DD228248A1

DD228248A1 - Verfahren zur synthese von pyrazolen

Info

Publication number: DD228248A1
Application number: DD26918984A
Authority: DD
Inventors: Wolf-Diethard Pfeiffer; Harald Rossberg; Ehrenfried Bulka
Original assignee: Univ Ernst Moritz Arndt
Priority date: 1984-11-07
Filing date: 1984-11-07
Publication date: 1985-10-09

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung substituierter Pyrazole. Die Titelverbindungen sind als Pharmaka mit spasmolytischer Wirksamkeit einsetzbar und koennen als organische Zwischenprodukte verwendet werden. Sie lassen sich erfindungsgemaess in guten Ausbeuten aus in 6-Stellung substituierten 1,3,4-Thiadiazinen bzw. 1,3,4-Selenadiazinen durch Erhitzen in organischen Loesungsmitteln in Gegenwart von Triphenylphosphin bzw. Triethyl-phosphit darstellen.

Description

-Λ-

a) Titel der Erfindung

Verfahren zur Synthese von Pyrazolen

b) Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung substituierter Pyrazole, die hinsichtlich der spasmolytischen Eigenschaften und als organische Zwischenprodukte von Interesse sind·

c) Charakteristik: der bekannten technischen Lösungen Es ist bekannt, daß sich 3-Amino-pyrazole aus Acylacetonitrilen und Hydrazinen (0· Seidel, J. prakt· Chem. [2] 5§, (1898) 129, C. Alberti, Gazz. Chim. Ital. 82, (1959) 1017) herstellen lassen. 3-Alkylamino- bzw. 3-Aryl amino-5-phenyl-pyrazole erhält man aus ß-Morpholinothiozimtsäure-Ii-alkyl(aryl)-amiden und Hydrazinen (H· Beyer, H. Honeck und R· Reichelt, Liebigs Ann. Chem· 741 (1970) 45» S. Hünig und K. Hübner, Chem. Ber. 95 (1962) 937)· H. Beyer et al. und J. Sandström beobachteten unabhängig voneinander eine unter Abscheidung von elementarem Schwefel verlaufende Ringverengung von 6H-1,3>4-Thiadiazinen zu Pyrazolen (H. Beyer und G. Wolter, Chem. Ber. 82 (1956) 1652; J. Sandström, Ark. Eemi 8 (1956) 523)· Diese Entschwefelungsreaktionen der 1,3,.4-Thiadiazine können in Gegenwart von Säuren durchgeführt werden, so z. B. durch Erhitzen in Eisessig in ethanolischer Salzsäure bzw. konz. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure (vgl. H. Beyer, Z. Chem. _9 (1969) 361; W.D. Pfeiffer,

E. DiIk und E. Bulka, Wiss. Zeitschrift der Ernst-

Moritz-Arndt-Üniversität XXVII (1978) 135 und dort zitierte Literatur). Aber auch mit Basen wie Natriumethanolat (W.D. Pfeiffer, E, DiIk und E. Bulka, Synthesis 1977 196), Natriumhydroxid (W.D.- Pfeiffer und E. Bulka, DDE-Patent WP 0 07 D/244 624/7) > Butyllithium (E.R. Schmidt und E. Hutht Tetrahedron Letters London 1975« 33; W.D. Pfeiffer, K. Geisler, H. Roßberg und E. Bulks-, Z. Chem. 22 (1982) 137) werden 1,3,4-Thiadiazine in Pyrazole überführt. Bei der Einwirkung von thiophilen Phosphor-Verbindungen auf in 6-iStellung unsubstituierte 1,3,4-Thiadiazine erhält man ein Reaktionsgemisch aus S-freien Pyrazolen und 3-Mercaptopyrazolen, die teilweise oder vollständig zu Dipyrazolyl-(4,4»)- <3isalfiden oxidiert werden (WiD. Pfeiffer und E. Bulka, Synthesis 1977« 485). Bei diesem Syntheseverfahren wird jedoch die Isolierung der S-freien Pyrazole durch die gebildeten Hebenprodukte erschwert·

d) Ziel der Erfindung

Die Erfindung hat das Ziel, ein neues Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-, 3-Hydrazino-, 3-Alkyl(aryl)amino-, 3-Aryl- und 3-Alkyl-pyrazole aus 1,3,4-Thiadiazinen und 1 >3»4-~Selenadiazinen zu entwickeln,, bei dem keine Nebenreaktionen auftreten.

