DE10014961A1 - Enantiomerentrennung von 3,5-disubstituierten 2-Oxazolidinonen - Google Patents

Enantiomerentrennung von 3,5-disubstituierten 2-Oxazolidinonen

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Abstract

Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur chromatographischen Enantiomerentrennung von Verbindungen der Formel I, DOLLAR F1 worin R 1 und R 2 jeweils unabhängig voneinander Hydroxyalkyl, Cyanoalkyl, Alkyl- oder Arylreste, Aralkyl, Heterocyclen (Het) oder Hetalkyl bedeuten, wobei die Trennung an mit aromatischen Estern oder Carbamaten substituierter Amylose oder an mikrokristalliner Triacetylcellulose erfolgt und ein Elutionsmittel mit einem Gehalt an C 1 - bis C 5 -Alkoholen verwendet wird.

Description

Die Erfindung betrifft die chromatographische Enantiomerentrennung, insbesondere mittels kontinuierlicher Verfahren, von Verbindungen der Formel I,
worin R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander Hydroxyalkyl, Cyanoalkyl, Alkyl- oder Arylreste, Aralkyl, Heterocyclen (Het) oder Hetalkyl bedeuten. In R1 und R2 der Formel I bedeuten vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander
Alkyl eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 6 C- Atomen, worin auch eine oder mehrere CH2-Gruppen ersetzt sein können durch -O-, -SO2-, -SO-, -S-, -NH-, -CO-, -C(=NH)- und/oder auch ungesättigte C-C-Bindungen,
Aryl ein Phenyl- oder Biphenylring, der ein-, zwei- oder dreifach substituiert sein kann durch Hal, CN, OH, Hydroxyalkyl, Cyanoalkyl, OAlkyl oder Alkyl, einen weiteren unsubstituierten oder wieder ein-, zwei- oder dreifach substituierten Ring aromatischer, aliphatischer oder heterocyclischer Natur, wobei die Ringsysteme auch kondensiert vorliegen können,
Het einen gesättigten, teilweise oder vollständig ungesättigten mono- oder bicyclischen heterocyclischen Rest mit 5 bis 10 Ringgliedern, wobei 1 oder 2 N- und/oder S- und/oder O-Atome und/oder CO- oder SO- oder SO2- Gruppen vorliegen können und dieser Rest auch ein oder zweifach durch Hal, CN, OH, Hydroxylalkyl, Cyanoalkyl, OAlkyl, Alkyl und/oder Aryl substituiert sein kann, und
Hal Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
Bevorzugt handelt es sich bei R1 um monosubstituiertes Phenyl.
Verschiedene 3,5-disubstituierte 2-Oxazolidinone sind - insbesondere in enantiomerenreinem Zustand - potente Arzneistoffe in mehreren Indikationsgebieten. So gilt eine Reihe der Derivate von Verbindung II als wirkungsvolle Antibiotika (Drugs of the Future 1996, 21 (11); 1116-1123),
worin R die für R1 angegebenen Bedeutungen annehmen kann.
Die Verbindung III (Formel in Abb. 1), ein Glycoprotein (GP IIb/IIIa)- Antagonist mit antithrombotischer Wirkung wird in DE 195 16 483 offenbart. Die Synthese aller dieser Verbindungen erfolgt über aufwendige mehrstufige Verfahren, die eine Umsetzung mit enantiomerenreinen Glycidolderivaten beinhalten. Dies ist ein großer Nachteil, weil der synthetische Aufwand zur Darstellung dieser Edukte sehr groß ist (Sharpless-Synthese) und nur mäßige ee-Werte (ca. 90%) erreicht werden.
Wichtige Zwischenstufen für die Synthese von III und ähnlicher Verbindungen sind Verbindungen der Formeln IV und V, die sich aus Formel I ergeben, wenn R1 = 4-Cyanophenyl und R2 = Hydroxymethyl (Formel IV) bzw. R1 = 4-Cyanophenyl und R2 = methansulfonyloxymethyl (Formel V).
Überraschend wurde gefunden, dass die reinen Enantiomeren dieser Verbindungen (Formeln IV und V) durch Chromatographie erhalten werden können. Somit sind enantiomerenreine Verbindungen der Formel I in vereinfachter Weise zugänglich.
