DD202570A5

DD202570A5 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW APOVINCAMINOL DERIVATIVES

Info

Publication number: DD202570A5
Application number: DD82237319A
Authority: DD
Inventors: Csaba Szantay; Lajos Szabo; Gyoergy Kalaus; Zsuzsanna Gyulai; Tibor Keve; Gyoergy Fekete; Csaba Loerincz; Janos Galambos; Bela Zsadon; Maria Zajer; Lilla Forgach; Egon Karpati; Arpad Kiraly; Gyoengyver Kiraly; Laszlo Szporny; Bela Rosdy
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1981-02-11
Filing date: 1982-02-10
Publication date: 1983-09-21
Also published as: DK151023C; IT1157301B; AU8033882A; CH651038A5; AR227574A1; GR75857B; DK151023B; IT8219587A0; ES509419A0; GB2094787B; DE3204509C2; FI70215B; AT386203B; FI70215C; SE449863B; SE8200248L; FI820339L; FR2499571B1; ES8307006A1; FR2499571A1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Apovincaminol-Derivaten der allgemeinen Formel (I) und der pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze davon. In Formel (I) bedeuten R exp 1 und R exp.2 steht für Wasserstoff und das andere für Nitro. Die neuen Verbindungen werden so hergestellt, dass man Apovincaminol oder ein Säureadditionssalz davon mit 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure oder einem reaktionsfähigen Säurederivat davon acyliert und gewünschtenfalls das erhaltene Apovincaminol-3´,4´,5´-trimethoxybenzoat nitriert und gewünschtenfalls das erhaltene Isomerengemisch in das 9-Nitro-und 11-Nitro-apovincaminol-3´,4´,5´-trimethoxy-benzoat trennt und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt. Die neuen Verbindungen können in der Therapie zur Behandlung und Verhütung von mit einer pathologischen Zellproliferation verbundenen Hautkrankheiten - insbesondere Psoriasis-verwendet werden. FormelThe invention relates to a process for the preparation of novel apovincaminol derivatives of the general formula (I) and the pharmaceutically suitable acid addition salts thereof. In formula (I), R exp is 1 and R exp.2 is hydrogen and the other is nitro. The novel compounds are prepared by acylating apovincaminol or an acid addition salt thereof with 3,4,5-trimethoxybenzoic acid or a reactive acid derivative thereof and, if desired, nitrating the obtained apovincaminol-3 ', 4'-5'-trimethoxybenzoate and, if desired, the resulting mixture of isomers into the 9-nitro and 11-nitro-apovincaminol-3', 4', 5'-trimethoxy-benzoate separates and, if desired, a compound of the general formula (I) thus obtained in a pharmaceutically acceptable acid addition salt. The novel compounds may be used in therapy for the treatment and prevention of skin diseases associated with pathological cell proliferation, in particular psoriasis. formula

Description

-H 883 58-H 883 58

37319 O37319 O

Verfahren zur Herstellung von neuen Apovincaminol-DerivatenProcess for the preparation of novel apovincaminol derivatives

Anwendungsgebiet der Erfindung;Field of application of the invention;

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Apovincaminol-Derivaten.The invention relates to a process for the preparation of novel apovincaminol derivatives.

Konkret handelt es sich um Apovincaminol-Derivate der allgemeinen Formel (I) und pharmazeutisch geeignete Säureaddi-Specifically, these are apovincaminol derivatives of the general formula (I) and pharmaceutically suitable acid adipose derivatives.

1 2 tionssalze davon. In Formel I bedeuten R und R entweder1 2 tion salts thereof. In formula I, R and R are either

1 2 beide Wasserstoff, oder eines der Symbole R und R steht für Wasserstoff und das andere für Nitro.1 2 are both hydrogen, or one of the symbols R and R is hydrogen and the other is nitro.

Die allgemeine Formel (I) umfaßt drei Verbindungen, und zwar das Apovincaminol-3',4',5'-trimethody-benzoat der Formel (Ia), das 9-l"itro-apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-benzoat der Formel (Ib) und das 1i-Hitro-apovincaminol-3'_S4',5^strimethoxy-benzoat der Formel (Ic).The general formula (I) comprises three compounds, namely the apovincaminol-3 ', 4' , 5'-trimethyl-benzoate of the formula (Ia), the 9-l "itro-apovincaminol-3 ', 4', 5 ' trimethoxy-benzoate of the formula (Ib) and the 1i-diaminopovincaminol-3 ' _S 4', 5 ^s trimethoxybenzoate of the formula (Ic).

«I"I

f\ et tn f\ η τf \ et tn f \ η τ

373373

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können mit üblichen anorganischen Säuren gebildete Salze (z. B. Hydrochloride, Sulfate, Phosphate usw.) oder aus organischen Säuren gebildete Salze (z.B. Hydrogentartarate, Sukcinate, Zitrate, Askorbinate usw.) sein.The salts of compounds of general formula (I) may be salts formed with conventional inorganic acids (eg, hydrochlorides, sulfates, phosphates, etc.) or salts formed from organic acids (e.g., hydrogentartarates, succinates, citrates, ascorbinates, etc.).

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:Characteristic of the known technical solutions:

Das Apovincaminol und dessen Azetat und die auf die Koronararterie ausgeübte Wirkung dieser Verbindungen ist bekannt (FR-PS 2 035 784). Es ist weiterhin bekannt, daß das Apovincaminol-benzoat allgemeine gefäßerweiternde Eigenschaften besitzt (HU-PS 166 476; C.A. 82, 129 279 v. 1975) und die mit 3 bis 12 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkanocarbonsäuren gebildeten Ester der Apovincaminols über eine zerebrale vasodilatatorische ?/irkung verfügen (HU-OS 2 632 118).The apovincaminol and its acetate and the coronary artery effect of these compounds are known (FR-PS 2 035 784). It is further known that the apovincaminol benzoate has general vasodilating properties (HU-PS 166 476; CA 82, 129 279 v. 1975) and the esters of apovincaminol formed with 3 to 12 carbon atoms containing alkanecarboxylic acids via a cerebral vasodilatory action have (HU-OS 2 632 118).

Sämtliche bisher bekannte Ester des Apovincaminols üben vaskuläre Wirkungen aus.All previously known esters of apovincaminol exert vascular effects.

Ziel der Erfindung:Object of the invention:

Mit der Erfindung sollen neue, verbesserte Arzneimittel bereitgestellt werden.With the invention, new, improved medicaments are to be provided.

Darlegung des Wesens der Erfindung:Explanation of the essence of the invention:

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die erfindungsgemäßen vorgenannten neuen Verbindungen die Aktivität des Phosphodiesterazenzyms erhöhen und vor allem zur Behandlung und Verhütung von mit einer pathologischen Zellproliferation verbundenen Hautkrankheiten verwendet werden können.It has surprisingly been found that the abovementioned novel compounds according to the invention can increase the activity of the phosphodiesterase enzyme and, above all, can be used for the treatment and prevention of skin diseases associated with pathological cell proliferation.

