DD157801A5 - Verfahren zur herstellung von 2-penem-3-karbonsaeure-abkoemmlingen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Penem-3-karbonsaeure-Abkoemmlingen fuer die Anwendung als Antibiotika. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit verbesserter antibiotischer Aktivitaet gegenueber Mikroorganismen, einschliesslich grampositiven und gramnegativen Mikroorganismen. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der Formel I hergestellt, worin beispielsweise bedeuten: R hoch 1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, Alkoxygruppe oder eine Gruppe R hoch 4 A- (wobei R hoch 4 eine Hydroxygruppe, Alkoxygruppe, Acyloxygruppe u. a. und A eine bivalente gesaettigte, ggf. substituierte aliphatische Hydrokarbongruppe darstellt); R hoch 2 Wasserstoff oder eine Gruppe, (worin R hoch 5 und R hoch 6, gleich oder verschieden, eine Alkylgruppe, Aralkylgruppe, Arylgruppe u. a. darstellen); R hoch 3 eine ggf. geschuetzte Karboxygruppe.

Description

a.n-14.9.1981

AP. C 08 J/228 171/6 58 914/18

Verfahren stir Herstellung von 2-»Penem~3-Karbonsäüre~ abkömmlIngen ' . .

Die vorliegende -Erfindung-bezieht, sich auf eine Serie neueρ 2-Pönem«-3"-karbonsäur8abkömralinge_$ auf ihre Herstellung und ihre Verwendung ale Antibiotika zur Behandlung einer Anzahl von Krankheiten, die durch Bakterien - sowohl grampositiv als auch grarnnsgativ - hervorgerufen werden«,

Die Penizillins bilden eine wohlbekannte Klasse von Antibiotika, die seit vielen Jahren in dez* Human«, und Veterinär-' therapie· in breitem Maße Verwendung finden«, ·

'. _w . Gerade Benzylpenizillin, das als ex^stes

Antibiotikum in den allgemeinen therapeutischen Einsatz gelangte, wird noch heute in vieltem Umfang genutzt«, Chemisch haben die Penizilline eine gemeinsame, gewöhnlich als "Penäm" bezeichnete ß~Laktaiatyp-Struktur folgender Formeli

Obwohl, die.....Penizilline noch immer-eine wertvolle Waffe im pharma.seutischen Arsenal darstellen^ macht es die Heraus-

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bildung neuer und oftmals penizillinras is tenter Stämme von pathogenen Bakterien zunehmend erforderlich, nach neuen (Dy= pen von Antibiotika zu suchen«

"Einiges Interesse erregten kürzlich Verbindungen mit einer .Penara-Strukfcur, d„ h. Verbindungen mit einer'Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in den 2- und 3~Positionen äer Penam-Grundsfcruktur* Die .Penem-Struktur sieht folgendermaßen aus s

1 S

N 4

Diese Penam- und Penem-Struktüren bilden die Grundlage für die semisystematische Nomenklatur der Penisillinabkömoilinge? diese Nomenklatur ?jird von den Spezialisten weltweit allgemein anerkannt und soll auch im vorliegenden Material angewendet werden, viie bereits aus den obigen Strukturdarstel^ lungeη zu entnehmen ist*

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Als Verbindung von besonderem Wert gilt unter den in den letzten Jahren entdeckten Penem-Abkömmlingen 2~</(2~Amino~ ethyl)thio7-6-(1-hyd:roxyetbyl)penera-3""karbonsäaa?e mit der

COOH

Bio β θ Verbind mig and ihm oxt-ro.tö Vve^tvolle a&tibio tische Aktivität speziell gegen Mikroorganismen die gegenüber den meisten Penizillineη and dabei speziell gegenüber Mikroorganisraen der Gattung ^ou.domona£ rasistent sind, ist in der US-Patentanmeldung Serien~Nr_e registriert am ' April 1980, beschrieben*

14.9*1981

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Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen 2«~Penem-3-»karbonsäur@«=Berivaten mit verbesserter antibiotischer Wirkung_$ insbesondere gegen gram-negative Bakterien, und geringerer

