DE10050490A1 - New butenolide or pentenolide amide derivatives, useful as kinase inhibitors for treating inflammatory and autoimmune diseases, e.g. rheumatoid arthritis, asthma, Alzheimer's disease or osteoarthritis - Google Patents

New butenolide or pentenolide amide derivatives, useful as kinase inhibitors for treating inflammatory and autoimmune diseases, e.g. rheumatoid arthritis, asthma, Alzheimer's disease or osteoarthritis

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DE10050490A1 DE2000150490 DE10050490A DE10050490A1 DE 10050490 A1 DE10050490 A1 DE 10050490A1 DE 2000150490 DE2000150490 DE 2000150490 DE 10050490 A DE10050490 A DE 10050490A DE 10050490 A1 DE10050490 A1 DE 10050490A1
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Abstract

Butenolide or pentenolide amide derivatives (I) are new. Butenolide or pentenolide amide derivatives of formula (I) and their salts, hydrates and solvates are new: X = O or NR<6>; n = 0 - 1; U = CH or COH; V = CR<2>R<3>; U-V = CR<2> R<1> = alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or heteroaralkyl; R<2>, R<3>, R<4>, R<6> = H, alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or heteroaralkyl; or R<2>+R<3> or R<2>+R<4> = form part of a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or heteroaralkyl ring system; and R<5> = H, halo, OH, alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or heteroaralkyl. An Independent claim is also included for a process of preparing (I).

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Kinase-Inhibitoren, insbesondere neue p38-Inhibitoren und Verfahren zu deren Herstellung.The present invention relates to new kinase inhibitors, in particular new p38 inhibitors and methods for their Production.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine hohe Wirk­ samkeit insbesondere bei den verschiedensten enzündlichen Krankheiten und auch durch Autoimmunreaktionen hervorgeru­ fene Krankheiten, wie z. B. rheumatoide Arthritis, Asthma, NDR (multiple Drug Resistance), COPD (chronic obstructive pulmonary disease) und ARDS (acute respiratory distress syndrome), und auch bei Krebs, Schlaganfall, Alzheimer, Osteoarthritis, Lungenleiden, septischer Schock, Angiogenese und Dermatitis auf. Diese Wirkung erlaubt die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe und pharmazeutischen Zusammensetzungen als Chemotherapeutika in der Human- und Tiermedizin.The compounds according to the invention have a high activity in particular with the most diverse inflammatory Diseases and also caused by autoimmune reactions fene diseases, such as B. rheumatoid arthritis, asthma, NDR (multiple drug resistance), COPD (chronic obstructive pulmonary disease) and ARDS (acute respiratory distress syndrome), and also for cancer, stroke, Alzheimer's, Osteoarthritis, lung disease, septic shock, angiogenesis and dermatitis. This effect allows the use of the active substances according to the invention and pharmaceutical Compositions as chemotherapy drugs in human and Veterinary medicine.

Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue verbesserte Kinase-Inhibitoren, insbesondere neue verbesserte p38- Kinase-Inhibitoren und Verfahren zu deren Herstellung bereitzustellen.It is an object of the present invention to improve new ones Kinase inhibitors, especially new improved p38 Kinase inhibitors and process for their preparation provide.

Diese Aufgabe wird durch die Bereitstellung von Verbindun­ gen der folgenden allgemeinen Formel (I) gelöst:
This object is achieved by providing compounds of the following general formula (I):

worin
n 0 oder 1 ist,
der Rest R1 ein an sich üblicher Rest eines Isocyanids ist, das in einer Multikomponentenreaktion (MCR) eingesetzt werden kann. Derartige Isocyanide sind z. B. in I. Ugi (Hrsg.) Isonitrile Chemistry, Academic Press, New Yok, 1971 und Angew. Chem. 2000, 112, 3300-3344 beschrieben. Vorzugsweise weisen derartige Isocyanide in α-Position zur Isonitrilgruppe ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom auf, wobei Isocyanide mit einem Kohlenstoffatom in α-Position zur Isonitrilgruppe besonders bevorzugt werden. So können derartige Isocyanidreste z. B. ein Wasserstoffatom, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, ein substituierter oder unsubstituierter Rest der Formel -CO-R, ein substituierter oder unsubstituierter Alkylcarbonylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Rest der Formel -C1-C6-Alkyl-COOR, ein substituierter oder unsubstituierter Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkinyl-, Alkylaryl-, Aryl-, Heteroaryl-, partiell oder vollständig gesättigter heterocyclischer Rest, ein Rest einer substituierten heterocyclischen Spiroverbindung, ein Rest der Formel -C1-C6-Alkyl-CO-Heterocycloalkyl, -C1-C6-Alkyl- CO-NH-Heterocycloalkyl, -C1-C6-Alkyl-CO-NH-C1-C6-Alkyl- Heteroaryl-, -C1-C6-Alkyl-CO-Heterocycloalkyl-Heteroaryl-, -C1-C6-Alkyl-CO-NH-C1-C6-Alkyl-(Aryl)2, gegebenenfalls anellierter -C1-C6-Alkyl-CO-Heterocycloalkyl-Heteroaryl, substituierter oder unsubstituierter -C1-C6-Alkenyl- Heteroarylrest, substituierter oder unsubstituierter -C1- C6-Alkyl-CO-NH-C1-C6-Alkyl-CO-NH-C1-C6-Alkyl- Heteroarylrest, substituierter oder unsubstituierter -C1- C6-Alkyl-CO-NH-C1-C6-Alkyl-Arylrest, oder ein Iminrest =N- R;
der Rest R4 ein an sich üblicher α-Substituent einer Phosphonoessigsäure oder eines Phosphonoesigsäurediesters ist, die in einer Multikomponentenreaktion (MCR) eingesetzt werden können. Die Herstellung derartiger α-substituierter Phosphonoessigsäuren und Phosphonoessigsäureester wird in der beigefügten Patentanmeldung der Firma Morphochem AG, internes Aktenzeichen: 11318 beschrieben;wherein
n is 0 or 1,
the R1 radical is a conventional isocyanide radical which can be used in a multicomponent reaction (MCR). Such isocyanides are e.g. B. in I. Ugi (ed.) Isonitrile Chemistry, Academic Press, New Yok, 1971 and Angew. Chem. 2000, 112, 3300-3344. Such isocyanides preferably have a carbon or nitrogen atom in the α-position to the isonitrile group, isocyanides with a carbon atom in the α-position to the isonitrile group being particularly preferred. Such isocyanide residues can, for. B. a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl, alkenyl, alkynyl, a substituted or unsubstituted radical of the formula -CO-R, a substituted or unsubstituted alkylcarbonyl radical, a substituted or unsubstituted radical of the formula -C 1 -C 6 - Alkyl-COOR, a substituted or unsubstituted cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, alkylaryl, aryl, heteroaryl, partially or completely saturated heterocyclic radical, a radical of a substituted heterocyclic spiro compound, a radical of the formula -C1-C6-alkyl -CO-heterocycloalkyl, -C1-C6-alkyl-CO-NH-heterocycloalkyl, -C1-C6-alkyl-CO-NH-C1-C6-alkyl-heteroaryl-, -C1-C6-alkyl-CO-heterocycloalkyl-heteroaryl -, -C1-C6-Alkyl-CO-NH-C1-C6-alkyl- (aryl) 2, optionally fused-C1-C6-alkyl-CO-heterocycloalkyl-heteroaryl, substituted or unsubstituted -C1-C6-alkenyl-heteroaryl radical , substituted or unsubstituted -C1-C6-alkyl-CO-NH-C1-C6-alkyl-CO-NH-C1-C6-alkyl heteroar yl residue, substituted or unsubstituted -C1-C6-alkyl-CO-NH-C1-C6-alkyl-aryl residue, or an imine residue = N-R;
the radical R4 is a conventional α-substituent of a phosphonoacetic acid or a phosphonoacetic acid diester, which can be used in a multicomponent reaction (MCR). The preparation of such α-substituted phosphonoacetic acids and phosphonoacetic acid esters is described in the attached patent application by Morphochem AG, internal file number: 11318;