Die mit einer pathologischen Zeilproliferation des Epidermis verbundenen Krankheiten sind verhältnismäßig häufigThe diseases associated with pathological cell proliferation of the epidermis are relatively common

ffff

und berühren einige Erosente der Bevölkerung. Diese Krankheiten können sowohl gutartig (benignus) als auch bösartig (malignus) sein (z.B. Psoriasis atopias Dermatitis, primäre Kontakt-DermatitiSj allergische Kontakt-Dermatitis, baso- und spinozellulare Carcinoma, Ichthyosis, premalignus Hyperkeratosis, lichtinduzierte Keratosis, Akne und soborrheae Dermatitis). Einige Krankheitsformen kommen nur bei Menschen vor, wobei andere sowohl bei Menschen als auch bei Tieren auftreten.and touch some erosion of the population. These diseases may be benign as well as malignant (e.g., psoriasis atopias dermatitis, primary contact dermatitis allergic contact dermatitis, baso- and spinocellular carcinomas, ichthyosis, premalignant hyperkeratosis, photo-induced keratosis, acne, and soborrhea dermatitis). Some forms of disease occur only in humans, while others occur in both humans and animals.

Mit Rücksicht darauf, daß einige mit der pathologischen Zellproiiferation verbundene Hautkrankheiten (z.B. Psoriasis) bei Tieren nicht auftreten, kann die gegen Psoriasis ausgeübte Wirkung der Verbindungen nur auf indirekte Weise augenscheinlich gemacht werden.Considering that some skin diseases (e.g., psoriasis) associated with pathological cell proliferation do not occur in animals, the psoriasis activity of the compounds can only be demonstrated indirectly.

Voorhees und Mitarbeiter (Arch. Derm. 1_04, 359-365, 1971) haben festgestellt, daß die pathologische Zellproliferation von einer Herabsetzung des Spiegels des cyclischen Adenozin- -monophosphates (c-AIvIP) begleitet ist. Es ist bekannt, daß das C-AIiIP unter Einwirkung des Adenylcyclases gebildet und durch das Phosphodiesterase-Enzym zersetzt wird. Voorhees hat die Psoriasis mit die Adenylcyclasefunktion stimulierenden Mitteln (z.B. Norepinephrin) und die Phosphodiesterasefunktion hemmenden Mitteln (z.B. Papaverin) erfolgreich beeinflußt.Voorhees and coworkers (Arch. Derm., 1_04, 359-365, 1971) have found that pathological cell proliferation is accompanied by a reduction in the level of the cyclic adenocin monophosphate (c-AIvIP). It is known that the C-AliIP is formed under the action of the adenyl cyclase and decomposed by the phosphodiesterase enzyme. Voorhees has successfully controlled psoriasis with adenyl cyclase function-stimulating agents (e.g., norepinephrine) and phosphodiesterase-inhibiting agents (e.g., papaverine).

Bei der Planung von Modelltesten wurde von der Voraussetzung ausgegangen, daß die Feststellung von Voorhees auch umgekehrt Gültigkeit hat. Palis eine Verbindung die Phosphodiesterasefunktion nachweisbar hemmt, kann unterstellt werden, daß die in Rede stehende Verbindung zur Heilung von Psoriasis oder anderen mit einer pathologischen Zellproiiferation verbundenen Krankheiten geeignet ist. Diese Unterstellung hat sich nachträglich als richtig erwiesen. Verbindungen, für welche in vitro eine phosphodiesterase-When planning model tests, it was assumed that the statement by Voorhees also applies in reverse. Palis a compound which is shown to inhibit phosphodiesterase function, it can be assumed that the compound in question is useful for curing psoriasis or other diseases associated with pathological cell proliferation. This assumption has subsequently proved to be correct. Compounds for which in vitro a phosphodiesterase

237319 O237319 O

hemmende Wirkung gefunden wurde, haben sich auch, in klinischen Versuchen bei der Behandlung von Psoriasis bewehrt.inhibitory activity has also been demonstrated in clinical trials in the treatment of psoriasis.

Die Modellversuche werden mit Hilfe von aus tierischen Geweben (Rattegehirn, Rindgehirn, Rindhera) isolierten Phosphodiesterase durchgeführt. Das Enzym wird nach der Methode von J. Schröder und H.V. Richenberg (Biochem. Biophys. Acta 302, 50/1973) isoliert. Die Reinigung des isolierten Phosphodiesterase-Enzyms erfolgt nach der Methode von J. G. Hardman und Ξ. W. Sutherland (J. Biol. Chem. 240, 3704,1965). Die Aktivität des gereinigten Enzyms wird nach der Radioisotopenmethode von G. Pöch, in Gegenwart eines Überschusses an tritiärtem c-AMP (10.1 Mollimol c-AMP Substrat 3H-C-AMP 2,59 K Bq) in einem Inkubationssystem zuerst ohne Hemmungsmittel und danach in Gegenwart von 9-Nitro- bzw. 11-Uitro-Apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-benzoat als Hemmungsmittel nach einer Inkubationsperiode von 20 Minuten gemessen (Ii. S. Arch. Pharmacol. 268, 272/1971). Aus der Testverbindung wird eine 1 millimolare salzsäure-wäßrige Stammlösung hergestellt. Mit Hilfe dieser Stammlösung werden dem inkubierten Enzympräparat verschiedene Mengen der Testverbindung zugefügt, so daß in dem inkubiertem MusterThe model experiments are carried out with the help of isolated from animal tissues (rat brain, cerebrum, bovine herd) isolated phosphodiesterase. The enzyme is isolated by the method of J. Schröder and HV Richenberg (Biochem Biophys Acta 302 , 50/1973). The purification of the isolated phosphodiesterase enzyme is carried out according to the method of JG Hardman and Ξ. W. Sutherland (J. Biol. Chem. 240, 3704, 1965). The activity of the purified enzyme is determined by the radioisotopic method of G. Pöch, in the presence of an excess of tritiated c-AMP (10.1 Mollimol c-AMP substrate 3H-C-AMP 2.59 K Bq) in an incubation system first without inhibitor and then in Presence of 9-nitro- or 11-uitro-apovincaminol-3 ', 4', 5'-trimethoxybenzoate as inhibiting agent measured after a incubation period of 20 minutes (Ii S. Arch. Pharmacol., 268 , 272/1971) , From the test compound, a 1 millimolar hydrochloric acid-aqueous stock solution is prepared. With the aid of this stock solution, various amounts of the test compound are added to the incubated enzyme preparation so that in the incubated sample

—Y —6 die Konzentration der Testverbindung 5x10 , 1x10" ,-Y -6 the concentration of the test compound 5 × 10, 1x10 ",

5x1O"⁶, 1x10"⁵, 5x1O"⁵ und "1O"⁴ Mol/l beträgt. In analoger Weise wird dem Enzympräparat auch die wäßrige Lösung des als Referenzsubstanz eingesetzten Papaverine zugegeben.5 × 10 ⁶ , 1 × 10 ⁵ , ⁵ × 10 ⁵ and 1 × ⁴ mol / l In an analogous manner, the aqueous preparation of the papaverine used as reference substance is added to the enzyme preparation.