Grundsätzlich lassen sich Enantiomere an chiralen Sorbentien trennen. Dem Fachmann sind eine große Anzahl chiraler Sorbentien, beispielsweise solche auf der Grundlage von Cellulosederivaten, Cyclodextrinen, oder Poly(meth)acrylamidderivaten mit optisch-aktiver Seitenkette bekannt. Solche chiralen Sorbentien und deren Verwendung sind beispielsweise in EP-A-0 147 804, EP-A-0 155 637, DE 36 19 303, DE 40 05 868 oder DE 40 06 923 offenbart.
Insbesondere sind chirale Trennphasen, die substituierte Polysaccharide enthalten, für viele Trennverfahren gebräuchlich.
Bisher war die Enantiomerentrennung von z. B. 3-(4-Cyanophenyl)-5- (hydroxymethyl)-oxazolidin-2-on (Verbindung der Formel IV) an einer Reihe üblicher chiraler Sorbentien nicht möglich.
Überraschenderweise wurde jedoch gefunden, dass eine Trennung auf Amylose-tris(3,5-dimethylphenylcarbamat) [Chiralpak® AD, Fa. Daicel] möglich ist: Die Trennung an Amylose-tris(3,5-dimethylphenylcarbamat) [Chiralpak® AD] war mit guten Trennfaktoren mit Ethanol als Elutionsmittel sowohl mittels Säulenchromatographie (batch-Verfahren) als auch mittels der kontinuierlichen "simulated moving bed"- Chromatographie (SMB- Chromatographie) möglich. Jedoch zeigte sich an vergleichbaren Sorbentien mit Cellulose-tris-(3,5-dimethylphenylcarbamat) [Chiralcel® OD, Fa. Daicel] oder Cellulose-tris-(phenylcarbamat) [Chiralcel® OC, Fa. Daicel] als chiralem Selektor keine Trennung.
Eine Trennung von IV war jedoch ebenfalls möglich an mikrokristalliner Triacetylcellulose (CTA) sowohl in Methanol als mobiler Phase, als auch in Ethanol. Ebenso sind für Trennungen an diesem Sorbens wässrige Elutionsmittel möglich.
Gegenstand der Erfindung sind daher Verfahren zur Enantiomerentrennung von 3,5-disubstituierten 2-Oxazolidinonen der Formel I worin R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander Hydroxyalkyl, Cyanoalkyl, Alkyl- oder Arylreste, Aralkyl, Heterocyclen (Het) oder Hetalkyl bedeuten, welche dadurch gekennzeichnet sind, dass die Trennungen an Sorbentien erfolgt, die substituierte Polysaccharide ausgewählt aus der Gruppe der mit aromatischen Estern oder Carbamaten substituierter Amylose oder mikrokristalliner Triacetylcellulose enthalten, und dass Elutionsmittel mit einem Gehalt an C1- bis C5-Alkoholen verwendet werden.
Insbesondere bevorzugt ist die Trennung von Verbindungen der Unterformel IV, welche als Zwischenstufen für die Darstellung von der Verbindung der Formel III sehr wichtig sind.
Vorzugsweise werden auch Verbindungen der Formel VI getrennt. Formel VI ist eine Unterformel von Formel II, wobei R2 eine Hydroxymethylgruppe bedeutet. Verbindungen gemäß Formel VI sind als Zwischenstufen für die Verbindungen der Formel II äußerst wichtig.
Diese Verbindungen der Formel II und deren Zwischenstufen (Formel VI) sind in der Literatur "Drugs of the Future 1996, 21 (11); 1116-1123)" ausführlich beschrieben. Alle die dort genannten Reste für R in Formel II sind von R1 der allgemeinen Formel I enthalten. Somit sind alle dort beschriebenen Verbindungen in dieser Erfindung mitumfasst und deren Trennung, beziehungsweise die Trennung derer Vorstufen, sind ebenfalls Gegenstand dieser Erfindung.
Als bevorzugtes Trennmaterial wird Amylose-tris(3,5-dimethylphenyl­ carbamat) [Chiralpak® AD, Fa. Daicel] oder Triacetylcellulose verwendet.
