DD300071A5

DD300071A5 - Zusammensetzung zur Empfängnisverhütung bei Frauen

Info

Publication number: DD300071A5
Application number: DD340729A
Authority: DD
Original assignee: Cohen Michael
Priority date: 1989-05-17
Filing date: 1990-05-16
Publication date: 1992-05-21
Also published as: EG19554A; NZ233697A; CN1047974A; KR920700637A; HUT60134A; MW6691A1; CA2056364A1; JPH05500207A; PT94074A; EP0472628A1; HU210342A9; ZA903811B; HU905255D0; CA2056364C; FI915395A0; WO1990014084A1; OA09562A

Abstract

Die Erfindung betrifft eine neue ovulationshemmende Zusammensetzung, die ein dem Melatonin analoges Praeparat in Kombination mit einem Gestagen und/oder einem Estrogen enthaelt. Das dem Melatonin analoge Praeparat weist die allgemeine Formel auf mit R1, R3 und R4H oder Alkyl, das gegebenenfalls durch OH oder Alkoxy substituiert ist; undA OH oder NHCR5{Empfaengnisverhuetung; Kontrazeption; Ovulationshemmung; Zusammensetzung, pharmazeutische; Gestagen; Estrogen; Melatonin; Melatoninanaloge; 5-Hydroxytryptophol; 5-Methoxytryptophol; N-Acetylserotonin; 6-Hydroxymelatonin; Kombinationspraeparat}

Description

Hierzu 4 Seiten Zeichnungen

Die Erfindung betrifft eine Zusammensetzung zur Empfängnisverhütung bei Frauen auf Basis eines ovulationshemmenden Präparates bzw. einer Präparatekombination. Forschungs- und Entwicklungsarbeiten zur Empfängnisverhütung beim Menschen waren bisher daraufgerichtet, das Eindringen

des Spermas durch mechanische und chemische Mittel, z. B. Vaginalschaum, Spirale, intrauterines Pessar und Kondom, zuverhindern, bzw. orale Mittel zur Empfängnisverhütung zu entwickeln, die ein oder mehrere Steroidhormone enthalten. Bei denoralen Antikonzeptiva wurden hochwirksame Präparate entwickelt, und gegenwärtig werden orale Empfängnisverhütungsmittelvon mehr als 50 Millionen Frauen weitweit benutzt. Gewöhnlich handelt es sich bei oralen Empfängnisverhütungsmitteln umeine Kombinntion von Estrogen und Gestagen (auch als Progestin bekannt). Bei einigen Verabreichungsformen, gewöhnlich als

Kombinations lehandlung bezeichnet, wird über den gesamten Zeitraum der Verabreichung hinweg täglich eine gleichbleibende Dosis eines cstrogenes und eines Gestagens gegeben. Bei anderen Formen, die als Folgebehandlung bezeichnet werden, wird

die Gabe von Estrogen oder Gestagen bzw. von beidem im Verlaufe des Menstruationszyklus verstärkt bzw. vermindert. Beieinigen Folgebehandlungsvarianten liegt eine Zweietappen- bzw. Zweiphasensteuerung vor (siehe auch z. B.

US-Patent 3969502). Bei anderen wiederum liegt eine Dreietappen- bzw. Dreiphasenkombination der Komponenten vor (siehe

beispielsweise US-Patente 4628 051 und 4 390 531). Bekannt ist auch eine dritte Form, bei der während des Menstruationszyklustäglich ein oder mehrere Gestagene verabreicht werden.

Im Falle der oralen EmpfängnisverhüH' ngsmittel wirken die Hormone sowohl im zentralen Nervensystem als auch in den Geweben des Urogenitalsystems, um die reproduktive Funktion zu hemmen, Sie wirken vor allem im Hypothalamus und in der Hypophyse, um die in der Mitte des Menstruationszyklus auftretende Ausschüttung des Luteinisierungshormons (LH) und somit

den Follikolsprung zu verhindern. Die Grundkonzentration des LH und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) sowie die

Plasmaspiegel von Estradiol und Progesteron werden bei den Benutzern oraler Empfängnisverhütungsmittel unterdrückt. Im Prinzip funktionieren diese empfängnisverhütenden Mittel so, daß sie Veränderungen im Hormonspiegel bewirken, die denen

bei einer Schwangerschaft gleichen. Dieser Effekt ist dosisabhängig. Diese herkömmlichen oralen Antikonzeptiva werdenmindestens über 21 Tage des Menstruationszyklus einer Frau, in bestimmten Fällen sogar über die ganzen 28 bis 30 Tage des

Zyklus, verabreicht. Orale Antikonzeptiva haben auch eine direkte Auswirkung auf das Urogenitalsystem. Sie verändern die Struktur und

physikalisch-chemische Zusammensetzung des Endometriums und dio Konsistenz des Zervixschleims und verändern somit die

Aufnahmefähigkeit des Uterus für die Eizelle. Es ist nachgewiesen, daß orale Antikonzeptiva weitere Vorteile neben der Verhinderung einer Schwangerschaft bieten. Im Vergleich zu Nichtanwendern neigen Frauen, die orale empfängnisverhütende Mittel nehmen, weniger zu entzündlichen Beckenerkrankungen (PID), Bauchhöhlenschwangerschaften, Endometriumkarzinomen und gutartigen Brusterkrankungen. Am

auffälligsten jedoch ist, daß die gängigen kombinierten Antikonzeptiva auch einen Rückgang der Häufigkeit von

Ovarialkarzinomen bewirken. Orale empfängnisverhütende Mittel können auch die üblichen Menstruationsstörungen lindern,

darunter Regelblutungsabweichungen, prämenstruelles Syndrom, übermäßigen Blutverlust und Krämpfe.