Die Aktivität der Kontrolle (Enzymlösung ohne Hemmungsmittel) wird mit 100 % angesetzt. Die Aktivität der Lösungen, die als Hemmungsmittel Apovincaminol-3'»4',5'-trimethoxy- -benzoat oder dessen 9-Nitro- oder 11-iTitro-Derivat oder Papaverin enthalten, wird als % der Kontrolle angegeben.The activity of the control (enzyme solution without inhibiting agent) is set at 100 % . The activity of solutions containing as inhibitors apovincaminol-3 '' 4 ', 5'-trimethoxybenzoate or its 9-nitro- or 11-ititro derivative or papaverine is given as % of control.

Die an dem aus Rattengehirn isolierten Enzym gemessenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengefaßt.The results measured on the enzyme isolated from rat brain are summarized in Table I below.

— 5 —- 5 -

Tabelle ITable I

Testverbindung (Enz-yminhib i tor)Test compound (enzyme inhibitor)

Konzentration der Testver-Concentration of the test

5x105x10

bindung 1x10"'-'binding 1x10 "'-'

5x10""⁵ 5x10 "" ⁵

mol/Liter Wirkung auf die Enzymaktivität, als % der Kontrollemol / liter effect on enzyme activity, as % of control

Apovincaminol-3^f,4',5'-trimethoxy-benzoat-hydrochloridApovincaminol-3 ^f, 4 ', 5'-trimethoxy-benzoate hydrochloride

64,564.5

(-)-11-Hitro-apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-benzoat-(-) - 11-HITRO-apovincaminol-3 ', 4', 5'-trimethoxy-benzoate

-hydro chlorid 53,6hydrochloride 53.6

C-)-9-Witro-apovincaminol- -3',4',5'-trimethoxy-benzoat-C -) - 9-Vitro-apovincaminol-3 ', 4', 5'-trimethoxy-benzoate

-hydrοchlorid 62,9-hydrochloride 62.9

49,249.2

44,444.4

61,661.6

47,247.2

37,337.3

37,737.7

Papaverin-hydrochloridPapaverine hydrochloride

91,291.2

89,789.7

60,560.5

In analoger Weise wird die Aktivität an dem aus Rinderherz isolierten Enzym gemessen. Unter Anwendung der erhaltenen Ergebnisse wird die Enzymaktivität gegen den Logarithmus der in ,uMolen ausgedrückten Enzyminhibitorkonzentration dargestellt, und diejenige Konzentration des Enzyminhibitors, welche die Enzymaktivität um 50 % herabsetzt (Ic₀), wird aus den Kurven abgelesen. Die erhaltenen Ergebnisse· sind der nachstehenden Tabelle II zu entnehmen.In an analogous manner, the activity is measured on the enzyme isolated from bovine heart. Using the results obtained, the enzyme activity is plotted against the logarithm of the concentration of enzyme inhibitor expressed in μmols, and that enzyme inhibitor concentration which decreases the enzyme activity by 50 % (Ic ₀ ) is read from the graphs. The results obtained are shown in Table II below.

37319 O37319 O

Tabelle IITable II

Testverbindungtest compound

Ip-Q Werte (in ,uMol)Ip-Q values (in, μmol)

an Phosphodiesteraseenzym isoliert ausisolated from phosphodiesterase enzyme

Rindherzbeef heart

Rattengehirnrat brain

Apovincaminol-3', 4', 5 '-trimethoxy-benzoat-hydrochloridApovincaminol 3 ', 4', 5'-trimethoxybenzoate hydrochloride

(-)-11 -Nitro-apovincaminol- -3 ' j 4^!»5'-trimethoxy-benzoat- -hydrochlorid(-) - 11-nitro-apovincaminol- -3 'j 4 ^! »5'-trimethoxybenzoate hydrochloride

(-)-9-Nitro-apovincaminol- -3 ' * 4^f 5 5 '-trimethoxy-benzoat- -hydrοchlorid(-) - 9-Nitro-apovincaminol-3 '* 4 ^f 5 5' -trimethoxy-benzoate-hydrochloride

1,51.5

1010

1515

Papverin-hydrochloridPapverin hydrochloride

5050

7070

Aus der obigen Tabelle ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen an den aus Rinderherz und Rattengehirn isolierten Enzym 35 bis 50-mal bzw. 4,5 bis 9-mal wirksamer sind als das als Referenzsubstanz verwendete Papaverin.It can be seen from the above table that the novel compounds of the invention are isolated from bovine heart and rat brain by 35 to 50 times and 4.5 to 9 times, respectively, than the papaverine used as the reference substance.

Die ersten klinischen Versuche wurden mit zur äußerlichen Behandlung geeigneten wirkstoffhaltigen Präparaten durchgeführt (Salbe, Creme, Lösung, Tinktur, Paste, Aerosol). Zum Versuch wurden Cremes mit einem Gehalt an Apovincaminol- -3',4',5'-trimethoxy-benzoat bzw. dessen (-)-9-Nitro- oder (-)-H-Nitro-Derivaten von 2 %, 1 %, 0,5 %, 0,25 % und 0,1 eingesetzt.The first clinical trials were carried out with drugs suitable for topical treatment (ointment, cream, solution, tincture, paste, aerosol). The creams containing apovincaminol-3 ', 4', 5'-trimethoxy-benzoate or its (-) - 9-nitro- or (-) - H-nitro derivatives of 2 %, 1 % , 0.5 %, 0.25 % and 0.1.

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Mr die Versuche wurden an Psoriasis leidende Patienten ausgewählt. Sin weiterer grundlegender Standpunkt der Auswahl war, daß nur solche Patienten gewählt wurden, die keine gleichseitig ihre Grundkrankheit berührenden systemischen Behandlungen (z.B. immunsupressive, cytostatische oder glukokortikoide Behandlung) erhalten hatten.Mr the experiments were selected for psoriatic patients. Another basic point of view of the selection was that only those patients were selected who had not received systemic treatments (eg, immunosuppressive, cytostatic, or glucocorticoid treatment) that were similar to their underlying disease.

Die ausgewählten Patienten wurden nach der sogenannten "Plaquemethode" untersucht. Eine Seite der symmetrisch angeordneten Hautschäden wurde mit der wirkstoffhaltigen Creme und die andere mit Placebo behandelt. Die weiteren betroffenen Hautoberflächen erhielten eine andere Behandlung, sie wurden u.a. mit einer als Referenzsubstanz verwendeten, als Wirkstoff Flumethasonpivalat und Salizylsäure enthaltenden Salbe behandelt.The selected patients were examined according to the so-called "plaque method". One side of the symmetrically arranged skin damage was treated with the active substance-containing cream and the other with placebo. The other affected skin surfaces received a different treatment, they were u.a. treated with an ointment containing as a reference substance, as active ingredient Flumethasonpivalat and salicylic acid.