Als besonders geeignete Elutionsmittel kommen C1 bis C5-Alkohole, insbesondere Methanol und Ethanol, oder deren Mischungen in Betracht. Ferner können auch in manchen Fällen Mischungen aus C1 bis C5- Alkoholen und C5 bis C10-Kohlenwasserstoffen, insbesondere Mischungen aus Hexan oder Heptan mit 2-Propanol, geeignet sein. Ein ebenfalls geeignetes Elutionsmittel stellt Acetonitril - und Mischungen damit - dar.
Neben Verbindung IV ist es auch möglich, das Mesylat von Verbindung IV (= Verbindung der Formel V) an chiralen stationären Phasen zu trennen. Während bei Verbindung V die Trennung an mit aromatischen Estern oder Carbamaten substituierter Amylose nicht optimal war, so konnte jedoch eine Enantiomerentrennung an mikrokristalliner Triacetylcellulose und insbesondere auch an einer chiralen stationären Phase mit Poly-[N- Acryloyl-phenylalaninethylester] (Chiraspher®, Merck KGaA) durchgeführt werden. Als Elutionsmittel kommen hierbei neben den schon genannten Alkoholen insbesondere Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Methyl- tert.-butylether oder deren Mischungen, und auch Wasser, beziehungs­ weise wässrig/alkoholische Mischungen, für die Trennung an Triacetylcellulose in Frage.
Die Trennung von Mesylaten der Formel V an Triacetylcellulose oder an Chiraspher® sind ebenfalls Gegenstand dieser Erfindung. Es ist auch möglich, Verbindung IV an Poly-[N-Acryloyl-phenylalaninethylester] zu trennen, jedoch ist die Trennung für einen präparativen Zweck nicht optimal genug. Man würde normalerweise die Trennung an Triacetylcellulose oder an mit aromatischen Estern oder Carbamaten substituierter Amylose vorziehen.
Die als Elutionsmittel genannten C1 bis C5-Alkohole bedeuten erfindungsgemäß Methanol, Ethanol, n-Propanol, i-Propanol, n-Butanol, i-Butanol; bevorzugt werden Methanol oder Ethanol. Ebenfalls verwendet werden kann Acetonitril als Elutionsmittel. Auch Mischungen dieser Alkohole, auch mit Acetonitril, können erfindungsgemäß verwendet werden.
Gemischte Elutionsmittel bzw. Lösungsmittel mit einem Gehalt an Alkoholen sind erfindungsgemäß Mischungen aus den bereits genannten C1 bis C5-Alkoholen und linearen, verzweigten oder cyclischen C5 bis C10- Kohlenwasserstoffen, wobei die Mischungen aus mehr als einem der genannten Alkohole und mehr als einem dieser Kohlenwasserstoffe bestehen können. Beispielhaft für die linearen, verzweigten oder cyclischen C5- bis C10-Kohlenwasserstoffe seien genannt: n-Pentan, Isopentan, n- Hexan, Isohexan, Cyclohexan, n-Heptan, Isoheptan, n-Octan, Isooctan. Genauso können die Gemische aus einem oder mehreren Alkoholen und Acetonitril oder auch Wasser bestehen, wobei zwischen 1 und 99% Alkohole enthalten sind. Ebenfalls verwendbar sind Gemische von Kohlenwasserstoffen mit Ethern wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Methyl- tert.-butylether, wobei zwischen 1 und 99% Kohlenwasserstoffe enthalten sind.
Abb. 1 zeigt die Struktur von Verbindungen der Formel III.
Die Abb. 2 und 3 stellen Elutionsdiagramme dar; die experimen­ tellen Einzelheiten finden sich in der Beschreibung des Beispiels 1, sowie des Vergleichsbeispiels A.
Abb. 4 stellt ein internes Konzentrationsprofil einer SMB-Trennung von Verbindung IV an Amylose-tris(3,5-dimethylphenylcarbamat) [Chiralpak® AD] dar.