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde„ neue Derivate der 2~Penem~3-~karbon8äur8 mit den.gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden«

Erfindungsgemäß wird die Aktivität von 2»/t,2-Aminoethyl)thio/» e-Ci-hydroxyethylOpenem^-karbonsäurs übertroffen von der Aktivität einer Reihe nun durch ms entdeckter verwandter Verbindungen mit antibiotischer Wirkung speziell gegen gramnegative Bakterien; mehr noch, es liegen Hinweise vor, daß die akute Toxizität der Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung signifikant niedriger ist als Jene der Verbindung gemäß des bisherigen Standes der Entwicklung*

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Die neuen 2-Penem~3-karbonsäuxeabkömmlinge äer vorliegenden Erfindung sind jene Verbindungen der Formel (I)

CD,

in welcher! '

R- ein Wasserstoifat05% e^ne Alkylgruppe* ein© Alkoxygriippe odex⁵ eine Gruppe der Formel RA- (hier steht R' für eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppa, eine Azyloxygruppe, eine Alkylsulfonyloxyg:cuppe, eins Arylsulfonyloxygruppa, eine Trialkylsilyloxygruppe, eine Merkaptogruppe, eine Alkylthiogruppe, eine Aminogruppe, eine Azylaminogruppe oder eine Azidogruppe, und A entspricht einer bivalenten gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff gruppe vsahlviei-

O Ü ί

22· 4· 82

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se mit einem Trifluortnethyl- und/oder Phenylsubstituen« ten) darstellt;

R ein Wasserstoffatom_p eine Grupp© aer Formel

•ι

-C-N

(hier sind R^D und R einander gleich oder verschieden und stehen jeweils für eine Alkylgruppe_ff eine Aralkyl-

5 6 gruppe oder eine Ärylgruppe; oder R und R entsprechen gemeinsam mit dem Stickstoffatome dem sie angelagert sindv einer stickstoffenthaltenden heterozyklischen Gruppe mit wahlweise einem oder mehreren anderen Heteroatomen)

oder eine Gruppe der Formel

«A'-C

(R steht hier für ein Wasserstoffatom_e eine Alkylgruppe-, eine Alkylgruppe mit einem oder mehreren Halogen-Substituenten> eine Aralkylgruppe-f eine Arylgruppe, eine Amino·» gruppe-j eine alkylsubstituierte Aminogruppe_s deren Alky3.-gruppe oder -gruppen wahlweise einen oder mehrere Hydroxyreste_e Araino~;> Karboxy- oder geschützte Karboxysubstituenten aufweist 4 eine zyklische Aminogruppen für eine Aminogruppe mit einem oder mehreren Aryl~> heterozyklische oder Aralkyl-Substituenten', eine Hydroxygruppen eine Alkoxygruppe, eine Aryloxygruppe, eine Aralkyloxygruppe_e

? 1 R-

^ I Ό' 22_β A₉ 82

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eine Hydrazingruppe> eine Hydrazingruppe mit einem oder mehreren Alkyl-, Aralkyl- oder Arylsubstituenten_e eine Hydroxyaminogruppe₅ eine Alkoxyaminogruppe oder eine Guanidingruppej, und A¹ steht für eine bivalente gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe)

ist und

3 R eine Karboxygruppe oder einer geschützten Karboxygruppe entspricht*

In einem neutralen Medium kommen die Verbindungen der v'or-

liegenden Erfindung^ bei denen R einem Wasserstoffatom entspricht f. normalerweise nicht in der in Formel (I) dargestellten Thiolform vor„ Vielmehr werden sie normalerweise in der Thioketonform mit der Formel (Ia)

13 existieren (bei welcher R und R den obigen Definitionen entsprechen)_β Folglich umschließt die vorliegende Erfindung in ihrem Geltungsbereich auch jene Tautomere der Verbindungen

2 · von Formel (I)^;, in denen R für ein Wasserstoffatom steht.

