DD222498A1

DD222498A1 - Verfahren zur immobilisierung von antibiotika an oberflaechen

Info

Publication number: DD222498A1
Application number: DD26142784A
Authority: DD
Inventors: Eberhard Straube; Heike Klein; Frank Klein; Guenter Naumann
Original assignee: Univ Rostock
Priority date: 1984-03-30
Filing date: 1984-03-30
Publication date: 1985-05-22

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Immobilisation von Antibiotika oder anderen therapeutischen oder diagnostischen Substanzen an Oberflaechen, insbesondere von chirurgischen Hilfsmaterialien. Die angelagerten Substanzen befinden sich als kristalliner Niederschlag auf den zu beladenen Oberflaechen. Die Erfindung beruht darin, dass Antibiotika und andere therapeutische oder diagnostische Substanzen, die ein p H-Wert-abhaengiges Loesungsverhalten zeigen, bei allmaehlicher p H-Wert-Aenderung als kristalliner Niederschlag auf den zu beladenden Oberflaechen ausfallen, wobei nicht naeher definierte chemische Gruppen als Kristallisationskerne dienen. Die Kristalle haften dadurch fest an der Oberflaeche und die Substanzen werden auch nach ausgiebiger Spuelung noch mehrere Tage lang an die Umgebung in ausreichender Konzentration abgegeben.

Description

Verfahren zur Immobilisation von Antibiotika an Oberflächen·

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Immobilisation von Antibiotika oder anderen therapeutischen oder diagnostischen Substanzen an Oberflächen von chirurgischem Nahtmaterial, Kathetern oder Verbandsstoffen zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen: Um Oberflächen von Materialien zur Implantation (chirurgisches Nahtmaterial, Katheter, Allotransplantate oder Verbandsmaterialien, im weiteren als Materialien bezeichnet) mit antibakteriellen, antifungalen Eigenschaften zu versehen, oder diese Materialien mit anderen diagnostischen oder therapeutischen Substanzen (im weiteren als Substanz bezeichnet) zu beladen, war es bisher üblich, die Materialien in eine Lösung der betreffenden Substanzen einzulegen, und sie danach sofort zu verwenden. Kathetermaterial mußte mit den entsprechenden Substanzlösungen unmittelbar vor oder auch während der Anwendung (bei liegendem Katheter) gespült werden.

Die dabei angelagerten Substanzen diffundieren schnell in das umgebende Gewebe oder in die Körperflüssigkeit ab und stehen deswegen am Applikationsort nur kurze Zeit zur Verfügung.

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Verfahren, die mit Hilfe von zwischengelagerten Molekülen (Spacer)(DE:OS 2555624/1975,A 61 L 17/00) oder durch ionische Bindung (EPÜ 0065884/1982, A 61 M 25/00), durch einpolymerisieren (US Pat. 3632416/1972, C 09 d 3/80), durch veränderte Oberflächeneigenschaften der Materialien bei Wärmebehandlung, die ein besseres Eindringen der Alky!ketten der antibakteriellen 'Substanz bedingen (DEOS 1694483/1971, C 8 j 1/50 und GB Pat. 1207853/1967, A 61 L 17/00), durch Einführen von Antibiotika durch Elektrophorese (SU Pat. 328640/1970, A 61 L 1700), oder durch Ultraschall (;SÜ Pat. 395092/1971,. A' 61 M 37/00), oder deren Kombination (SU Pat. 621353/1977, A 61 N 1/20), durch Imprägnieren mit anschließender Versiegelung mit geeignetem Polyurethan (US Pat. 4024871/1977, A 61 L 17/00, US Pat. 3987797/1976, A 61 L 17/00 und GB Pat, 1248513/1969, A 61 L 17/00), durch, Tränken mit einem Antibiotikum-haltig.en

Wachs (US Pat. 2751910/1956), oder durch Einführen Antibiotikum-haltigen Schaumes oder Puders in das Nahtmaterial (US Pat. 3674901/1972, A 61 L 17/00) größere Mengen der Substanzen an die Oberfläche von Materialien anzulagern versuchen, bergen die Gefahr in sich, daß'die Substanzen entweder chemisch verändert werden und dadurch einen Aktivitätsverlust erleiden, oder daß die Bioverfügbarkeit dieser Substanzen erheblich eingeschränkt ist. Da bei einigen' der genannten Verfahren jeweils nur "ein_: Molekül der Substanz an eine Bindungsstelle des Mate— ^: rials angelagert wird, ist die angelagerte Substanzmenge stark begrenzt. Eine erforderliche minimale Wixkstoffkönzentration in der unmittelbaren Umgebung des Materials kann dadurch nicht erreicht werden. ,

Durch besonders, feste Bindung der Substanz oder ihren Einschluß in ein Polymerisat kann andererseits die Zeitspanne der Abgabe der Substanz erheblich verlängert werden. Das geht mit einem Verlust der Wirkstoffkonzentration einher. Gerade bei der prophylaktischen Anwendung von Antibiotika ist die Abgabe einer effektiven Substanzmenge zum Zeitpunkt der größten Infektionsgefährdung und nur über einige Tage hinweg gefordert, um Nachteile wie toxisch lokale Schäden (Wundheils'törung), toxisch-r-allergische Wirkungen und Besistenzent-

-.· - 3 -Wicklung der Erreger zu vermeiden.