Das Einnehmen herkömmlicher oraler Antikonzeptiva ist jedoch auch von bestimmten Risiken begleitet. Man ist der Auffassung,

daß iiiase Risiken, zu denen auch eine verstärkte Möglichkeit des Auftretens von venöser Thrornboenbolie, ischämischer

Herzkrankheit, zerebrovaskulären Erkrankungen und Bluthochdruck gehören, im großen und ganzen auf die Estrogenkomponente (vor allem Ethinylestradiol oder Menstranol) in den schwangerschaftsverhütenden Mittein zurückzuführen

sind. Das Risiko solcher Erscheinungen ist vorwiegend bei Frauen über 30 Jahren, insbesondere bei Rauchemren übar 35,festgestellt worden. Frauen, die Estrogen nehmen, können auch anderen negativen Nebenwirkungen wie Mogen-Üarm-

Störungen, - alkeit und Gewichtszunahme ausgesetzt sein. Um die negativen Begleiterscheinungen bzw. die mit der Einnahme estrogenhaltiger oraler Empfängnisverhütungsmittel

verbundenen möglichen Begleiterscheinungen zu vermelden, wurden orale Antikonzeptiva entwickelt, die nur ein oder mehrere

Gestagene als Wirkstoff enthalten. Diese Empfängnisverhütungsmittel haben sich jedoch im allgemeine ι als weniger wirksam

erwiesen als jene Mittel, die sowohl Estrogen als auch Gestagen enthalten. Eine verbreitete Nebenerscheinung bei Frauen, dienur Gestagene enthaltende Empfängnisverhütungsmittel einnehmen, ist die Durchbruchblutung während des

Menstruationszyklus. Angesichts der Nacnteile und negativen Begleiterscheinungen der herkömmlichen oralen Antikonzeptiva wird nach neuen Empfängnisverhütungsmitteln gesucht. Dementsprechend ist es das Anliegen der vorliegenden Erfindung, eine

empfängnisverhütende Methode zu entwickeln, die äußerst wirksam ist, Vorteile bietet und die Negativfolgen der gegenwärtig

im Gebrauch befindlichen Empfängnisverhütungsmittel vermeidet.

Ei findungsgemäß wird eine Methode beschrieben, die zur Empfängnisverhütung bei Frauen im gebärfähigen Alter führt. Dabei

wird ein dem Melatoni.i analoges Präparat in Dosierungen verab.-eicht, die eine Verhinderung des Follikelsprungs bewirken.

Wahlweise wird das Melatonin bzw. das analoge Präparat zusammen mit einem Gestagen und/oder einem Estrogen verabreicht. Die empfängnisverhütenden Mittel gemäß dieser Erfindung werden vorzugsweise oral verabreicht. Die graphischen Darstellungen in den Abbildungen IA-D zeigen die Konzentration verschiedener Hormone im Blut einer Frau an

jedem Tag ihres Menstruationszyklus, dargestellt anhand der Durchschnittswerte von 5 Zyklen. Die graphischen Darstellungen

der Abbildungen I! A-D. Ill A- ü und ,VA-D zeigen die Auswirkungen der Gabe von Meiatomn auf die Konzentration jedes dieser Hormone während jedem vr .1 drei Mcnstruationszyklen.

Melatonin (N-Azetyl-5-methoxvtryptamin} ist ein durch die Ziibeldrüse synthetisiertes und abgesondertes Hormon. Die genaue Funktion dps Hormons wurde noch nicht endgültig festgestellt. Untersuchungen haben ergeben, daß Melatonin-Injektionen bei syrischen Goldhamstem zu bestimmten Tageszeiten eine hemmende Wirkung auf die Entwicklung der Gonaden, das Gewicht der Testikel bei den männlichen und auf den Follikelsprung bei den weiblichen Tieren hatten. Mit Melatonin zu bestimmten Tageszeiten gespritzte weibliche Ratten wiesen ebenfalls eine Hemmung des Follikelsprungs auf. Es hat sich also gezeigt, daß Melatonin eine primäre hemmende Wirkung auf die Gonaden verschiedener Nagetiere hat. Eine ähnliche Wirkung war jedoch bei anderen mit Melatonin gespritzten Säugerarten nicht zu verzeichnen. Insbesondere hatte die Verabreichung von Melatonin an Schafe (Kenneway, D. J., u. a., J. Reproductive Fertility 73:859 (1985)) und an Primaten (Reppert, S. M., u.a., Endocrln. 104:295 [1979]) keine direkte Veränderung ihrer Reproduktionsphysiologie zur Folge.

