DD297768A5 - Pharmazeutische zusammensetzung zur linderung von pms sowie deren verwendung - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Linderung des praemenstruellen Syndroms. Erfindungsgemaesz enthaelt die Zusammensetzung Melatonin als Wirkstoff und gegebenenfalls noch zusaetzlich ein Progestogen. Die Verwendung erfolgt vorzugsweise in 3 bis 14 Tagesdosen waehrend der Lutealphase durch orale oder andere Applikation.{Zusammensetzung, pharmazeutische; Pharmaka; Menstruation; Syndrom, praemenstruelles; Melatonin; Progestogen; Lutealphase; Follikularphase; Ovulationssprung}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Linderung der Symptome des prämenstruellen Syndroms (PMS) insbesondere die Verwendung der Zusammensetzung durch Verabreichung eines Pharmazeutikumr in solchen Dosen, daß sie zur Linderung der Symptome des prämenstruellen Syndroms ausreichend sind.

Bekannte technische Lösungen

Das prämenstruelle Syndrom (PMS) bei Frauen ist ein medizinischer Zustand, der durch eine Reihe somatischer wie psychologischer Symptome gekennzeichnet ist. Der Zustand wurde zuerst von Frank, Arch. Neurol. Psychlatr. 26:1053 (1931), beschrieben. Die Symptome des PMS stehen mit dom Menstruationszyklus der Frau im Zusammenhang und treten nur in dem Abschnitt des Menstruationszyklus auf. der dem Follikelsprung folgt. Damit ist das PMS ein Syndrom der Lutealphase des Menstruationszyklus.

Das PMS ist ein chronischer Zustand, und er tritt bei Frauen, die daran leiden, im typischen Fall bei jedem Zyklus in der Fruchtbarkeitsphase ihres Lebens, d. h., zwischen dem ersten Menstruationszyklus (der Menarche) und dem letzten Menstruationszyklus auf, einer Zeitspanne, nach welcher die Frau in die Menopause eintritt. Häufig treten Schwankungen in der Schwere des PMS von Zyklus zu Zyklus auf, wobei die Schwierigkeiten in einigen Monaten wesentlich stärker als in anderen sind. Die Intensität der Manifestationen des Syndroms kann auch von Jahr zu Jahr schwanken, während die Frau unterschiedliche Phasen ihres reproduktiven Lebens durchläuft.

Im typischen Fall ovuliert eine Frau während der reproduktiven Phase des Lebens jeden Monat. Folglich kann das PMS eine

signifikante Beeinträchtigung über viele Jahre de Lebens einer Frau sein. Das PMS hat tiefgreifende Wirkungen auf die

Arbeitsfähigkeit der betroffenen Frauen und kann zum Ausfall vieler Arbeitstage während des Lebens der Frau führen. Es wurde

geschätzt, daß die Kosten für ausgefallene Arbeitstage auf Grund des PMS sich allein in den Vereinigten Staaten auf jährlichmehr als 10 Md. Dollar belaufen. Außerdem kann das PMS zu ehelichen und familiE.en Problemen führen und intensives Leidenauf seiten der davon Betroffenen bewirken.

Wie oben angemerkt wurde, fällt das zeitliche Auftreten der Symptome des PMS mit einem bestimmten Teil des Menstruationszyklus der Frau zusammen. Im typischen Fall kommt der Zustand nach dem Follikelsprung (d. h., während der Lutealphase des Menstruationszyklus) zu Ausbruch und intensiviert sich, wenn sich die Frau dem Beginn der Menstruation

nähert. Am häufigsten sind die Symptome während der letzten sieben bis zehn Tage der Lutealphase des Zylus .imausgeprägtesten, d. h., während der letzten sieben bis zehn Tage vor Beginn der Menstruationsblutung. Sobald der

Menstruationsblutverlust begonnen hat, mindern sich die Symptome und der Zustand des Patienten verbessert sich. Zu den häufigsten somatischen Symptomen des PMS gehören Schwellung und Empfindlichkeit der Brüste, Schmerzen im Unterbauch, Beckenschmerzen und -krämpfe, Schmerzen im lliacus fossa, Gefühle des Aufgeblähtseins und Gewichtszunahme,

verringerte Aktivität, Leistungsfähigkeit und Leistungsvermögen, Schwitzen, Hautveränderungen, Ödem, Schwindelgefühl und

Durchfall oder Verstopfung. Zu den selteneren Symptomen gehören entzündete Augen, Gelenkschmerzen, Asthma und

Epilepsie.