Der Versuch wurde mit Cremes mit dem höchsten Wirkstoffgehalt begonnen und danach wurden mit den geringsten Wirkstoffgehalt aufweisenden, noch wirksamen Cremes weitere Patienten behandelt. Die Behandlung wurde für zwei Wochen lang täglich bei offenem Verband durchgeführt.The trial was started with creams with the highest active ingredient content and then further patients were treated with the lowest active ingredient containing, still effective creams. The treatment was performed daily with open bandage for two weeks.

Die Wirkung wurde unter Beobachtung von drei Symptomen Entzündung, Infiltration und Desquamation (Schuppig) - bewertet. Die Intensität der einzelnen Symptome wurde mit Punkten zwischen 0 und 3 qualifiziert, wobeiThe effect was evaluated by observing three symptoms of inflammation, infiltration and desquamation (scaly). The intensity of each symptom was qualified with points between 0 and 3, where

0 = kein Symptom0 = no symptom

1 = mäßiges Symptom1 = moderate symptom

2 = starkes Symptom2 = strong symptom

3 = sehr starkes Symptom bedeutet.3 = very strong symptom.

Die Symptome wurden vor der Behandlung (I), nach einer einwöchiben Behandlung (II) und nach einer zweiwöchigen Behandlung (III) bewertet. In der nachstehenden Tabelle III sind die durchschnittlichen Punktzahlen (Gesamtpunktzahl/Zahl der Kranken) angegeben.The symptoms were assessed before treatment (I), after one week of treatment (II) and after two weeks of treatment (III). Table III below shows the average scores (total score / number of patients).

73 1 3 O73 1 3 O

Tabelle IIITable III

Wirkstoffactive substance

Infiltration Entzündung DesquamationInfiltration inflammation desquamation

(Schuppung) I II III I II III I II III(Scaling) I II III I II III I II III

Verbindungconnection

der Formel 1,8 0,6 0,5 1,8 1,3 0,75 1,2 0,4 0of formula 1.8 0.6 0.5 1.8 1.3 0.75 1.2 0.4 0

Verbindungconnection

der Formel 2,2 1 0,7 2,5 2,5 1,3 1,5 0,5 0of the formula 2.2 1 0.7 2.5 2.5 1.3 1.5 0.5 0

Verbindungconnection

der Formel 2,4 1,8 1,3 2,2 1,3 1,3 1,6 1,2 0,8of the formula 2.4 1.8 1.3 2.2 1.3 1.3 1.6 1.2 0.8

Eigentlicher Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und der pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze davon, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Apονincamino1 oder ein Säureadditionssalz davon mit 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt und die so erhaltene, unter die allgemeinen Formel I fallende Verbindung der Formel (Ia) isoliert oder in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt, oder gewünschtenfalls die Verbindung der Formel Ia nitriert und die unter die allgemeine Formel (I) fallenden Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ib) und (Ic) voneinander getrennt und gewünsch tenf al Is eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) oder (Ic) in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt.The object of the invention is a process for the preparation of the compounds of the general formula (I) and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, characterized in that apo-quinoline or an acid addition salt thereof with 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid or a reactive derivative thereof and the compound of the formula (Ia) thus obtained, which is covered by the general formula I, is isolated or converted into a pharmaceutically suitable acid addition salt or, if desired, the compound of the formula Ia nitrated and the compounds of the general formula (I) (Ib) and (Ic) are separated from each other and desired tenf al Is converted a compound of the general formula (Ib) or (Ic) obtained in a pharmaceutically acceptable acid addition salt.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die Acylierung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, zweckmäßigAccording to the process of the invention, the acylation in the presence of an organic solvent, appropriate

731731

in einem chlorierten Kohlenwasserstoff oder in einem aliphatischen Keton oder Pyridin, vorzugsweise Methylenchlorid, Chloroform oder Aceton, durchgeführt. Verwendet man als Acylierungamittel ein 3>4,5-lTrimethoxy-benzoylhalogejLid, wird dem Reaktionsgemisch eine dem freigesetzten Halogenwasserstoff äquivalente Menge oder ein kleiner Überschuß eines Säurebindemittels zugegeben. Als Säurebindemittel können z.B. Alkalimetallcarbonate, Erdalkalimetallcarbonate oder organische basische Amine verwendet werden. Palis man als Acylierungsmittel 3j4,5-Trimethoxy-benzoesäure verwendet, wird dem Reaktionsgemisch eine katalytische Menge einer Säure, z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure, oder ein Aktivator der Carboxygruppe und/oder ein Dehydratisierungsmittel zugegeben. Als Aktivator der Carboxygruppe können z.B. halogenierte Phenole, zweckmäßig Pentachlorphenol, verwendet werden. Als Dehydratisierungsmittel eignet sich z.B. das EjH'-Dicyclohexylcarbodiimid. Die Acylierung kann bei einer Temperatur zwischen -20 ⁰C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, zweckmäßig bei 20 bis 60 ⁰C, durchgeführt werden.in a chlorinated hydrocarbon or in an aliphatic ketone or pyridine, preferably methylene chloride, chloroform or acetone. If a 3> 4,5-trimethylene-benzoyl halide is used as the acylating agent, an amount equivalent to the released hydrogen halide or a small excess of an acid binder is added to the reaction mixture. For example, alkali metal carbonates, alkaline earth metal carbonates or organic basic amines can be used as acid binders. Palis is used as the acylating agent 3j4,5-trimethoxy-benzoic acid, a catalytic amount of an acid, such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or an activator of the carboxy group and / or a dehydrating agent is added to the reaction mixture. As the activator of the carboxy group, for example, halogenated phenols, suitably pentachlorophenol, can be used. Suitable dehydrating agents are, for example, EjH'-dicyclohexylcarbodiimide. The acylation can be carried out at a temperature between -20 ⁰ C and the boiling point of the reaction mixture, suitably at 20 to 60 ⁰ C.

Die gebildete Verbindung der Formel (Ia) kann aus dem Reaktionsgemisch durch Extraktion und/oder Eindampfen isoliert werden.The resulting compound of formula (Ia) can be isolated from the reaction mixture by extraction and / or evaporation.

Die erhaltene Verbindung der Formel (Ia) kann in pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze überführt v/erden. Die Salzbildung wird in an sich bekannter Weise durch Umsetzung der Verbindung der Formel (Ia) mit einer Lösung der entsprechenden Säure durchgeführt. Als Reaktionsmedium kann z.B. Diäthyläther oder Aceton verwendet werden. Die Salzbildung kann bei einem pH-Ysfert zwischen 3 und 6 vollzogen werden.The resulting compound of formula (Ia) can be converted into pharmaceutically acceptable acid addition salts. The salt formation is carried out in a manner known per se by reacting the compound of the formula (Ia) with a solution of the corresponding acid. As the reaction medium, e.g. Diethyl ether or acetone can be used. The salt formation can be carried out at a pH between 3 and 6 Ysfert.