Ziel dei Erfindung:

Ziel dei Erfindung ist ein Verfahren, mit dem· chirurgischen Hilfsmateiialien durch Anlagern einer Substanz zusätzliche,. insbesondere antibakterielle Eigenschaften verliehen werden. Die angelagerten Substanzen sollen die Struktur des Trägermaterials nicht verändern und.in ausreichender Menge über die notwendige Therapiedauer abgegeben werden ,

Darstellung des Wesens der Erfindung: , '

Der Erfindung liegt die Schaffung eines Verfahrens zugrunde, das durch eine pH-Wert-Änderung in einer wässrigen Lösung eines Antibiotikums oder einer anderen therapeutischen oder diagnostischen gekennzeichnet ist, die zur Konzentrationsände- .' rung des nichtionisierten Anteiles dieser Substanz führt. Bei entsprechender pH-Wert-Änderung fällt die Substanz in Form-von Kristallen aus.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe der Beladung von chirurgischen Hilfsmaterialien mit Antibiotika oder therapeutischen oder diagnostischen Substanzen dadurch gelöst, daß in eine wässrige Lösung des Antibiotikums oder einer anderen disso— ziierbaren Substanz das zu beladene Material eingelegt wird. Durch allmähliche Zugabe eines stark sauren oder stark alkalischen Puffers, je nachdem, ob es' sich bei dem Antibiotikum, der therapeutischen oder diagnostischen Substanz um ,ein Anion oder ein Kation handelt, kommt es zum zunehmenden Ausfallen der Substanz in Form von Kristallen.

Dabei dienen nicht näher definierte chemische Gruppen an der Oberfläche der zu beladenen Materialien als Kristallisationskerne. Auf diese Weise weiden solche Oberflächen mit einer fest haftenden ,Schicht von Kristallen überzogen. Durch Einwirkung von Ultraschall auf das Material, das sich in der Substanzlösung befindet, werden einerseits' weitere Kristallisationskerne am Material zugänglich, andererseits sind die sich bildenden Kristalle kleiner. Zur Beladung von Käthe-, terinnenwanden muß das Kathetermateiial von der Substanzlö-

sung, in der sich der pH-Wert.allmählich ändert, durchströmt ,vj ei den. ' Die mit dem genannten Verfahren beladenen chirurgischen Hilfs .materialien werden anschließend mit sterilem Wasser gespült,, getrocknet und konfektioniert. Sie sind, wenn das Verfahren unter¹ sterilen Bedingungen und an sterilem Material durchgeführt wurde, 'entsprechend der Haltbarkeit der immobilisierten. Substanzen anwendbar. Die Abgabedauer der Substanz beträgt in Abhängigkeit .vom Trägermaterial mindestens,mehrere Tage, flach einem weiteren Merkmal der Erfindung werden .die chirurgischen Hilfsmaterialien mit. Antibiotika oder anderen 'therapeutischen oder.diagnostischen Substanzen so beladen, daß die se Substanzen nach erfolgter Anwendung der Materialien über mehrere Tage hinweg an das umgebende Gewebe abgegeben werden-. Das Verfahren ist weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß die. . Beladung der Materialien mit Substanzen erfolgt, die ein pH-Wert-abhängiges Lösungsverhalten zeigen.

Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung kommt die Beladung durch eine allmähliche"pH-Wert-Änderung durch Zugabe von.sau-, ren oder alkalischen Puffern, Säuren oder Laugen zustande, wobei sich die zu immobilisierenden Substanzen durch'Kristall bildung an der Oberfläche der zu beladenen Materialien, anlagern, wobei nicht näher' definierte Molekülreste als Kristalli sationskerne dienen

Das Verfahren igt weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß durch Ultraschalleinwirkung zusätzliche Kristallisationskerne auf dem zu geladenen Material· zugänglich gemächt werden können und die sich bildenden Kristalle kleiner und gleichmäßiger 'sind, als ohne Ultraschalleinwirkung, Das Verfahren ist weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß Käthe t er innenwand e nach der oben genannten Methode beschichtet werden, indem die Katheter mit der Substanzlösung durchströmt werden, wobei der pH-Wert der Lösung allmählich verändert wird. _ , ·..," ·

Ausführungsbeispiel: ' '

Die.Erfindung wird nachfolgend an einem Ausführungsbeispiel

mit dem Material Teflon und der Substanz Oxacillin-Na-Salz näher erläutert. · . -

Oxacillin wird in sterilem Wasser gelöst (o,25 g/1OO ml). Der pH-Wert der Lösung beträgt 5,5.

