DE19958498A1

DE19958498A1 - Enantiomerentrennung on 2-(1-Alkyl-1-arylalkyl)cycloalkonolen

Info

Publication number: DE19958498A1
Application number: DE19958498A
Authority: DE
Inventors: Michael Schulte; Oliver Reiser; Guenther Klein; Andreas Meudt
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1998-12-19
Filing date: 1999-12-04
Publication date: 2000-06-21

Abstract

Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur chromatographischen Enantiomerentrennung von Verbindungen der Formel I, DOLLAR F1 worin DOLLAR A R und R' jeweils unabhängig voneinander H oder einen Alkylrest, insbesondere einen Alkylrest mit bis zu 6 C-Atomen, DOLLAR A Ar einen Arylrest, insbesondere einen Arylrest mit 6 bis 15 C-Atomen, wobei darin ein oder zwei C-Atome durch O-, S- und/oder N-Atome ersetzt sein können, DOLLAR A und DOLLAR A n 0, 1, 2, 3 oder 4 DOLLAR A bedeuten, wobei im Ring X auch ein oder zwei C-Atome durch O-, S- und/oder N-Atome ersetzt sein können, DOLLAR A mittels Chromatographie an Sorbentien, die mit aromatischen Estern substituierte Polysaccharide, vorzugsweise Cellulose-tris-(p-methylbenzoat), enthalten, und unter Verwendung von Elutionsmitteln enthaltend einen C¶1¶ bis C¶5¶-Alkohol, deren Mischungen oder Mischungen mit C¶5¶ bis C¶10¶-Kohlenwasserstoffen.

Description

Die Erfindung betrifft die chromatographische Enantiomerentrennung, insbesondere mittels kontinuierlicher Verfahren, von 2-(1-Alkyl-1- arylalkyl)cycloalkanolen der Formel I,

worin
R und R' jeweils unabhängig voneinander H oder einen Alkylrest, insbesondere einen Alkylrest mit bis zu 6 C-Atomen,
Ar einen Arylrest, insbesondere einen Arylrest mit 6 bis 15 C- Atomen, wobei darin ein oder zwei C-Atome durch O-, S- und/oder N-Atome ersetzt sein können,
und
n 0, 1, 2, 3, oder 4
bedeuten, wobei im Ring X auch ein oder zwei C-Atome durch O-, S- und/oder N-Atome ersetzt sein können.

Enantiomerenreine 2-(1-Alkyl-1-arylalkyl)cycloalkanole der Formel I sind grundsätzlich bekannt und sind als 8-Phenylmenthol-Substitute wichtige Auxiliare in der asymmetrischen Synthese, die zu teilweise sehr hohen Enantiomerenüberschüssen führen. Die Verbindungen sind als Racemat sehr einfach darstellbar (J. Org. Chem. 1993, 4656), in enantiomerenreiner Form allerdings nur sehr schwierig und um ständlich erhältlich. Überraschend wurde gefunden, dass die reinen Enantiomeren von Verbindungen der Formel I durch Chromatographie erhalten werden können.

Grundsätzlich lassen sich Enantiomere an chiralen Sorbentien tren nen. Dem Fachmann sind eine große Anzahl chiraler Sorbentien, beispielsweise solche auf der Grundlage von Cellulosederivaten, Cyclodextrinen, oder Poly(meth)acrylamidderivaten mit optisch-aktiver Seitenkette bekannt. Solche chiralen Sorbentien und deren Verwen dung sind beispielsweise in EP-A-0 147 804, EP-A-0 155 637, DE 36 19 303, DE 40 05 868 oder DE 40 06 923 offenbart.

Bisher war die Enantiomerentrennung von 2-(1-Alkyl-1-arylalkyl)cyclo alkanolen der Formel I an einer Reihe üblicher chiraler Sorbentien nicht möglich: eine ganze Reihe von Cellulose- und Amyloseestern und -carbamaten erwiesen sich als ungeeignet.