Zu den häufigsten psychologischen Symptomen gehören Reizbarkeit, Erregung, Ängstlichkeit, Verwirrung, Ermüdung, mentale Depression, Lethargie, Insomnia oder Hypersomnie, verringertes Libido, Verlust an Vertrauen und Urteilsvermögen, Suizidvorsteilungen, Anfälligkeit gegenüber Unfällen, Verlust der Konzentration und Aufmerksamkeits^r panne und die Entwicklung von Nahrungsmittelbegierden, insbesondere nach Süßigkeiten, beispielsweise Schokolade. Die Kombination der somatischen und psychologischen Symptome, die bei einer an PMS leidenden Frau auftreten können, kann

zu sozialer Isolierung, zu schlechter Leistungsfähigkeit am Arbeitsplatz und zu Hause und zu Schwierigkeiten mit

Familienangehörigen führen. Nach einigen Ärzten kann das PMS am besten als eine Reihe von unterschiedlichen Subsyndromen in Abhängigkeit von der Bündelung der für die jeweilige Person charakteristischen Symptome klassifiziert werden. Siehe Abraham, J. Reproductive Med.

32(6):405 (1987). In diesem System gibt es die Klassifikation des PMS (als PMTS für prämenstruelles Spannungssyndrom) nachfolgenden Untertypen:

a) PMT-A: die Symptome schließen vor allem Ängstlichkeit, Reizbarkeit und nervöse Spannungen ein, die von der Mitte des Zyklus bis zur Menstruation zunehmen und häufig von einer depressiven Gemütsänderung begleitet sind.

b) PMT-H: zu den vorherrschenden Symptomen gehören die prämenstruelle Empfindung der Gewichtszunahme, der Aufblähung und Empfindlichkeit des Unterbauches, Kongestion der Brust und Mastodynie und gelegentlich minimales Ödem.

c) PMT-C: bei dieser Untergruppe ist das Hauptsymptom erhöhter Appetit in der Lutealphase des Menstruationszyklus. Die Eßgier und der hunger richten sich vor allem auf feine Süßwaren. Die Eßgier ist häufig von emotionaler Spannung begleitet.

d) PMT-D: dieses Subsyndrom ist vor allem gekennzeichnet durch intensive Verwiirungszustände, soziales Zurückziehen und Suizidvorstellungen. Die Patienten können auch Verschiebungen ihres Energiepegels erleben, wobei einige lethargisch und andere sehr erregbar werden. Viele dieser Patienten klagen über Schwierigkeiten in der Sprachformulierung.

Die Ätiologie des PMS ist nicht klar erkannt. Es wurde eine Reihe widersprüchlicher Theorien vorgeschlagen, um den Zustand zu

erklären. Trotz fünfzigjähriger intensiver Forschungen stimmten die meisten Autoritäten aber darin überein, daß für diesenkomplexen physischen Zustand keine definitive Ätiologie und Pathophysiologie ermittelt werden konnten.

Angesichts der Tatsache, daß das PMS mit dem Menstruationszyklus in Verbindung steht, basieren viele Theorien auf der Annahme, daß der Zustand mit einem grundlegenden „endokrinen Ungleichgewicht" bei Frauen zusammenhängt, die an

diesem Syndrom leiden. Die Aufmerksamkeit hat sich vor allem auf die Eierstockhormone konzentriert. Einige Wissenschaftlersind davon ausgegangen, daß beim PMS ein Progesteronmangel eine Rolle spielt, während andere den Zustand mit einem

Überschuß an Östrogenen oder Androgenen in Verbindung gebracht haben. Andere haben die Meinung vertreten, daß die

endokrinologische Abweichung mit Hormonen des Adrenalkortex, wie Kortikosteroid (Hydrokortison) oder mineralischen

Kortikoiden (Aldosteron) im Zusammenhang steht. Wieder andere Theorien brachten Mastodynie und Flüssigkeitszurückhaltung mit pituitärer Dysfunktion und vor allem mit einer

übermäßigen Sekretion des Hormons Prolaktin in Verbindung. Einige Untersuchungen haben einen Zusammenhang zwischender basischen Dysfunktion im Zusammenhang mit PMS und der Prostaglandinsekretion und dem Stoffwechsel hergestellt.