Unter sterilen Bedingungen werden mehrere Teflonstücke in die Oxacillinlösung eingelegt.

Durch Zugabe- eines sauren KCl/HCl-Puffers pH-Wert 1,0 (25 ml 0,2 η KCl + 54 ml 0,2 η HCl, Wasser ad 100 ml) erfolgt die Absenkung des pH-Wertes zunächst schnell bis zu einem Wert von 1,8, dann langsam über eine Zeitdauer τοη 1O Minuten auf pH 1,6. Die Zugabe des Puffers wird unter ständigem Euhren und unter laufender pH-Wert-Kontrolle vorgenommen. Während der Prozedur taucht ein Ultraschallfinger in die Lösung, der ein Ultraschallfeld von 170 Watt und 0,02 MHz erzeugt. Nach der Prozedur werden die Teflonstücke aus der Oxacillinlösung genommen. Die anhaftende Lösung wird mit. sterilem Filterpapier entfernt und die Teflonstücke kommen in eine Spülzelle, die über mehrere Tage hinweg von sterilem Wasser durchströmt wird.

Die Bestimmung der antibakteriellen Aktivität erfolgt durch einen Lochplatten-Test/wobei Mueller-Hinton-Agar, der 10 Sporen/ml von Bacillus subtilis (ATCC 6633) enthält, verwendet wird.

Zur Aktivitätsbestimmung v/erden jeweils drei Teflonstücke der Spülzelle zu verschiedenen Zeiten entnommen und mit 0,1 ml isotonischer Kochsalzlösung in je ein Agarloch der Testplatte gebracht. Nach einer Bebrütung bei 37⁰C über 18 Stunden erfolgt die Ablesung der Hemmhofdurchmesser. Die Ergebnisse sind in der Tabelle dargestellt.

Ta b ell e:

Spüldauei Yeisuchs- Hemmh.ofduichmessei (mm) ansatz Teflonstück 12 3

15 Minuten 2 49 49 49 49,7

1 ; ν ' ^; ' 24 Stunden 2 18 18 18 34,3

'· · " . 3 .'·

.'. · _ Ί . ' 48 Stunden ;. 2 13 13 13 16,7"

72 Stunden 2 11 11 11 19,3

' ' .'" 3' . ' " -^;

96 Stunden 2 O O O 10,0

• ' ".:< 3 ·· ^;

52	52	52
49	49	49
48	48	48
48	48	48
18	18	18
37	37	³?
37	37	37
13	13	13
0	0	0
36	36	36
11	11	11
11	11	11
30	30	30
0	0	0
0	0	0

Claims

Erfinduhgsansprüche: . .

1. Das Verfahren zur Immobilisation von Antibiotika an Oberflächen Ton Materialien zur Implantation mit antibakteriellen, antifungalen Eigenschaften ist dadurch gekennzeichnet, daß in eine wässrige Lösung des Antibiotikums oder einer anderen dissoziierbaren Substanz das zu beladene Material derart eingelegt wird, daß durch allmähliche Zugabe eines stark sauren oder stark alkalischen Puffers, je nachdem, ob es sich bei dem Antibiotikum, der therapeutischen oder diagnostischen Substanz um ein Anion oder ein Kation handelt,. es zum zunehmenden Ausfallen der Substanz in Form von Kristallen kommt und daß nicht näher definierte chemische Gruppen an der Oberfläche der zu beladenen Materialien als Kristallisationskerne dienen und daß solche Oberflächen mit einer fest haftenden Schicht von Kristallen überzogen werden und daß die mit dem genannten Verfahren beladenen chirurgischen Hilfsmaterialien anschließend mit sterilem Wasser gespült, getrocknet und konfektioniert werden.
2. Das Verfahren nach Anspruch 1, ist dadurch gekennzeichnet, daß durch Ultraschalleinwirkung auf das Material, das sich in der Substanzlösung befindet, einerseits weitere Kristallisationskerne am Material zugänglich gemacht werden, andererseits die sich bildenden Kristalle in ihrer Größe

' begrenzt werden.
3. Das Verfahren nach Anspruch 1 und 2, ist dadurch gekennzeichnet, daß zur Beladung von Katheterinnenwänden das Kathetermaterial von der Substanzlösung, in der sich der pH—

Weit allmählich ändert, durchströmt wird.
4. Das Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, ist dadurch gekennzeichnet, daß chirurgische Hilfsmaterialien mit Antibiotika oder anderen therapeutischen oder diagnostischen Substanzen derart beladen werden, daß diese Substanzen nach erfolgter Anwendung der Materialien über mehrere Tage hinweg an das umgebende Gewebe abgegeben werden.
5. Das Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, ist dadurch gekenn-

zeichnet, daß die Beladung' der chirurgischen Hilfsmate- ; lialien mit Substanzen erfolgt, die ein pH-Wert-abhängiges LösungSTeihalten zeigen.