Überraschend wurde jedoch gefunden, dass eine Trennung auf Cellulose-tris(p-methylbenzoat) [Chiralcel OJ®, Fa. Daicel] möglich ist:
Die Trennung an Cellulose-tris(p-methylbenzoat) [Chiralcel OJ®] war mit guten Trennfaktoren beispielsweise mit n-Heptan/Isopropanol als Elutionsmittel sowohl mittels Säulenchromatographie (batch- Verfahren) als auch mittels der kontinuierlichen "simulated moving bed"- Chromatographie (SMB-Chromatographie) möglich. An ver gleichbaren Sorbentien wie Cellulose-tris-(3,5-dimethylphenyl carbamat) [Chiralcel OD®, Fa. Daicel] oder Cellulose-tris-(phenyl carbamat) [Chiralcel OC®, Fa. Daicel] als chiralem Selektor konnte jedoch keine Trennung erzielt werden.

Gegenstand der Erfindung sind daher Verfahren zur Enantiomeren trennung von 2-(1-Alkyl-1-arylalkyl)cycloalkanolen der Formel I mittels Chromatographie an Sorbentien, die mit aromatischen Estern substi tuierte Polysaccharide enthalten. Als Elutionsmittel werden solche enthaltend C₁ bis C₅-Alkohole oder deren Mischungen oder auch Mischungen mit C₅ bis C₁₀-Kohlenwasserstoffen verwendet.

Die als Elutionsmittel genannten C₁ bis C₅-Alkohole bedeuten dem nach erfindungsgemäß Methanol, Ethanol, n-Propanol, i-Propanol, n-Butanol, i-Butanol oder die Pentanole; bevorzugt werden Methanol oder Ethanol eingesetzt. Auch Mischungen dieser Alkohole können erfindungsgemäß verwendet werden.

Als besonders bevorzugte Elutionsmittel werden Mischungen aus C₁ bis C₅-Alkoholen und C₅ bis C₁₀-Kohlenwasserstoffen verwendet. Diese C₅ bis C₁₀-Kohlenwasserstoffe bedeuten erfindungsgemäß lineare, verzweigte oder cyclische C₅ bis C₁₀-Kohlenwasserstoffen und bedeuten demnach vorzugsweise n-Pentan, Isopentan, n-Hexan, Isohexan, Cyclohexan, n-Heptan, Isoheptan, n-Octan, Isooctan.

Besonders bevorzugt als Elutionsmittel sind erfindungsgemäß Mischungen aus den bereits genannten C₁ bis C₅-Alkoholen und linearen, verzweigten oder cyclischen C₅ bis C₁₀-Kohlenwasser stoffen, wobei die Mischungen aus mehr als einem der genannten Alkohole und mehr als einem dieser Kohlenwasserstoffe bestehen können. In den Mischungen aus Alkohol und Kohlenwasserstoff be trägt der Anteil an Kohlenwasserstoff bevorzugterweise zwischen 70 und 99 Volumen-%, besonders bevorzugterweise zwischen 85 und 95 Volumen-%.

Insbesondere bevorzugt sind Mischungen aus Hexan oder Heptan mit 2-Propanol.

In Formel I bedeuten R und R' jeweils unabhängig voneinander H oder einen Alkylrest. Vorzugsweise bedeuten sie unabhängig voneinander einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 6 C-Atomen und bedeuten demnach bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, Butyl, i-Butyl, sek-Butyl, tert-Butyl, Pentyl oder Hexyl.

Ar bedeutet einen Arylrest, insbesondere mit 6 bis 15 C-Atomen. Der Rest Ar kann unsubstituiert oder substituiert vorliegen und es können darin ein oder zwei C-Atome durch O-, S- und/oder N-Atome ersetzt sein. Bevorzugt sind daher Reste wie Phenyl, Tolyl, Pyridyl, oder auch Pyrazinyl. Unter dem Begriff Arylrest werden auch Alkylarylreste oder Arylalkylreste jeweils mit bis zu 15 C-Atomen subsummiert.

Im Ring X bedeutet n 0, 1, 2, 3, oder 4, vorzugsweise 1 oder 2. Im Ring X können auch ein oder zwei C-Atome durch O-, S- und/oder N-Atome ersetzt sein. Demnach kann der Ring beispielsweise auch Tetrahydro furan, Pyrrolidin oder Oxacyclohexan bedeuten.

