CN1047974A - 实现避孕的组合物与方法 - Google Patents

Abstract

一种实现妇女避孕的方法，包括施用一***抑制量的褪黑激素或褪黑激素的类似物。随需要，这种褪黑激素或者褪黑激素的类似物与一种孕激素和/或一种***一起使用。

Description

本发明涉及一种抑制女***的方法。具体地说，本发明涉及一种通过施用***抑制量的褪黑激素（N-乙酰基-5-甲氧基色胺）或一种褪黑激素的类似物来抑制***的方法。随需要，这种褪黑激素或褪黑激素的类似物也可以与一种孕激素和/或一种***组合施用。

人类避孕领域中的研究和发展一直放在对***的转移上设置物理和化学障碍的方面，例如，***泡沫、隔膜、子宫内的器具，和***套，以及放在含有一种或多种类固醇激素的口服避孕药方面。口服避孕药已得到了发展，它对避孕起着很好的效果，目前世界上有五千多万妇女在使用口服避孕药物。一般来说，口服避孕药物是采取***和孕激素（也称为孕酮）并用的方式。在这些服法的一部分中，称为并用服法，在服药周期内每天服用始终一致的一种***和一种孕激素。在其它的服用法中，称为顺序服法，***或孕激素的剂量或两者的剂量在月经期间增加或减少。某些顺序服用法提供了两个阶段或两期控制（参见美国专利3969502）。其它一些服用法提供组分三阶段或三期的组合（参见例如美国专利4628051，美国专利4390531），还知道的第三种服用法是在***里每天只服用一种或多种孕激素。

口服避孕药物中的激素既在中枢神经***内、也在泌尿生殖道的组织中起作用，以抑制生殖功能。作用的主要部位是下丘脑和垂体，以防止促黄体生成激素（LH）在周期中期的浪涌，并因此阻止***。促黄体生成激素（LH）和促卵泡成熟激素（FSH）的基本浓度和***与孕激素的血浆含量被口服避孕药物的使用者所抑制。本质上，这些避孕药物通过引起模拟那些由怀孕引起的激素水平的变化而起作用。这种效果是依赖于剂量的多少，这些通常的口服避孕药物对一个妇女周期最少要服用21天，并在某些情况下要服用一个周期的全部28天到30天。

口服避孕药物也对泌尿生殖道产生一个直接的作用。它们改变子宫的结构和物理化学成分以及颈粘液的稠度，因而改变子宫对卵子植入的能力。

口服避孕药物已经显示带出除阻止怀孕之外的其它好处。与不服用者相比，已经显示出服用口服避孕药的妇女有较低的患骨盆炎（PID）、异位怀孕、子宫癌、和良性***疾病的危险。最重要的是，现在的并用型避孕药物也具有减少卵巢癌发生率的作用。口服避孕药物也能减轻通常的***，包括***，月经前紧张，失血过多和痛性痉挛。

然而，使用通常的口服避孕药物也伴随着某些危险。这些危险，包括更大可能患静脉血栓栓塞、心脏局部缺血症、脑血管疾病和高血压，这被认为主要是由于避孕药物中的***成分（典型地，乙炔基***或炔雌醇甲醚）造成的。已经发现，患上任何这些疾病的危险，基本上限制在年龄超过35岁的妇女，特别是超过35岁的吸烟妇女。服用***的妇女还会经受其它不利的副作用，包括胃肠紊乱、恶心和体重增加。

在为避孕与含***口服避孕药物有关的不利副作用或可能的副作用而作的努力中，发展出了只包含一种或多种孕激素作为活性成分的口服避孕药。但是，发现这些避孕药物一般不如那些包含一种***和一种孕激素的避孕药物有效。服用仅包含孕激素避孕药物的妇女所经受的一种通常的副作用是在月经期间的突破性出血。

鉴于通常的口服避孕药物的缺点和不利副作用，需要寻求新的避孕药物。因此，本发明的一个目的就是提供一种非常有效的能给施用者带来益处的并且避免了与当前使用的避孕药物有关的有害影响的避孕方法。

根据本发明，公开了一种通过施用有效剂量的褪黑激素或褪黑激素的类似物阻止***来实现育龄妇女避孕的方法。随需要，这种褪黑激素或者褪黑激素的类似物可与一种孕激素和/或一种***一起施用。在一个优选的实施方案中，本发明的避孕药物采用口服剂型施用。