Andere Theorien haben ein Serotoninmangelsyndrom und ein hypothetisiertes „neuro-endokrines Ungleichgewicht" in Betracht gezogen. Andere Wissenschaftler haben das PMS mit Ernährungsmängeln entweder beim Vitamin-B-Komplex, insbesondere Vitamin B-6

(Pyroxidin), oder essentiellen Fettsäuren in Verbindung gebracht, dabei vor allem Linolensäure. Wieder andere haben das„Hefeüberwachstumsyndrom" formuliert, von dem angenommen wird, daß es das Ergebnis des Überwachstums von Candidaalblcans mit der damit verbundenen Produktion von „Toxinen" ist. Einige zusätzliche Untersuchungen waren auf

Nahrungsmittelallergien und Atemwegallergien als Erklärung für das PMS gerichtet. Zusammengefaßt werden diese verschiedenen Theorien v. a. in solchen Darstellungen wie O'Brien, P., J. Reprod, Med. 30(2): 113

(1985); Claire, Α., Canadian J. Psych. 30(7):474 (1985); Bancroft, J., und T. Bachstrom, CIIn. Endocrin. 22: 313 (1985); Abrahan,u.E., J. Reprod. Med. 28(7):433 (1987) und Abraham, G.E., J. Reprod. Med. 32(6):387 (1987).

Trotz all dieser Bemühungen konnte keine definitive Ätiologie bestimmt werden. Infolge dessen hat die Behandlung des PMS

zahlreiche Formen angenommen und die breite Vielfalt der Theorien seiner Ursachen widergespiegelt. Am häufigsten erfolgt die

Behandlung vom PMS durch die Verabreichung von nicht-steroiden, entzündungshemmenden Drogen, einschließlich Aspirin, Naparoxen, Indomethazin, Mefenaminsäure, Ibuprofen und Piroxikam. Siehe Shapiro, S. S., Drugs 36:475 (1988). Bei anderen Behandlungsmodalitäten haben Ärzte psychoaktive Medikamente, wie Lithiumkarbonat, Benzodiazepin, und

trizyklische Antidepressionsmittel verschrieben, und häufig haben sie diese mit einer intensiven psychiatrischen Behandlungkombiniert.

Wieder andere Behandlungsmodalitäten haben sich auf Bemühungen konzentriert, dus schlecht verstandene „endokrine Ungleichgewicht" durch die Verabreichung von verschiedenen empfängsnioverhütenden Medikationskombinationen zu korrigieren. Leider haben jedoch viele Frauen berichtet, daß sie sich durch die Einnahme der oralen Empfängsnisverhütungsmittel schlecht fühlen. Siehe Cullberg, J., Acta Psychlatr. Scand. 236 (Ergänzung 1 ):1 (1972). Andere endokrine Behandlungen beinhalteten die Verabreichung von Progesteron in der Lutealphase des Menstruationszyklus; beispielsweise wurde festgestellt, daß 100 mg Progesteron, jeden Morgen verabreicht, und 200 mg, die jeden Abend eingenommen wurden, eine signifikante wohltuende Wirkung auf Frauen mit PMS haben. Siehe Dennerstein u.a., Br. Med. J. (CIIn. Res.) 290(6482): 1617 (1985). Bei anderen Behandlungen wurden Depot-Methoxyprogesterongaben verabreicht und als wirksam angegeben. Die Behandlung von Progesteron ist jedoch insofern von nur begrenztem Wert, als die meisten der Symptome vom PMS durch die Verabreichung des Mittels nicht verschwinden.

Andere Behandlungsmethoden, die erprobt wurden, beinhalten die endokrine Beherrschung des Zustands durch die Behandlung mit Thyroidhormonmedikation; Bromoskriptinverabreichung zur Senkung der Synthese und Sekretion von Prolaktin; die Danazolverabreichung zur Unterbindung der multiplen Enzyme, die an der Eisprungsteroidogenese beteiligt sind,.. und zur Verhinderung des Mittzyklus-LH-Stoßes. Diese letztgenannte Behandlungsmthode ist bei einigen Patienten wirksam, sie beinhaltet jedoch das Risiko des Östiogenentzuges und frühzeitiger klimakterischer Symptome. Bei Langzeitanwendung kann es auch Osteoprotose bewirken.

Ziel der Erfindung

Angesichts der Nachteile und Unzulänglichkeiten der vorhandenen Behandlungsmethoden des PMS wird nach neuen Therapien gesucht. Dementsprechend ist es ein Ziel der Erfindung, eine Methode zur wirksamen Linderung der Symptome von PMS bereitzustellen. Ein weiteres Ziel ist es, eine Methode zu entwickeln, die nur ein Minimum an negativen Nebenwirkungen aufweist.

