DD219489A1

DD219489A1 - Verfahren zur herstellung von carda-16,20(22)-dienoliden und carda-16,20(22)-dienolidglykosiden

Info

Publication number: DD219489A1
Application number: DD25613183A
Authority: DD
Inventors: Claus Lindig; Barbara Streckenbach; Helga Scheer; Ingeborg Suemnich
Original assignee: Adw Ddr
Priority date: 1983-10-31
Filing date: 1983-10-31
Publication date: 1985-03-06

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Carda-16,20(22)-dienoliden und Carda-16,20(22)-dienolidglykosiden der Formel I, die neben dem konjugiert ungesaettigten Doppelbindungssystem des 17staendigen Butenolidringes noch eine weitere konjugierte CC-Doppelbindung in 16,17-Position besitzen. Die Verbindungen zeigen eine Hemmung der (Na,K)-ATPase in dem fuer herzwirksame Cardenolide typischen Konzentrationsbereich. Erfindungsgemaess werden entsprechende in 16-Position substituierte Genine bzw. Glykoside in Dimethylformamid, gegebenenfalls unter Zusatz von 5 % tert-Butylalkohol, mit wasserfreiem Natriumacetat oder Kalium-tert-Butylat auf 70-90 C erhitzt, wobei die 16-Acetoxygruppe eliminiert wird. Die Erfindung ist in der Medizin, speziell fuer die Therapie der Herzinsuffizienz, anwendbar. Formel I

Description

-η-

Di-. C. Lindig Dr. B. Streckenbach H. Scheer I. Süranich

"Verfahren zur Herstellung von Carda-16,20(22)-dienoliden und Carda-16,20(22)-dienolidqlykosiden" .

Anwendungsgebiet der Erfindung

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Carda-16,20(22)-dienoliden und Carda-16,20(22)-dienolidglykosiden der allgemeinen Formel I

1 2

worin 8 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe, R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe, R"⁵ eine Methyl-, Hydroxymethyl-, Acyloxymethyl- oder Aldehydgruppe und R ein Wasserstoffatom, einen Acylrest, beispielsweise einen Acetylrest, oder einen gegebenenfalls acylierten Mono- oder Qligosaccharidrest in glykosidischer Bindung bedeuten. Diese Verbindungen besitzen neben dem konjugiert ungesättigten Doppelbindungssystetn des als pharmakophore Gruppe erkannten 17-ständigen Butenolidringes noch eine weitere konjugierte C=C-Doppelbindung in 16,17-Position· Anwendungsgebiet der Erfindung ist die Medizin, speziell die Therapie der Herzinsuffizienz.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen > ' Einige Verbindungen des Typs I sind bereits bekannt. Die Darstellung von 16-Anhydro-gitoxigenin aus Gitoxigenin durch 24-stündiges Erhitzen in Dimethylformamid mit wasserfreiem Natriumacetat und wasserfreiem Natriumtosylat auf 110 - 13O⁰C wurde von REICHSTEIN und Mitarb, beschrieben und ergab 64 % der Zielverbindung (3.H. RÜSSEL, O. SCHINDLER u. T. REICHSTEIN, HeIv. Chim. Acta 43, 167 (I960)). Weitaus schonender "ist die Eliminierung der löS-Acetoxygruppe durch Kontakt mit neutralem aktivem Aluminiumoxid in Gegenwart von Benzen, die wiederholt bei der Reinigung von Glykosiden des Oleandrigenins, eines 16-Q-Acetyl-gitoxigenins, durch Chromatographie an Aluminiumoxid beobachtet wurde (A. HUNGER u. T. REICHSTEIN, HeIv. chim. Acta ZZ, 75 (1950); A. AEBI u. T. REICHSTEIN, HeIv. chim. Acta _33, 1013 .(195Q)),-. und * die .gelegentlich für die Herstellung von Carda-16,20(22)-dienoliden und ihrer Glykoside angewendet wurde (K. MEYER, HeIv. chim. Acta 29, 718 (1945); A* AEBI u . T. REICHSTEIN,..HeIv. chim. Acta _33, 1013 (1950); G. RABITZSCH u.K. DRESSLERy Pharmazie 22, 722 (1967)). Nachteilig bei dieser Methode ist, daß unter den genannten Reaktionsbedingungen eine Umsatzquote von nur 30 % erreicht wird, was eine aufwendige säulenchromatographische Abtrennung der von den Ausgangsverbindungen chromatographisch nur wenig unterschiedlichen Carda-16,20(22)-dienolide erforderlich macht. Schließlich wurde die Acetoxyeliminierung von 16-0-Acetyl-gitoxin durch Erhitzen mit trockenem Kaliumbicarbonat in Acetonitril, jedoch ohne Angabe der Ausbeute, beschrieben (K. LINGNER, K. IRMSCHER, W. KOSSNER, R. HOTOVY u. a. GILLISSEN, Arzneim.-Forsch. (Drug Res.) 13, 142 (1963)).