Die exogene Melatoningabe beim Menschen wurde in Verbindung mit der Hypothese, daß ein abnormer Melatoninrhythmus mit endogenen Depressionen verbunden ist, zu pharmakinetischen Zwecken (Waldhauser, F., Neuroendocrlnology 39:307,313 [1984]) sowie in Verbindung mit dem Schlaf-Wach-Rhythmus und dem Auftreten von Schwierigkeiten bei der Zeitumstellung nach Flügen durch unterschiedliche Zeitzonen untersucht.

Die vorliegende Erfindung beruht auf der Entdeckung, daß pharmakologische Dosierungen von Melatonin, die einer Frau täglich verabreicht wurden, die normale Ausschüttung des Luteinisierungshormons in der Mitte des Menstruationszyklus selektiv so stark unterdrücken, daß der Follikelsprung verhindert wird. Die vorliegende Erfindung zielt auf eine Methode ab, die Empfängnisverhütung bei Frauen im gebärfähigen Alter durch die tägliche Gabe von Melatonin in solchen Dosierungen zu bewirken, die den Follikelsprung verhindern, indem sie die Ausschüttung des Luteinisierungshormons unterdrücken, die vor dem Follikelsprung erfolgt und für diesen erforderlich ist.

So wie er im vorliegenden Dokument verwendet wird, schließt der Begriff Melatonin auch analoge Präparate ein, die bei Frauen eine ovulationshemmende Wirkung ausüben. Solche analogen Präparate können die folgende allgemeine Formel haben:

die dadurch gekennzeichnet ist, daß R₁, R₃ und ι <₄ jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen darstellen, R₂ aus Wasserstoff, Hydroxy oder einer Alkoxygruppe mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen ausgewählt wird, und A entweder -OH oder 'NH-C-R₆ ist, wobei Ro .ntweder Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen

darstellt, vorausgesetzt, daß, wenn A NH-C-R₆ ist, R₁ und R₃ beide Methyl sind und R₂ Wasserstoff ist, sowohl R₃ als auch R₄

nicht Wasserstoff sind. Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, in denen R₂ Wasserstoff oder Methoxy ist, wobei Wasserstoff den Vorzug erhält. Zu den in dieser Definition eingeschlossenen Präparaten, die dem Melatonin analog sind, gehören N-Azetylserotonin, N-Azetyl, 5-Hydroxy, 6-Methoxytryptamin, 6-Hydroxy-Melatonin, 5-Hydroxytryptophol und 5-Methoxytryptophol, wobei N-Azetylserotonin bevorzugt wird.

Das Melatonin wird täglich in Dosierungen verabreicht, die ausreichen, um bei der Anwenderin die normale Ausschüttung des luteinisierenden Hormons zu unterdrücken und so den Follikelsprung zu verhindern. Im allgemeinen wird das Melatonin in Dosierungen verabreicht, die zwischen 2mg und etwa 1000mg täglich pro 70kg Körpergewicht der Frau, die es erhält, liegen. Vorzugsweise werden rund 30mg bis rund 500mg Melatonin täglich gegeben.

Das Melatonin kann während des Zyklus einer Frau jeden Tag gegeben werden. Es wurde jedoch festgestellt, daß die Einnahme von Melatonin über einen Zeitraum von nur einem bis etwa 7 Tage in dem Zyklus, der dem üblichen Tag des Follikelsprungs der Frau unmittelbar vorausgeht, ausreicht, um die empfängnisverhütende Wirkung zu erreichen. Gewöhnlich kommt es am 14. Tag des Zyklus bzw. zwischen etwa dem 9. und dem 17.Tag des Zyklus einer Frau zur Ovulation. Dieser zeitliche Verabreichungsmodus wird für die Melatoningabe vorzugsweise herangezogen. Welcher Modus gewählt wird, kann eine Rückwirkung auf die täglich verabreichte Melatonindosierung haben. Die in jeder täglichen Dosierung vorhandene Menge kann auch entsprechend der gewählten Methode der Verabreichung variiert werden.

Das Melatonin kann den Frauen oral, parenteral oder in Form eines Implantats verabreicht werden. Die praktischste Form des Verabreichens von Melatonin ist die orale Gabe, beispielsweise in Form von Kapseln, Tabletten, Suspensionen oder Lösungen. Kapseln und Tabletten wird dabei der Vorzug gegeben. Kapseln können so hergestellt werden, daß man die Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoff mischt und Gelatinekapseln entsprechend den üblichen Verfahren mit dieser Mixtur füllt. Das Melatonin kann aber auch mit einem oder mehreren Gleitmitteln wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat, aromaverbessernden Wirkstoffen, sich auflösenden Bestandteilen, darunter Kartoffelstärke und Alginsäure, Bindemitteln wie Gelatine und Maisstärke und/oder Tablettengrundbestandteilen, darunter Laktose, Maisstärke und Saccharose, gemischt und anschließend zu Tabletten gepreßt werden.