Wesen der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine pharmazeutische Zusammensetzung und deren Verwendung bereitzustellen. Erfindungsgemäß enthält die pharmazeutische Zusammensetzung zur Linderung des prämenstruellen Syndroms Melatonin als Wirkstoff, wobei das Melatonin in Dosen verabreicht wird, die zur Linderung der Symptome ausreichend sind. Bei einer Ausführungsform der Erfindung kann in Kombination mit em Melatonin ein Progestogen verabreicht werden. Die Erfindung basiert auf der unerwarteten Feststellung, daß die Verabreichung von Melatonin (N-Acetyl-5-methoxy-tryptamin) an Frauen in täglicher Dosierung auf zyklischer Basis, vorzugsweise während der Lutealphase des Menstruationszyklusses, zu einer wesentlichen Verringerung der Symptome von PMS führt. Es wurde außerdem festgestellt, daß bei der Kombination von Melatonin mit einen Progestogen, beispielsweise Norethisteron oder mikronisierten Progesteronkapseln, die Wirkungen des Melatonins verstärkt unc die Symptome des PMS im wesentlichen zum Abklingen gebracht werden, selbst bei Patienten mit bisheriger Therapieresistenz.

Melatonin ist ein Hormon, das von der Zirbeldrüse synthetisiert und abgegeben wird. Die exakte Rolle des Hormons wurde noch nicht bestimmt. Die Verabreichung von exogenem Melatonin bei Menschen wurde in Verbindung mit der Hypothese untersucht, daß ein anormaler Melatoninrhythmus mit endogener Depression verbunden ist, und aus pharmokinetischen Zwecken (Waldhauser, F., Neuroendocrinology 39:307 [1984]) sowie in Verbindung mit dem Schlaf-Wachs-Rhythmus und dem Phänomen der „Jet-Verzögerung" nach Flugreisen, die mit einem Wechsel der Zeitzonen verbunden sind. In jüngster Zeit wurde festgestellt, daß pharmakologische Dosen von Melatonin, die täglich an weibliche Personen im gebärfähigen Alter verabreicht werden, die normale, in der Mitte des Menstruationszyklus auftretende Spitze beim leutinisierenden Hormon im ausreichenden Maße unterdrücken, um den Follikelsprung zu verhindern. Der Einsatz von Melatonin als Empfängsnisverhütungsmittel wird in US-PS, Anmeldungsreihen-Nr. 029229 vom 23.März 1987, beschrieben.

Es soll hier zwar keine Festsetzung auf eine Theorie erfolgen, es hat jedoch den Anschein, daß Frauen, die am PMS leiden, auch an einem Zustand leiden, der als Hypomelatoninämie bekannt ist, der wahrscheinlich, zumindest teilweise, für die Herausbildung des PMS verantwortlich ist. Wenn das stimmt, haben Frauen, d'.d am PMS leiden, auf Grund einer Melatonininsuffizienz und wahrscheinlich auch einer Sensitivität gegenüber dem Fehlen dieses Hormons keinen normalen, symptomfreien Menstruationszyklus. Obwohl der Mechanismus der Wirkung von Melatonin bei der Verringerung oder Ausschaltung des PMS bei Frauen nicht voll erkannt ist, wird er wahrscheinlich durch eine Unterbindung des Follikelwachstums in den Eierstöcken erreicht. Folglich geht die Verringerung in der Follikelentwicklung einher mit einer verringerten Hypothalam-, Pituitär- und Eierstockhormonproduktion, die wiederum direkt mit der Entwicklung des PMS verbunden und dafür verantwortlich ist. Als Alternative dazu besteht die Möglichkeit, daß das Melatonin die Membran- und zytoplasmischen Rezeptoren für die verschiedenen Sexualhormone beeinflußt, welche beim Follikelwachstum, Follikelsprung, dem Ovulationsvorgang und der Entwicklung des Corpus luteum eine Rolle spielen.

Es wurde festgestellt, daß die Verabreichung von Melatonin an Frauen, vorzugsweise während der Lutealphase, zu einer wesentlichen Verringerung, und in einigen Fällen zum Verschwinden, der Symptome des PMS führt. Vorzugsweise wird das Melatonin an jedem der letzten drei bis vierzehn Tagen des Zyklus verabreicht, d. h., drei bei vierzehn Tagen unmittelbar vor Beginn des Menstruationsblutverlustes. Im allgemeinen wird das Melatonin in Mengen zwischen etwa 2 mg bis zu etwa 2000mg je Tag verabreicht. Vorzugsweise werden etwa 30 mg bis etwa 300 mg täglich verabreicht. Die Menge, die in jeder Tagesdosis gegeben wird, kann mit der Verabreichungsmethode unterschiedlich sein.