In den Fällen^ in denen R eine Karboxygruppe ist und/oder

2 ·

das durch R bezeichnete Radikal eine Karboxygruppe einschließt,, handelt es sich bei den Verbindungen der Erfindung um Karbonsäuren„ welche folglich Salze bilden können» Demgemäß vermittelt die Erfindung auch pharmazeutisch akzeptable

22« 4* 82

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Salze dieser der Erfindung zugrundeliegenden Verbindungen,

Die Verbindungen der Erfindung können durch das folgende Verfahren hergestellt werden:

(a) Reagieren eines 4~Alkylthio~azetidin«2«ons der Formel (II)

(II)

R¹⁰

in welcher . . ,

R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe _s eine Alkoxy« gruppe oäex* eine Gruppe der Formel R A- (in welcher R fü r. eine Alkoxygruppe_s eine Azyloxygruppe$ eine Alkyl« sulfonyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe _$ eine Trialkylßilylosygruppe oder eine Azylthiogruppe, eine Alkyl« thiogruppe oder eine Azylaminogruppe steht sowie A obiger Definition ent ,spricht) darstellt -_t

R eine niedrigere Alkylgruppe repräsentiert und

10 R eine geschützte Karboxygruppe darstellt

mit einer Base 5

(b) Reagieren des Produktes von Schritt (a) mi.t Kohlenstoffdisulf id 1

(c) Reagieren des Produktes von Schritt (b) mit einer Verbindung der Formel (III)

Il (in).

oder mit einem Dikarbonsäure-Dihalid, oder einer Verbindung der Formel (IV)

Ü ₇, (IV)

oder mit einer Verbindung der Pormel (V)

Ii

(V)

-A«-C-

oder mit einer Verbindung der Pormel (VI)

(VI) T.11

•(in welchen X ein Halogenatom und Z ein Halogenatom oder

eine niedrigere Alkoxykarbonyloxygruppe darstellt _s R .einem ?/asserstoffatom_s einer Alkylgruppe_ξ einer Alkylgruppe mit einem oder mehreren Halogensubstituenten_s einer Aral-

11

kylgruppe oder einer Ary!gruppe entspricht, R für eine Alkylgruppej eine Arylgruppe odei" eine Aralkylgruppe steht und A' der oben gegebenen Definition entspricht);

(d) Halogenieren des Produktes von Schritt (c) zur Erlangung einer Verbindung der Formel (VII) oder (VIIa)ί

-N

(VII)

₀ (VIIa)

22» 4_β 82

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(in welcher B einen Rest der Dikarbonsäure darstellt)

oder zur Erlangung einer Verbindung der Formel (VIII)

HO

1 U

(VIII)

Io

oder zur Erlangung einer Verbindung der Formel (IX)

(ix)

oder zur Erlangung einer Verbindung der Formel (X)

SCOR

11

SCOR

(X)

10

in entsprechender Weise;.

Ce) Reagieren der vorerwähnten Verbindung, der Formeln (VII, VIIa), (VIII) oder .(X).mit einer Base zwecks Erlangung einer Verbindung der Formel (XI)

,8

SR'

(XI)

10

pt

(in welcher R für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel

.0

75

steht, bei der A^{ und R obigen Definitionen entsprechen);

oder

(e^l) Reagieren der vorerwähnten Verbindung der Formel (VII) mit einer Verbindung der Formel (XIlI)

R-

HU:

(XIII)

(in welcher R und R obigen Definitionen entsprechen) zur Erlangung einer Verbindung der Formel (XIV)

- JL2- -

22* 4_e 82 ·

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(in welcher R⁵-, R^6j, R⁸ und R¹⁰ obigen Definitionen entsprechen)^

oder

(e¹*) Reagieren der vorerwähnten Verbindung der Formel (IX) mit einer Verbindung der Formel (XV)

(XV)