Als Alternative zur oralen GaI ^% kann Melatonin parenteral oder in Form eines festen Implantats verabreicht werden. Für die parenterale Verabreichung wird Melatonin in injizierbaren Dosierungen einer Lösung bzw. einer Suspension des Hormons in einem physiologisch akzeptablen Verdünnungsmittel mit einer pharmazeutischen Trägersubstanz bereitgestellt. Die Trägersubstanz kann Wasser oder ein Öl und wahlweise auch einen grenzflächenaktiven Stoff bzw. ein anderes pharmazeutisch akzeptables Zusatzmittel enthalten. Als geeignete Öle bieten sich solche auf tierischer, pflanzlicher, Erdöl- oder synthetischer Grundlage erzeugten Öle wie Erdnuß-, Sojabohnen-, Mais-, Sesam-, Rizinus- und Mineralöl an. Zu den bevorzugten flüssigen Trägersubstanzen gehören Wasser, Salzlösungen, wäßrige Zuckerlösungen und Glykole wie Propylenglykol oder Polyethylenglykol. Das Melatonin kann auch in Form eines Implantats verabreicht werden. Diesss muß so beschaffen sein, daß es das Melatonin über einen bestimmten Zeitraum kontinuierlich freisetzt. Das Implantat wird so hergestellt, daß es in kleine

Zylinder zusammengepreßt und in ein physiologisch akzeptables Umhüllungsmaterial wie beispielsweise ein biologisch abbaubares oder poröses Polymerisat ansprechend der üblichen Implantationstechnik eingebracht worden kann. Ähnlich kann das Melatonin auch in Form eines Vajinalsuppositoriums bzw. -depotpräparats verabreicht werden, das für die kontinuierliche Freisetzung von Melatonin sorgt. Melatonin kann mit einer herkömmlichen Suppositorium- bzw. Depotgrundlagensubstanz gemischt werden, d.h. mit einem physiologisch akzeptablen Material, das bei Körpertemperatur schmilzt. Bei der vorliegenden Erfindung wird Melatonin vorzugsweise in Verbindung mit einem Gestagen verabreicht. Das Gestagen wird zugesetzt, um eine zyklische Blutung, die der zyklischen Menstruationsblutung ähnlich ist, auszulösen und um die mit der Gabe von Gestagenen in herkömmlichen oralen Empfängnisverhütungsmitteln verbundenen vorteilhaften Wirkungen zu gewährleisten. Jede gelbkörperhormonaktive Verbindung eignet sich zur Anwendung als Gestagenkon ;ponente in der vorliegenden Erfindung. Die geeigneten Gestagene umfassen Progesteron und dessen Derivate. Das gegenwärtig bevorzugte Gestagen ist Norethindron (d.h. 19-Nor-17a-ethynyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-c.i) und Norgestrel (13ß-Ethyl-17a-ethynyl-17ß-hydroxygon-4-en-3-on). Weitere Gestagene sind ChlormadinonazetatlC-Chloro-n-hydroxy-pregnaAö-dien-S,20-dionacetat), Norethyno.-:cel{17a-Ethynyl-17-hydroxy-estr-5(10)-en), Medroxyprogesteronazetat(17a-Azetoxy-6a-methyl-Pregn-4-en-3,20-dioii), Megestrolazetat (17a-Azetcxy-6-methyl-pregna-4,e-dien-3,20-dion), Lynestrenol (17a-Ethynyl-17ß-hydroxyestr-<J p.n), Quingestron ß-Cyclopentyloxy-pregna-SiB-dien^O-on), Norethindronazetat (17ß-Azetoxy-17a-ethynyl-estr-4-en-3-on), >.^:uiynüdiolazetat(3ß,17ß-Diazetoxy-17a-ethynyl-estr-4-en), Dimethisteron [17ß-Hydroxy-6a-methyi-17(-1-propynyD-ar..'.iost-4-en-3-on], Desogestrel und Levonorgestrel.

Di« '*iestagenkomponente dieser Schwangerschaftsverhütenden Mittel wird im allgemeinen im Bereich zwischen 7,5 Mg bis etwa 2 OOOMg pro Tag, vorwiegend aber im Bereich von etwa 7,5 bis etwa 600 Mg täglich verabreicht. In den meisten Fällen wird das Gestagen im Bereich von etwa 7,5 μς bis etwa 250 Mg täglich gegeben. Die tatsächliche Menge an Gestagen, die in jeder täglichen Dosierung enthalten ist, hängt von dem jeweils gewählten spezifischen Gestagen, seinem relativen Wirkungsgrad und der gewählten Verabreichungsmethode ab. So kann beispielsweise eine geringere Menge eines wirksameren Gestagens die gleichen Ergebnisse bringen wie eine größere rvienge eines weniger wirksamen Gestagens. Wie bereits weiter oben vermerkt, kf nn die Gestagenmenge auch je nach Verabreichungsart unterschiedlich sein, wobei für ein Implantat bzw. eine intravenöse Injektion gewöhnlich geringere Dosierungen als für die orale Verabreichung erforderlich sind.