Wünschenswert ist es, das Melatonin über die Mindestzahl der erforderlichen Tage zu verabreichen, um eine wesentliche Verringerung oder Ausschaltung der Symptome des PMS zu erreichen. Oft ist es notwendig, das Melatonin nur an den Tagen des Zyklus der Frau zu verabreichen, an denen die PMS-Symptome auftreten. Wenn beispielsweise eine Frau nur während der letzten vier Tage vor Beginn der Menstruationsblutung ihres Zyklus an PMS leidet, kann es ausreichend sein, Melatonin

in den oben angegebenen Tagesdosen nur während dieser vier Tage des Zyklus zu verabreichen. Sollte sich das als unzureichend erweisen, um die Symptome zu lindern, kann das Melatonin jedoch zusätzlich noch an einem oder mehreren Tagen unmittelbar vor Beginn der Symptome verabreicht werden. In bestimmten Fällen kann es wünschenswert sein, das Molatonin an jedem Tag während der Lutealphasa des Zyklus der Patientin zu verabreichen.

Bei einem alternativen Ausführungsbeispiel dieser Erfindung kann eine am PMS leidende Frau mit kloinon täglichen Melatonindosen während eine- Abschnitts oder während der gesamten Follikularphase des Zyklus sowie während der Lutealphase über maximal etv.d 21 oder sogar über 28 Tage (d. h., während des gesamten Zyklus) mit aufeinanderfolgenden, täglichen Dosen behandelt werden. Ein solches Verabreichungsregime bewirkt eine teilweise Unterdrückung des Hormonausstoßes, der mit der Follikularphase des Zyklus verbunden ist, und führt schließlich zu einem Hormonprofil, das theoretisch als das kausative Mittel von PMS betrachtet wird. Bei diesem Ausführungsbeispiel der Erfindung schwankt die Dosierung im allgemeinen zwischen täglich etwa 2 mg und etwa 300mg, vorzugsweise zwischen etwa 2 mg und 100 mg täglich während des gesamten Zyklus.

Überraschenderweise wurde auch festgestellt, daß eine Nebenwirkung der Verabreichung von Melatonin in Dosierungen und ' Verabreichungsmustern, welche zur Verhinderung des Eisprungs ausreichend sind, wie das in US-Patentanmeldung 029229, auf die oben Bezug genommen wurde, beschrieben wird, die Linderung der Symptome des PMS sein kann. So kann bei einem Ausführungsbeispiel der Erfindung Melatonin in etwa 5-bis etwa 14täglichen Dosen unmittelbar vor dem normalen Tag des Eisprungs einer Frau verabreicht werden. Die Ovulation erfolgt im typischen Fall am vierzehnten Tag des Zyklus einer Frau oder zwischen dem neunten und dem siebzehnten Tag des Zyklus. Bei diesem Ausführungsbeispiel wird das Melatonin im typischen Fall in Dosen von etwa 2 mg bis zu etwa 500 mg, vorzugsweise etwa 30 mg bis zu etwa 300 mg täglich verabreicht. Obwohl die dem zugrundeliegende Theorie nicht klar erkannt ist, hat es den Anschein, daß die Verabreichung eines solchen Melatoninregimes dazu dienen kann, einen existierenden Hormonmangel zu korrigieren und das hormoneile Gleichgewicht wiederherzustellen, wodurch die Symptome des PMS gelindert werden. Dieses Ergebnis scheint nicht mit der Blockierung der Ovulation in Verbindung zu stehen, da festgestellt wurde, daß die Verabreichung der herkömmlichen Empfängnisverhütungsmittel bei einigen Frauen zur Verstärkung der Symptome des PMS führt.

Das Melatonin kann Frauen oral, parenteral oder in Form eines Implantats verabreicht werden. Die Verabreichung ist am zweckmäßigsten, wenn das Melatonin orale Dosierungsform hat, wie Kapseln, Tabletten, Suspensionen oder Lösungen. Bevorzugt werden Kapseln oder Tabletten. Kapseln können durch Mischen der Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Strecker und anschließendes Füllen von Gelatinekapseln mit dem Gemisch nach den herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. Als Alternative dazu kann das Melatonin mit einem oder mehreren Schmiermitteln, wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat, geschmacksverbessernden Stoffen, zersetzenden Elementen, einschließlich Kartoffelstärke und Algininsäure, Bindemitteln, wie Gelatine oder Maisstärke, und/oder Tablettenbasen, einschließlich Laktose, Maisstärke und Sukrose, gemischt und dann zu Tabletten gepreßt werden.