Die nitrierung der so erhaltenen Verbindung der Formel (Ia) kann zweckmäßig mit konzentrierter Salpetersäure durchge-The nitration of the compound of the formula (Ia) thus obtained may conveniently be carried out with concentrated nitric acid.

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führt werden. Das Verfahren kann unter Kühlung, vorteilhaft bei einer Temperatur von etwa 0 ⁰G durchgeführt v/erden. Each Beendigung der Reaktion wird die überschüssige Säure gebunden und das Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Pormeln (Ib) und (Ic) aus dem Reaktionsgemisch iso· liert.be led. The method may under cooling, advantageously carried out at a temperature of about 0 ⁰ G v / ground. At the end of the reaction, the excess acid is bound and the mixture of the compounds of the general formulas (Ib) and (Ic) is isolated from the reaction mixture.

Das Isomerengemisch kann gewünschtenfalls in die einzelnen Komponenten aufgetrennt werden. Dies kann zweckmäßig nach chromatographischen Methoden durchgeführt werden.If desired, the isomer mixture can be separated into the individual components. This can be conveniently carried out by chromatographic methods.

Die erhaltenen Verbindungen der Pormeln (Ib) und (Ic) können gewünschtenfalls in ihre pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze überführt werden. Die Salzbildung erfolgt wie bei der Bildung der Salze der Verbindungen der Formel (Ia).If desired, the resulting compounds of the formulas (Ib) and (Ic) can be converted into their pharmaceutically suitable acid addition salts. Salt formation takes place as in the formation of the salts of the compounds of the formula (Ia).

Der Wirkstoffgehalt der die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen enthaltenden pharmazeutischen Präparate kann innerhalb breiter Grenzen variieren und beträgt "srorzugsweise etwa 0,1 bis 8,0 Gew.%₉ insbesondere 0,2 bis 2,0 Gew.%. Die Präparate können gegebenenfalls weitere pharmazeutisch wertvolle Verbindungen enthalten (z.B. Antibiotika, Cytostatika, Prostaglandine, Ditranol, Salizylsäure, Teer, antiinflammatorische und immunsuppressive Mittel, Glucokortikoida, bei parenteraler Verabreichung Lokalanästhetika usw.). Als Glukokortifcoidum kann mit Vorteil Triamcinolonacetonid verwendet werden. Der Wirkstoff wird zweckmäßigerweise in Porm von zur äußerlichen Behandlung geeigneten Präparaten (z.B. Creme, Salbe, Lösung, Gelee, Aerosol, Aerosolschaum, Pflaster usw.) hergestellt.The active ingredient content of the compounds according to the invention-containing pharmaceutical preparations can vary within wide limits and is "srorzugsweise about 0.1 to 8.0 wt.% ₉ by weight, especially 0.2 to 2.0.%. The compositions may optionally further pharmaceutically valuable Compounds containing (eg antibiotics, cytostatics, prostaglandins, ditranol, salicylic acid, tar, anti-inflammatory and immunosuppressive agents, glucocorticoid, when administered parenterally local anesthetics, etc.) As glucocorticoid can be used with advantage triamcinolone acetonide.The active ingredient is expediently in Porm of for external treatment suitable preparations (eg cream, ointment, solution, jelly, aerosol, aerosol foam, plaster, etc.).

Der Wirkstoff kann jedoch auch in Porm der Base als pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz verwendet werden.However, the active ingredient can also be used in Porm the base as a pharmaceutically acceptable acid addition salt.

Der Wirkstoff kann auch in eine abwaschbare Creme eingearbeitet werden. Die 'Creme kann weiterhin Emulgiermittel,The active ingredient can also be incorporated into a washable cream. The cream may also contain emulsifying agents,

9 0 -11-9 0 -11-

zweckmäßig Polyoxyäthylensorbitan-monooleat oder -rnonostearat, und Konzervierungsmittel, z.B. verschiedene Benzoesäurederivate, insbesondere p-Hydroxy-benzoesäuremethylester, enthalten.suitably polyoxyethylene sorbitan monooleate or ammonium stearate, and preservatives, e.g. various benzoic acid derivatives, in particular p-hydroxy-benzoic acid methyl ester.

Die erhaltene Creme enthält vorzugsweise O₅25 bis 2,0 % Wirkstoff, 45 bis 50 % Glykol, 23 bis 27 % Paraffinöl, 11 bis 15 Gev/.% Stearylalkohol und gegebenenfalls bis zu 100 % weitere Hilfsstoffe.The cream obtained contains preferably O ₅ 25 to 2.0 % active ingredient, 45 to 50 % glycol, 23 to 27 % paraffin oil, 11 to 15 parts per million stearyl alcohol and optionally up to 100 % further auxiliaries.

Das Präparat kann auch in Form einer mit Wasser nicht abwaschbaren Salbe hergestellt werden. In diesem Pail wird der Wirkstoff unmittelbar in die Fettphase eingebettet.The preparation can also be prepared in the form of a non-washable with water ointment. In this Pail, the active ingredient is embedded directly into the fatty phase.

Mt dem Wirkstoff können weiterhin Lösungen und Tinkturen hergestellt werden. Diese Präparate können als Lösungsmittel z.B. 20 bis. 40 % Propylenglykol oder Dipropylenglykol, 40 bis 55 % 96 %iges Äthanol und gegebenenfalls bis zu 100 iS destilliertes Wasser enthalten.The active ingredient can continue to be prepared solutions and tinctures. These preparations can be used as a solvent eg 20 to. 40 % propylene glycol or dipropylene glycol, 40 to 55 % 96% ethanol and optionally up to 100 iS of distilled water.

Die Aerosole werden hergestellt, indem man der mit Propylenglykol gebildeten Lösung des Wirkstoffe einen Fettstoff, vorzugsweise Isopropylmyristat, und als Treibstoff Freon zugibt.The aerosols are prepared by adding to the propylene glycol solution of the active ingredients a fatty substance, preferably isopropyl myristate, and as fuel freon.

Die zur parenteralen, zweckmäßigerweise subkutanen oder intrakutanen, Behandlung geeigneten Injektionslösungen können hergestellt werden, indem man ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in einer 0,72 %igen wäßrigen Natriumchlorid! ö sung auflöst und den pH-Wert der Lösung auf 5 einstellt.The injection solutions suitable for parenteral, expediently subcutaneous or intracutaneous, treatment can be prepared by reacting a pharmaceutically acceptable acid addition salt of a compound of general formula (I) in a 0.72% aqueous sodium chloride! solves solution and the pH of the solution to 5 sets.