图1A-D中的曲线显示了在一个妇女***中每一天她的血液中各种激素的浓度（5个周期的平均值）。

图2A-D，图3A-D和图4A-D中的曲线显示了褪黑激素对三个***中的每一个周期中这些激素中的每一个的浓度的影响。

褪黑激素（N-乙酰基-5-甲氧基色胺）是一种由松果体腺（Pineal    gland）合成和分泌的激素。这种激素的确切作用还未被确定。研究已经表明，在一天中以一定的次数给叙利亚金仓鼠注射褪黑激素，对其性腺发育、雄性的睾丸重量和雌性的***有抑制作用。一天注射一定次数褪黑激素的雌性大鼠也显示了对***的抑制作用。因此，褪黑激素已经显示出具有对各种啮齿类动物性腺的一个基本的抑制作用。然而，在注射了褪黑激素的其它哺乳类动物身上未显示出一个类似的效果。具体地说，给绵羊使用褪黑激素（Kenneway，D.J.等人，J.Reproductive    Fertility    73：859[1985]）和给灵长类动物（Reppert，S.M.等人，Endocrin    104：295[1979]）使用褪黑激素未对它们的生殖生理学导致直接的变化。给人施用外源褪黑激素已经与异常的褪黑激素节律伴随着内源性抑制的假设一起进行了研究，并且为了药物动力学目的（Waldhauser，F.，Neuroendocrinology    39：307，313[1984]）以及睡眠一醒来的节律和航空旅行后与时区变化有关的生理节奏破坏现象方面进行了研究。

本发明是基于发现一个妇女每日施用一定药物剂量的褪黑激素可以有选择地抑制通常***中期的促黄体生成激素的浪涌，足以阻止***。本发明涉及一种通过给妇女每天施用有效阻止***量的褪黑激素来抑制促黄体生成激素的浪涌（它发生在***之前并对***是必需的），以实现育龄妇女避孕的方法。

在本方中所用的术语褪黑激素也包括给妇女使用时具有***抑制效果的褪黑激素的类似物。这种褪黑激素的类似物可以具有下述的一般结构式：

其中R₁、R₃和R₄分别是氢或一个具有1至4个碳原子的烷基基团，R₂选自氢、羟基或一个具有1至4个碳原子的烷氧基基团，而A或者是-OH，或者是

，其中R₅或者是氢或者是一个具有1至4个碳原子的烷基基团，但如果A是 ，R₁，R₅都是甲基，而R₂是氢，则R₃和R₄都不是氢。优选的化合物是那些R₂是氢或甲氧基的化合物，最好是R₂是氢的化合物。包含在这一定义中的褪黑激素类似物包括N-乙酰基5羟色胺，N-乙酰基、5-羟基、6-甲氧基色胺，6-羟基-褪黑激素，5-羟基色醇和5-甲氧基色醇，以N-乙酰基5羟色胺最好。

这种褪黑激素以足以抑制使用者促黄体生成激素的正常浪涌并因此阻止***的剂量被每日施用。一般，这种褪黑激素每天服用量的范围是每70公斤体重的妇女大约2毫克到大约1000毫克。最好每天使用大约30毫克到大约500毫克。

这种褪黑激素可以在一个妇女周期中的每一天施用。但是，已经发现，在妇女周期中就在妇女正常***之前约1天至7天的时间里服用褪黑激素就足以达到避孕的效果。***典型情况下发生在周期的第14天或者在一个妇女周期的大约第9天至第17天之间。这种服用法是褪黑激素的最好服用法。所选择的这种形式的服用法会影响每日使用的褪黑激素的量，每日剂量的多少还随所选择的用药方式而改变。

给妇女使用褪黑激素既可以口服、非肠道施用或者以植入物方式施用。当褪黑激素采用口服剂型、如胶囊、药片、悬浮液或溶液时，用药是最方便的。胶囊或药片是优选的剂型。胶囊可以通过先将药物与一种药学上可接受的赋形剂混合，然后将混合物按通常的步骤填装入胶囊中而制备。或者，这种褪黑激素可以与一种或多种 润滑剂，如硬脂酸或硬脂酸镁、调味剂，崩解剂，包括土豆淀粉和藻酸，粘合剂如明胶和玉米淀粉，和/或药片底物包括乳糖、玉米淀粉和蔗糖相混合，然后压成药片。