Verschiedene Formen sind für das Verabreichen einer Kombination von Melatonin und Gestagen geeignet. Beispielsweise können bei einem 28-Tage-Zyklus sowohl Melatonin als auch Gestagen etwa 21 Tage lang verabreicht werden, und danach wird ntwa 7 Tage lang Melatonin ohne Gestagen gegeben. In einer zweiten Form werden Melatonin und Gestagen etwa 21 Tage lang gegeben, und anschließend werden beide etwa 7 Tage lang abgesetzt. Je nach Wunsch können das Melatonin und das Gestagen auch täglich während des gesamten Menstruationszyklus von insgesamt 28 Tagen verabreicht werde i. Bei einem vierten vorgeschlagenen Verabreichungsmodus werden Melatonin und Gestagen etwa 13 Tage lang kombiniert verabreicht, gewöhnlich etwa vom 5.Tag durchgehend bis zum 17.Tag eines Zyklus, und danach werden sowohl Melatonin als auch Gestagen während der verbleibenden Tage des Zyklus abgesetzt.

Melatonin und Progestogen können aber auch während der Follikelphase eines Menstruationszyklus in Dosierungen von etwa 300 Mikrogramm Gestagen und etwa 75mg Melatonin über einen Zeitraum von etwa 10 oder 11 Tagon kombiniert verabreicht werden. Anschließend erfolgt eine zweite kombinierte Melatonin- und Gestagengabo in den darauffolgenden zehn bis elf Tagen - während der Lutealphase des Zyklus - für insgesamt etwa 21 Tage in Dosierungen von etwa 750 Mikrogramm Gestagen und etwa 75mg Melatonin. Bei diesem Modus wird während der ersten Hälfte des Zyklus eine geringere Gestagendosierung gegeben, weil endogen (aufgrurfd geringen fcHikulären Wachstums, das auf die Melatoningabe zurückzuführen ist) eine ungenügende Estrogenmenge gebildet wurde, und das Verabreichen von relativ hohen Dosierungen von Gestagen zu Durchbruchblutungen führen kann. In der zweiten Hälfte des Zyklus kommt es jedoch zu einer beträchtlichen Estrogenproduktion. Durchbruchblutungen können während dieser Hälfte des Zyklus auftreten, weil die Estrogonproduktion ihren Gipfelwert erreicht und dann zurückgeht. Eine Erhöhung der Gestagengabe in der täglichen Dosierung während dieses Abschnitts des Zyklus verhindert diese Ursache des Auftretens von Durchbruchblutungen.

Bei einem weiteren Modus wird das Melatonin etwa 5 bis 14 Tage lang verabreicht; danach werden entweder Melatonin und Gestagen kombiniert oder Gestagen allein etwa 7 bis 14 Tage lang gegeben, so daß die Gabe zusammen insgesamt etwa 24 Tage lang, vorzugsweise aber etwa 21 Tage lang erfolgt. Während der verbleibenden 7 Tage des Zyklus wird weder Melatonin noch Gestayon verabreicht. Eine siebente Möglichkeit umfaßt die Gabe eines Plazebo in den ersten 5 Tagen, danach von Melatonin für etwa 3 bis 7 Tage, und anschließend wird bis zum 21 .Tag Gestagen verabreicht. Auch in diesem Fall erfolgt in den verbleibenden 7 Tagen des Zyklus weder eine Melatonin- noch eine Gestagengabe.

Bei einer weiteren Variante wird Gestagen etwa 21 bis etwa 28 Tage lang gegeben. Melatonin wird kombiniert mit Gestagen etwa 1 bis 13 Tage (vorzugsweise etwa 3 bis 5 Tage) in der Zyklusmitte (z. B. während der Tage 5-17 des Zyklus), unmittelbar vor dem Tag, an dem bei der Anwenderin üblicherweise der Follikelsprung erfolgt. Wenn das Gestagen weniger als die vollen 28 Tage des Zyklus gegeben wird, wird in den verbleibenden Tagen nichts mehr verabreicht. Wie schon oben ausgeführt, hat sich die 21- bis 28tägige tägliche Gabe von Antikonzeptiva auf reiner Gestagenbasis als nicht sehr wirkungsvoll erwiesen. Die Zugabe von Melatonin gleicht die geringe Wirkung der Gabe von Gestagen allein aus.

Bei jeder der oben aufgeführten Verabreichungsformen werden an den Tagen, an denen sowohl die Melatonin- als auch die Gestagengabe erfolgt, die beiden Wirkkomponenten in zweckmäßiger Weise kombiniert und zusammen verabreicht, obwohl sie auch getrennt gegeben werden können.