Als Alternative zur oralen Verabreichung kann das Melatonin parenteral oder in Form eines Implantats verabreicht werden. Zur parenteralen Verabreichung wird das Melatonin in injizierbaren Dosen einer Lösung oder Suspension des Hormons in einem physiologisch akzeptablen Verdünnungsmittel mit einem pharmazeutischen Trägermittel vorbereitet. Das Trägermittel kann aus Wasser oder einem Öl bestehen und wahlweise auch ein Benetzungsmittel oder ein anderes pharmazeutisch akzeptables Adjuvans enthalten. Zu den geeigneten Ölen gehören die tierischen, pflanzlichen, Erdöl- oder synthetischen Ursprungs, einschließlich Eidnuß-, Sojabohnen-, Mais-, Sesam-, Rhizinus- und Mineralöl. Zu den bevorzugten flüssigen Trägermitteln gehören Wasser, physiologische Salzlösung, wäßrige Zuckerlösungen und Glykole, wie Propylenglykol oder Polyethyienglykol.

Das Melatonin kann in Form eines Implantats verabreicht werden, das so zusammengesetzt ist, daß es eine längere Freisetzung des Melatonins über die Zeit gewährleistet.

Um das Implantat herzustellen, kann das Melatonin zu kleinen Zylindern gepreßt und in ein physiologisch akzeptables Hüllmaterial gebracht werden, beispielsweise ein bioabbaubares oder poröses Polymer nach einer herkömmlichen Implantatstechnik. Ebenso kann dar Melatonin in Form eines Suppositorium^ verabreicht werden, das auch eine ausgedehnte Freisetzung des Melatonins über die Zeit gewährleistet. Das Melatonin kann mit einer herkömmlichen Bacis für ein Suppositorium, d. h„ ein physiologisch akzeptables Material, das bei Körpertemperatur schmelzbar ist, gemischt werden. Insofern, als bei einem bevorzugten Ausführungsbeispiel der Erfindung das Melatonin nur während eines Abschnitts des Zyklus der Frau nach dem Ovulationstag täglich verabreicht wird, kann es ratsam sein, das Melatonin in sequentieller Kombination mit einem Placebo zu verabreichen, um es der Frau zu erleichtern, an die Einnahme des Melatonins zu denken. Das heißt, über eine festgelegte Zahl von Tagen, beginnend am ersten Tag nach dem Ende der Blutung vom letzten Menstruationszyklus, könnte an jedem Tag des Zyklus der Frau ein Placebo verabreicht werden. Dann wird über eine festgelegte Zahl von Tagen im Zyklus der Frau Melatonin verabreicht, bis de nächste Menstruationsblutung beginnt.

Bei jedem der oben beschriebenen Ausführungsbeispiele der Erfindung kann das Melatonin in Kombination mit einem Progestogen verabreicht werden. Wie oben angemerkt wurde, ist festgestellt worden, daß bei einigen Frauen die Verabreichung von einem Progestogen allein eine wirksame Behandlungsform des PMS ist. Es wurde nun festgestellt, djß die Verabreichung eines Progestogens in Kombination mit Meiatonin eine besonders wirksame Behandlungsform darstellt. Für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung ist jede progestationell aktive Verbindung geeignet. Zu den geeigneten Progestogenen gehören Progesteron und dessen Derivate. Die gegenwärtig bevorzugten Progestogene sind Norethisteron (d.h., 19-Nor-17a-ethynyi-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on) und Norgestrel (13ß-Ethyl-17a-ethynyl-17ß-hydroxygon-4-en-3-on). Zu den weiteren Progestogenen gehören Chlormadinonazetat (e-Chloro-n-hydroxypregnaAe-dien-S^O-dionazetat), Norethynodrel (17a-Ethynyl-17-hydroxyestr-5[10]-en), Medroxyprogesteronazetat (17a-Azetoxy-6a-methylpregn-4-en-3,20-dion), Megestrolazetat (17a-Azetoxy-6-me'.nylpregna-4,6-dien-3,20-dion), Lynestrenol (17a-Ethynyl-17ß-hydroxyestr-4-en), Quingestron (3-Zyklopentyloxypregna-3,5-dien-20-on), Norethindronazetat (17ß-Azetoxy-17a-ethynylestr-4-en-3-on), Ethynodiolazetat (3ß,17ß-Diazetoxy-17a-ethynyolestr-4-en), Dimethisteron(17ß-Hydroxy-6a-methyl-17(-1-propynyl)-androst-4-en-3-on)und Levonorgestrel.