Ziel der Erfindung

Das Ziel der Erfindung ist die Entwicklung eines allgemein anwendbaren Verfahrens zur Herstellung von Carda-16,20(22)-dienoliden sowie Carda-16,20(22)-dienolidglykosiden der For-

-. 3. -

mel I durch Acetoxyelirainierung entsprechend in 16-Position . des Steroidgerüstes durch eine Acetoxygruppe substituierter Genine bzw. Glykoside.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Erfindungsgemäß werden Carda-16,2Q(22)-dienolide und Carda-16,20(22)-dienolidglykoside der allgemeinen Formel I dadurch hergestellt, daß man ein entsprechendes Card-20(22)-enolid bzw. ein entsprechendes Card-2O(22)-enolidglykosid der Formel II

0-

OR⁵ π,

worin R bis R die oben in Formel I genannte Bedeutung haben und R ein Wasserstoffatom oder einen Acetylrest bedeutet, gegebenenfalls nach partieller Acetylierung einer Verbindung der Formel II für den Fall, daß R ein Wasserstoffatom bedeutet, zur selektiven Elirainierung der 16-Acetoxygruppe in an sich bekannter Weise (C. LINDIG u. K. REPKE, DDWP 125 129 ν. 27♦10,1975) in Dimethylformamid mit einem geeigneten basischen Katalysator, vorzugsweise mit wasserfreiem Natriumacetat oder Kalium-tert-butylat, erhitzt. Die Anwendung von Kaliumtert-butylat als basischem Katalysator erfolgt vorteilhafterweise in 5 % tert-Butylalkohol enthaltendem Dimethylformamid. Die Umsetzung wird in einem Temperaturbereich von 60° 120⁰C, vorzugsweise bei 70° - 90 C₁ in einer Inertgasatmosphäre, beispielsweise in einer Stickstoff- oder Argonatmosphäre, ausgeführt. Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können

nach an sich bekannten Methoden wie Verteilung, Chromatographie und/oder Umkristallisieren gereinigt werden. Die Herstellbarkeit der Carda-16,2O(22)-dienolide und der davon abgeleiteten Glykoside der Formel I nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ist insofern überraschend, als nach Angabe von LINGNER et al. (l<· LINGNER, K. IRMSCHER, W.„KÜSSNER, R. HOTOVY u_#J J. GILLISSEN, Arzneira.-Forsch♦ (Drug Res.) 13, 142 (1963)) andere Lösungsmittel als Acetonitril für die Acetoxyeliminierung schlechter oder gar nicht geeignet sind und das von diesen Autoren verwendete Kaliumbicarbonat durch ein anderes basisches Mittel nicht ersetzt werden kann. Die erfindungsgemäß hergestellten Carda-16,20(22)-dienolide und Carda-16,20(22)-dienolidglykoside besitzen wertvolle herzwirksame Eigenschaften und sind zur Therapie der Herzinsuffizienz geeignet^ Bei der molekularbiologischen Wertbestiramung mit dem gekoppelten optischen Test im Gleichgewicht (W. SCHONER, C. VON ILBERG, R. KRAMER u. W. SEUBERT, European 0· Biochem. 1, 334 (1967)) bewirken sie eine Hemmung der (Na,K)-aktivierten Adenosintriphosphat-Phosphohydrolase des menschlichen Herzmuskels in dem für die herzwirksamen Cardenolide typischen Konzentrationsbereich, die mit einer positiv inotropen Wirkung auf das insuffiziente Herz korreliert.

Das erfindungsgeraäße Verfahren soll an nachstehenden Ausführungsbeispielen erläutert werden.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1 '

Eine Lösung von 50 mg 3,16-Dx-O-acetyl-gitoxigenin in 5 ml absolutem Dimethylformamid wird mit 50-mg wasserfreiem Natriumacetat 2 Stunden auf 90° unter Feuchtigkeitsausschluß (Argon) erhitzt* Danach wird das Dimethylformamid im Vakuum abgezogen» der Rückstand mit 30 ml Methylenchlorid aufgenommen, die Methylenchlorid-Lösung mit 0,1 η Salzsäure, 0,1 M

KHC0₃-Lösung und Wasser neutral gewaschen und über Natrium- ' sulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand an 20 g Kieselgel H (Kurzsäule, 21 cm Füllhöhe) chromatographiert. Elution mit Methylenchlorid-EtOH-(99,25:0,75) liefert 30 mg (70 % d.Th.) chromatographisch reines S-O-Acetyl-lß-anhydro-gitoxigenin (=3ß-Aoetoxy-14-hydroxy-5ß,14ß-carda-16,2Q(22)-dienolid) .Aus Aceton-Heptan Nadeln vom F. 204 - 206⁰C (Lit. 207 - 208⁰C; K. MEYER, HeIv. chim. Acta 29,' 718 (1946)). UV-Spektrum: 7?_max 270,5 nra logt 4#30). IR-Spektrum (in KBr): 1236 iu 1254 (C-O-C 3ß-Acetoxy u. Butenolid), 1608 u. 1620 (C=C konj.J, 1715 (C=Q . 3ß-Acetoxy), 1733 u. 1779 (C=O konj .-unges. ^f-Lacton), 3438 Ui 3538 cm"¹ (OH). .