e) Darlegung des Wesens und der Merkmale der Erfindung Erfindungsgemäß iaerden Pyrazole der allgemeinen Formeln dargestellt,

wobei R eine Aryl-, Benzyl-, Amino-, Hydrazino-, Alkyl-

2 amino-, Arylamino-, Dialkylamino- oder Acylaminogruppe R und R-^ einen Arylrest oder eine niedere geradkettige oder

verzweigte Alkylgruppe und R einen niederen geradkettigen oder verzweigten AlkyIrest bedeuten, indem man in 6-Stellung substituierte 6H-1,3,4-Thiadiazine bzw. 6H-1,3,4-Selenadiazine in polaren oder unpolaren organischen Lösungsmitteln in Gegenwart von Triphenylphosphin bzw. Triethylphosphit auf Temperaturen von 50 - 160 ⁰C erhitzt.

f) Ausführungsbeispiele

Beispiel 1;

3-Methylamino-4,5-diphenyl-pyrazol

2,81 g (10 mmol) 2-Methylamino-5,6-diphenyl-6H-1,3,4-thiadiazin und 2,62 g (10 mmol) Triphenylphosphin werden in. 60 ml n-Butanol 3 Std. unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen scheidet sich Triphenylphosphinsulfid ab, das abgesaugt und aus: Ethanol umkristallisiert wird, F. 160,5 °C· Das Filtrat der Umsetzung versetzt man mit 1 ml konz. Salzsäure und läßt es in Ether eintropfen. Hierbei scheidet sich das 3-Methylamino-4,-5-diphenyl-pyra,zol-hydrochlorid ab. Die freie Base erhält man aus der ethanolischen Lösung des Hydrochlorids durch Zugabe von Ammoniak. Ausb. 2,06 g (.83 %). Farblose Blättchen (aus Ethanol), F. 176 ⁰C.

Beispiel 2:

3-n-Propylamino-4,5-diphenyl-pyrazol

a) 3»O9 g (10 mmol) 2-n-Propylamino-5,6-diphenyl-6H-1,3,4-thiadiazin und 2,62 g (10 mmol) Triphenylphosphin werden in 50 ml n-Butanol 3 Std. unter Rückfluß erhitzt. Weitere Aufarbeitung analog Beispiel 1. Ausb. 2,24 g (81 %). Farblose Nadeln (aus Benzen/Petrolether), F.. 181 ⁰C.

b) 3i56 g (10 mmol) 2-n-Propylamino-5,6-diphenyl-6H-1,3,4-selenadiazin und 2,62 g (10 mmol) Triphenylphosphin

werden in 50 ml n-Butanol 4 Std. unter Rückfluß erhitzt. Beim Kühlen in Eis scheidet sich ein niederschlag von Triphenylphosphinselenid ab. Farblose Stäbchen (aus Ethanol), F· 185 - 186 ⁰C. (Lit. H. Michaelis und H. v. Soden, Liebigs Ann. Ghem. 22£ (1885) 308, F. 183 184 ⁰G). Weitere Aufarbeitung analog Beispiel 1. Ausb* 2,3 g (83 %). Farblose ladeIn (aus Benzen/Petrolether), F. 181 ⁰O.

Beispiel 4:

3-t ert · Butylamino-4,5-diphe nyl-pyra zo 1

a) 3,23 g (10 mmol) 2-tert.Butylamino-5,6-diphenyl-6H-1,3,4-thiadiazin und 2,62 g (10 mmol) Triphenylphosphin werden in 30 ml Toluen 2 Std. unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen scheidet sich Triphenylphosphiasulfid ab, das abgesaugt wird. Yom Filtrat werden 15 ml Toluen abdestilliert. Man kühlt in %s, wobei das Pyrazol auskristallisiert. Ausb. 2,62 g (90 %). Farblose Stäbchen (aus Ethanol), F. 211 - 212 ⁰G.

ti) 3»70 g (10 mmol) 2-tert.Butylamino-5,6-diphenyl-6H-1,3,4-selenadiazin und 2,62 g (10 mmol) Triphenylphosphin werden in 40 ml Toluen 3 Std. unter Rückfluß erhitzt. Nach" Abtrennung des Triphenylphosphinselenids werden vom Filtrat 20 ml Toluen abdestilliert. Beim Abkühlen in Eis scheidet sich das Pyrazol ab. Ausb. 2,5 g (86 %)· Farblose Stäbchen (aus Ethanol), F. 211 - 212 ⁰G.