12

12 (in welcher R für ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl·

3 3 gruppe steht und R * ein Wasserstoff atom·,, eine Alkylgruppe oder eine Alkylgruppe mit einem oder mehreren Hydroxyresten repräsentiert oder auch geschützten Amino- oder geschützten Karboxy-Substitueriten _e einer Arylgruppe* einer heterozyklischen Gruppe-, einer Aralkylgruppe^ einer Aminogruppen einer Aminogruppe mit einem oder mehreren Alkylene Aralkyl- oder Aryl~Sub-' etituenteiTj einer I-iydroxygruppe^ einer Alkoxygruppe oder einer Amidingruppe entspricht bzw«, in welcher R

13

und R * gemeinsam mit dem Stickstof f atom _e dein sie angelagert sind-_e eine stickstoffenthaltende heterozyklische Gruppe.wahlweise mit einem oder mehreren anderen Hetero-Atomen darstellen)

zur Erlangung einer Verbindung der Formel (XVI)

0 ^ R¹² ,8

13

(XVI)

(in welcher R⁸, R¹⁰^ R¹²^ R¹³ und A' obige Bedeutung besitzßnV ί ·

oder

(e^!tt) Reagieren der vorerwähnten Verbindung der 3?orrael(IX) mit einer Hydroxyverbindung der Formel (XVII)

HO-R

11

(XVII)

,11'

(in -welcher R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe darstellt)

in Anwesenheit einer Base ,zur Erlangung einer Verbin-' dung der !Formel (XVIII)

I!

S—A·-C-OR

(XVIII)

(in welcher R , R¹ _s entsprechen);

¹⁰ R¹¹' und. A¹ obigen Definitionen

(f) -wenn notwendig. Entschützen irgendeiner geschützten Gruppe und -» falls erforderlich - Umwandeln einer durch R .dargestellten - Hydroxygruppe in eine Azyloxygruppe, eine Azidägruppe_s eine Aminogruppen eine Asylaminogrup«- pe oder eine Alkylthiogrup'pe; ·

(g) wahlweises Reagieren des Produlctes von Schritt (e), in

ο« welchem R ein Wasserstoffatom repräsentiert, also ei«

• ner Verbindung der Formel (XII)

^^ "· Mf fill illl HI^iIMIIIlI¹ il Hl | i'fc^. jt ^^^

(XII)

vor oder nach, dem Entfernen liydroxy-schützender Gruppen und/ oder Umwandlung der in Schritt (f) durch R repräsentierten Hydroxygruppe mit einer Verbindung der Formel (XIX)s

0 i

/τ

(XIZ)

•7 5 5

(in welcher R ein Wasserstoffatom_$ eine Alkylgruppe, eine Alkylgruppe mit einein oder mehreren Halogensubstitu-* enten, eine Aral.kylgruppe* eine Arylgruppe, eine Aminogrup« pe, eine alkyl-substituierte Arainogruppe fderen Alkylgruppe oder -»gruppen wahlweise eine oder mehrere geschützte Ky» droxy-_$ geschützte Amino- oder geschützte Karboxy-Substi« tuenten aufweist/_s eine zyklische Arainogruppe, eine Aminogruppe mit einem oder mehreren Aryl«, heterozykliso.hen oder Aralkyl-Substituenten, eine Hydraslrigruppe, eine Hydrazin-« gruppe mit einem oder mehreren Alkyl·=-, Aralkyl« oder Aryl-Substituenten,, eine 'Hydroxyaminogruppe, eine Alkoxyaminogruppe oder eine Guanidingruppe darstellt sowie Y ein Halogenatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe oder eine ..Arylsulfonyloxygruppe repräsentiert) zur Erlangung einer Verbindung der Formel (XX) %

S-A¹ —C

R¹

(XX)

(in welcher R 8

irgendeine der im Vorangegangenen als

7*' 10 R

1 8 7

R oder R bezeichneten Gruppen· darstellt und R ,. .R und A⁵ bereits gegebenen Definitionen entsprechen) und - falls erforderlich - Entschützen irgendwelcher ge« schützten Gruppen5 . '