Wenn das Melatonin in Kombination mit einem Progestogen verabreicht wird, kann die Melatonindosierung niedrige· als die üblicherweise beim Fehlen von Progestogen eingesetzte sein, d. h., die Mela'onindosierung liegt im allgemeinen im Bereich von etwa 7,5 mg bis zu etwa 125 mg täglich. Die tatsächliche Menge an Progesteron, die in der täglichen Dosis verabreicht wird, ist vom jeweils gewählten Progestogen, dessen relativer Potenz und der gewählten Verabreichungsmethode abhängig. Beispielsweise kann eine kleinere Menge eines stärkeren Progestogens die gleichen Ergebnisse erreichen wie eine größere Menge eines weniger starken Progestogens. Wenn beispielsweise das verabreichte Progesteron Norethistaron ist, wird es im allgemeinen in einer Menge zwischen etwa 25pg bis zu etwa 750 \ig täglich verabreicht. Wenn ein anderes Progesteron verabreicht werden muß, ist die eingesetzte Menge möglichst so, daß die Potenz etwa der Potenz einer Norethieci ronmenge innerhalb des angegebenen Bereichs gleichwertig ist. Die gewünschte Dosierung eines gegebenen Progestogens innerhalb dieser Richtlinien kann leicht von einem Fachmann bestimmt werden. Wie oben angeführt wurde, kann auch die Progestoqenmenge mit dem Verabreichungsmocius variieren, wobei im typischen Fall für die Verabreichung als Implantat oder durch intravenöse Injektion geringere Dosen gebraucht werden als bei der oralen Verabreichung.

Wenn das Melatonin in Kombination mit einem Progestogen verabreicht wird, werden die beiden physikalischen Komponenten '' zweckmäßigerweise als aktive Komponenten kombiniert und zusammen verabreicht, obwohl sie auch getrennt verabreicht werden können.

Bei einem bevorzugten Ausführungsbeispiel dieser Erfindung werden die Zusammensetzungen nach der Erfindung in oraler Dosierungsform verabreicht, vorzugsweise in Form von Pillen oder Kapseln. Die Pillen oder Kapseln können in jeder für eine entsprechende Abgabe und Anwendung geeigneten Weise verpackt werden. Vorzugsweise werden sie in Form eine -pharmazeutischen Packung oder eines Satzes verpackt, wobei die täglichen Dosierungseinheitsformen in durchgängiger, sequentieller Folye vorgesehen oder angeordnet werden können, was es der die Pillen nehmenden Frau ermöglicht, die Pillen zum entsprechenden Zeitpunkt in ihrem reproduktiven Zyklus zu nehmen. Zu den geeigneten Sätzen oder Verpackungen gehört die herkömmliche Packung mit Plastblasen wie sie bei oralen Empfängnisverhütungsmitteln eingesetzt wird, die einzelne Blasen für eine Reihe von Pillen aufweist, die während des Zyklusses der Frau zu nehmen sind, wobei diese auf einer Folie aus flexibler Plaste angeordnet sind. Die Blasen werden durch eine Plastfolie luftdicht verschlossen, die brechen und oine Pille freigeben kann, wenn die Blase gedrückt wird. Am ersten Tag der medikamentösen Behandlung wird die erste Pille in der Folge, ganz gleich, ob sie Melatonin (oder eine Kombination von Melatonin und einem Progestogen) oder ein Placebo enthält, aus dem jeweiligen Schlitz in der Verpackung genommen und verabreicht. Die nächste Pille in der Folge wird am nächsten Tag genommen und so weiter, bis die Dispensiervorrichtung leer ist. Eine neue solche Vorrichtung wird am entsprechenden Tag des nächsten Zyklus genommen. Auf dia Dispensiervorrichtung können geeignete Anmerkungen oder Anweisungen aufgebracht werden, um den Anwender bei der richtigen Anwendung des Medikamentes zu leiten oder zu instruieren.

Die vorliegende Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele beschrieben und veranschaulicht, die nur informatorischen Zwecken dienen und nicht als Einschränkung zu betrachten sind.

Beispiel I Eine 26 Jahre alte Frau hatte Symptome des PMS, die starke Reizbarkeit, Lethargie und Depression in den letzten zehn Tagen des Menstruationszyklus einschlossen. Die Symptome verschlechterten sich zum ersten Tag des Menstruationszyklus hin so stark,

daß sie Anfälle von Suizidvorstellungan, Schreien, irrationalem Verhalte.! und Aggression hatte. Man verabreichte ihr Malatoninin täglichen Dosen von 100mg vom Tag 16 des Menstruationszyklus bis einschließlich Tag 28. Die Symtome des PMS wurdenerheblich verringert; eine gewisse Lethargie blieb zwar, aber die omotionelle Labilität und die Drepressionssymptomeverschwanden.