Bei einer anderen erfindungsgemäßen Variante kann eine geringe Estrogenmenge jeder der oben dargelegten Melatonin- bzw. Melatonin-Gestagen-Verabreichungsformen beigegeben werden. Falls erwünscht, kann zur Verhinderung jedes ungewollten Follikelsprungs, der möglicherweise auftritt, wenn das Melatonin in Abwesenheit eines Estrogens verabreicht wird, das Estrogen beigegeben werden, um das Melatonin zu stabilisieren. Jedes herkömmliche Estrogen kann als geeignete Komponente der erfindungsgemäßen Antikonzeptiva zur Anwendung kommen. Die gegenwärtig bevorzugten Estrogene sind Ethinylestradiol d.h. (17a-Ethynyl-3,17ß-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien) und Mestranol (Ua-Ethynyl-nß-hydroxy-S-methoxy-estra-I.S^dO)-trien). Weitere geeignete Estrogene sind Estradiol ( 3,17ß-Dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trie;i), Estradici (3,-16a,17ß-Trihydroxyestra-1,3,5(10)-trien), Estron (3,Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on), Diethylstilbestrol, Quinestradiol (3-Cyclopentyloxy-16a,17ß-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien) und Estronsulfat. Das Estrogen kann über 21 Tage des 28-Tage-Zyklus in jeder der oben beschriebenen Verabreichungsvarianton täglich verabreicht werden, vorzuziehen ist jedoch die Gabe nur vor

dem üblichen Tag des Follikalsprungs. Allgemein wird das Estrogen im Bereich von etwa 2 vg bis etwa 1 00 μg pro Tag, vorzugsweise zwischen etwa 10pg und etwa 50μς pro Tag verabreicht. Wie beim Gestagen hängt die tatsächliche Menge des in einer täglichen Dosis verwendeten Estrogens von dem speziell gewählten Estrogen urd seiner relativen Wirkungskraft ab. Ethinylestradiol hat so z.B. die doppelte biologische Wirkungskraft wie Mestranol. In Anbetracht der gesundheitsschädlichen Nebenwirkungen des Estrogens ist es wünschenswert, nur die für die Stabilisierung des Melatonin erforderliche Minimalmenge an Estrogen zu verwenden. Das Estrogen kann mit Melatonin und/oder Progestogen in jeder beliebigen der oben vorgeschlagenen Verabreichungsformen kombiniert werden. Eine weitere Möglichkeit besteht darin, Estrogen zu Beginn des Menstruationszyklus über ca, 5 bis 13 Tage, und danach über etwa 1 bis 7 Tage (vorzugsweise aber etwa 3 bis 5 Tcge) vor dem üblichen Tag des Follikelsprungs Melatonin zu geben, woraufhin dann bis zum 21.Tag der Arzneimittelgabe ein Gestager, verabreicht wird.

Eine weitere erfindungsgemäße Art der Verabreichung besteht darin, daß Melatonin als eine Art „Pille danach" verabreicht werden kann - entweder allein oder kombiniert mit einem Estrogen bzw. Gestagen. Bei dieser Form wird das Melatonin in täglichen Dosierungen von e'.vvn 100mg bis etwa 10000mg, vorzugsweise als Dosis von mindestens 2000mg, über einen Zeitraum von 1 bis 5 Tag&.i nach dem Geschlechtsverkehr gegeben. Wird das Melatonin mit einem Gestagen und/oder einem Estrogen gegeben, liegen die täglichen Dooierungen für die Verabreichung von Gestagen zumeist zwischen etwa 10mg und 20mg und die tägliche Estrogendosierung im Bereich zwischen ca. 2,5 und 25mg.

Bei der erfindungsgemäßen Ausführung werden die Antikonzeptiva vorzugsweise oral verabreicht, möglichst in der Form von Pillen oder Kapseln. Die Pillen oder Kapseln können in jeder beliebigen Art und Weise verpackt sein, die eine ordnungsgei näße Weitergabe und Verwendung gewährleistet. Vorzugsweise sollte dies in Form einer pharmazeutischen Abpackung erfolgen, bei der die täglichen Dosierungseinheiten in einer vorgegebenen Reihenfolge angeordnet sind, so daß die Anwenderin die richtige Rezeptur zum entsprechenden Zeitpunkt des Reproduktionszyklus zur Verfügung hat. Geeignete Abpackungen sind die handelsüblichen Blistei packungen aus synthetischem Material, bei denen - je nach gewähltem Einnahmemodus - 21 oder 28 Pillen einzeln in Vertiefungen (Blister) in biegsamen Kunststoffolien angeordnet sine¹. Diese Blister werden durch eine darüberliegende Folie aus synthetischem Material verschlossen, die durch Druck auf einen der Blister eingedrückt werden kann und dann eine Pille freigibt.

Am ersten Tag der Einnahme, d. h. im allgemeinen am ersten Tag nach Abklingen der letzten Regelblutung, wird die erste Pille ob es sich um ein Antikonzeptivum oder ein Plazebo handelt- entfernt und eingenommen. Die nächsten Pillen wenden dann entsprechend der vorgegebenen Reihenfolge am nächsten und an den darauffolgenden Tagen eingenommen, bis die Packung leer ist. Am 7. Tag des nächsten Zyklus wird eine neue Packung begonnen. Auf der Verpackung können entsprechende Vermerke oder Gebrauchsanweisungen angebracht werden, damit die Anwenderin über die richtige Anwendung dei oralen Antikonzeptiva informien ist.

Die vorliegende Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele weiter beschrieben und erläutert, die zu Informationszwecken gegeben werden und nicht als Einschränkung zu verstehen sina.