Die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten erfolgt, indem man neue Apovincaminol-Derivate der allgemeinen For-The preparation of pharmaceutical preparations is carried out by adding new apovincaminol derivatives of general formula

1 21 2

mel (I), worin R und R Y/asserstoff bedeuten oder eines der Symbole R und R für Wasserstoff und das andere fürmel (I), in which R and R signify hydrogen or one of the symbols R and R represents hydrogen and the other represents

237319 O237319 O

Mtro steht, und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon und gewünschtenfalls weitere pharmazeutisch wertvolle Verbindungen mit geeigneten üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Hilfsstoffen vermischt.Mtro stands, and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof and, if desired, other pharmaceutically valuable compounds with suitable conventional pharmaceutical carriers and / or excipients.

Ausführungsbeisffiel:Ausführungsbeisffiel:

Weitere Einzelheiten der vorliegenden Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele zu beschränken.Further details of the present invention can be found in the following examples, without limiting the scope of protection to these examples.

Beispiel 1example 1

Herstellung von (-)-Apovincaminol-3',4',5'-trimethoxybenzoatPreparation of (-) - Apovincaminol-3 ', 4', 5'-trimethoxybenzoate

3,10 g (10,1 Millimol) (-)-Apovincaminol werden in 60 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst, woraufhin der Lösung 3,10 g wasserfreies Natriumcarbonat und 2,50 g (10,9 Millimol) 3,4,5-Trimethoxy-benzoylchlorid zugegeben werden. Sodann wird das Reaktionsgemisch 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Wasser verdünnt. Nach Abtrennung der organischen- Phase wird die wäßrige Schicht noch zweimal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanlösungen werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Es v/erden 4,50 g der Titelverbindung erhalten. Ausbeute:89,1 %. Bruttoformel: Co/JEU^lLjOe,3.10 g (10.1 millimoles) of (-) - apovincaminol are dissolved in 60 ml of anhydrous dichloromethane, whereupon the solution is 3.10 g of anhydrous sodium carbonate and 2.50 g (10.9 millimoles) of 3,4,5-trimethoxy benzoyl chloride are added. The reaction mixture is then stirred for 24 hours at room temperature. The reaction mixture is diluted with 100 ml of water. After separation of the organic phase, the aqueous layer is extracted twice more with 20 ml of dichloromethane. The combined dichloromethane solutions are dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The filtrate is concentrated under reduced pressure. There are obtained 4.50 g of the title compound. Yield: 89.1 %. Gross formula: Co / JEU ^ lLjOe,

Molekulargewicht: 502,61. . Molecular weight: 502.61. ,

IR Spektrum (PiIm): \) _T ^{1?25 cm}~ ⁽-^C=0) IR spectrum (PiIm): \) _T ^{1? 25 cm} ~ ⁽ - ^{C = 0)}

^max 1620 cm"¹ (=C=C=O ^max 1620 cm " ¹ (= C = C = O

H-N.M.R. Spektrum (Deuterokloroform):H-N.M.R. Spectrum (Deuterocloroform):

cf : 1,01 (t, 3H, CH₃CH₂-) ςΓ : 3,72 (s, 6h, 2 χ -OCH₃) J : 3,85 (s, 3H, -OCH.)cf: 1.01 (t, 3H, CH ₃ CH ₂ -) ςΓ: 3.72 (s, 6h, 2 χ -OCH ₃ ) J : 3.85 (s, 3H, -OCH.)

1 IJ - 1 λ1 IJ - 1 λ

• *j> -%j — ι j —•* j> -% j - ιj-

_cr : 4,25 (s, 1H, Anelations H) _c r: 4.25 (s, 1H, annelation H)

_cr : 5,29 (s, 1H, -CH=) _c r: 5.29 (s, 1H, -CH =)

_Gr : 5,4 (m, 2H, -OCH₂-) _G r: 5.4 (m, 2H, -OCH ₂ -)

-f : 7,0 bis 7,8 (m, 6H, aromatischer H)f: 7.0 to 7.8 (m, 6H, aromatic H)

M.S. (m/e): 502/53, 432/100, 290/17, 261/41, 220/19, 216/23, 212/18, 195/35.M.S. (m / e): 502/53, 432/100, 290/17, 261/41, 220/19, 216/23, 212/18, 195/35.

ßj ψ = -22,0° (c = 0,7 Dichlormethan). Beispiel 2 βj ψ = -22.0 ° (c = 0.7 dichloromethane). Example 2

Herstellung von (-)-Apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy- -benzoat hydrogentartratPreparation of (-) - Apovincaminol 3 ', 4', 5'-trimethoxybenzoate Hydrogentartrat

Das nach Beispiel 1 hergestellte Produkt wird in Diäthyläther gelöst, der Lösung wird eine mit D-Weinsäure gesättigte Ätherlösung so lange zugegeben, bis die Ausscheidung des Hydrogentartrates restlos abgeschlossen ist. Das ausgeschiedene Salz wird filtriert und getrocknet. F.: 120 bis 121 ⁰CThe product prepared according to Example 1 is dissolved in diethyl ether, the solution is added to a solution saturated with D-tartaric acid solution until the precipitation of the Hydrogentartrates is completed. The precipitated salt is filtered and dried. F .: 120 to 121 ^° C

Molekulargewicht: 652,7. Molecular weight: 652.7.

I.R. Spektrum (KBr): \> __o_ 1730 cm"¹ (-C=O) ₁ IR spectrum (KBr): \> _ _o _ 1730 cm " ¹ (-C = O) ₁

^max 1640 bis 1665 cm"¹ C=C=C=) ^max 1640-1665 cm " ¹ C = C = C =)

ßj £⁵ = -8,5° ( c =1, Pyridin) Beispiel 3 ßj £ ⁵ = -8.5 ° (c = 1, pyridine) Example 3

Herstellung von (-)-9-Hitro-apovincaminol-3',4',5*-trimethoxy-benzoat und (-)-11-Nitro-apovincaminol-3',4',5'- -trimethoxy-benzoatPreparation of (-) - 9-Hitro-apovincaminol-3 ', 4', 5 * -trimethoxy-benzoate and (-) - 11-nitro-apovincaminol-3 ', 4', 5'-trimethoxy-benzoate

5 g (-)-Apovincaminol-3¹,4',5'-trimethoxy-benzoat werden in 50 ml Eisessig gelöst, woraufhin der Lösung bei 0 ⁰C unter Umrühren ein Gemisch von 20 ml Eisessig und 10 ml konzentrierter Salpetersäure (d = 1,52) zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird in 35o g_Äeiskaltes Wasser gegos-5 g of (-) - Apovincaminol-3 ¹ , 4 ', 5'-trimethoxy-benzoate are dissolved in 50 ml of glacial acetic acid, whereupon the solution at 0 ⁰ C with stirring a mixture of 20 ml of glacial acetic acid and 10 ml of concentrated nitric acid (d = 1.52) is added. The reaction mixture is then poured into a ice-cold water 35o g _Ä