(h) Überführen des Produktes irgendeines der vorgenannten Schritte in ein S

Die Erfindung vermittelt weiterhin eine aus einem Antibiotikum und einem pharmazeutisch annehmbaren Träger st off oder Diluent bestehende pharmazeutische Zusammensetzung, in der das Antibiotikum eine Verbindung der Pormel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze ist©

In den Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung, in denen R für eine Alky!gruppe steht, kann es sich bei letzterer um eine gerad- oder verzweigtkettige Gruppe und vorzugsweise eine niedrigere Alkylgruppe wie beispielsweise eine Methyl·-, Ethyl-, Propjrl-, Isopropyl-, Butyl«, Isobutyl-, Sekundarbutyl-, t~Butyl-₍

1 Pentylr· oder Isopentylgruppe handeln „.Wo R für eine Alkoxygrup-» pe steht, dann kann es sich hierbei um eine gerad- oder verzv/eigtkettige Alkoxygruppe handeln, welche vorzugsweise eine niedrigere Älkoxygruppe wie ζ_βΒ_β eine Methoxyr··, Ethoxy-, Propoxy-j Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, Sekundärbutoxy- oder t~Butoxygruppe ist„

Wo R eine Gruppe der Pormel RA- repräsentiert, kann R^ eine gerad- oder verzweigtkettige Älkoxygruppe, dabei vorzugsweise eine niedrigere Älkoxygruppe wie beispielsweise eine Methöxy-, Ethoxy-j Propoxy-.oder Isopropoxygruppe sein«'Wo R für eine Azyloxygruppe steht, dann.kann dies eine niedrigere aliphatische Azyloxygruppe (z_eB_e eine Azetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxyoder Isobutyryloxygruppe) oder eine .Aralkyloxykarbonyl·- oxygruppe (z-oB* eine Benzyloxykarbonyloxy- oder £-litrobenzyl~' oxykarbonyloxygruppe) sein«, Wo R eine Alkylsulfonyloxygruppe darstellt, dann ist dies vorzugsweise eine niedrigere Alkylsulfonyloxygruppe wie beispielsweise eine Methansulfonyloxy-, Ethansulfonyloxy-oder Propahsulfonyloxygruppe« Steht R für

--77-

eine Arylsulfonyloxygruppe, dann handelt es sich hierbei vorzugsweise um eine Benzensulfonyloxy«* oder jD-Toluensulfonyloxy

gruppe© In den fällen, in denen R eine Trialkylsilyloxygi-up« pe darstellt j sind die Älky!gruppen vorzugsweise niedrigere Alkylgruppen wie beispielsweise Trimethylsilyloxy-V und t-Butyldiriiethylsilyloxygruppen«, Wo R für eine Alkylthiogruppe steht, dann wird eine niedrigere Alkylthiogruppe wie beispielsweise eine Methylthio-» Ethylthio-,, Propylthio- oder Isopropyl-thio« gruppe vorgezogene. Repräsentiert R eine Azylaminogruppe _s dann ist dies vorzugsweise eine niedrigere aliphatisch^ Azylaminogrup-» pe wie beispielsweise eine Aaetylamino-_? Propionylamino-, Butyrylamino-» oder Isobutyrylaminogruppe_c

1 4.

\⁵/o R eine Gruppe der Pormel R A« darstellt _s repräsentiert

A eine bivalente gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe wie beispielsweise eine Alkylen- oder Alkylidengruppe und kann einen Trifluormethyl- und/oder Phenyl-Substituenten besitzen«, Beispiele für solche durch A gekennzeichnete Gruppen umschließen die Methylen-, Ethylen-_s Ethyliden-, Trimethylene·, Propyliden-jj !)}etraniethylen«_t Butyliden-, Pentamethylen-, Pentyliden-, 2_t2_t2-'J!rifluorethyliden-_> 3»3»3-Irifluorpropyliden«' und Benzylidengruppen_e

In den Verbindungen der vorliegenden Erfindung, in denen E eine Gruppe der 3?ormel

und R"^ oder R eine Alkylgruppe darstellen, kann es sich um eine geraö~ oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit vorzugsweise 1_Coe4 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise-eine Methyl«,