Beispiel 5t

3-Anilino-4,5-diphenyl-pyrazol

a) 3»43 S (10 mmol) 2-Anilino-5,6-diphenyl-6H-1,3>4-thiadiazin und 2,62 g (10 mmol·) Triphenylphosphin werden in 80 ml n-Butanol 6 Std. unter Rückfluß erhitzt. Weitere Aufarbeitung analog Beispiel 1. Ausb* 2,8 g (90 %)· Farblose Nadeln (aus Benzen), F. 182 ⁰C'.

b) 3,90 g (10 mmol) 2-Anilino-5,6-diphenyl-6H-1,3,4-selenadiazin und 2,62 g (10 mmol) Triphenylphosphin werden in 60 ml Toluen 9 Std. unter Rückfluß erhitzt. Nach Abtrennung des Triphenylphosphinselenids werden vom Filtrat 40 ml Toluen abdestilliert. Beim Kühlen in %s scheidet sich das Pyrazol ab. Ausb. 2,7 g (87 %). Farblose Nadeln (aus Benzen), F. 182 ⁰C.

Beispiel 6:

3-Dimethylamino-4,5-diphenyl-pyrazol 2,95 g (10 mmol) 2-Dimethylamino-5,6-diphenyl-6H-1,3*4-thiadiazin und 1,66 g (10 mmol) Triethyl-phosphit werden in 50 ml Benzen 10 Std. unter Rückfluß erhitzt. Anschließend werden. 30 ml des Lösungsmittels abdestilliert. Beim Abkühlen scheidet sich das Pyrazol ab· Ausb. 2,11 g (80 %). Farblose Blättchen (aus Ethanol), F. 202 - 203 ⁰O.

Beispiel 7t

3-Piperidino-4,5-diphenyl-pyrazol

3,35 S (10 mmol) 2-Piperidino-5,6-diphenyl-6H-1,3,4-thiadiazin und 2,62 g (10 mmol) Triphenylphosphin werden in 30 ml Ethanol 8 Std. unter Rückfluß erhitzt. Aufarbeitung analog Beispiel 1· Ausb· 2,7 g (89 %)· Farblose Nadeln (aus Ethanol), F. 207 ⁰C

Beispiel 8:

3-Morpholino-4,5-diphenyl-pyrazol

Aus 3,37 g (10 mmol) 2-Morpholino-5,6-diphenyl-6H-1,3,4-thiadiazin und 2,62 g (10 mmol) Triphenylphosphin wie beim Beispiel 6 beschrieben. Ausb· 2,7 g (87 %)· Farblose Nadeln (aus Ethanol), F. 222 ⁰C.

Beispiel 9:

3-Amino-4,5-diphenyl-pyrazol

Aus 2,67 S (10 mmol) 2-Amino-5,6-diphenyl-6H-1,3,4-thiadiazin und 2,62 g (10 mmol) Triphenylphosphin analog Beispiel 1. Ausb. 2,0 g (85 %). Farblose Prismen (aus Trichlorethylen), F. 146 ⁰G.

Beispiel JlOjL

3-Hydrazino-4,5-diphenyl-pyrazol

Aus 2,82 g (10 mmol) 2-Hydrazino-5,6-diphenyl-6H-1,3,4-thiadiazin analog Beispiel 1. Ausb. 2,0 g (80 %). Farblose Blättchen (aus Ethanol), P. 181 ⁰C.

Beispiel 11;

3-Anilino-4-methyl-5-phenyl-pyrazol 2,81 g (10 mmol) 2-Anilino-5-phenyl-6-methyl-6H-1,3,4-thiadiazin und 2,62 g (10 mmol) Triphenylphosphin werden in 20 ml Toluen 24 Std. unter Rückfluß erhitzt. Man destilliert 10 ml Toluen ab. Beim Abkühlen scheidet sich ein Gemisch aus Iriphenylphosphinsulfid und Pyrazol ab. Man löst in warmem Ethanol. Das beim Abkühlen ausfallende Triphenylphosphinsulfid wird abfiltriert. Aufarbeitung analog Beispiel 1. Ausb. 1,79 g (72 %). Farblose Blättchen (aus Trichlorethylen), F. 140 ⁰C.

3-Anilino-4-ethyl-5-phenyl-pyrazol

Aus 2,95 S (10 mmol) 2-Anilino-5-phenyl-6-methyl-6H-1 ,3,4-thiadiazin analog Beispiel 11. Äusb. 1,84 g (70 %). Farblose Nadeln (aus verd. Ethanol), F. I27 ⁰O.