作为口服的一种替换，褪黑激素可以以非肠道方式或以固体植入物方式施用。对于非肠道施用，褪黑激素被制成在一个具有一种药物载体的生理上可接受的稀释剂中的该激素的溶液或悬浮液的注射剂。载体可以包括水或一种油，并随需要还可包含一种表面活性剂或其它药学上可接受的辅剂。合适的油包括动物油、植物油、石油或合成油、包括花生油、大豆油、玉米油、芝麻油、蓖麻油和矿物油。优选的液体载体包括水、盐溶液，糖水溶液和乙二醇如丙二醇或聚乙二醇。

褪黑激素也可以以植入物的形式施用，这个植入物被配制成在一定的使用期内提供褪黑激素持继的释放。为了制备这种植入物，褪黑激素可以被压缩成一些小的圆柱体，并按通常的植入物技术放在一个药学上可接受的壳材料（例如一种可生物降的或多孔的聚合物）内。类似地，褪黑激素可以以一种***塞药或储存源形式施用，边种形式也将提供褪黑激素的持续释放。褪黑激素可以与一种通常的塞药或储存源的底物、即一种药学上可接受的在体温下可溶化的材料相混合。

在本发明的一个优选实施方案中，褪黑激素与一种孕激素一起施用。这种孕激素的加入是为了诱发一个与周期性月经出血相似的周期性出血，并提供与施用通常的口服避孕药中的孕激素有关的益处。任何促孕活性化合物均适用于作为本发明中的孕激素成分。适当的孕激素包括孕酮及其衍生物。本发明优选的孕激素是炔诺酮（即19-降-172-乙炔基-17β-羟基-4-雄甾烯-3-酮）和炔诺孕酮（13β-乙基-17α-乙炔基-17β-羟基甾-4-烯-3-酮）。其它的孕激素包括氯地孕酮-乙酸酯（6-氯代-17-羟基-孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮-乙酸酯），异炔诺酮（17α-乙炔基-17-羟基-雌-5（10）-烯），甲孕酮（17α-乙酸基-6α-甲基-孕甾-4-烯-3，20-二酮），甲地孕酮乙酸酯（17α-乙酸基-6-甲基-孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮），利奈孕酮（17α-乙炔基-17β-羟基-雌-4-烯），奎孕酮（3-环戊氧基-孕甾-3，5-二烯-20-酮），炔诺酮乙酸酯（17β-乙酸基-17α-乙炔基-雌-4-烯-3-酮），炔诺醇乙酸酯（3β，17β-双乙酸基-17α-乙炔基-雌-4-烯），二甲炔酮[17β-羟基-6α-甲基-17（-1-丙炔基）-雄甾-4-烯-3-酮]，去氧孕烯和左炔诺孕酮。

这些避孕药物的孕激素成分每天的施用范围通常是在大约7.5微克到大约2500微克，最好每天大约7.5微克到大约600微克的范围。最佳地，孕激素每天的施用量在大约7.5微克到大约250微克范围内。在每天剂量中孕激素的实际用量取决于所选择的具体的孕激素，它相应的效力，和所选取的给药方式。例如，一种更有效力的孕激素的一个较少的量就可以与一种较低效力孕激素的一个较大的量达到相同的效果。正如上面所指出的，孕激素的量会随给药方式而变化，对于植入物或静脉注射的给药方式，一般需要的剂量要比口服给药来得少。

许多种服用法适合于褪黑激素与孕激素组合给药。例如，假设一个28天的周期，褪黑激素和孕激素二者可以施用大约21天，在这之后，可以只使用褪黑激素而不用孕激素大约7天。在第二种服用法中，褪黑激素和孕激素可以施用大约21天，然后二者均可不用大约7天。如果希望的话，褪黑激素和孕激素作为另一种选择，也可以在妇女周期的整个大约28天连续地施用。

在第四种推荐的服用法中，褪黑激素和孕激素组合物给药大约13天，典型地从一个妇女周期的大约第5天到第17天，然后在妇女周期的其它时间内褪黑激素和孕激素均被停止施用。