Beispiel I

Die empfängnisverhütende Wirkung von Melatonin wurde am Beispiel einer Patientin untersucht, die am 21.September 1950 geboren wurde und nachfolgend mit den Initialen S.B. bezeichnet wird. Aus den Abbildungen I A, IB, IC und ID ist die Konzentration des luteinisierenden Hormons (lH), des follikelstimulierenden Hormons (FSH) sowie von Gestagen und Estradiol in ihrem Blut an jedem Tag des Zyklus, abgerundet auf den Durchschnitt von 5 aufeinanderfolgenden Zyklen, ersichtlich. Wie aus den Abbildungen hervorgeht, kam es bei dieser Patientin zu einer normalen LH-Ausschüttung vor der Ovulation und zu einem normalen FSH-Gipfel mit Gestagen-Anstieg nach der Ovulation. In den Abbildungen bedeutet PHC Plasmahormonkonzentration. Bei jedem der drei Zyklen wurden der Patientin an sechs aufeinanderfolgenden Tagen intravenös 300mg Melatonin in einer physiologischen Glukose-Kochsalzlösung vom 9.Tag des Zyklus verabreicht. Die Abbildungen Il A, Il B, MC und Il D zeigen die Auswirkungen der Melatoningabe während des ersten Zyklus (Januar 1983). Die Abbildungen zeigen einen anovulatorischen Zyklus nach den Injektionen. Aus den Abbildungen III A-IIID gehen die Ergebnisse der Melatoningabe im zweiten Zyklus (Mai 1983) und aus den Abbildungen IVA-IVD die Ergebnisse der Melatoningabe im dritten Zyklus (November 1984) hervor. Auch diese Abbildungen lassen einen anovulatorischen Zyklus nach der Melatonininjektion erkennen.

Die Angaben zeigen drei Zyklen, in denen die Melatoningabe zur Unterdrückung der bei der Patientin normalen Ausschüttung von LH vor der Ovulation führte.

Weiter geht aus den Zahlen hervor, daß es zu einer marginalen Unterdrückung von FSH und präovulatorischem Estradiol sowie m einer signifikanten Reduzierung im'Progesteronspiegel kam. Die LH-Unterdrückung ist ein ausreichender Nachweis dafür, daß es bei der Patientin in keinem der drei Monate, in denen Melatonin verabreicht wurde, zum Follikelsprung kam.

Beispiel Il

Die LH-, FSH-, Progesteron- und Estradiolkonzentration im Plasma einer Patientin wurde im Verlaufe von drei Menstruationszyklen der Patientin täglich gemessen. Die durchschnittliche Konzentration jedes Hormons wurde für jeden Tag des Zyklus bestimmt. Die durchschnittliche Konzentration des LH-Gipfels der Patientin betrug 295ng/ml, und der durchschnittliche Wert ihres FSH-Gipfels lag bei 410ng/ml. Ihr durchschnittlicher Progesteronspiegel auf d6m Höhepunkt der Lutealphase ihres Zyklus war 14,5 ng/ml und die Durchschnittskonzentration ihrer Estradiolspitze lag bei 0,6ng/ml. Der LH-Gipfel der Patientin war am 15.Tag ihres Zyklus zu beobachten.

Der Patientin wurden täglich 500mg Melatonin in einer Glukose-Kochsalzlösung im Zeitraum vom 7. bis 12.Tag ihces Zyklus intravenös gespritzt. Die Konzentration der vier Hormone in ihrem Plasma wurde so wie zuvor während dieses Zyklus gemessen.

Es wurde festgestellt, daß die Melatoningabe folgende Auswirkungen auf die Hormonkonzentration hatte:

PHC-Gipfel LH110ng/ml FSH295ng/ml Estradiol 0,4 ng/ml Progesteron 0,3 ng/ml

Die Zahlen belegen, daß es bei der Patientin während dieses Zyklus zu keiner Ovulat'on kam; Untersuchungen haben ergeben, daß für einen Follikelsprung ein Gipfelwert an LH-Konzentration von mindestens 250ng/ml erforderlich ist.

Beispiel III

Einer Frau mit einem nurmalen Menstruationszyklus von 28 Tagen bei 3-5 Tagon mäßiger Menstruationsblutung (±50ml Blutverlust) wurden 350mg Melatonin in einer Glukose-Kochsalzlösung an sieben aufeinanderfolgenden Tagen, angefangen vom 8. Tag ihres Zyklus, intravenös gespritzt. Vom 14. bis 28.Tag ihres Zyklus erhielt sie täglich 0,75mg Norethindron als orale Dosis, Während ihres Zyklus wurde die LH-, FSH-, Progesteron- und Estradio!'<onzßntration in ihrem BlJt täglich gemessen. Während dieses Zyklus kam es bei ihr zu keiner Ovulation (der PHC-Gipel des LH betrug 115 ng/ml). Der Menstruationsblutverlust war minimal (±15ml).