Beispiel Il

Einer 24 Jahre alten Frau mit schweren Symptomen von PMS, einschließlich Gefühle des Aufgeblähtseins, Brustschmerzen, Beckenbeschwerden, Heißhunger nach Süßigkeiten und Depression, wurden täglich 125mg Melatonin verabreicht, beginnend am Tag 18 des Zyklus und weiter bis einschließlich Tag 28. Es trat eine signifikante Besserung ein, aber die Symptome verschwanden nicht. Durch eine Steigerung der Dosis auf vSglich 250mg konnte keine weitere Minderung der Symptome erreicht werden. Es wurd ein neues Medikationsschema festgelegt, das aus einer Kombination von täglich 500 Norethisteron und 125mg Melatonin bestand. Diese Medikation wurde für die letzten zehn Tage des Menstruationszyklus (Tag 18 bis Tag 28) verschrieben. In diesem Fall ergab die Verabreichung der Medikamente ein vollständiges Verschwinden aller Symptome.

Beispiel III Einer 33 Jahre alten Frau mit einer langen Krankengeschichte des PMS wurden t.ändig über zwei Monate täglich 300 mg Melatonin verabreicht, und alle Symptome verringerten sich. Nach zwei Monaten verlor der Zyklus seine Regelmäßigkeit; d.h.,

die Medikamentengabe verlängerte die Follikularphase und verkürzte die Lutealphase des Zyklus. Im Ergebnis dessen verändertesich dör Zyklus von regelmäßig 26 Tpget, auf 37 Tage, gefolgt von Zyklen von 41,52 und 40 Tagen. Die Patientin fühlte jedochkeine prämenstruelle Spannung und empfand keine negativen Nebenwirkungen der Medikation.

Während des Zyklus wurden regelmäßig Endokrinmessungen durchgeführt. Sie zeigten, daß das Follikelwachstum leicht

unterdrückt, der Östrogenpegel der Patientin leicht unterdrückt wurden und auch das follikelstimulierende Hormon (FSH) niedrigwar (nicht höher als 6 nMol/l). Außerdem wurde der normale Stoß beim Leutinisierungshormon (LH) unterdrückt. Die

Progesteronpegel lagen unter 30nMol/l, was niedriger als beim regelmäßigen Zyklus ist. Beispiel IV

Bei einer anderen Untersuchung wurde Melatonin einer 27 Jahre alten Frau verabreicht, zu deren PMS-Symptomen prämenstruelle Spannung, Reizbarkeit, Brustschmerzen und Schmerzen im unteren Rücken gehörten. Melatonin wurde in Tagesdosen von 300mg vom Tag 7 bis einschließlich Tag 17 des Zyklus verabreicht. Dadurch wurden alle oben beschriebenen Symptome des PMS signifikant verringert. Außerdem verschwand nach der Verabreichung von Melatonin der Heißhunger der Frau nach Süßigkeiten und Schokolade, der häufig voi· schweren Kopfschmerzen begleitet war. Die Blutweile für FSH, LH, Östradiol und Progesteron waren abgesenkt. Das Follikolwachstum der Patientin war leicht gedämpft, aber die Follikularphase des Zyklus war verlängert.

Claims (15)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Linderung von PMS, dadurch gekennzeichnet, daß sie Melatonin als Wirkstoff enthält.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an Melatonin etwa 2mg bis etwa 2000mg ausmacht.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich noch Progestogen enthält.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Progestogen in einer Menge von etwa 25 \ig bis etwa 750 μg Norethisteron-Äquivalenten enthalten ist.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Progestogen ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Norethisteron, Norgestrel, Chlormatinonacetat, Norethynodrel, Medroxyprogesteronacetat, Megestrolacetat, Quingestron, Norethindronacetat, Lynestrenol, Ethynodiolacetat, Levonorgestrel und Dimethisteron besteht.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Progestogen Norethisteron, Norgestrel oder Lynestrenol ist.

7. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man sie zur Linderung von PMS einsetzt.

8. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutische Zusammensetzung auf zyklischer Basis in einer Reihe von Tagesdosen verabreicht wird.

9. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß etwa 3 bis etwa 14 Tagesdosen während der Lutealphase verabreicht werden.

10. Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung an jedem Tag der Lutealphase und an wenigstens einigen Tagen der Follikularphase verabreicht wird.

11. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutische Zusammensetzung etwa 3 bis etwa 14 Tage unmittelbar vor dem Ovulationssprung verabreicht wird.

12. Verwendung nach einem der Ansprüche 7 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie durch orale Verabreich ng erfolgt.

13. Verwendung nach einem der Ansprüche 7 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie durch intravenöse Injektion in einem physiologisch geeigneten Trägermittel erfolgt.

14. Verwendung nach einem der Ansprüche 7 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie durch Verabreichung eines Implantates erfolgt.

15. Verwendung nach einem der Ansprüche 7 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie durch Verabreichung eines Suppositoriums erfolgt.