Die obigen Aufzählungen stellen lediglich eine beispielhafte, in keineswegs eine limitierende Aufzählung, dar; weitere 2-(1-Alkyl-1-arylalkyl)cyclo alkanole sind dem Fachmann geläufig.

Das erfindungsgemäße Trennverfahren ist besonders für die Trennung racemischer Gemische von 2-(1-Alkyl-1-arylalkyl)cyclo alkanolen der Formel I geeignet.

In Abb. 1 ist das Verfahren der Gegenstromchromatographie, das die Grundlage der "simulated moving bed"-Chromatographie (SMB-Chromatographie) darstellt, schematisch dargestellt. Darin bedeutet (1) den Strom des Sorbens. Im SMB-Verfahren wird der physikalisch nur schwer zu realisierende Strom des Sorbens simuliert durch cyclisches Umschalten von Mehrwegeventilen, welche mehrere zu einem Kreislauf geschaltete Säulen verbinden.

Die Abb. 2 bis 4 stellen Elutionsdiagramme dar; die experimentellen Einzelheiten finden sich in der Beschreibung des Beispiels 1 sowie der Vergleichsbeispiele A und B.

Die experimentelle Realisierung der Trennung wurde auf einer SMB- Anlage ausgeführt, die nach dem nachfolgend erläuterten Vier-Zonen- Modell arbeitet. Erfindungsgemäß können auch SMB-Anlagen verwendet werden, die nach anderen Modellen, z. B. dem Drei-Zonen- Modell arbeiten. Geeignete Verfahrensvarianten sind dem Fachmann aus der Literatur bekannt.

Die erfindungsgemäße Trennung kann im konventionellen Batch- Verfahren ausgeführt werden. Bevorzugt ist die Trennung mittels des kontinuierlich arbeitenden SMB-Verfahrens, wie es im folgenden bezugnehmend auf Abb. 1 näher erläutert wird.

Die Voraussetzung für eine Enantiomerentrennung in präparativem Maßstab ist eine möglichst gute Trennung (Basislinientrennung, hoher Selektivitätsfaktor α). Da zudem bei der üblichen batchweisen Chromatographie zu einem bestimmten Zeitpunkt der Trennung nur der Bereich der Trennsäule genutzt wird in dem sich das zu trennende Material gerade auf seinem Weg durch die Säule befindet, benötigt man sehr leistungsfähige Trennsäulen (hohe Anzahl theoretischer Böden). Insgesamt ist bei der konventionellen Säulentrennung insbesondere die Zeit-Volumen-Leistung nicht sehr hoch; entsprechend kostenintensiv sind derartige Verfahren. Beim Einsatz von kontinuierlichen Verfahren, beispielsweise der SMB- Chromatographie wird eine erheblich verbesserte Zeit-Volumen- Leistung erreicht. Bei der SMB-Chromatographie handelt es sich um ein kontinuierliches Gegenstrom-Verfahren, bei dem die mobile und die stationäre Phase in entgegengesetzte Richtungen geführt werden (Chirality 5, 267 ff. (1993)). Dadurch wird, anders als beim batch weisen Vorgehen, zu jedem Zeitpunkt einer Trennung die gesamte stationäre Phase genutzt, was die Selektivität des Trennsystems deutlich erhöht. Verglichen mit der Batch-Chromatographie benötigt man also bei der SMB eine erheblich geringere Anzahl theoretischer Böden.

Durch das Gegenstromprinzip ist die SMB für die Auftrennung von Zweistoffgemischen (z. B. die beiden Enantiomere eines Racemates) in idealer Weise geeignet.