Reste derartiger α-substituierter Phosphonoessigsäuren und Phosphonoessigsäureester sind z. B. ein Wasserstoffatom, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, ein substituierter oder unsubstituierter Rest der Formel -CO-R, ein substituierter oder unsubstituierter Alkylcarbonylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Rest der Formel -C1-C6-Alkyl-COOR, ein substituierter oder unsubstituierter Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkinyl-, Alkylaryl-, Aryl-, Heteroaryl-, partiell oder vollständig gesättigter heterocyclischer Rest, ein Rest einer substituierten heterocyclischen Spiroverbindung, ein Rest der Formel -C1-C6-Alkyl-CO-Heterocycloalkyl, -C1-C6-Alkyl- CO-NH-Heterocycloalkyl, -C1-C6-Alkyl-CO-NH-C1-C6-Alkyl- Heteroaryl-, -C1-C6-Alkyl-CO-Heterocycloalkyl-Heteroaryl-, -C1-C6-Alkyl-CO-NH-C1-C6-Alkyl-(Aryl)2, gegebenenfalls anellierter -C1-C6-Alkyl-CO-Heterocycloalkyl-Heteroaryl, substituierter oder unsubstituierter -C1-C6-Alkenyl- Heteroarylrest, substituierter oder unsubstituierter -C1- C6-Alkyl-CO-NH-C1-C6-Alkyl-CO-NH-C1-C6-Alkyl- Heteroarylrest, substituierter oder unsubstituierter -C1- C6-Alkyl-CO-NH-C1-C6-Alkyl-Arylrest, oder ein Iminrest =N- R;
wenn n = 0: der Rest R5 ein an sich üblicher Rest eines Glyoxals ist, das in einer Multikomponentenreaktion (MCR) eingesetzt werden kann, oder
wenn n = 1: die Reste R5, R5' und/oder R5" an sich übliche Reste eines 3-Ketoaldehyds sind, das in einer Multikomponentenreaktion (MCR) eingesetzt werden kann.Residues of such α-substituted phosphonoacetic acids and phosphonoacetic esters are e.g. B. a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl, alkenyl, alkynyl, a substituted or unsubstituted radical of the formula -CO-R, a substituted or unsubstituted alkylcarbonyl radical, a substituted or unsubstituted radical of the formula -C 1 -C 6 - Alkyl-COOR, a substituted or unsubstituted cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, alkylaryl, aryl, heteroaryl, partially or completely saturated heterocyclic radical, a radical of a substituted heterocyclic spiro compound, a radical of the formula -C1-C6-alkyl -CO-heterocycloalkyl, -C1-C6-alkyl-CO-NH-heterocycloalkyl, -C1-C6-alkyl-CO-NH-C1-C6-alkyl-heteroaryl-, -C1-C6-alkyl-CO-heterocycloalkyl-heteroaryl -, -C1-C6-Alkyl-CO-NH-C1-C6-alkyl- (aryl) 2, optionally fused-C1-C6-alkyl-CO-heterocycloalkyl-heteroaryl, substituted or unsubstituted -C1-C6-alkenyl-heteroaryl radical , substituted or unsubstituted -C1-C6-alkyl-CO-NH-C1-C6-alkyl-CO-NH-C1-C6-alkyl heteroar yl residue, substituted or unsubstituted -C1-C6-alkyl-CO-NH-C1-C6-alkyl-aryl residue, or an imine residue = N-R;
if n = 0: the residue R5 is a residue of a glyoxal which is customary per se and can be used in a multicomponent reaction (MCR), or
if n = 1: the residues R5, R5 'and / or R5 "are inherently residues of a 3-ketoaldehyde which can be used in a multicomponent reaction (MCR).

Vorzugsweise kann der Rest R4 ein Wasserstoffatom ein substituierter oder unsubstituierter Aromat mit 5 oder 6 Ringatomen sein, wobei ein Ringatom ein Stickstoffatom in meta- oder para-Stellung zum Ring gemäß Formel (I) ist und gegebenenfalls ein oder zwei weitere Ringatome Heteroatome wie Stickstoffatome sind, oder ein substituierter oder unsubstituierter C6- Aromat wie Phenyl, oder Thiazol, Oxazol, Isoxazol, Isothiazol, Thiophen oder Furan.The radical R4 can preferably be a hydrogen atom substituted or unsubstituted aromatic with 5 or 6 Ring atoms, where a ring atom is a nitrogen atom in is meta or para to the ring of formula (I) and optionally one or two further ring atoms heteroatoms such as nitrogen atoms, or a substituted or unsubstituted C6 aromatic such as phenyl or thiazole, Oxazole, isoxazole, isothiazole, thiophene or furan.

So können derartige Reste z. B. ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, ein substituierter oder unsubstituierter Rest der Formel -CO-R, ein substituierter oder unsubstituierter Alkylcarbonylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Rest der Formel - C1-C6-Alkyl-COOR, ein substituierter oder unsubstituierter Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkinyl-, Alkylaryl-, Aryl-, Heteroaryl-, partiell oder vollständig gesättigter heterocyclischer Rest, ein Rest einer substituierten heterocyclischen Spiroverbindung, ein Rest der Formel -C1- C6-Alkyl-CO-Heterocycloalkyl, -C1-C6-Alkyl-CO-NH- Heterocycloalkyl, -C1-C6-Alkyl-CO-NH-C1-C6-Alkyl- Heteroaryl-, -C1-C6-Alkyl-CO-Heterocycloalkyl-Heteroaryl-, -C1-C6-Alkyl-CO-NH-C1-C6-Alkyl-(Aryl)2, gegebenenfalls anellierter -C1-C6-Alkyl-CO-Heterocycloalkyl-Heteroaryl, substituierter oder unsubstituierter -C1-C6-Alkenyl- Heteroarylrest, substituierter oder unsubstituierter -C1- C6-Alkyl-CO-NH-C1-C6-Alkyl-CO-NH-C1-C6-Alkyl- Heteroarylrest, substituierter oder unsubstituierter -C1- C6-Alkyl-CO-NH-C1-C6-Alkyl-Arylrest;
einer oder beide Reste R5' oder R5" ein Wasserstoffatom ist,
und R wie R1 definiert ist, wobei R1 kein Iminrest sein kann.Such residues z. B. a substituted or unsubstituted alkyl, alkenyl, alkynyl, a substituted or unsubstituted radical of the formula -CO-R, a substituted or unsubstituted alkylcarbonyl radical, a substituted or unsubstituted radical of the formula - C 1 -C 6 alkyl-COOR , a substituted or unsubstituted cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, alkylaryl, aryl, heteroaryl, partially or completely saturated heterocyclic radical, a radical of a substituted heterocyclic spiro compound, a radical of the formula -C1- C6-alkyl-CO- Heterocycloalkyl, -C1-C6-alkyl-CO-NH- heterocycloalkyl, -C1-C6-alkyl-CO-NH-C1-C6-alkyl- heteroaryl-, -C1-C6-alkyl-CO-heterocycloalkyl-heteroaryl-, - C1-C6-alkyl-CO-NH-C1-C6-alkyl- (aryl) 2, optionally fused-C1-C6-alkyl-CO-heterocycloalkyl-heteroaryl, substituted or unsubstituted -C1-C6-alkenyl-heteroaryl radical, substituted or unsubstituted -C1-C6-alkyl-CO-NH-C1-C6-alkyl-CO-NH-C1-C6-alkyl heteroaryl, substituted ter or unsubstituted -C1-C6-alkyl-CO-NH-C1-C6-alkyl-aryl radical;
one or both radicals R5 'or R5 "is a hydrogen atom,
and R is defined as R1, where R1 cannot be an imine residue.

