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen, die unter physiologischen Bedingungen abgespalten werden können. Diese Antikörperkonjugate können in Liposome verpackt sein.
Lokale Applikation der erfindungsgemässen Wirkstoffe kann durch Mikromaschinen erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können zur Erzielung bes­ serer lokal-relevanter Wirkstoffkonzentrationen und zur besseren Verträglichkeit in Liposome verpackt werden.
Beispiele
Beispiel 1
3-(4-Fluoro-phenyl)-5-oxo-4-pyridin-4-yl-2,5-dihydro-furan- 2-carboxylic acid piperidin-4-ylamide
Summenformel: C21H20FN3O3
Molgewicht: 381,41 g/mol
Beispiel 2
4-(4-Fluoro-phenyl)-5-oxo-3-pyridin-4-yl-2,5-dihydro-furan- 2-carboxylic acid piperidin-4-ylamide
Summenformel: C21H20FN3O3
Molgewicht: 381,41 g/mol
Beispiel 3
3-(4-Fluoro-phenyl)-5-oxo-4-pyridin-4-yl-2,5-dihydro-furan- 2-carboxylic benzylamide
Summenformel: C23H17FN2O3
Molgewicht: 388,40 g/mol
Beispiel 4
3-(4-Fluoro-phenyl)-5-oxo-4-pyridin-4-yl-2,5-dihydro-furan- 2-carboxylic acid tert-butylamide
Summenformel: C20H19FN2O3
Molgewicht: 354,38 g/mol
Beispiel 5
4-(4-Fluoro-phenyl)-5-oxo-3-pyridin-4-yl-2,5-dihydro-furan- 2-carboxylic acid (2-morpholin-4-yl-ethyl)-amide
Summenformel: C22H22FN3O4
Molgewicht: 411,44 g/mol
Beispiel 6
3-(4-Chloro-phenyl)-5-oxo-4-pyridin-4-yl-2,5-dihydro-furan- 2-carboxylic acid (pyridin-4-ylmethyl)-amide
Summenformel: C22H16ClN3O3
Molgewicht: 405,84 g/mol
Beispiel 7
5-(4-Fluoro-phenyl)-6-oxo-4-pyridin-4-yl-3,6-dihydro-2H- pyran-2-carboxylic acid cyclohexylamide
Summenformel: C23H23FN2O3
Molgewicht: 394,45 g/mol
Beispiel 8
4-(4-Fluoro-phenyl)-6-oxo-5-pyridin-4-yl-3,6-dihydro-2H- pyran-2-carboxylic acid cyclohexylamind
Summenformel: C23H23FN2O3
Molgewicht: 394,45 g/mol
Beispiel 9
4-(4-Fluoro-phenyl)-6-oxo-5-pyridin-4-yl-3,6-dihydro-2H- pyran-2-carboxylic acid benzylamide
Summenformel: C23H23FN2O3
Molgewicht: 394,45 g/mol
Beispiel 10
4-/4-Fluoro-phenyl)-6-oxo-5-pyridin-4-yl-3,6-dihydro-2H- pyran-2-carboxylic acid piperidin-4-ylamide
Summenformel: C22H22FN3O3
Molgewicht: 395,44 g/mol
Beispiel 11
4-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)-5-oxo-3-phenyl- 2,5-dihydrofuran-2-carboxylic acid cyclohexylamide
Summenformel: C23H25NO6
Molgewicht: 411,46 g/mol
Beispiel 12
4-(2-Amino-6-hydroxy-pyrimidin-4-yl)-5-oxo-3-phenyl-2,5- dihydro-furan-2-carboxylic acid cyclohexylamide
Summenformel: C21H22N4O4
Molgewicht: 394,43 g/mol
Beispiel 13
4-(4-Fluoro-phenyl)-6-oxo-5-pyridin-4-yl-3,6-dihydro-2H- pyran-2-carboxylic acid benzhydryl-amide
Summenformel: C30H23FN22O3
Molgewicht: 478,53 g/mol
Beispiel 14
4-/4-Fluoro-phenyl)-6-oxo-5-pyridin-4-yl-3,6-dihydro-2H- pyran-2-carboxylic acid 4-trifluormethyl-benzylamide
Summenformel: C25H18F4N2O3
Molgewicht: 470,43 g/mol
Beispiel 15
6-Oxo-4-pyridin-4-yl-5-(4-trifluoromethyl-phenyl)-3,6- dihydro-2Hpyran-2-carboxylic acid 4-chloro-benzylamide