Die erfindungsgemäße Trennung kann im konventionellen Batch-Verfahren ausgeführt werden. Bevorzugt ist die Trennung mittels des kontinuierlich arbeitenden SMB-Verfahrens. Die experimentelle Realisierung der Trennung wurde auf einer SMB-Anlage ausgeführt, die nach dem Vier- Zonen-Modell arbeitet. Erläuterungen hierzu finden sich in WO 97/47617. Erfindungsgemäß können auch SMB-Anlagen verwendet werden, die nach anderen Modellen, z. B. dem Drei-Zonen-Modell arbeiten. Geeignete Verfahrensvarianten sind dem Fachmann aus der Literatur bekannt.
Die Voraussetzung für eine Enantiomerentrennung in präparativem Maßstab ist eine möglichst gute Trennung (Basislinientrennung, hoher Selektivitätsfaktor α). Da zudem bei der üblichen batch-weisen Chroma­ tographie zu einem bestimmten Zeitpunkt der Trennung nur der Bereich der Trennsäule genutzt wird in dem sich das zu trennende Material gerade auf seinem Weg durch die Säule befindet, benötigt man sehr leistungsfähige Trennsäulen (hohe Anzahl theoretischer Böden). Insgesamt ist bei der konventionellen Säulentrennung insbesondere die Zeit-Volumen-Leistung nicht sehr hoch; entsprechend kostenintensiv sind derartige Verfahren. Beim Einsatz von kontinuierlichen Verfahren, beispielsweise der SMB- Chromatographie wird eine erheblich verbesserte Zeit-Volumen-Leistung erreicht. Bei der SMB-Chromatographie handelt es sich um ein kontinuierliches Gegenstrom-Verfahren, bei dem die mobile und die stationäre Phase in entgegengesetzte Richtungen geführt werden (Chirality 5, 267 ff. (1993)). Dadurch wird, anders als beim batch - weisen Vorgehen, zu jedem Zeitpunkt eines Trennung die gesamte stationäre Phase genutzt, was die Selektivität des Trennsystems deutlich erhöht. Verglichen mit der Batch-Chromatographie benötigt man also bei der SMB eine erheblich geringere Anzahl theoretischer Böden.
Durch das Gegenstromprinzip ist die SMB für die Auftrennung von Zwei­ stoffgemischen (z. B. die beiden Enantiomere eines Racemates) in idealer Weise geeignet.
Auch ohne weitere Ausführungen wird davon ausgegangen, dass ein Fachmann die obige Beschreibung in weitesten Umfang nutzen kann. Die bevorzugten Ausführungsformen sind deswegen lediglich als beschreibende, keineswegs als in irgendeine Weise limitierende Offenbarung aufzufassen.
Die vollständige Offenbarung aller vor- und nachstehend aufgeführten Anmeldungen und Veröffentlichungen sind durch Bezugnahme in diese Anmeldung eingeführt.
Beispiele
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung verdeutlichen; sie bedeuten keine Einschränkung des Erfindungsgedankens. Beispielhaft werden verschiedene Varianten der erfindungsgemäßen Enantiomerentrennung unter Verwendung von Verbindung IV und V beschrieben. Die Chromato­ gramme für Beispiel 1 und Vergleichsbeispiel A sind in Abb. 2 und 3 dargestellt. Die Chromatogramme der anderen Beispiele weisen ein vergleichbares Aussehen auf.
Soweit als Elutionsmittel Gemische angegeben werden, so erfolgen die Angaben in Volumenverhältnissen (v : v).
Beispiel 1 Enantiomerentrennung von Verbindung IV: 3-(4-Cyanophenyl)-5-(hydroxymethyl)- oxazolidin-2-on Experimentelle Bedingungen
Säule: Amylose-tris-(3,5-dimethylphenylcarbamat)
Elutionsmittel: Methanol
Säulendimen.: 8 . (93 mm . 50 mm I.D.)
Flußrate: 171 ml/min
Detektion: UV bei 215 nm
Temperatur: 30°C
Ergebnis
Das erste Enantiomer wird nach 10.59 Minuten, das zweite nach 14.16 Minuten eluiert (α = 1.77); siehe Abb. 2.