Ethyl«-» Propyl-, Isopropyl·"-, Butyl-, Isobutyl-, Sekundarbutyl-

5 6 oder t-Butylgruppe handeln«, Wenn R oder R für eine Aralkyl-, gruppe steht j darxn kann diese, eine Benzyl« ₉ Phenetyl« oder Phe™ nylpropylgruppe mit « wenn gewünscht « einem oder mehreren Substituenten im aromatischen Ring sein* Derartige Substituenten umfassen beispielsweise niedrigere Alkylgruppen (ζ,Β* Me« thyl-, Ethyl», Propyl~ oder ' Isopropy!gruppen), Alkozygruppen (55_eB* Methoxy™, Ethoxy-, Prop.oxy- oder Isopropoxygruppen) oder Halogenatome (¹Z₀B₀ Pluor«?, Chlor- oder Bromatome)«, Kennzeich-

5 6

net R oder R eine Ary!gruppe, dann handelt es sich dabei vorzugsweise um eine.Phenylgruppe» welche wahlweise einen oder : mehrere der folgenden Substituenten besitzt ι niedrigere Alkylgruppen (z«B, Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropy!gruppen),' niedrigere Alkoxygruppen (z_eB_e Methoxy«, Ethoxy-, Propoxy— oder Isopropoxygruppen) oder Halogenatome (z_eB_&. Fluor-, Chlor- oder Bromatome)β

Anderenfalls können Έ? und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, dem sie angelagert sind, einer stickstoffhaltigen heterozykli*- sehen Gruppe entsprechen, welche ein oder mehrere andere Heteroatome (vorzugsweise Stickstoff- und/oder Sauerstoffatome) in ihrem Ring enthalten kann_e Derartige heterozyklischen Ringe können substituiert oder unsubstituiert sein und besitzen vorzugsweise zwischen 3 und 6 Ringatome₀ Beispiele derartiger hetero zyklischer Gruppen schließen die 1-Aziridinyl-, .1-Pyrrolidinyl-, Piperidin-, 4-Hydroxypiperidin-, Morpholine oder 1-Pi^ perazinylgruppen ein«

ρ Wo R eine Gruppe der formel

kemiaeiclmet und R eine Alkylgruppe repräsentiert, dann kann es sich dabei um eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe

•-08« '

und zwar vorzugsweise um eine niedrigere Alkylgruppe wie beispielsweise eine Methyl«, Ethyl«_f Propyl~_? Isopropyl«, Butyl-, Isobutyl«, Sekundärbutyl«, t«Butyl-_? Pentyl« oder Isopentyl«

gruppe han.deIne Wo R eine halogensubstituierte Alkylgruppe darstellt, dann besitzt diese vorzugsweise 1....3 Halogensub« stituenten wie beispielsweise Chlor«, Brom- oder Pluoratomej Beispiele fpr derartige halogensubstituierte.-:. Alkylgruppen sind die Chlormethyl«, 2«Bromethyl«₉ 2-Brompropyl- und Tri~

7 fluorine thy !gruppen« Steht R für. eine Aralkylgruppe, dann ist dies vorzugsweise eine Benzyl-j Phenetyl« oder Phenylpropyl« gruppe/ deren aromatischer Ring einen od'er mehrere der nachstehenden Substituenten haben kann? niedrigere Alkylgruppen (ZftBe Methyl«, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppen), niedrigere Alkoxygruppen (2.^B₆ Methoxy«,-Ethoxy«, Propoxy- oder Iso« propöxygruppen) und Halogenatome (zt,B₀ Pluor-, Chlor- oder

»7

Br oma tome) « Steht R für eine Ar-algruppe $,. dann ist dies .vor«.