Die kontinuierliche Arbeitsweise des SMB-Verfahrens, wie es beispielhaft in Abb. 1 schematisch dargestellt ist, erlaubt die Einstellung eines zeitlich stationären Zustandes bei dem kontinuierlich Eluent (3), sowie eine Lösung des zu trennenden Zweistoffgemisches (Feed; (4)) dem System zugeführt und ebenso kontinuierlich die beiden getrennten Komponenten (Raffinat (6) und Extrakt (5)) aus dem System herausgeführt werden können. Das Zu- und Herausführen der genannten Stoffströme erfolgt mit Hilfe von 4 Pumpen (nicht dargestellt). Der Hauptstrom des Eluenten (2) wird mit einer weiteren Pumpe im Kreislauf geführt (Recycling-Pumpe; nicht dargestellt). Da deshalb dem System nur eine geringere Menge an frischem Eluenten zugeführt werden muss (Feed + Eluent_(neu) = Raffinat + Extrakt), ist der Lösungsmittelverbrauch pro Produkteinheit bei der SMB deutlich geringer als im Falle der Batch- Chromatographie. Das Säulenbett einer stationären Phase unterteilt sich bei der SMB typischerweise in 4 Zonen (je eine Adsorptions- und Desorptionszone für die beiden zu trennenden Komponenten), welche relativ zu den Zufuhr- und Auslasspunkten definiert sind:

Zone I - zwischen Eluent- und Extrakt-Leitung
Zone II - zwischen Extrakt- und Feed-Leitung
Zone III - zwischen Feed- und Raffinat-Leitung
Zone IV - zwischen Raffinat und Eluent-Leitung

Im Falle der Trennung von Zweistoffgemischen lassen sich nun Bedingungen, d. h. Flussraten in den Zonen I-IV, finden, bei denen sich die schwächer retinierte Komponente mit der mobilen Phase und die stärker retinierte Komponente mit der stationären Phase bewegt. Die getrennten Komponenten können dann in reiner Form mit dem Extrakt beziehungweise Raffinat-Strom entnommen werden.

Es ist technisch nur sehr schwer möglich, eine tatsächliche Bewegung einer stationären Phase (1) zu realisieren. Deshalb wird diese Bewegung der stationären Phase simuliert. Dazu wird das gesamte Säulenbett in zyklisch hintereinandergeschaltete Einzelsäulen unterteilt. Die Gesamtzahl der Säulen ist typischerweise ein Vielfaches der Zahl 4, da das System, wie oben erwähnt, 4 chromatographische Zonen besitzt. Zwischen den Einzelsäulen befinden sich je 4 Zweiwegeventile, die eine Verbindung zu den 4 Zufuhr- und Auslassleitungen darstellen. Aufgrund dieser Ventile, kann also jeder Punkt zwischen den Säulen jede Funktion (Eluent-, Feed- Zufuhr oder Raffinat- bez. Extrakt-Auslass) einnehmen. Zu einem gegebenen Zeitpunkt definiert die Lage der 4 Zufuhr- und Auslass- Leitungen die 4 chromatographischen Zonen. Wird nun die Position der 4 Leitungen nach einer definierten Zeit um eine Säuleneinheit in Richtung der Fließmittelbewegung weitergeschaltet, so entspricht dies einer Bewegung des Säulenbettes in die entgegengesetzte Richtung. Durch Weiterschaltung der Speisepunkte in definierten Zeitabständen durchläuft damit jede Einzelsäule nacheinander alle 4 Zonen, bis die Zufuhr- und Auslass-Leitungen wieder ihre ursprüngliche Position einnehmen und somit ein Zyklus abgeschlossen ist.

Nachdem mehrere Zyklen durchlaufen wurden, stellt sich ein stationärer Zustand ein, der es bei geeigneter Wahl der Fließgeschwindigkeiten im System und geeigneter Taktzeit für die Ventilschaltungen ermöglicht, die getrennten Produkte in reiner Form als Extrakt- und Raffinatströme abzunehmen.

Auch ohne weitere Ausführungen wird davon ausgegangen, dass ein Fachmann die obige Beschreibung in weitesten Umfang nutzen kann. Die bevorzugten Ausführungsformen sind deswegen lediglich als beschreibende, keineswegs als in irgendeine Weise limitierende Offenbarung aufzufassen.

Die vollständige Offenbarung aller vor- und nachstehend aufgeführten Anmeldungen und Veröffentlichungen sind durch Bezugnahme in diese Anmeldung eingeführt.