Summenformel: C25H18ClF3N2O3
Molgewicht: 486,88 g/mol
Beispiel 16
5-(4-Fluoro-phenyl)-6-oxo-4-pyridin-4-yl-3,6-dihydro-2H- pyran-2-carboxylic acid [2-oxo-2-(4-pyrimidin-2-yl­ piperazin-1-yl)-ethyl]-amide
Summenformel: C27H25FN6O4
Molgewicht: 516,54 g/mol
Beispiel 17
4-(4-Fluoro-phenyl)-5-oxo-3-pyridin-4-yl-2,5-dihydro-furan- 2-carboxylic acid (piperidin-1-ylcarbamoylmethyl)-amide
Summenformel: C23H23FN4O4
Molgewicht: 438,46 g/mol
Beispiel 18
3-(4-Fluoro-phenyl)-5-oxo-4-pyridin-4-yl-2,5-dsihydro­ furan-2-carboxylic acid cyclopropylamide
Summenformel: C19H15FN2O3
Molgewicht: 338,34 g/mol
Beispiel 19
3-(4-Fluoro-phenyl)-5-oxo-4-pyridin-4-yl-2,5-dihydro-furan- 2-carboxylic acid{[(pyridin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-methyl}- amide
Summenformel: C24H19FN4O4
Molgewicht: 446,44 g/mol
Beispiel 20
4-(4-Fluoro-phenyl)-5-oxo-3-pyridin-4-yl-2,5-dihydro-furan- 2-carboxylic acid [2-methyl-1-(2-morpholin-4-yl- ethylcarbamoyl)-propyl]-amide
Summenformel: C27H31FN4O5
Molgewicht: 510,57 g/mol

Claims (16)

1. Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (I):
worin
n 0 oder 1 ist,
der Rest R1 ein an sich üblicher Rest eines Isocyanids ist, das in einer Multikomponentenreaktion (MCR) eingesetzt werden kann;
der Rest R4 ein an sich üblicher α-Substituent einer Phosphonoessigsäure oder eines Phosphonoessigsäurediesters ist, die in einer Multikomponentenreaktion (MCR) eingesetzt werden können;
wenn n = 0: der Rest R5 ein an sich üblicher Rest eines Glyoxals ist, das in einer Multikomponentenreaktion (MCR) eingesetzt werden kann, oder
wenn n = 1: die Reste R5, R5' und/oder R5" an sich übliche Rest eines 3-Ketoaldehyds sind, das in einer Multikomponentenreaktion (MCR) eingesetzt werden kann.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin
wenn n = 0: einer der Reste R4 oder R5 ein substituierter oder unsubstituierter Aromat mit 5 oder 6 Ringatomen ist, wobei ein Ringatom ein Stickstoffatom in meta- oder para- Stellung zum Ring gemäß Formel (I) ist und gegebenenfalls ein oder zwei weitere Ringatome Heteroatome wie Stickstoffatome sind, und
der andere Rest R4 oder R5 ein substituierter oder unsub­ stituierter C6- Aromat wie Phenyl, oder Thiazol, Oxazol, Isoxazol, Isothiazol, Thiophen oder Furan ist,
wenn n = 1: mindestens einer der Reste R4, R5, R5' oder R5" ein substituierter oder unsubstituierter Aromat mit 5 oder 6 Ringatomen ist, wobei ein Ringatom ein Stickstoffatom in meta- oder para-Stellung zum Ring gemäß Formel (I) ist und gegebenenfalls ein oder zwei weitere Ringatome Heteroatome wie Stickstoffatome sind, und
mindestens ein anderer der Reste R4, R5, R5' oder R5" ein substituierter oder unsubstituierter C6- Aromat wie Phenyl, oder Thiazol, Oxazol, Isoxazol, Isothiazol, Thiophen oder Furan ist, und
mindestens einer der Reste R5' oder R5" ein Wasserstoff­ atom ist.
3. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, da­ durch gekennzeichnet, daß der Substituent ein Halogenatom ist.
4. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, da­ durch gekennzeichnet, daß der Rest R1 Wasserstoff oder ein substituierter oder unsubstituierter Alkarylrest mit 1-6 Alkyl-C-Atomen und 5 oder 6 Ring-C-Atomen, ein substituier­ ter oder unsubstituierter C1-C6-Alkylcarbonyl-, ein substituierter oder unsubstituierter Rest der Formel -C1- C6-Alkyl-COOR, ein substituierter oder unsubstituierter Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest mit 5, 6, 10 oder 12 Ringatomen, ein substituierter oder unsubstituierter Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen und einem oder zwei Heteroatomen im Ring, ein substituierter oder unsub­ stituierter partiell oder vollständig gesättigter hetero­ cyclischer Rest mit 5 oder 6 Ringatomen und einem oder zwei Heteroatomen im Ring oder ein substituierter oder unsub­ stituierter Iminrest =N-R ist, wobei R ein C1-C6-Alkylrest ist.
5. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, da­ durch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff oder ein unsubsti­ tuierter C1-C6-Alkylrest, ein substituierter oder unsubsti­ tuierter Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, ein sub­ stituierter oder unsubstituierter C1-C6-Alkylarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, ein substituierter oder unsubstituierter Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen und einem oder zwei Heteroatomen, ein substituierter oder un­ substituierter partiell oder vollständig gesättigter he­ terocyclischer Rest mit 5 oder 6 Ringatomen und einem oder zwei Heteroatomen ist.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, die mindestens eine Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche gegeben­ enfalls in Kombination mit an sich üblichen Trägern und/oder Adjuvantien enthält.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, die als Pflaster, Salbe, Paste, Creme, lösliches Pulver, Emulsion, Puder, Suspension oder Injektionslösung formuliert ist.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 oder 7, die mindestens einen Antikörper enthält.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei die Wirkstoffe und gegebenenfalls die Antikörper in Liposomen verpackt sind.
10. Verwendung der Verbindungen oder pharmazeutischen Zu­ sammensetzungen nach einem der vorstehenden Ansprüche als Inhibitoren der p38 Kinase.
11. Verwendung der Verbindungen oder pharmazeutischen Zu­ sammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur The­ rapie oder Prophylaxe von entzündlichen Krankheiten.
12. Verwendung der Verbindungen oder pharmazeutischen Zu­ sammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur The­ rapie oder Prophylaxe von durch Autoimmunreaktionen her­ vorgerufenen Krankheiten.
13. Verwendung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die durch Autoimmunreaktionen hervorgerufenen Krankhei­ ten rheumatoide Arthritis, Asthma, COPD (chronic obstruc­ tive pulmonary disease) und ARDS (acute respiratory dis­ tress syndrome) sind.
14. Verwendung der Verbindungen oder pharmazeutischen Zu­ sammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur The­ rapie oder Prophylaxe von MDR, Krebs, Schlaganfall, Alzheimer, Osteoarthritis, Lungenleiden, septischem Schock, Angiogenese und Dermatitis.
15. Verwendung nach einem der Ansprüche 10 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen oder pharmazeutischen Zu­ sammensetzungen lokal oder systemisch eingesetzt werden.
16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß Verbin­ dungen der Formeln II, III und IV miteinander umgesetzt werden:
wobei die Reste wie in einem der vorstehenden Ansprüche de­ finiert sind.
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