237319 O237319 O

sen und der pH-Wert des Gemisches mit 25 /Sigem wäßrigem Ammoniumhydroxyd auf 9 eingestellt. Die alkalische Lösung wird zuerst mit 250 ml und danach zweimal mit je 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Die Komponenten des erhaltenen Gemisches werden chromatographisch getrennt (Adsorbent: Kieselgel 60; Eluierungsmittel:Benzol-Aceton Gemisch 10:2). Unter den genannten Bedingungen ist der R^₁ Wert der 9-Hitro- -Verbindung größer als der der 11-Hitroverbindung. Ausbeute: 1,7 g 9-Ni tr ο-Verbindung und 1 ,8 g 11-Hitro-Yerbindung.sen and the pH of the mixture with 25 / Sigem aqueous ammonium hydroxide adjusted to 9. The alkaline solution is extracted first with 250 ml and then twice with 200 ml dichloromethane. The combined organic solutions are dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure. The components of the resulting mixture are separated by chromatography (adsorbent: silica gel 60, eluent: benzene-acetone mixture 10: 2). Under the conditions mentioned, the R ₁ value of the 9-Hitro compound is greater than that of the 11-Hitro compound. Yield: 1.7 g of 9-trio compound and 1.8 g of 11-dihydrogen compound.

Die physikalischen Konstanten des (-)-9-Nitro-apovincaminol- -3',4',5'-trimethoxy-benzoats sind die folgenden: F.: 77 bis 78 ⁰G, ßfj^ = -78,5° (c =1, Chloroform).The physical constants of the (-) - 9-nitro-apovincaminol- -3 ', 4', 5'-trimethoxy-benzoate are the following: F .: 77 to 78 ⁰ G, ßfj ^ = -78.5 ° (c = 1, chloroform).

¹H-Hl-IR (CDCl₃)^ 3,8 (s, 6H, 2XCH₃O-); ¹ H-HI-IR (CDCl ₃ ) ^ 3.8 (s, 6H, 2XCH ₃ O-);

ν-¹ 3,91 (s, 3H, IxCH₃O-);ν- ¹ 3.91 (s, 3H, IxCH ₃ O-);

7,3 (d, 1H, H₁₂);7.3 (d, 1H, H ₁₂ );

7,96 (d, 1H, H₁₁);7.96 (d, 1H, H ₁₁ );

8,1 (d, 1H, H₁₀).8.1 (d, 1H, H ₁₀ ).

Die physikalischen Konstanten des (-)-H-Nitro-apovincaminol-3',4'-5'-trimethoxy-benzoats sind die folgenden: F.: 72 bis 73 ⁰C, /RJ_O = -143,3°'( c = 1, Chloroform).The physical constants of the (-) - H-Nitro-apovincaminol-3 ', 4'-5'-trimethoxy-benzoate are the following: F .: 72 to 73 ⁰ C, / RJ _O = -143.3 °' ( c = 1, chloroform).

¹H-HMR (CDCl₃):cT 3,8 (s, 6H, 2XCH₃O-); ¹ H-HMR (CDCl ₃ ): cT 3.8 (s, 6H, 2XCH ₃ O-);

3,9 (s, 3H, IxCH₃O-);3.9 (s, 3H, IxCH ₃ O-);

7,56 (d, 1H, H₉);7.56 (d, 1H, H ₉ );

8,1 (d, 1H, H₁₀);8.1 (d, 1H, H ₁₀ );

8,9 (d, 1H, H₁₂).8.9 (d, 1H, H ₁₂ ).

C *J & +j \ Ό U -15-Beispiel 4 C * J & + j \ Ό U -15- Example 4

Herstellung von 9-liitro~apovincaminol-3'»4',5 '-trimethoxy- -benzοat-hydrochlorid und 11-Mtro-apovincaminol-3^f?4^f,5'- -trimethoxy-benzoat-hydrochlorid. Das nach Beispiel 1 hergestellte 9-Nitro- oder 11~Nitro-apovincaminol-3', 4^f,5'- -trimethoxy-benzoat wird in Methanol gelöst, woraufhin der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von salzsaurem Methanol auf 2 bis 4 eingestellt wird. Das gebildete Hydrochloric . wird mit Diäthyläther ausgefällt, filtriert, gewaschen und getrocknet.Preparation of 9-liitro ~ apovincaminol-3 '' 4 ', 5' -trimethoxy- -benzοat hydrochloride and 11-mtro-apovincaminol-3 ^f? 4 ^f, 5 '-trimethoxy-benzoate hydrochloride. The prepared according to Example 1 9-nitro or 11-nitro-apovincaminol-3 ', 4 ^f , 5'-trimethoxy-benzoate is dissolved in methanol, whereupon the pH of the solution by addition of hydrochloric methanol to 2 to 4 is set. The formed hydrochloric acid. is precipitated with diethyl ether, filtered, washed and dried.

Das Hydrochlorid des 9-Nitro-Derivates schmilzt bei 144 bis 150 ⁰C, der Schmelzpunkt des Hydrochloride des 11-Mtro- -Derivates beträgt 141 "bis 144 ⁰C.The hydrochloride of the 9-nitro derivative melts at 144 to 150 ⁰ C, the melting point of the hydrochlorides of the 11-Mtro- derivative is 141 "to 144 ⁰ C.

Beispiel 5Example 5

Es wird eine Creme mit folgender Zusammensetzung hergestellt:A cream with the following composition is prepared:

Komponente Menge, in gComponent quantity, in g

Apovincaminol-3'> 4 ^f,5'-trimethoxy-Apovincaminol-3 '> ^f 4, 5'-trimethoxy-

benzoat 2benzoate 2

Propylenglykol 50Propylene glycol 50

Paraffinöl 26Paraffin oil 26

Polyäthylenglykol 400 5Polyethylene glycol 400 5

Stearylalkohol 15Stearyl alcohol 15

Glycerinmonostearat 2Glycerol monostearate 2

Der Wirkstoff wird bei einer 50 ⁰C nicht überschreitenden Temperatur auf einem Wasserbad in Propylenglykol aufgelöst. Die weiteren Komponenten werden bis zum Schmelzen erwärmt und unter ständigem Umrühren auf 40 bis 45 ⁰G abgekühlt. Der erhaltenen Schmelze wird unter Umrühren die Lösung des \Yirkstoffes zugegeben Lind die erhaltene Creme bis zum Auskühlen gerührt. ^r The active ingredient is dissolved at a temperature not exceeding 50 ^° C. on a water bath in propylene glycol. The other components are heated to melting and cooled with constant stirring to 40 to 45 ⁰ G. While stirring, the resulting melt is added to the solution of the active ingredient, and the resulting cream is stirred until it has cooled. ^ r

2373123731

In analoger Weise werden Cremes mit einem Wirkstoffgehalt von 0,25, 0,5, 1,0 und 1,5 % hergestellt. Als Wirkstoff kann auch das 9- oder 11-Uitro-apovincaminol-3'»4',5'-trimethoxy-benzoat verwendet v/erden.In an analogous manner creams are prepared with an active ingredient content of 0.25, 0.5, 1.0 and 1.5 % . As the active ingredient, the 9- or 11-Uitro-apovincaminol-3 '»4', 5'-trimethoxy-benzoate used.