Beispiele:

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung verdeutlichen; sie bedeuten keine Einschränkung des Erfindungsgedankens. Beispielhaft werden verschiedene Varianten der erfindungsgemäßen Enantiomerentrennung unter Verwendung von 2-(1-Methyl-1-phenylethyl)cyclohexanol (I, R = R' = Me, Ar = Ph, n = 2) beschrieben.

Soweit als Elutionsmittel Gemische angegeben werden, so erfolgen die Angaben in Volumenverhältnissen (v : v).

Beispiel 1 Enantiomerentrennung von 2-(1-Methyl-1-phenylethyl)- cyclohexanol

Experimentelle Bedingungen:
Säule: Cellulose-tris-(p-methylbenzoat)
Elutionsmittel: n-Heptan/Isopropanol 90/10
Flußrate: 1.0 ml/min
Detektion: UV bei 254 nm
Temperatur: 25°C
Ergebnis: Das erste Enantiomer wird nach 9.73 Minuten, das zweite nach 11.83 Minuten eluiert (α = 1.25); bei den mit Retentionszeiten, kürzer als 8 min eluierenden Verbindungen handelt es sich um Syntheseverunreinigungen; siehe

Abb.

2.

Vergleichsbeispiel A Enantiomerentrennung von 2-(1-Methyl-1 - phenylethyl)cyclohexanol

Experimentelle Bedingungen:
Säule: Cellulose-tris-(3,5-dimethylphenylcarbamat)
Elutionsmittel: n-Heptan/Isopropanol 90/10
Flußrate: 1.0 ml/min
Detektion: UV bei 254 nm
Temperatur: 25°C
Ergebnis: Beide Enantiomere eluieren ungetrennt nach 3.42 Minuten (α = 1, 00);
bei der bei 2.49 min eluierenden Verbindung handelt es sich um eine Syntheseverunreinigung; siehe

Abb.

3.

Vergleichsbeispiel B Enantiomerentrennung von 2-(1-Methyl-1 - phenylethyl)cyclohexanol

Experimentelle Bedingungen:
Säule: Cellulose-tris-(4-methylphenylcarbamat)
Elutionsmittel: Ethanol
Flußrate: 1.0 ml/min
Detektion: UV bei 254 nm
Temperatur: 25°C
Ergebnis: Beide Enantiomere eluieren ungetrennt nach 2.55 Minuten (α = 1,00);
siehe

Abb.

4.

Claims

1. Verfahren zur chromatographischen Trennung von Verbindungen der Formel I,
worin
R und R' jeweils unabhängig voneinander H oder einen Alkylrest,
Ar einen Arylrest, wobei darin ein oder zwei C-Atome durch O-, S- und/oder N-Atome ersetzt sein können,
und
n 0, 1, 2, 3, oder 4
bedeuten, wobei im Ring X auch 1 oder 2 C-Atome durch O-, S- und/oder N-Atome ersetzt sein können,
dadurch gekennzeichnet, dass die Trennung an einem Sorbens erfolgt, das mit aromatischen Estern substituierte Polysaccharide enthält, und dass ein Elutionsmittel enthaltend einen C₁ bis C₅- Alkohol verwendet wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Formel I R und R' jeweils unabhängig voneinander H, einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 6 C-Atomen und Ar einen Arylrest mit 6 bis 15 C-Atomen, welcher unsubstituiert oder substituiert vorliegen kann, und in welchem auch ein oder zwei C-Atome durch O-, S- und/oder N-Atome ersetzt sein können, bedeuten.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Enantiomere der Formel I, worin n = 2, R und R' Methyl und Ar Phenyl bedeuten, getrennt werden.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Sorbens Cellulose-tris-(p-methylbenzoat) enthält.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekenn zeichnet, dass als Elutionsmittel ein C₁ bis C₅-Alkohol oder deren Mischungen verwendet wird.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekenn zeichnet, dass als Elutionsmittel eine Mischung enthaltend einen C₁ bis C₅-Alkohol und einen C₅ bis C₁₀-Kohlenwasserstoff verwendet wird.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekenn zeichnet, dass das Verfahren im batch-Verfahren ausgeführt wird.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekenn zeichnet, dass das Verfahren kontinuierlich nach dem SMB- Verfahren ausgeführt wird.