In der gesamten Beschreibung und den Ansprüchen kann der Ausdruck "Alkyl" z. B. eine C1-50 Alkylgruppe, bevorzugt eine C1-12 Alkylgruppe, vorzugsweise eine C1-6 Alkylgruppe darstellen, die substituiert oder vorzugsweise unsubstituiert sein kann; so kann eine Alkylgruppe z. B. eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylgruppe sein;
ist der Ausdruck "Alk" z. B. in dem Ausdruck "Alkoxy" wie "Alkyl" definiert;
kann der Ausdruck "Alkenyl" z. B. eine C2-10 Alkenylgruppe, vorzugsweise eine C2-6 Alkenylgruppe darstellen, die die Doppelbindung(en) an beliebiger Stelle aufweist und sub­ stituiert oder vorzugsweise unsubstituiert sein kann;
kann der Ausdruck "Alkinyl" z. B. eine C2-10 Alkinylgruppe, vorzugsweise eine C2-6 Alkinylgruppe darstellen, die die Dreifachbindung(en) an beliebiger Stelle aufweist und sub­ stituiert oder vorzugsweise unsubstituiert sein kann;
kann der Ausdruck Aryl ein aromatischer Mono-Carbocyclus, ein aromatischer Carbocyclus mit zwei kondensierten oder anellierten oder über eine Bindung miteinander verbundenen Ringen oder ein aromatischer Carbocyclus mit drei kondensierten oder anellierten oder über eine Bindung miteinander verbundenen Ringen z. B. Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, vorzugsweise Phenyl sein, die substituiert oder vorzugsweise unsubstituiert sein können;
kann der Ausdruck Heteroaryl z. B. Thiophen, Furan, Pyrrol, Thiazol, Oxazol, Imidazol, Isoxazol, Isothiazol, Pyrazol, 1,2,4-Triazol, 1,2,4-Oxadiazol, 1,2,4-Thiadiazol, 1,2,5- Oxadiazol, 1,2,5-Thiadiazol, Tetrazol, Pyridin, Pyridazin, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-, 3,6-, 4,5-, 4,6-, 5,6- Diazin wie Pyrimidin, Pyrazin, 1,2,3-Triazin, 1,2,4-Tri­ azin, 1,3,5-Triazin, 1,2,3,4-Tetrazin, 1,2,3,5-Tetrazin, 1,2,4,5-Tetrazin, Indol, Cumaron, Thionaphthen, Carbazol, Dibenzofuran, Dibenzothiophen, 1H-Indazol, Indoxazol, Chinolin, Isochinolin, Chinazolin, Chinoxalin, Indolizin, die substituiert oder vorzugsweise unsubstituiert sein können, vorzugsweise Thiophen, Furan, Thiazol, Oxazol, Isoxazol, Isothiazol, Tetrazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin sein;
kann der Ausdruck heterocyclischer Rest, Heterocycloalkyl oder Heterocyclus z. B. ein Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder ein Cycloalkinylrest sein, der im Ring neben C-Atomen 1, 2, 3 oder 4 N-, S- und/oder O-Atome enthält, wobei gesättigte 3-, 4-, 5- oder 6-gliedrige Ringe bevorzugt werden, die im Ring 1 oder 2 N- und/oder O-Atome enthalten;
kann der Ausdruck Cycloalkyl z. B. einen Carbocyclus mit 3 bis 20, vorzugsweise mit 5 bis 15 und stärker bevorzugt mit 5 oder 6 Ring-C-Atomen darstellen, der im Carbocyclus keine Mehrfachbindung aufweist und der substituiert oder unsubstituiert sein kann;
kann der Ausdruck Cycloalkenyl z. B. einen Carbocyclus mit 3 bis 20, vorzugsweise mit 5 bis 15 und stärker bevorzugt mit 5 oder 6 Ring-C-Atomen darstellen, der im Carbocyclus min­ desten eine Doppelbindung aufweist und der substituiert oder unsubstituiert sein kann;
kann der Ausdruck Cycloalkinyl z. B. einen Carbocyclus mit 3 bis 20, vorzugsweise mit 5 bis 15 und stärker bevorzugt mit 9 oder 10 Ring-C-Atomen darstellen, der im Carbocyclus min­ destens eine Dreifachbindung aufweist und der substituiert oder unsubstituiert sein kann;
kann der Ausdruck "substituiert" oder Substituent wie folgt definiert sein: -OH, -Ra, -O-Alkyl, -O-Aryl, -O-Heteroaroyl, -O-Heterocyclus, -NH2, -NO2, -CN, -N3, -CF3, -Alkyl, -Cyclo­ alkyl, -Aroyl, -Heteroaroyl, -Heterocycloalkyl, -CNRaNRbRc- NRaRb, NRaRbRc +, Fluor, Chlor, Brom, α-, β-, bis ω-Amino­ säureester, -NRaCORb, -NRaCOXRb (X = -O, -NR, -PO0,2,3,4R, -SO0,1,2,4,R, -NRaNRbRc), -CORa, -COORa, -OCOORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRCCONRaRb, -Ra-O-Rb, -Rc-NRaRb, -Ra-S-Rb, -Ra- SO-Rb, -Ra-S(O)2-Rb, -ORa-O-Rb, -NRaRb-O-Rc, -SO2Ra, - SO1,2,3,4Ra-O-Rb, CORa-ORb, -COORa-O-Rb, -OCORa-O-Rb, - OCOORa-O-Rb, -NRbCORa-O-Rb, -CONRaRb-O-Rc, -OCONRaRb-O-Rc, -NRcCONRaRb-O-Rd, -NRaCORb-O-Rc, -ORa-S-Rb, -NRaRb-S-Rc, - SO1,2,3,4Ra-S-Rb, -CORa-S-Rb, -OCORa-S-Rb, -OCORa-S-Rb, NRaCORb-S-Rc, -CONRaRb-S-Rc, -NRaCONRbRc-S-Rd, -ORa-NRbRc, -NRaRb-NRcRd, -SO1,2,3,4Rb-NRbRc, -CORa-NRbRc, -COORa- NRbRc, -OCORa-NRbRc, -OCOORa-NRbRc, -NRaCONRbRc-NRd, - NRaCOORb-NRcRd, -OCONRaRb-NRcRd, -NRaCONRbRc-NHRd, - NRaCOORb-NRcRd, -POORaORb, -NRcPOORaORb, -SO2NRaRb, - SONRaNRbRc, -SNRaRbNRcRd, -NRaSO2Rb, -NRaSONRbRc, - NRaSNRbNRcRd, -NRaSO2NRb, -NRaSONRbNRc, -NRaSNRbNRcNRd, be­ vorzugt -NRaRb,
wobei Ra, Rb, Rc und Rd unabhängig voneinander wie oben de­ finiert Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aroyl, Heteroaroyl, ein Heterocyclus, Aralkyl, Aralkenyl oder Perhalogenalkyl sein können, die gemäß der vorstehenden Liste an ein oder zwei Reste gebunden sind, und wobei Ra, Rb, Rc und Rd substitu­ iert sein können, die Substituenten von Ra, Rb, Rc und Rd jedoch vorzugsweise unsubstituiert sind.Throughout the description and claims, the term "alkyl" may be used e.g. B. represent a C 1-50 alkyl group, preferably a C 1-12 alkyl group, preferably a C 1-6 alkyl group, which may be substituted or preferably unsubstituted; so an alkyl group z. B. be a methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butyl group;
is the expression "alk" z. B. defined in the term "alkoxy" as "alkyl";
the expression "alkenyl" can e.g. B. represent a C 2-10 alkenyl group, preferably a C 2-6 alkenyl group, which has the double bond (s) at any position and can be substituted or preferably unsubstituted;
the term "alkynyl" can e.g. B. represent a C 2-10 alkynyl group, preferably a C 2-6 alkynyl group, which has the triple bond (s) at any point and may be substituted or preferably unsubstituted;
For example, the term aryl may refer to an aromatic mono-carbocycle, an aromatic carbocycle with two fused or fused or bonded rings, or an aromatic carbocycle with three fused or fused or bonded rings e.g. B. phenyl, biphenyl, naphthyl, preferably phenyl, which may be substituted or preferably unsubstituted;
the expression heteroaryl z. B. thiophene, furan, pyrrole, thiazole, oxazole, imidazole, isoxazole, isothiazole, pyrazole, 1,2,4-triazole, 1,2,4-oxadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,2,5- Oxadiazole, 1,2,5-thiadiazole, tetrazole, pyridine, pyridazine, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-, 3,6- , 4,5-, 4,6-, 5,6-diazine such as pyrimidine, pyrazine, 1,2,3-triazine, 1,2,4-triazine, 1,3,5-triazine, 1,2, 3,4-tetrazine, 1,2,3,5-tetrazine, 1,2,4,5-tetrazine, indole, coumarone, thionaphthene, carbazole, dibenzofuran, dibenzothiophene, 1H-indazole, indoxazole, quinoline, isoquinoline, quinazoline, Quinoxaline, indolizine, which can be substituted or preferably unsubstituted, preferably thiophene, furan, thiazole, oxazole, isoxazole, isothiazole, tetrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine;
the expression heterocyclic radical, heterocycloalkyl or heterocycle z. B. be a cycloalkyl, cycloalkenyl or a cycloalkynyl radical which contains 1, 2, 3 or 4 N, S and / or O atoms in the ring in addition to carbon atoms, saturated 3, 4, 5 and 5 or 6-membered rings are preferred which contain 1 or 2 N and / or O atoms in the ring;
the expression cycloalkyl z. B. represent a carbocycle with 3 to 20, preferably with 5 to 15 and more preferably with 5 or 6 ring C atoms, which has no multiple bond in the carbocycle and which can be substituted or unsubstituted;
the expression cycloalkenyl z. B. represent a carbocycle with 3 to 20, preferably with 5 to 15 and more preferably with 5 or 6 ring carbon atoms, the least one double bond in the carbocycle and which may be substituted or unsubstituted;
the expression cycloalkynyl e.g. B. represent a carbocycle with 3 to 20, preferably with 5 to 15 and more preferably with 9 or 10 ring carbon atoms, which has at least one triple bond in the carbocycle and which may be substituted or unsubstituted;
the term "substituted" or substituent can be defined as follows: -OH, -R a , -O-alkyl, -O-aryl, -O-heteroaroyl, -O-heterocycle, -NH 2 , -NO 2 , -CN , -N 3 , -CF 3 , -alkyl, -Cyclo alkyl, -Aroyl, -Heteroaroyl, -Heterocycloalkyl, -CNR a NR b R c - NR a R b , NR a R b R c + , fluorine, chlorine, Bromine, α-, β-, to ω-amino acid ester, -NR a COR b , -NR a COXR b (X = -O, -NR, -PO 0.2.3.4 R, -SO 0.1 , 2,4 , R, -NR a NR b R c ), -COR a , -COOR a , -OCOOR a , -CONR a R b , -OCONR a R b , -NRCCONR a R b , -R a - OR b , -R c -NR a R b , -R a -SR b , -R a - SO-R b , -R a -S (O) 2 -R b , -OR a -OR b , -NR a R b -OR c , -SO 2 R a , - SO 1,2,3,4 R a -OR b , COR a -OR b , -COOR a -OR b , -OCOR a -OR b , - OCOOR a -OR b , -NR b COR a -OR b , -CONR a R b -OR c , -OCONR a R b -OR c , -NR c CONR a R b -OR d , -NR a COR b -OR c , -OR a -SR b , -NR a R b -SR c , - SO 1,2,3,4 R a -SR b , -COR a -SR b , -OCOR a -SR b , -OCOR a -SR b , NR a COR b -SR c , -CONR a R b -SR c , -NR a CONR b R c -SR d , -OR a - NR b R c , -NR a R b -NR c R d , -SO 1,2,3,4 R b -NR b R c , -COR a -NR b R c , -COOR a - NR b R c , -OCOR a -NR b R c , -OCOOR a -NR b R c , -NR a CONR b R c -NR d , - NR a COOR b -NR c R d , -OCONR a R b -NR c R d , -NR a CONR b R c -NHR d , - NR a COOR b -NR c R d , -POOR a OR b , -NR c POOR a OR b , -SO2NRaRb, - SONRaNRbRc, -SNRaRbNRcRd, -NRaSO2Rb, -NRaSONRbRc, - NRaSNRbNRcRd, -NRaSO2NRb, -NRaSONRbNRc, -NRaSNRbNRcNRd, preferred -NR a R b ,
where R a , R b , R c and R d are independently defined as above, alkyl, alkenyl, alkynyl, aroyl, heteroaroyl, heterocycle, aralkyl, aralkenyl or perhalogenalkyl, which are bonded to one or two radicals according to the above list and where R a , R b , R c and R d may be substituted, but the substituents of R a , R b , R c and R d are preferably unsubstituted.