Beispiel 6Example 6

eine—Greme -mi-t folgender Zusammensetzung hergestellt:one-greme -mi-t of the following composition:

Komponente Menge, in gComponent quantity, in g

9-Mtro-apovincaminol-3',4',5'- -trimethoxy-benzoat 1 ,09-Mtro-apovincaminol-3 ', 4', 5'-trimethoxy-benzoate 1, 0

Triamchinolon-acetonid 0,1Triamquinolone acetonide 0.1

Glycerin-monostearat 3,0Glycerol monostearate 3.0

Polyäthylenglykol 400 5,0Polyethylene glycol 400 5.0

Stearylalkohol 13»0Stearyl alcohol 13 »0

Paraffinöl 24,9Paraffin oil 24.9

Propylenglykol 53,0Propylene glycol 53.0

Man verfährt wie im Beispiel 5_S mit dem Unterschied, daß man zwei Wirkstoffe in dem Propylenglykol auflöst.The procedure is as in Example 5 _S with the difference that one dissolves two active ingredients in the propylene glycol.

Als Wirkstoff kann anstatt des 9-Nitro-apovincaminol-3',4'- -5'-trimethoxy-benzoats auch das 11-Mtro-Derivat oder das Apovincaminol-3'»4'>5'-trimethoxy-benzoat verwendet v/erden.As an active ingredient, instead of the 9-nitro-apovincaminol-3 ', 4'-5'-trimethoxy-benzoate, the 11-Mtro-derivative or the apovincaminol-3' »4 '> 5'-trimethoxy-benzoate can also be used. earth.

Beispiel 7Example 7

Es wird eine Tinktur folgender Zusammensetzung hergestellt: Komponente Menge, in fo A tincture of the following composition is prepared: Component Quantity, in fo

9-Nitro-apovincaminol-3'> 4',5'-trimethoxy-benzoat 19-nitro-apovincaminol-3 '> 4', 5'-trimethoxy-benzoate 1

Propylenglykol 30Propylene glycol 30

96 %iges Äthanol 6996% ethanol 69

Als Wirkstoff kann auch die 11-Nitro-Verbindung verwendet werden,As an active ingredient, the 11-nitro compound can be used,

Beispiel 8Example 8

Es v/ird eine Tinktur folgender Zusammensetzung hergestellt: Komponente Menge, in % A tincture of the following composition is prepared: Component Quantity, in %

Apovincaminol-3'> 4'-5'-trimethoxy-Apovincaminol-3 '>4' -5 '-trimethoxy-

-benzoat 1benzoate 1

Propylenglykol ' 30Propylene glycol '30

96 %iges Äthanol 4796% ethanol 47

Destilliertes Wasser 22Distilled water 22

Beispiel 9Example 9

Ss wird ein Aerosol folgender Zusammensetzung hergestellt: Komponente Menge, in % An aerosol of the following composition is prepared: Component Quantity, in %

Apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy- -benzoat-hydrogentartrat 0,5Apovincaminol 3 ', 4' , 5'-trimethoxybenzoate hydrogentartrate 0.5

Propylenglykol . 30,0Propylene glycol. 30.0

Isopropylmyristat 4,5Isopropyl myristate 4,5

Ereon 65,0Ereon 65.0

Als Wirkstoff kann auch das 9-Nitro- oder 11-Nitro-Derivat verwendet γ/erden.As an active ingredient, the 9-nitro or 11-nitro derivative used γ / ground.

Beispiel 10Example 10

Ss wird ein Aerosol folgender Zusammensetzung hergestellt:An aerosol of the following composition is prepared:

2373 1 9 O -ie-2373 1 9 O-

Komponente Menge, in Component quantity, in %%

Apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-Apovincaminol 3 ' , 4', 5'-trimethoxy

-benzoat-hydrogentartrat 2benzoate-hydrogentartrate 2

Ketostearylalkoliol 1Ketostearylalkoliol 1

Benzylalkohol 2Benzyl alcohol 2

Polyoxyäthylen-sorbitan-monostearat 15Polyoxyethylene sorbitan monostearate 15

96 %lgea Äthanol 3096 % lgea ethanol 30

Destilliertes Wasser 30Distilled water 30

Preon 20Preon 20

Claims

Erfindungsanspruch;Invention entitled;

1. Verfahren zur Herstellung von Apovincaminol-Derivaten1. Process for the preparation of apovincaminol derivatives

1 21 2

der allgemeinen Formel (I), worin R und R entweder beide Wasserstoff bedeuten oder eines der Symbole Rof the general formula (I) in which R and R are both hydrogen or one of the symbols R

2
und R für Wasserstoff und das andere für Nitro steht und der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon, gekennzeichnet dadurch, daß man Apovincaminol oder ein Säureadditionssalz davon mit 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt und die so erhaltene, unter die allgemeine Formel (I) fallende Verbindung der Formel (Ia) isoliert oder in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt, oder gewünschtenfalls die ' Verbindung der Formel (Ia) nitriert und die so erhaltenen, unter die allgemeine Formel (I) fallenden Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ib) und (Ic) voneinander trennt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) oder (Ic) in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt .2
and R is hydrogen and the other is nitro and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, characterized by reacting apovincaminol or an acid addition salt thereof with 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid or a reactive derivative thereof, and the thus obtained, among general formula (I) is isolated or converted into a pharmaceutically suitable acid addition salt, or, if desired, the compound of formula (Ia) nitrated and the compounds of the general formulas (I) covered by the general formula (I) Ib) and (Ic) and, if desired, converting a compound of general formula (Ib) or (Ic) obtained into a pharmaceutically acceptable acid addition salt.

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als reaktionsfähiges Derivat das 3,4,5-Trimethoxy- -benzoesäurechlorid verwendet.2. The method according to item 1, characterized in that the 3,4,5-trimethoxybenzoesäurechlorid used as a reactive derivative.

3. Verfahren nach Punkt 5 und 6, gekennzeichnet dadurch, daß man die Acylierung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchführt.3. The method according to item 5 and 6, characterized in that one carries out the acylation in the presence of an organic solvent.

4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung in Gegenwart von Eisessig durchführt .4. The method according to item 1, characterized in that one carries out the reaction in the presence of glacial acetic acid.

5. Verfahren nach einem der Punkte 1 und 4, gekennzeichnet' dadurch, daß man die Nitrierung bei einer Temperatur von etwa 0 ⁰C durchführt.5. The method according to any one of items 1 and 4, characterized 'characterized in that one carries out the nitration at a temperature of about 0 ⁰ C.

Seifen ZeichnungenSoaps drawings