Beispiel 2 Enantiomerentrennung von Verbindung IV: 3-(4-Cyanophenyl)-5-(hydroxymethyl)- oxazolidin-2-on Experimentelle Bedingungen
Säule: Mikrokristalline Triacetylcellulose
Elutionsmittel: Methanol
Säulendimen.: 300 . 16 mm I.D.
Flußrate: 1.0 ml/min
Detektion: UV bei 240 nm
Temperatur: 25°C
Ergebnis
Das erste Enantiomer wird nach 26.39 Minuten, das zweite nach 31.25 Minuten eluiert (α = 1.25);
Beispiel 3 Enantiomerentrennung von Verbindung IV: 3-(4-Cyanophenyl)-5-(hydroxymethyl)- oxazolidin-2-on Experimentelle Bedingungen
Säule: Mikrokristalline Triacetylcellulose
Elutionsmittel: Ethanol
Säulendimen.: 250 . 4 mm I.D.
Flußrate: 0.5 ml/min
Detektion: UV bei 254 nm
Temperatur: 25°C
Ergebnis
Das erste Enantiomer wird nach 15.27 Minuten, das zweite nach 21.90 Minuten eluiert (α = 1.58);
Vergleichsbeispiel A Enantiomerentrennung von Verbindung IV: 3-(4-Cyanophenyl)-5- (hydroxymethyl)-oxazolidin-2-on Experimentelle Bedingungen
Säule: Cellulose-tris-(3,5-dimethylphenylcarbamat)
Elutionsmittel: Ethanol
Säulendimen.: 250 . 4 mm I.D.
Flußrate: 1.0 ml/min
Detektion: UV bei 254 nm
Temperatur: 25°C
Ergebnis
Beide Enantiomere eluieren ungetrennt nach 3.20 Minuten (α = 1,00); siehe Abb. 3.
Vergleichsbeispiel B Enantiomerentrennung von Verbindung IV: 3-(4-Cyanophenyl)-5- (hydroxymethyl)-oxazolidin-2-on Experimentelle Bedingungen
Säule: Cellulose-tris-(4-methylphenylcarbamat)
Elutionsmittel: Ethanol
Säulendimen.: 250 . 4 mm I.D.
Flußrate: 0.5 ml/min
Detektion: UV bei 254 nm
Temperatur: 25°C
Ergebnis
Beide Enantiomere eluieren ungetrennt nach 8.50 Minuten (α = 1,00);
Beispiel 4 Enantiomerentrennung von Verbindung V: 3-(4-Cyanophenyl)-5-(methansulfonyloxymethyl)- oxazolidin-2-on Experimentelle Bedingungen
Säule: Poly-[N-acryloyl-phenylalaninethylester]
Elutionsmittel: Methyl-tert-butylether/THF 70/30
Säulendimen.: 250 . 4 mm I.D.
Flußrate: 1.0 ml/min
Detektion: UV bei 265 nm
Temperatur: 25°C
Ergebnis
Das erste Enantiomer wird nach 8.48 Minuten, das zweite nach 10.23 Minuten eluiert (α = 1.29);
Beispiel 5 Enantiomerentrennung von Verbindung V 3-(4-Cyanophenyl)-5-(methansulfonyloxymethyl)- oxazolidin-2-on Experimentelle Bedingungen
Säule: Mikrokristalline Triacetylcellulose
Elutionsmittel: Methanol
Säulendimen.: 250 . 10 mm I.D.
Flußrate: 1.0 ml/min
Detektion: UV bei 265 nm
Temperatur: 25°C
Ergebnis
Das erste Enantiomer wird nach 76.80 Minuten, das zweite nach 109.59 Minuten eluiert (α = 1.51);
Vergleichsbeispiel C Enantiomerentrennung von Verbindung V: 3-(4-Cyanophenyl)-5- methansulfonyloxymethyl)-oxazolidin-2-on Experimentelle Bedingungen
Säule: Cellulose-tris-(4-methylphenylcarbamat)
Elutionsmittel: Ethanol
Säulendimen.: 250 . 4 mm I.D.