Vorzugsweise ist einer der Reste R4 oder R5 ein substitu­ ierter oder unsubstituierter Phenyl-, Thiophenyl- oder Furylrest während der andere der Reste R4 oder R5 ein Pyridinyl- oder Pyrimidinylrest ist, wobei als Substituenten Halogenatome und insbesondere Fluoratome bevorzugt werden. Besonders bevorzugt weisen die Reste einen Substituenten wie Fluor auf.One of the radicals R4 or R5 is preferably a substitute ized or unsubstituted phenyl, thiophenyl or Furyl radical while the other of the radicals R4 or R5 Is pyridinyl or pyrimidinyl, where as Substituents halogen atoms and especially fluorine atoms to be favoured. The residues particularly preferably have a substituent such as fluorine.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist der Rest R1 Wasserstoff oder ein substituierter oder unsubstituierter Alkarylrest mit 1-6 Alkyl-C-Atomen und 5 oder 6 Ring-C- Atomen wie eine Verbindung der Formel -(CH2)1-6-Ph, ein substituierter oder unsubstituierter Rest der Formel -C1- C6-Alkyl-COR, ein substituierter oder unsubstituierter Rest der Formel -C1-C6-Alkyl-COOR, ein substituierter oder unsubstituierter Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest mit 5, 6, 10 oder 12 Ringatomen, ein substituierter oder unsubstituierter Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen und einem oder zwei Heteroatomen im Ring, ein substituierter oder unsubstituierter partiell oder vollständig gesättigter heterocyclischer Rest mit 5 oder 6 Ringatomen und einem oder zwei Heteroatomen im Ring oder ein substituierter oder unsubstituierter Iminrest =N-R ist, wobei R ein C1-C6- Alkylrest.According to a preferred embodiment, the R1 radical is hydrogen or a substituted or unsubstituted alkaryl radical having 1-6 alkyl C atoms and 5 or 6 ring C atoms, such as a compound of the formula - (CH 2 ) 1-6 -Ph substituted or unsubstituted radical of the formula -C1-C6-alkyl-COR, a substituted or unsubstituted radical of the formula -C1-C6-alkyl-COOR, a substituted or unsubstituted cycloalkyl radical with 5 or 6 ring atoms, a substituted or unsubstituted aryl radical with 5, 6, 10 or 12 ring atoms, a substituted or unsubstituted heteroaryl radical with 5 or 6 ring atoms and one or two heteroatoms in the ring, a substituted or unsubstituted partially or completely saturated heterocyclic radical with 5 or 6 ring atoms and one or two heteroatoms in the ring or a substituted one or unsubstituted imine residue = NR, where R is a C1-C6 alkyl residue.

Erfindungsgemäß kann der Rest R z. B. Wasserstoff oder ein unsubstituierter C1-C6-Alkylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, ein substituierter oder unsubstituierter C1-C6- Alkylarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, ein substituierter oder unsubstituierter Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen und einem oder zwei Heteroatomen, ein substituierter oder unsubstituierter partiell oder vollständig gesättigter heterocyclischer Rest mit 5 oder 6 Ringatomen und einem oder zwei Heteroatomen sein.According to the invention, the radical R z. B. hydrogen or a unsubstituted C1-C6-alkyl radical, a substituted or unsubstituted cycloalkyl radical with 5 or 6 ring atoms, a substituted or unsubstituted C1-C6- Alkylaryl radical with 5 or 6 ring atoms, a substituted one or unsubstituted aryl radical with 5 or 6 ring atoms substituted or unsubstituted heteroaryl radical with 5 or 6 ring atoms and one or two heteroatoms partially or unsubstituted or substituted fully saturated heterocyclic residue with 5 or 6 Ring atoms and one or two heteroatoms.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können z. B. durch Mehr­ komponenten-Reaktionen hergestellt werden. So können z. B. die Edukte II, III und IV wie folgt miteinander umgesetzt werden, wobei die Herstellung keinesfalls auf die im Folgenden beschriebenen Prozesse beschränkt ist.The compounds of the invention can, for. B. by more component reactions are produced. So z. B. the reactants II, III and IV are reacted with one another as follows be, whereby the production in no way to the im The following processes are limited.

Dabei sind die Reste wie vorstehend definiert. The residues are as defined above.  

Hierbei werden die Komponenten II, III, und IV in geeigneten Lösungsmitteln unter geeigneten Bedingungen zur Reaktion gebracht.Here, components II, III, and IV are suitable Solvents under suitable conditions for the reaction brought.