在另一个可供选择的服用法中，褪黑激素和孕激素在一个妇女周期的卵泡阶段可以以大约300微克的孕激素和大约75毫克的褪黑激素的剂量组合施用大约10天或11天，然后，褪黑激素和孕激素的混合药物可以以大约750微克孕激素和大约75毫克褪黑激素剂量的第二种组合方式在她周期的黄体阶段里施用下一个10天到11天（总共服药物21天）。在这种服用法中，在妇女周期的前一半时间内使用一个较少剂量的孕激素，因为一个不足量的***已由内源途径形成（由于褪黑激素的使用造成卵泡生长减慢），并且使用较高量的孕激素会导致突破性出血。然而，到周期的后半部分时，已经有相当量的***产生，作为***产生达到高峰然后下降的结果，突破性出血会发生在周期的这后半部分期间。在妇女周期的这部分期间增加每天所用剂量中的孕激素的量可以防止突破性出血的这种起因。

在另一种服用法中，服用褪黑激素大约5到14天，然后或者结合使用褪黑激素和孕激素，或者单独使用孕激素7到14天，二者总共24天，最好大约21天。褪黑激素和孕激素在周期剩余的7天里均不使用。第七种服用法包括在头5天使用一种安慰剂，然后使用褪黑激素大约3至7天，接着使用孕激素到疗程的第21天。同样地，在周期的剩余7天里既不使用褪黑激素也不使用孕激素。

在另一种服用法中，一种孕激素使用大约21天到至28天。就在使用者通常的***日之前的周期中间时间（例如，周期的第5天到第17天）褪黑激素和孕激素一起施用大约1至13天（最好3至5天），如果孕激素的使用少于周期全部的28天，在剩余的那些天里不使用任何药物。正如上面指出的，通常的21至28天剂量的只含孕激素的避孕药物一直不是很有效的，加入褪黑激素克服了仅使用孕激素的疗效不足。

在以上提出的任何一种推荐的服用法中，在褪黑激素与孕激素均被施用的那些天里，这两种活性成分能方便地结合并一起给药，尽管它们也可以被分别地施用。

在本发明的一个替换实施方案中，可以在上面提出的任何一种褪黑激素或褪黑激素一孕激素服用法中增加少量的***。如果希望的话，可以加入***通过防止任何漏脱的***来稳定褪黑激素，这种漏脱的***在没有***的情况下施用褪黑激素时是有可能发生的。任何一种通常的***都可以作为本发明的避孕药物的一个合适的成分。本发明优选的***是乙炔基雌甾二醇（即17α-乙炔基-3，17β-二羟基-雌甾-1，3，5（10）三烯）和炔雌醇甲醚（17α-乙炔基-17β-羟基-3-甲氧基-雌甾-1，3，5-（10）三烯）。其它合适的***包括雌甾二醇（3，17β-二羟基-雌甾-1，3，5（10）-三烯），雌甾三醇（3，-16α，17β-三羟基-雌甾-1，3，5（10）-三烯），雌甾酮（3，羟基-雌甾-1，3，5（10）-三烯-17-酮），己烯雌酚/奎雌甾二醇（3-环戊氧基-16α，17β-二羟基-雌甾-1，3，5（10）-三烯）和硫酸雌甾酮。在上述的任何一种服用法中，***可以在28天周期的21天里每天使用，但最好仅在正常***日之前使用。***一般每天施用大约2微克到大约100微克，并最好每天施用大约10微克到大约50微克。像孕激素一样，每日剂量中使用的***的实际量将取决于所选取的特定的***和它相应的效力。例如，乙炔基雌甾二醇具有炔雌醇甲醚两倍的生物效力。由于***的有害副作用，希望仅使用少量的用来稳定褪黑激素需要的***。在上述推荐的任何一种服用法中，***可以与褪黑激素和/或孕激素一起使用。在另一种可选择的服用法中，***在一个妇女周期的开始时服用大约5到13天，然后在她的正常***之前服用褪黑激素大约1至7天（最好大约3至5天），然后在她的药物疗程中使用一种孕激素到第21天。

在本发明的另一个实施方案中，褪黑激素可以作为一种早饭后服用的药片施用，既可以单独、也可以与一种***和/或孕激素一起使用。在这个实施方案中，在***后1至5天的时间里，褪黑激素以每天大约100毫克到大约10000毫克的剂量使用，最好一个至少2000毫克的剂量。如果褪黑激素与一种孕激素和/或一种***一起使用，这种孕激素最好每天以10毫克到20毫克之间的用量范围使用，而这种***每天的使用量范围在2.5至25毫克之间。