Beispiel IV

Einer Frau mit einem normalen Menstruationszyklus von 30 Tagen (Follikelsprung am 12.Tag) wurden täglich 200mg Melatonin in einer Glukose-Kochsalzlösung während des 7. bis 10. Tages ihres Zyklus intravenös gespritzt. Bei ihr kam es während dieses Zyklus zu keiner Ovulation, obgleich festgestellt wurde, daß der LH-Spiegei in ihrem Blut nicht gleichmäßig unterdrückt wurde, sondern bei Werten zwischen 50 ng/ml und 180 ng/ml während des Zyklus ziem'ich hoiio Schwankungen aufwies. Ihre FSH-PHC war während dieses Zyklus normal für sie, ihre Progesteron-PHC war etwas gesenkt, \r\d ihre Estradiol-PHC war während des gesamten Zyklus normal.

Beispiel V

In einer noch nicht abgeschlossenen Untersuchung nehmen vier Frauen Melatonin in Torrn von Gelatinekapseln. Das Melatonin wird in täglichen Dosierungen zwischen 30mg bis 1000mg verabreicht. Aus einer vorläufigen Auswertung läßt sich entnehmen, daß das Melatonin vom Magen-Darm-Trakt ohne negative Nebenerscheinungen (wie Durchfall oder Übelkeit) zufriedenstellend aufgenommen wird.

Beispiel Vl

Einer Frau mit einem normalen Menstruationszyklus von 30 Tagen (Follikelsprung 6m 12. Tag) wird täglich in oraler Dosierung eine Kombination von 200mg N-Azetylserotonin (5-Hydroxy-N-azetyltryptamin) und 7,5|ig Norethisteron vom 7. bis 30.Tag ihres Zyklus verabreicht. Es wurde festgestellt, daß diese Dosierung die Ovulation wirksam blockiert, wie auch die Messung der LH- und FSH-Konzentration in ihrem Blut an jedem Tag ihros Zyklus erkennen ließ.

Ähnliche Ergebnisse erhält man, wenn jeweils 5-Hydroxytryptophol, 5-Methoxytryptophol, 6-Hydroxymelatonin und N-Azetyl, 5-Hydroxy, 6-Methoxytryptamin mit Norethisteron in zyklusgerechten Dosierungen-wie oben beschrieben -verabreicht werden.

Claims

1. Zusammensetzung zur Empfängnisverhütung b >i Frauen, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein dem Melaionin analoges Präparat in Kombii ut'jn mit einem Gestagen und/oder einem Estrogen enthält.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das dem Melatonin analoge Präparat die folgende allgemeine Formel aufweist:

CH-CH-A

worin P₁ R₃ und R₄ unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen darstellen, worin R₂ Wasserstoff, Hydroxy oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und worin A aus Hydroxy und NH-C-R₆ ausgewählt ist, unter

O dem Vorbehalt, wenn A NH-C-R₅, R2 Wasserstoff und R, und R₅ beide Methyl sind, sowohl R₃ als

O
auch R4 nicht Wasserstoff ist.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ Wasserstoff oder Methoxy ist.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ Wasserstoff ist.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß A -OH ist.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daft das dem Melatonin analoge Präparat 5-Hydroxytryptophol ist.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das dem Melatonin analoge Präparat 5-Methoxytryptophol ist.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß A -NH-C-R₅ ist.

9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das dem Melatonin analoge Präparat N-Acetylserotonin ist.

10. Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das dem Melatonin analoge Präparat N-Acetyl, 5-Hydroxy, 6-Methoxytryptamin ist.

11. Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet daß das dem Melatonin analoge Präparat 6-Hydroxymelatonin ist.

12. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gestagen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Norethindron, Norgestrel, Chlormadinonazetat, Norethynodrel, Medroxyprogesteronazetat, Megestrolazetat, Lynestrenol, Quingestron, Norethindronazetat, Ethynodiolazetat, Levenorgestrel, Desogestral und Dimethisterori.

13. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß etwa 2 bis etwa 1000mg pro 70kg Körpergewicht des dem Melatonin annlogen Präparates enthalten sind.

14. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Gestagen in einer Menge zwischen etwa 7,5Mg und 2500pg pro 7Ckg Körpergewicht enthalten ist.

15. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Estrogen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Ethinylestradiol, Mestranol, Estradiol, Estron, Estriol, Diethylstrilbestrol, Quinestradiol und Estronsulfat.

16. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß das Estrogen in einer Menge zwischen etwa 2 pg und etwa 100 pg pro 70 kg Körpergewicht enthalten ist.

17. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß das dfim Melatonin analoge Präparat in einer Menge von etwa 30 bis etwa 500mg enthalten ist. ,

18. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß das Gestagen in einer Menge zwischen etwa 7,5pg und 600Mg enthalten ist.

19. Zusammensetzung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das Estrogen in einer Menge zwischen etwa 10 und etwa 50pg enthalten ist.

20. Verwendung der Zusammensetzung nach, einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß es zur Empfängnisverhütung bei Frauen eingesetzt wird.

2 1. Verwendung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß es zur Verabreichung in oraler Form eingesetzt wird.

22. Verwendung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß es zur Verabreichung als intravenöse Injektion in einer physiologisch geeigneten Trägersubstanz eingesetzt wird.

23. Verwendung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß es zur Verabreichung durch Implantat eingesetzt wird.