Beispiel 2 .

Wie Beispiel 1, aber unter Verwendung eines Gemisches von Dimethylformamid mit 5 Volumenprozent tert-Butylalkohol anstelle von reinem Dimethylformamid sowie Kalium-tert-Butylat anstelle von Natriumacetat und bei einer Reaktionstemperatur von 70⁰C, Man erhält S-O-Acetyl-lö-anhydro-gitoxigenin in vergleichbarer Ausbeute wie unter Beispiel 1. Die IR-Spektren der nach Beispiel 1 und Beispiel 2 hergestellten Präparate sind identisch. '

Beispiel 3

Eine Lösung von 100 mg Oleandrin in 5 ml absolutem Dimethylformamid wird mit 100 mg wasserfreiem Natriumacetat 3 Stunden auf 80⁰C unter FeuchtigkeitsausschluS (Argon) erhitzt. Nach dem Erkalten des Ansatzes wird das Dimethylformamid im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit 30 ml Methylenchlorid aufgenommen, die Methylenchlorxd-Lösung mit 0,1 «n Salzsäure, 0,1 M KHCO₃-Lösung und Wasser neutral gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand (86 mg) an 20 g Kiesel-

gel H (Kurzsäüle, 22 cm Füllhöhe) mit Msthylenchlorid-EtOH— (98,5 : 1,5) chromatographiert und liefert 72 mg (79 % d.Th.) lö-Desacetyl-ie-anhydro-oleandrin. Aus Aceton-Heptan flache Stäbchen vom F 237,5 - 239⁰C (Lit. 230 - 234⁰C; A. AEBI u. T. REICHSTEIN, HeIv. chim. Acta ^3, 1013 (1950)). UV-Spektrum: 7l_max 271 nm (log£4,31). IR-Spektrum (in KBr): 1614 (C=C konj.), 1703 (C=O konj.-unges4 y-Lacton), 3453 u. 3533 cm"¹ (OH).

Beispiel 4

Eine Lösung von 1,0 g 3',3*',3*'',4''',16-Penta-Q-acetylgitoxin in 70 ral absolutem Dimethylformamid wird mit 820 mg wasserfreiem Natriumacetat 3 Stunden auf 80⁰C unter Feuchtigkeitsausschluß (Argon) erhitzt. Danach wird-das Dimethylformamid im' Vakuum abgezogen, der Rückstand mit 100 ml Chloroform aufgenommen, die Chloroformlösung mit gesättigter Natriumchloridlösung .und Wasser¹gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand an 100 g Kieselgel H (110 cm Füllhöhe) chromatographiert. Elution mit Chloroform-Essigsäureethylester-(97:3) liefert 658 mg (71 % d.Th.) chromatographisch reines 3',3*',3''',4*^fl-fetra-O-acetyl-16-anhydro-gitoxin. Aus Ether-Pentah Kristalle vom F. 181-183⁰C (Lit. 183-135⁰C; G. RABITZSCH, K. DRESSLER, Pharm. 22^ 723 (1967)) . UV-Spektrum:^ _ 271 nm (log£4,23). IR-Spektrum (in KBr): 1245 (C-O-C Butenolid), 1620 (C=C konj.), 1740 und 1775 (C=O konj .-unges . ^-Lacton), 3510 eis" (OH).

Claims

Erfindungsanspruch

Verfahren zur Herstellung von Carda-l6,2Q(22)-dienoliden und Carda-16,2Q(22)-dienolidglykosiden der allgemeinen Formel I₁ .

0-

OH

y ρ

worin R ein Wasserstoffatora oder eine Hydroxygruppe, R ein Wasserstoffatora, eine Hydroxygruppe oder Acyloxygruppe, R

eine Methyl-, Hydroxymethyl-, Acyloxymethyl- oder eine Alde-

4

hydgruppe und R ein Wasserstoffatom, einen Acylrest, beispielsweise einen Acetylrest, oder einen gegebenenfalls acylierten Mono- oder Oligosaccharidrest in glykosidischer Bindung bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein:, entsprechendes Card-20(22)-enolid bzw. ein entsprechendes Card-20(22)-enolidglykosid der Formel II

0.

14
worin die Reste R bis R die in Formel I genannte Bedeutung haben und R ein Wasserstoffatora oder einen Acetylrest bedeutet, gegebenenfalls nach selektiver Acetylierung einer Verbindung der Formel II für den Fall, daß R ein Wasserstoff?·

atom bedeutet, in an sich bekannter Weise in Oimethylform-

amid, gegebenenfalls unter Zusatz von 5 % tert-ButylalkohoJ., mit einem basischen Katalysator, vorzugsweise mit wasserfreiem Natriumacetat oder Kalium-tert-butylat, auf 60 -120⁰C,
vorzugsweise auf 70 - 90⁰C₁ in einer Inertgasatmosphäre, bei· spielsweise in einer Stickstoff- oder Argonatmosphäre, erhitzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I nach an
sich bekannten Methoden wie Verteilung, Chromatographie und/ oder.Umkristallisieren reinigt. ,