在本发明的该优选实施方案中，本发明的避孕组合物是以口服剂型，最好是以药片或胶囊的形式给药。药片或胶囊可以以任何适宜于适当运输和使用的方式被包装。最好将它们包装成药盒或药包的形式，在这种药盒或药包中给出每日的单元剂量或被设置成一种相邻的顺序排列形式，使服用药片的妇女能够在她的生殖周期的恰当时间下摄入适当的配方。合适的药盒或药包包括在一张柔韧的塑料纸上的通常起泡的塑料包装，它依据所选择的用法含有21片或28片药的一个个泡室。这些泡室被一层塑料纸密封，当挤压泡室时，塑料纸破裂并释放出一粒药片。在她药疗的第一天，这通常是她的最近一次***停止出血后的第一天，在该顺序中的第一次的药片（不论含有避孕药物或安慰剂）被从其单个泡槽中挤出并被服用。在该顺序中的下一次药片在第二天服用并以此类推，直到该药包空了为止。一个新的药盒在她的下一个周期的第七天时开始使用。适当的标志和指示会被置于药盒上以指导或指示使用者恰当地使用这种口服避孕药。

本发明将通过下面的实例进一步的说明和阐述，这些例子只是介绍情况，并不是对本发明的限制。

例1

褪黑激素的避孕有效性在一个出生于1950年9月21日的在这里被缩写为S.B的病人身上进行了研究。图ⅠA，ⅠB，ⅠC和ⅠD分别显示了在她的周期中每天血液中的促黄体生成激素（LH），促卵泡成熟激素（FSH），孕酮和雌甾二醇的浓度（5个接续周期的平均值）。正如这些图中所示的，这位病人有一个正常的促黄体生成激素的***前的浪涌和促卵泡成熟激素的峰值，接着是***后的一个孕酮的上升。在这些图中，符号PHC代表血浆激素浓度。

对于病人的三个周期的每个周期，从她周期的第9天开始连续6天给她静脉注射在葡萄糖盐水中的300mg褪黑激素。图ⅡA、ⅡB、ⅡC和ⅡD显示了在第一个周期中（1983年1月）褪黑激素的给药效果。这些图显示出了注射后的一个无***的周期。图ⅢA、ⅢB、ⅢC、ⅢD显示了在第二个周期中（1983年5月）褪黑激素的给药效果，图ⅣA-ⅣD显示了在第三个周期中（1984年11月）褪黑激素的给药效果。这些也显示了注射褪黑激素的一个无***的周期。

这些数据显示了三个周期中服用褪黑激素引起病人正常的***前的促黄体生成激素的浪涌被抑制。这些数据也显示了促卵泡成熟激素（FSH）和***前雌甾二醇的边际抑制以及孕酮含量的明显减少。促黄体生成激素的抑制是在使用褪黑激素的三个月内的任何一天病人不***的重要标志。

例2

一个病人的促黄体生成激素（LH）、促卵泡成熟激素（FSH）、孕酮和雌甾二醇的血浆浓度在病人的三个***的每一天被测量。确定周期中每天的每一种激素的平均浓度。病人促黄体生成激素峰值的平均浓度是295ng/毫升，她的促卵泡成熟激素峰值的平均浓度是410ng/毫升。她周期的黄体阶段峰值时的平均孕酮含量是14.5ng/毫升，她的雌甾二醇峰值的平均浓度是0.6ng/毫升。病人的促黄体生成激素的峰值发生在她周期的第15天。

在病人的周期的第7天到第12天的每一天给她静脉注射在葡萄糖盐水中的500毫克褪黑激素，如前一样，在她的周期中自始至终地测量她的四个激素的血浆浓度。发现服用褪黑激素影响激素浓度如下：