Als Lösungmittel können aprotisch polare, aprotisch unpo­ lare, protische oder Lösungmittelgemische oder zwei- oder dreiphasige Mehrkomponentengemische verwendet werden. Bei­ spielsweise eignen sich Alkohole wie Methanol, Ethanol, Pro­ panol, iso-Propanol, Butanol, tert-Butylalkohol, Ethy­ lenglycol, Glycerin, Ethylenglycolmonomethylether, Ethylen­ glycolmonoethylether, DMSO, DMF, Dimethylacetamid, HMPT, ha­ logenierte Lösungmittel wie DCM, Chloroform, Tetrachlorkoh­ lenstoff, Tetrachlorethan, Hexachlorethan, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Pentan, Hexan, Cyclohexan und deren binäre und ternäre Mischungen mit anderen Lösungmitteln als Lösungsmit­ tel.Aprotic polar, aprotic unpo lare, protic or solvent mixtures or two or three-phase multi-component mixtures are used. at for example, alcohols such as methanol, ethanol, Pro are suitable panol, isopropanol, butanol, tert-butyl alcohol, ethyl lenglycol, glycerin, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol monoethyl ether, DMSO, DMF, dimethylacetamide, HMPT, ha logenized solvents such as DCM, chloroform, carbon tetrachloride lenstoff, tetrachloroethane, hexachloroethane, benzene, toluene, Chlorobenzene, pentane, hexane, cyclohexane and their binary and ternary mixtures with solvents other than solvents tel.

Die Reaktion kann mit oder ohne Katalysatoren oder Reakti­ onsvermittler durchgeführt werden. Geeignete Katalysatoren können Lewis- oder Broenstedt-Säuren sein, wie z. B. ZnCl2, TiCl4, ZrCl4, Ti(OR)4, Zr(OR)4, ZrCpL2, SnCl4, Al2O3, TlX3, BX3, LnLn oder Essigsäure, Trifluoressigsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, HBr, HF, HI, wobei L ein an sich üblicher Ligand und X z. B. F, Cl, Br oder J sein kann.The reaction can be carried out with or without catalysts or reaction mediators. Suitable catalysts can be Lewis or Broenstedt acids, such as. B. ZnCl 2 , TiCl 4 , ZrCl 4 , Ti (OR) 4 , Zr (OR) 4 , ZrCpL 2 , SnCl 4 , Al 2 O 3 , TlX 3 , BX 3 , LnL n or acetic acid, trifluoroacetic acid, phosphoric acid, sulfuric acid , Hydrochloric acid, HBr, HF, HI, where L is a ligand per se and X is z. B. F, Cl, Br or J can be.

Typische Reaktionstemperaturen können im Bereich von -100 bis +180°C liegen.Typical reaction temperatures can range from -100 up to + 180 ° C.

Ferner werden erfindungsgemäß pharmazeutische Zusammenset­ zungen offenbart, die mindestens eine der vorstehenden Ver­ bindungen gegebenenfalls in Kombination mit an sich üblichen Trägern und/oder Adjuvantien enthalten.Pharmaceutical compositions are also used according to the invention tongues disclosed, the at least one of the preceding Ver bindings if necessary in combination with conventional Containers and / or adjuvants included.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine hohe Wirk­ samkeit insbesondere bei den verschiedensten enzündlichen Krankheiten und auch durch Autoimmunreaktionen hervorgerufene Krankheiten, wie z. B. rheumatoide Arthritis, Asthma, COPD (chronic obstructive pulmonary disease) und ARDS (acute respiratory distress syndrome), und auch bei Schlaganfall, Alzheimer, Osteoarthritis, Lungenleiden, septischer Schock, Angiogenese und Dermatitis auf. Diese Wirkung erlaubt die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe und pharmazeuti­ schen Zusammensetzungen als Chemotherapeutika in der Human- und Tiermedizin.The compounds according to the invention have a high activity in particular with the most diverse inflammatory Diseases and also caused by autoimmune reactions  Diseases such as B. rheumatoid arthritis, asthma, COPD (chronic obstructive pulmonary disease) and ARDS (acute respiratory distress syndrome), and also for stroke, Alzheimer's, osteoarthritis, lung disease, septic shock, Angiogenesis and dermatitis. This effect allows the Use of the active ingredients according to the invention and pharmaceutical compositions as chemotherapeutic agents in human and veterinary medicine.

Ferner werden erfindungsgemäß pharmazeutische Zusammenset­ zungen offenbart, die mindestens eine der vorstehenden Ver­ bindungen gegebenenfalls in Kombination mit an sich üb­ lichen Trägern und/oder Adjuvantien enthalten.Pharmaceutical compositions are also used according to the invention tongues disclosed, the at least one of the preceding Ver bindings if necessary in combination with per se Lichen carriers and / or adjuvants included.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine hohe Wirk­ samkeit auf. Diese Wirkung erlaubt die Verwendung der er­ findungsgemäßen Wirkstoffe und pharmazeutischen Zusammen­ setzungen als Chemotherapeutika in der Human- und Tierme­ dizin.The compounds according to the invention have a high activity totality. This effect allows the use of the he Active substances according to the invention and pharmaceutical compositions setting as chemotherapeutic agents in human and animal life dizin.

Dabei können sie lokal oder systemisch eingesetzt werden. Unter systemischer Applikation versteht man z. B. eine in­ travenöse, intrapleurale, intraperitoneale, rectale, orale, Applikation oder die Spülung von Körperhöhlen und Harn­ blase. Unter lokaler Applikation versteht man z. B. die sub­ kutane, intrakutane, intratumorale, peritumorale Applika­ tion, z. B. in Form von Injektionslösungen, Injekti­ onssuspensionen, Cremes, Lotionen, Gelen und Salben.They can be used locally or systemically. Systemic application means e.g. B. one in travenous, intrapleural, intraperitoneal, rectal, oral, Application or flushing of body cavities and urine bladder. Local application means e.g. B. the sub cutaneous, intracutaneous, intratumoral, peritumoral appliqué tion, e.g. B. in the form of injection solutions, injections on suspensions, creams, lotions, gels and ointments.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe besitzen bei systemischer und bei lokaler Applikation eine dosisabhängige Wirkung. Die Dosis der erfindungsgemäßen Wirkstoffe liegt bei the­ rapeutischem Einsatz pro Tag in der Größenordnung von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise von 2 bis 40 mg/kg Körpergewicht. In individuellen Fällen kann die Do­ sierung größer oder kleiner sein als oben angegeben.The active substances according to the invention have systemic and with local application a dose-dependent effect. The dose of the active compounds according to the invention is the therapeutic use per day in the order of 0.1  up to 100 mg / kg body weight, preferably from 2 to 40 mg / kg Body weight. In individual cases, the Do be larger or smaller than specified above.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können in bekannter Weise - dem individuellen Krankheitsbild entsprechend - in einer Formulierung angewendet werden, wie Pflaster, Salben, Pa­ sten, Cremes, lösliche Pulver, Emulsionen, Puder, Suspen­ sionen und Injektionslösungen.The active compounds according to the invention can be used in a known manner - according to the individual clinical picture - in one Formulation can be applied, such as plasters, ointments, Pa plasters, creams, soluble powders, emulsions, powders, suspensions ions and injection solutions.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können beispielhaft in ei­ ner Injektionslösung gegebenenfalls unter Zuhilfenahme von Lösungsvermittlern in verdünnten physiologisch verträgli­ chen Basen gelöst und durch Zugabe physiologisch verträgli­ cher Säuren in eine injizierbare Form von pH 6 bis 8, ins­ besondere 6.9 bis 7.5 gebracht werden.The active compounds according to the invention can be exemplified in ei ner solution for injection with the help of Solubilizers in diluted physiologically compatible Chen bases dissolved and physiologically compatible by adding cher acids in an injectable form from pH 6 to 8, ins special 6.9 to 7.5 are brought.

Beispielhafte physiologisch verträgliche Basen können Hy­ droxide, Hydrogencarbonate, Carbonate der Alkali- und Erd­ alkalimetalle, insbesondere von Kalium, Natrium und Calcium sein.Exemplary physiologically compatible bases can Hy hydroxides, bicarbonates, carbonates of alkali and earth alkali metals, especially potassium, sodium and calcium his.

Beispielhafte physiologisch verträgliche Säuren können Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure, Oxalsäure, Äpfel­ säure, Essigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure sein.Exemplary physiologically acceptable acids can Lactic acid, citric acid, tartaric acid, oxalic acid, apples acid, acetic acid, formic acid, benzoic acid, salicylic acid, Hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid.

In der Formulierung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe - die allein oder zu mehreren eingesetzt werden können - können Hilfsstoffe beigemischt werden. Solche nichttoxischen und pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffe können feste, halbfe­ ste oder flüssige Trägerstoffe, Emulgier- oder Dispergiermitel sein. Die Konzentration der erfindungsgemäßen Wirk­ stoffe liegt zwischen 1 und 90 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 50 Gew.-%.In the formulation of the active ingredients according to the invention - the can be used alone or in groups Auxiliaries are added. Such non-toxic and pharmaceutically suitable excipients can be solid, semi-solid or liquid carriers, emulsifiers or dispersants  his. The concentration of the active ingredient according to the invention fabrics is between 1 and 90 wt .-%, preferably 5 to 50 wt .-%.