Flußrate: 0.5 ml/min
Detektion: UV bei 254 nm
Temperatur: 25°C
Ergebnis
Das erste Enantiomer wird nach 20.42 Minuten, das zweite nach 22.60 Minuten eluiert (α = 1.14); die Selektivität reicht für eine präparative Trennung nicht aus;
Vergleichsbeispiel D Enantiomerentrennung von Verbindung V: 3-(4-Cyanophenyl)-5- methansulfonyloxymethyl)-oxazolidin-2-on Experimentelle Bedingungen
Säule: Cellulose-tris-(3,5-dimethylphenylcarbamat)
Elutionsmittel: Ethanol
Säulendimen.: 250 . 4 mm I.D.
Flußrate: 1.0 ml/min
Detektion: UV bei 254 nm
Temperatur: 25°C
Ergebnis
Beide Enantiomere eluieren ungetrennt nach 4.68 Minuten (α = 1,00);
Beispiel 6 Enantiomerentrennung mittels SMB-Chromatographie von Verbindung IV
SMB-Anlage: Licosep® 12 . 50
Säulendimension: 8 . (50 mm I.D. . 100 mm Länge)
stationäre Phase: Chiralpak®
AD, 20 µm
mobile Phase: Methanol
Flußraten: Recycling: 248 ml/min
Feed: 17.0 ml/min
Raffinat: 28.0 ml/min
Eluent: 84.0 ml/min
Taktzeit: 1.30 min
Feedkonz.: 20 g Racemat/l
Reinheit Extrakt: 96.36%
Reinheit Raffinat: 99.20%
Abb. 4 zeigt das interne Konzentrationsprofil der oben beschriebenen Trennbedingungen. An der Ordinate sind die Konzentrationen in g/l aufgetragen. Die Zahlen 1 bis 8 oberhalb der Kurven geben die Nummern der Säulen an. Die durchgezogene Linie der Graphik zeigt den Extrakt, die unterbrochene Linie das Raffinat. An der Abszisse bezeichnen Z1, Z2, Z3 und Z4 die Zonen 1, 2, 3 und 4. El, Ex, F und R stehen für Eluent, Extrakt, Feed und Raffinat.
Zusammenfassung der Beispiele

Claims (7)

1. Verfahren zur chromatographischen Trennung von Verbindungen der Formel I,
worin R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander Alkyl eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 6C-Atomen, worin auch eine oder mehrere CH2-Gruppen ersetzt sein können durch -O-, -SO2-, -SO-, -S-, -NH-, -CO-, -C(=NH)- und/oder auch ungesättigte C-C- Bindungen,
Aryl ein Phenyl- oder Biphenylring, der ein-, zwei- oder dreifach substituiert sein kann durch Hal, CN, OH, Hydroxyalkyl, Cyanoalkyl, OAlkyl oder Alkyl, einen weiteren unsubstituierten oder wieder ein-, zwei- oder dreifach substituierten Ring aromatischer, aliphatischer oder heterocyclischer Natur, wobei die Ringsysteme auch kondensiert vorliegen können,
Het einen gesättigten, teilweise oder vollständig ungesättigten mono- oder bicyclischen heterocyclischen Rest mit 5 bis 10 Ringgliedern, wobei 1 oder 2 N- und/oder S- und/oder O-Atome und/oder CO- oder SO- oder SO2-Gruppen vorliegen können und dieser Rest auch ein oder zweifach durch Hal, CN, OH, Hydroxylalkyl, Cyanoalkyl, OAlkyl, Alkyl und/oder Aryl substituiert sein kann, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass die Trennung an einem Sorbens enthaltend ein substituiertes Polysaccharid ausgewählt aus der Gruppe der mit aromatischen Estern oder Carbamaten substitu­ ierten Amylosen oder mikrokristalline Triacetylcellulose erfolgt, und dass ein Elutionsmittel mit einem Gehalt an C1- bis C5-Alkoholen verwendet wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Enantiomere der Formel IV
getrennt werden.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Trennmittel Amylose-tris(3,5- dimethylphenylcarbamat) verwendet wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Sorbens mikrokristalline Triacetylcellulose verwendet wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Elutionsmittel C1 bis C5-Alkohole oder deren Mischungen verwendet werden.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren im batch-Verfahren ausgeführt wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren kontinuierlich nach dem SMB-Verfahren ausgeführt wird.
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