血浆激素浓度峰值：

促黄体生成激素（LH）    110ng/ml

促卵泡成熟激素（FSH）    295ng/ml

雌甾二醇    0.4ng/ml

孕酮    0.3ng/ml

这些数据表示该病人在这一周期中未***，研究已经显示，促黄体生成激素浓度峰值至少为250ng/ml才可能***。

例3

一个具有28天通常***并有3至5天适度月经出血（失血50毫升左右）的妇女，从她的周期的第8天开始连续7天给她静脉注射在葡萄糖盐水中的350毫克褪黑激素。在她的周期的第14天至第28天，每天口服0.75毫克炔诺酮。在她周期的每一天测量她血液中的促黄体生成激素、促卵泡成熟激素、孕酮和雌甾二醇的浓度。在这一周期中她未***（促黄体生成激素血浆浓度的峰值为115ng/ml）。她有一个最低的月经失血（15毫升左右）。

例4

一个具有30天正常***（第12天***）的妇女，在她周期的第7至第10天的每一天给她静脉注射在葡萄糖盐水溶液中的200毫克褪黑激素。在她的周期中她未***，尽管发现在她血液中的促黄体生成激素含量并未被均匀地抑制，而是相当不规则地在她的周期期间在50ng/ml与180ng/ml之间波动。在这个周期里，她的促卵泡成熟激素的血浆浓度对她来说是正常的，她的孕酮血浆浓度多少被抑制了些，她的雌甾二醇血浆浓度在整个周期中都是正常的。

例5

在一个正在进行的研究中，四个妇女服用褪黑激素胶囊。褪黑激素每天使用的剂量范围是30毫克到1000毫克。一个初步的评估显示了褪黑激素由肠胃满意地吸收而无不利的副作用（例如腹泻或恶心）。

例6

一个具有30天正常***（第12天***）的妇女，在她周期的第7天至第30天的每一天口服一种200毫克的N-乙酰基-5-羟色胺（5-羟基-N-乙酰基色胺）与7.5微克的炔诺酮组合的口服剂。通过在她周期的每一天测量在她血液中的促黄体生成激素和促卵泡成熟激素浓度发现这个剂量有效地阻止了***。

当5-羟基色醇、5-甲氧基色醇，6-羟基褪黑激素和N-乙酰基、5-羟基、6-甲氧色胺分别与炔诺酮一起并按照上面提出的剂量水平和周期性时间表使用时，可以取得类似的结果。

Claims (11)

1、一种实现育龄妇女避孕的组合物，包括一种对妇女***具有抑制作用的褪黑激素的类似物与一种孕激素的有效避孕组合。

2、一种实现育龄妇女避孕的组合物，包括一种对妇女***有抑制作用的褪黑激素的类似物与一种***的有效避孕组合。

3、一种实现育龄妇女避孕的组合物，包括一种对妇女具有***抑制作用的褪黑激素的类似物与一种孕激素和一种***的有效避孕组合。

4、一种如权利要求1或3所述的组合物，其特征在于该孕激素选自于炔诺酮、炔诺孕酮、氯地孕酮乙酸酯、异炔诺酮、甲孕酮、甲地孕酮乙酸酮、利奈孕酮、奎孕酮、炔诺酮乙酸酯、炔诺醇乙酸酯、左炔诺孕酮、去氧孕烯和二甲炔酮。

5、一种如权利要求2或3所述的组合物，其特征在于该***是选自于乙炔基雌甾二醇、炔雌醇甲醚、雌甾二醇、雌甾酮、雌甾三醇、己烯雌酚、奎雌甾二醇和硫酸雌甾酮。

6、一种如权利要求1，2和3所述的组合物，其特征在于褪黑激素的类似物具有以下一般结构式l:

其中R₁、R₃和R₄分别是氢或一个具有1至4个碳原子的烷基团，R₂是氢、羟基或一个具有1至4个碳子的烷氧基团，A是从羟基或

中选出的，但是，如果A是

，R₂是氢且R₁和R₅都是甲基，则R₃和R₄都不是氢。

7、一种如权利要求6所述的组合物，其特征在于该褪黑激素的类似物是N-乙酰基-5羟色胺。

8、一种如权利要求6所述的组合物，其特征在于该褪黑激素的类似物是5-羟基色醇。

9、一种如权利要求6所述的组合物，其特征在于该褪黑激素的类似物是5-甲氧基色醇。

10、一种如权利要求要求6所述的组合物，其特征在于该褪黑激素的类似物是6-羟基褪黑激素。

11、一种如权利要求6所述的组合物，其特征在于该褪黑激素的类似物是N-乙酰基、5-羟基、6-甲氧基色胺。

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