Die Dosierungseinheiten der erfindungsgemäßen Wirkstoffe können beispielsweise bestehen aus 1, 2, 3 oder 4 Einzeldo­ sen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis. Eine Einzel­ dosis enthält vorzugsweise die Menge an Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder gar einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.The dosage units of the active substances according to the invention can consist of 1, 2, 3 or 4 single doo sen or 1/2, 1/3 or 1/4 of a single dose. A single Dose preferably contains the amount of active ingredient an application is administered and usually one whole, half or third or even one Quarter corresponds to a daily dose.

Cremes, Pasten, Salben und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen übliche dem Fachmann bekannte Trägerstoffe, beispielsweise Wachse, Paraffine, Stärken, pflanzliche und tierische Fette, Cellulosederivate, Traganth, Kieselsäure, Talkum, Zinkoxid, Bentonite, Silicone, Polyäthylenglycole sein.Creams, pastes, ointments and gels can be added to the or the Active substances customary carriers known to the person skilled in the art, for example waxes, paraffins, starches, vegetable and animal fats, cellulose derivatives, tragacanth, silica, Talc, zinc oxide, bentonites, silicones, polyethylene glycols his.

Sprays und Puder können neben dem oder den Wirkstoffen üb­ liche dem Fachmann bekannte Trägerstoffe, wie Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat oder Polyamidpulver oder Gemische davon enthalten. Sprays können zusätzlich Treibmittel, beispielsweise Fluorchlorkohlenwas­ serstoffe enthalten.Sprays and powders can be used in addition to the active ingredient (s) Liche carriers known to those skilled in the art, such as milk sugar, Talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate or Contain polyamide powder or mixtures thereof. Sprays can additional blowing agents, for example chlorofluorocarbon contain substances.

Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen übliche dem Fachmann bekannte Trägerstoffe, wie Polyäthylenglycole, Fette oder Gemische davon enthalten.Suppositories can be customary in addition to the active ingredient (s) carriers known to the person skilled in the art, such as polyethylene glycols, Contain fats or mixtures thereof.

Ebenso Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Antikör­ perkonjugate aus einem oder mehreren Antikörpern und einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen, die unter physiologischen Bedingungen abgespalten werden können. Diese Antikörperkonjugate können in Liposome verpackt sein.The present invention also relates to antibodies perconjugate from one or more antibodies and one  or more active substances according to the invention, which under physiological conditions can be split off. These antibody conjugates can be packaged in liposomes.

Lokale Applikation der erfindungsgemässen Wirkstoffe kann durch Mikromaschinen erfolgen.Local application of the active ingredients according to the invention can done by micromachines.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können zur Erzielung bes­ serer lokal-relevanter Wirkstoffkonzentrationen und zur besseren Verträglichkeit in Liposome verpackt werden. To achieve the active ingredients according to the invention serer locally relevant drug concentrations and better tolerability to be packed in liposomes.  

BeispieleExamples

Beispiel 1 example 1

3-(4-Fluoro-phenyl)-5-oxo-4-pyridin-4-yl-2,5-dihydro-furan- 2-carboxylic acid piperidin-4-ylamide 3- (4-Fluoro-phenyl) -5-oxo-4-pyridin-4-yl-2,5-dihydro-furan-2-carboxylic acid piperidin-4-ylamide

Summenformel: C21H20FN3O3
Molgewicht: 381,41 g/molMolecular formula: C 21 H 20 FN 3 O 3
Molecular weight: 381.41 g / mol

Beispiel 2 Example 2

4-(4-Fluoro-phenyl)-5-oxo-3-pyridin-4-yl-2,5-dihydro-furan- 2-carboxylic acid piperidin-4-ylamide 4- (4-fluoro-phenyl) -5-oxo-3-pyridin-4-yl-2,5-dihydro-furan-2-carboxylic acid piperidin-4-ylamide

Summenformel: C21H20FN3O3
Molgewicht: 381,41 g/molMolecular formula: C 21 H 20 FN 3 O 3
Molecular weight: 381.41 g / mol

Beispiel 3 Example 3

3-(4-Fluoro-phenyl)-5-oxo-4-pyridin-4-yl-2,5-dihydro-furan- 2-carboxylic benzylamide 3- (4-fluoro-phenyl) -5-oxo-4-pyridin-4-yl-2,5-dihydro-furan-2-carboxylic benzylamide

Summenformel: C23H17FN2O3
Molgewicht: 388,40 g/molMolecular formula: C 23 H 17 FN 2 O 3
Molecular weight: 388.40 g / mol

Beispiel 4 Example 4

3-(4-Fluoro-phenyl)-5-oxo-4-pyridin-4-yl-2,5-dihydro-furan- 2-carboxylic acid tert-butylamide 3- (4-Fluoro-phenyl) -5-oxo-4-pyridin-4-yl-2,5-dihydro-furan-2-carboxylic acid tert-butylamide

Summenformel: C20H19FN2O3
Molgewicht: 354,38 g/molMolecular formula: C 20 H 19 FN 2 O 3
Molecular weight: 354.38 g / mol

Beispiel 5 Example 5

4-(4-Fluoro-phenyl)-5-oxo-3-pyridin-4-yl-2,5-dihydro-furan- 2-carboxylic acid (2-morpholin-4-yl-ethyl)-amide 4- (4-Fluoro-phenyl) -5-oxo-3-pyridin-4-yl-2,5-dihydro-furan-2-carboxylic acid (2-morpholin-4-yl-ethyl) -amide

Summenformel: C22H22FN3O4
Molgewicht: 411,44 g/molMolecular formula: C 22 H 22 FN 3 O 4
Molecular weight: 411.44 g / mol

Beispiel 6 Example 6

3-(4-Chloro-phenyl)-5-oxo-4-pyridin-4-yl-2,5-dihydro-furan- 2-carboxylic acid (pyridin-4-ylmethyl)-amide 3- (4-chlorophenyl) -5-oxo-4-pyridin-4-yl-2,5-dihydro-furan-2-carboxylic acid (pyridin-4-ylmethyl) amide

Summenformel: C22H16ClN3O3
Molgewicht: 405,84 g/molMolecular formula: C 22 H 16 ClN 3 O 3
Molecular weight: 405.84 g / mol

Beispiel 7 Example 7

5-(4-Fluoro-phenyl)-6-oxo-4-pyridin-4-yl-3,6-dihydro-2H- pyran-2-carboxylic acid cyclohexylamide 5- (4-Fluoro-phenyl) -6-oxo-4-pyridin-4-yl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-carboxylic acid cyclohexylamide

Summenformel: C23H23FN2O3
Molgewicht: 394,45 g/molMolecular formula: C 23 H 23 FN 2 O 3
Molecular weight: 394.45 g / mol

Beispiel 8 Example 8

4-(4-Fluoro-phenyl)-6-oxo-5-pyridin-4-yl-3,6-dihydro-2H- pyran-2-carboxylic acid cyclohexylamind 4- (4-fluoro-phenyl) -6-oxo-5-pyridin-4-yl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-carboxylic acid cyclohexylamine

Summenformel: C23H23FN2O3
Molgewicht: 394,45 g/molMolecular formula: C 23 H 23 FN 2 O 3
Molecular weight: 394.45 g / mol

Beispiel 9 Example 9

4-(4-Fluoro-phenyl)-6-oxo-5-pyridin-4-yl-3,6-dihydro-2H- pyran-2-carboxylic acid benzylamide 4- (4-fluoro-phenyl) -6-oxo-5-pyridin-4-yl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-carboxylic acid benzylamide

Summenformel: C23H23FN2O3
Molgewicht: 394,45 g/molMolecular formula: C 23 H 23 FN 2 O 3
Molecular weight: 394.45 g / mol

Beispiel 10 Example 10

4-/4-Fluoro-phenyl)-6-oxo-5-pyridin-4-yl-3,6-dihydro-2H- pyran-2-carboxylic acid piperidin-4-ylamide 4- / 4-fluoro-phenyl) -6-oxo-5-pyridin-4-yl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-carboxylic acid piperidin-4-ylamide