Beispiel 13:

3^inino-4-metl^l-5-pheir/l-pyrazol-hydrochlorid 2,05 g (10 mmol) 2^Amino-5-methyl-6-phenyl-6H-1,3,4-thiadiazin und 2,62 g (10 mmol) Triphenylphosphin werden in 20 ml Ethanol 15 Std. unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen saugt man die ausgefallenen Kristalle von Triphenyl phosphinsulfid ab. Ausb. 3,7 g (63 %). Das Lösungsmittel wird i. Yak. abdestilliert und der Rückstand mit Wasser ausgekocht. Geringe Mengen eines zurückbleibenden harzigen Produktes werden verworfen. Insgesamt.wird die Substanz dreimal aus Wasser umkristallisiert. Anschließend trocknet man über -P^O₁₀ bei 50 ⁰C. Die Substanz wird in Ether gelöst und durch Einleiten von Salzsäuregas das Hydrchlorid ausgefällt. Ausb. 1,2 g (61 %). Farblose unregelmäßige

Prismen, F. 176 - 177 ⁰C (Zers.).

Beispiel 14-: -

3-Ainino-4--ei:hyl-5-plien7l-pyrazol-hydrochlorid Aus 2,19 g (10 mmol) 2-Amino-5-phenyl-6-ethyl-6H-1,3,4-thiadiazin und 2,62 g (10 mmol) Tripheny !phosphin in 40 ml Ethanol wie bei Beispiel 13 beschrieben. Fach dem Umkristallisieren aus Wasser erhält man das Monohydrat des 3-AmirLO-4-ethyl-5-phenyl-pyrazols in farblose Fädeln, P. 80 - 81 ⁰C. Ausb. 1,4 g (68 %). Anschließend wird über P^P-io ^^ei ^⁰ °^C getrocknet und das amorphe Produkt durch Lösen in Ether und Einleiten von Salzsäuregas in das gut kristalline Hydrochlorid überführt. Ausb. 1,45 g (65 %). Farblose Blättchen, F. 171 - 172 ⁰C (Zers.).

Beispiel

3,4,5-T?iphenyl-pyrazol

Aus 3,28 g (10 mmol) 2,5,6-Triphenyl-6H-1,3,4-thiadiazin und 2,62 g (10 mmol) Triphenylphosphin werden in 30 ml Toluen 3 Std. unter Rückfluß erhitzt. Aufarbeitung analog Beispiel 4. Ausb. 2,46 g (83 %). Farblose Fädeln (aus Ethanol). F. 269 - 270 ⁰C.

Beispiel 'IjSt₁

3-Benzyl-4,5-diphenyl-pyrazol

Aus 3,42 g (10 mmol) 2-Benzyl-5,6-diphenyl-6H-1,3,4-thiadiazin analog Beispiel 4. Ausb. 2,7 g (87 %). Farblose Fädeln (aus Ethanol), F. 172 ⁰C.

Beispiel 17;

1-Methy1-3,4-diphenyl-5-isopropylamino-pyrazol

a) 3,23 g (10 mmol) 2-Isopropylimino-3-methyl-5,6-diphenyl 2,3-dihydro-6H-1,3,4-thiadiazin und 2,62 g (10 mmol) Triphenylphosphin werden in 3ü ml n-Butanol 24 Std. unter Rückfluß erhitzt. Aufarbeitung analog Beispiel 1. Ausb. 2,4 g (82 %). Farblose Stäbchen (aus verd. Ethanol), F. 88 ⁰C.

"b) 3»7O g (10 ffimol) 2-Isopropylimino-3-niethyl-5>6-diphenyl-2,3-dihydro-6H-1,3>4-selenadiazin und 2,62 g (10 mmol) Triphenylphosphin werden in 40 ml n-Butanol 28 Std. unter Rückfluß erhitzt. Aufarbeitung analog wie bei Beispiel 2 unter b) beschrieben. Ausb. 2,3 g (79 %)· Farblose Stäbchen (aus verd. Ethanol), F. 88 ⁰C.

Claims

Verfahren zur Synthese von Pyrazolen der allgemeinen Formeln,

gekennzeichnet dadurch, daß man in 6-Stellung substituierte 1,3j4-Thiadiazine oder 1,3>4~Selenadiazine in polaren oder unpolaren organischen Lösungsmitteln in Gegenwart von Triphenylphosphin bzw. Triethyl-phosphit auf 50 - 160 ⁰G erhitzt, wobei in den allgemeinen Formeln R eine Aryl-, Benzyl-, Amino-, Hydrazino-, Alkylamino-, Arylaiaino^,· Dialkylamino-
2 1
oder Acylaminogruppe R und-¹Br eine Arylgruppe oder einen niederen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest und R einen.niederen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest bedeuten.