Summenformel: C22H22FN3O3
Molgewicht: 395,44 g/molMolecular formula: C 22 H 22 FN 3 O 3
Molecular weight: 395.44 g / mol

Beispiel 11 Example 11

4-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)-5-oxo-3-phenyl- 2,5-dihydrofuran-2-carboxylic acid cyclohexylamide 4- (2,2-Dimethyl-6-oxo-6H- [1,3] dioxin-4-yl) -5-oxo-3-phenyl-2,5-dihydrofuran-2-carboxylic acid cyclohexylamide

Summenformel: C23H25NO6
Molgewicht: 411,46 g/molMolecular formula: C 23 H 25 NO 6
Molecular weight: 411.46 g / mol

Beispiel 12 Example 12

4-(2-Amino-6-hydroxy-pyrimidin-4-yl)-5-oxo-3-phenyl-2,5- dihydro-furan-2-carboxylic acid cyclohexylamide 4- (2-Amino-6-hydroxy-pyrimidin-4-yl) -5-oxo-3-phenyl-2,5-dihydro-furan-2-carboxylic acid cyclohexylamide

Summenformel: C21H22N4O4
Molgewicht: 394,43 g/molMolecular formula: C 21 H 22 N 4 O 4
Molecular weight: 394.43 g / mol

Beispiel 13 Example 13

4-(4-Fluoro-phenyl)-6-oxo-5-pyridin-4-yl-3,6-dihydro-2H- pyran-2-carboxylic acid benzhydryl-amide 4- (4-fluoro-phenyl) -6-oxo-5-pyridin-4-yl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-carboxylic acid benzhydryl amides

Summenformel: C30H23FN22O3
Molgewicht: 478,53 g/molMolecular formula: C 30 H 23 FN 22 O 3
Molecular weight: 478.53 g / mol

Beispiel 14 Example 14

4-/4-Fluoro-phenyl)-6-oxo-5-pyridin-4-yl-3,6-dihydro-2H- pyran-2-carboxylic acid 4-trifluormethyl-benzylamide 4- / 4-fluoro-phenyl) -6-oxo-5-pyridin-4-yl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-carboxylic acid 4-trifluoromethyl-benzylamide

Summenformel: C25H18F4N2O3
Molgewicht: 470,43 g/molMolecular formula: C 25 H 18 F 4 N 2 O 3
Molecular weight: 470.43 g / mol

Beispiel 15 Example 15

6-Oxo-4-pyridin-4-yl-5-(4-trifluoromethyl-phenyl)-3,6- dihydro-2Hpyran-2-carboxylic acid 4-chloro-benzylamide 6-Oxo-4-pyridin-4-yl-5- (4-trifluoromethylphenyl) -3,6-dihydro-2Hpyran-2-carboxylic acid 4-chloro-benzylamide

Summenformel: C25H18ClF3N2O3
Molgewicht: 486,88 g/molMolecular formula: C 25 H 18 ClF 3 N 2 O 3
Molecular weight: 486.88 g / mol

Beispiel 16 Example 16

5-(4-Fluoro-phenyl)-6-oxo-4-pyridin-4-yl-3,6-dihydro-2H- pyran-2-carboxylic acid [2-oxo-2-(4-pyrimidin-2-yl­ piperazin-1-yl)-ethyl]-amide 5- (4-fluoro-phenyl) -6-oxo-4-pyridin-4-yl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-carboxylic acid [2-oxo-2- (4-pyrimidin-2- yl piperazin-1-yl) ethyl] amides

Summenformel: C27H25FN6O4
Molgewicht: 516,54 g/molMolecular formula: C 27 H 25 FN 6 O 4
Molecular weight: 516.54 g / mol

Beispiel 17 Example 17

4-(4-Fluoro-phenyl)-5-oxo-3-pyridin-4-yl-2,5-dihydro-furan- 2-carboxylic acid (piperidin-1-ylcarbamoylmethyl)-amide 4- (4-Fluoro-phenyl) -5-oxo-3-pyridin-4-yl-2,5-dihydro-furan-2-carboxylic acid (piperidin-1-ylcarbamoylmethyl) amide

Summenformel: C23H23FN4O4
Molgewicht: 438,46 g/molMolecular formula: C 23 H 23 FN 4 O 4
Molecular weight: 438.46 g / mol

Beispiel 18 Example 18

3-(4-Fluoro-phenyl)-5-oxo-4-pyridin-4-yl-2,5-dsihydro­ furan-2-carboxylic acid cyclopropylamide 3- (4-fluoro-phenyl) -5-oxo-4-pyridin-4-yl-2,5-dihydro furan-2-carboxylic acid cyclopropylamide

Summenformel: C19H15FN2O3
Molgewicht: 338,34 g/molMolecular formula: C 19 H 15 FN 2 O 3
Molecular weight: 338.34 g / mol

Beispiel 19 Example 19

3-(4-Fluoro-phenyl)-5-oxo-4-pyridin-4-yl-2,5-dihydro-furan- 2-carboxylic acid{[(pyridin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-methyl}- amide 3- (4-Fluoro-phenyl) -5-oxo-4-pyridin-4-yl-2,5-dihydro-furan-2-carboxylic acid {[(pyridin-4-ylmethyl) carbamoyl] methyl} - amides

Summenformel: C24H19FN4O4
Molgewicht: 446,44 g/molMolecular formula: C 24 H 19 FN 4 O 4
Molecular weight: 446.44 g / mol

Beispiel 20 Example 20

4-(4-Fluoro-phenyl)-5-oxo-3-pyridin-4-yl-2,5-dihydro-furan- 2-carboxylic acid [2-methyl-1-(2-morpholin-4-yl- ethylcarbamoyl)-propyl]-amide 4- (4-fluoro-phenyl) -5-oxo-3-pyridin-4-yl-2,5-dihydro-furan-2-carboxylic acid [2-methyl-1- (2-morpholin-4-yl- ethylcarbamoyl) -propyl] amides

Summenformel: C27H31FN4O5
Molgewicht: 510,57 g/molMolecular formula: C 27 H 31 FN 4 O 5
Molecular weight: 510.57 g / mol

Claims (16)

1. Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (I):
worin
n 0 oder 1 ist,
der Rest R1 ein an sich üblicher Rest eines Isocyanids ist, das in einer Multikomponentenreaktion (MCR) eingesetzt werden kann;
der Rest R4 ein an sich üblicher α-Substituent einer Phosphonoessigsäure oder eines Phosphonoessigsäurediesters ist, die in einer Multikomponentenreaktion (MCR) eingesetzt werden können;
wenn n = 0: der Rest R5 ein an sich üblicher Rest eines Glyoxals ist, das in einer Multikomponentenreaktion (MCR) eingesetzt werden kann, oder
wenn n = 1: die Reste R5, R5' und/oder R5" an sich übliche Rest eines 3-Ketoaldehyds sind, das in einer Multikomponentenreaktion (MCR) eingesetzt werden kann.1. Compounds of the following general formula (I):
wherein
n is 0 or 1,
the R1 radical is a conventional isocyanide radical which can be used in a multicomponent reaction (MCR);
the radical R4 is a conventional α-substituent of a phosphonoacetic acid or a phosphonoacetic acid diester, which can be used in a multi-component reaction (MCR);
if n = 0: the residue R5 is a residue of a glyoxal which is customary per se and can be used in a multicomponent reaction (MCR), or
if n = 1: the radicals R5, R5 'and / or R5 "are inherently the radical of a 3-ketoaldehyde which can be used in a multicomponent reaction (MCR). 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin
wenn n = 0: einer der Reste R4 oder R5 ein substituierter oder unsubstituierter Aromat mit 5 oder 6 Ringatomen ist, wobei ein Ringatom ein Stickstoffatom in meta- oder para- Stellung zum Ring gemäß Formel (I) ist und gegebenenfalls ein oder zwei weitere Ringatome Heteroatome wie Stickstoffatome sind, und
der andere Rest R4 oder R5 ein substituierter oder unsub­ stituierter C6- Aromat wie Phenyl, oder Thiazol, Oxazol, Isoxazol, Isothiazol, Thiophen oder Furan ist,
wenn n = 1: mindestens einer der Reste R4, R5, R5' oder R5" ein substituierter oder unsubstituierter Aromat mit 5 oder 6 Ringatomen ist, wobei ein Ringatom ein Stickstoffatom in meta- oder para-Stellung zum Ring gemäß Formel (I) ist und gegebenenfalls ein oder zwei weitere Ringatome Heteroatome wie Stickstoffatome sind, und
mindestens ein anderer der Reste R4, R5, R5' oder R5" ein substituierter oder unsubstituierter C6- Aromat wie Phenyl, oder Thiazol, Oxazol, Isoxazol, Isothiazol, Thiophen oder Furan ist, und
mindestens einer der Reste R5' oder R5" ein Wasserstoff­ atom ist.2. A compound according to claim 1, wherein
if n = 0: one of the radicals R4 or R5 is a substituted or unsubstituted aromatic having 5 or 6 ring atoms, one ring atom being a nitrogen atom in the meta or para position to the ring of the formula (I) and optionally one or two further ring atoms Are heteroatoms such as nitrogen atoms, and
the other R4 or R5 is a substituted or unsubstituted C6 aromatic such as phenyl or thiazole, oxazole, isoxazole, isothiazole, thiophene or furan,
if n = 1: at least one of the radicals R4, R5, R5 'or R5 "is a substituted or unsubstituted aromatic having 5 or 6 ring atoms, one ring atom being a nitrogen atom in the meta or para position to the ring of the formula (I) and optionally one or two further ring atoms are heteroatoms such as nitrogen atoms, and
at least one of the radicals R4, R5, R5 'or R5 "is a substituted or unsubstituted C 6 aromatic such as phenyl, or thiazole, oxazole, isoxazole, isothiazole, thiophene or furan, and
at least one of the radicals R5 'or R5 "is a hydrogen atom. 3. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, da­ durch gekennzeichnet, daß der Substituent ein Halogenatom ist.3. Connection according to one of the preceding claims, there characterized in that the substituent is a halogen atom is. 4. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, da­ durch gekennzeichnet, daß der Rest R1 Wasserstoff oder ein substituierter oder unsubstituierter Alkarylrest mit 1-6 Alkyl-C-Atomen und 5 oder 6 Ring-C-Atomen, ein substituier­ ter oder unsubstituierter C1-C6-Alkylcarbonyl-, ein substituierter oder unsubstituierter Rest der Formel -C1- C6-Alkyl-COOR, ein substituierter oder unsubstituierter Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest mit 5, 6, 10 oder 12 Ringatomen, ein substituierter oder unsubstituierter Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen und einem oder zwei Heteroatomen im Ring, ein substituierter oder unsub­ stituierter partiell oder vollständig gesättigter hetero­ cyclischer Rest mit 5 oder 6 Ringatomen und einem oder zwei Heteroatomen im Ring oder ein substituierter oder unsub­ stituierter Iminrest =N-R ist, wobei R ein C1-C6-Alkylrest ist.4. Connection according to one of the preceding claims, since characterized in that the R1 radical is hydrogen or a substituted or unsubstituted alkaryl with 1-6  Alkyl C atoms and 5 or 6 ring C atoms, one substituted ter or unsubstituted C1-C6-alkylcarbonyl- substituted or unsubstituted radical of the formula -C1- C6-alkyl-COOR, a substituted or unsubstituted Cycloalkyl radical with 5 or 6 ring atoms, a substituted one or unsubstituted aryl radical with 5, 6, 10 or 12 Ring atoms, a substituted or unsubstituted Heteroaryl radical with 5 or 6 ring atoms and one or two Heteroatoms in the ring, a substituted or unsub substituted partially or fully saturated hetero cyclic radical with 5 or 6 ring atoms and one or two Heteroatoms in the ring or a substituted or unsub substituted imine residue = N-R, where R is a C1-C6-alkyl residue is. 5. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, da­ durch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff oder ein unsubsti­ tuierter C1-C6-Alkylrest, ein substituierter oder unsubsti­ tuierter Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, ein sub­ stituierter oder unsubstituierter C1-C6-Alkylarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, ein substituierter oder unsubstituierter Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen und einem oder zwei Heteroatomen, ein substituierter oder un­ substituierter partiell oder vollständig gesättigter he­ terocyclischer Rest mit 5 oder 6 Ringatomen und einem oder zwei Heteroatomen ist.5. Connection according to one of the preceding claims, since characterized in that R is hydrogen or an unsubsti tuiert C1-C6-Alkylrest, a substituted or unsubsti tuiert Cycloalkylrest with 5 or 6 ring atoms, a sub substituted or unsubstituted C1-C6-alkylaryl radical with 5 or 6 ring atoms, one substituted or unsubstituted Aryl radical with 5 or 6 ring atoms, a substituted or unsubstituted heteroaryl radical with 5 or 6 ring atoms and one or two heteroatoms, a substituted or un substituted partially or completely saturated he terocyclic radical with 5 or 6 ring atoms and one or is two heteroatoms. 6. Pharmazeutische Zusammensetzung, die mindestens eine Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche gegeben­ enfalls in Kombination mit an sich üblichen Trägern und/oder Adjuvantien enthält. 6. Pharmaceutical composition containing at least one Connection according to one of the preceding claims if necessary in combination with conventional carriers and / or contains adjuvants.   7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, die als Pflaster, Salbe, Paste, Creme, lösliches Pulver, Emulsion, Puder, Suspension oder Injektionslösung formuliert ist.7. Pharmaceutical composition according to claim 6, which as Plasters, ointment, paste, cream, soluble powder, emulsion, Powder, suspension or solution for injection is formulated. 8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 oder 7, die mindestens einen Antikörper enthält.8. Pharmaceutical composition according to one of the claims 6 or 7, which contains at least one antibody. 9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei die Wirkstoffe und gegebenenfalls die Antikörper in Liposomen verpackt sind.9. Pharmaceutical composition according to one of the claims 6 to 8, the active ingredients and optionally the Antibodies are packaged in liposomes. 10. Verwendung der Verbindungen oder pharmazeutischen Zu­ sammensetzungen nach einem der vorstehenden Ansprüche als Inhibitoren der p38 Kinase.10. Use of the compounds or pharmaceutical additives compositions according to one of the preceding claims as P38 kinase inhibitors. 11. Verwendung der Verbindungen oder pharmazeutischen Zu­ sammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur The­ rapie oder Prophylaxe von entzündlichen Krankheiten.11. Use of the compounds or pharmaceutical additives compositions according to one of claims 1 to 9 for The therapy or prophylaxis of inflammatory diseases. 12. Verwendung der Verbindungen oder pharmazeutischen Zu­ sammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur The­ rapie oder Prophylaxe von durch Autoimmunreaktionen her­ vorgerufenen Krankheiten.12. Use of the compounds or pharmaceutical additives compositions according to one of claims 1 to 9 for The therapy or prophylaxis of autoimmune reactions called diseases. 13. Verwendung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die durch Autoimmunreaktionen hervorgerufenen Krankhei­ ten rheumatoide Arthritis, Asthma, COPD (chronic obstruc­ tive pulmonary disease) und ARDS (acute respiratory dis­ tress syndrome) sind. 13. Use according to claim 12, characterized in that that the diseases caused by autoimmune reactions rheumatoid arthritis, asthma, COPD (chronic obstruc tive pulmonary disease) and ARDS (acute respiratory dis tress syndrome).   14. Verwendung der Verbindungen oder pharmazeutischen Zu­ sammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur The­ rapie oder Prophylaxe von MDR, Krebs, Schlaganfall, Alzheimer, Osteoarthritis, Lungenleiden, septischem Schock, Angiogenese und Dermatitis.14. Use of the compounds or pharmaceutical additives compositions according to one of claims 1 to 9 for The therapy or prophylaxis of MDR, cancer, stroke, Alzheimer's, osteoarthritis, lung disease, septic shock, Angiogenesis and dermatitis. 15. Verwendung nach einem der Ansprüche 10 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen oder pharmazeutischen Zu­ sammensetzungen lokal oder systemisch eingesetzt werden.15. Use according to one of claims 10 to 14, characterized characterized in that compounds or pharmaceutical additives compositions can be used locally or systemically. 16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß Verbin­ dungen der Formeln II, III und IV miteinander umgesetzt werden:
wobei die Reste wie in einem der vorstehenden Ansprüche de­ finiert sind.16. A process for the preparation of compounds according to any one of claims 1 to 9, characterized in that compounds of the formulas II, III and IV are reacted with one another:
wherein the residues are as defined in any one of the preceding claims.
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JP 06100445 A2 zitiert als Pat. Abstr. of Jp., undChemical Abstr.-Ref.: Vol. 121:50090 (1990) *
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