zugsweise eine Phenylgruppe mit wahlweise einem oder mehreren der folgenden Substituenten: niedrigere Alkylgruppen (z»B# Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppen), niedrigere Alkoxygruppen (ζ,Β, Methoxy-, Ethoxy«,. Propoxy« oder Isopropoxygruppen) und Halogenatome (Z₀B₀ Fluor«, Chlor-» öder Brom«·' atome)<> Steht R für eine alkylsubstituierte. Aminogruppe, dann handelt es sich bei der Alkylgruppe oder den -gruppen vorzugsweise um niedrigere Alkylgruppen; Beispiele derartiger alkylsubstituierter .Aminogruppen umschließen die'!ethylamino-, Ethyl« amino-_? Propylamine»«, -Isopropylamino-, Dimethylamine«, Diethyl'» amino-*·., Dipropylamino« und 3Diisopropylamanogruppen_e derartige alkylsubstituierte Aminogruppen können ihrerseits in ihren Alkylkomponeiiten durch Hydroxy«_? Amino«_s Keirboxy- oder geschützte Karboxygruppen substituiert sein«, Beispiele für hy«· droxyalkyl-substituierte Aminogruppen schließen die Hydroxy« xaethylamino-, 2-Hydroxyethylami.no- ₁ 3-Hydroxypropylamino-' und

4-"Hydroxybutyiaminogruppen ein* Beispiele für aminoalkyl«* substituierte Aminogruppen umfassen die 2-Aminoethylamino~>_s. 3-Amino pro pyl amino- und 4~Aminobutylaminogruppen_e Beispiele für karboxyalkyl~substituierte Aminogruppen umfassen die Kar« bozymethylainino-, 2-Karboxyethylamino·», ^Karboxypropylaraino-·. unä4-Karboxybutylaminogruppen_i, Beispiele für geschützte karboxyalkyl-substituierte Aminogruppen beinhalten jene Gruppen, in denen die schützende Gruppe eine niedrigere Alkoxygruppe ist (beispielsweise die Methoxykarbony!methylamino-, Ethoxy«- karbonylmethylamino-, Propoxykarbonylmethylamino- _f 2-Ethoxy«· karbonylethylarnino- und 3-^Ethoxyka.rbonylpropylaminogruppen) so.v?ie jene Gruppen, in denen die schützende Gruppe eine Aralkyloxygruppe ist (beispielsweise die Benzyloxykarbonylmethylamino^ j ^-NitrobenayloxykarbonylmethylaBiino^ _s 2-»2~-Hitro'ben2;yloxykarbonylethylamino- und 3"*Ρ.~Ίίίtrobenzyloxykarbonylpropylaminogruppen) _e

Repräsentiert R eine zyklische Aminogruppe _% dann kann diese ein oder mehrere andere Heteroatome (vorzugsweise Sauerstoff- und/oder Stickstoffatome) im heterozyklischen Ring enthalten; sie besitzt vorzugsweise 3»β «.6 Ringatome; die zyklische Aminogruppe kann substituiert oder unsubstituiert sein«, Beispiele derartiger zyklischer Aminogruppen schließen die 1-Aziridinyl-, 1~Pyrrolidinyl~_s Piperidin-», 4~Hydroxypiperidin~, I^Piperasinyl 4~Methyl-1'-piperazinyl~. und Morpholingruppen ein_e

Steht R für eine Arylaminogruppe_? darm handelt es sich bei der Arylgruppe vorzugsweise um eine Phenylgruppe, welche einen oder mehrere der folgenden Substifuenten in ihrem aromatischen Ring enthalten kannj niedrigere Alkylgruppen (a„B_e Methyly Ethyl-_s Propyl- oder Isopröpy!gruppen)_f niedrigere Alkoxygruppen (z_e B_e Metlioxy», Ethoxy- oder Propoxygruppen) und Halogenatome (z* B_e Pluor-j Chlor- oder Bromatome)«,

iiennze lehnet E eine Aminogruppe mit einem hetero zyklischen Substituenten^ dann ist dies vorzugsweise'eine 2-Pyridylsraino~, 2~Pyrimidylamino~, 2~Thiazolylamiiio~_i .2<-Isoxazolylaniino« oder 1-Methyl-5-tetrazolylaminogruppe _β

Stellt R für eine Aralkylaniinogruppe_s dann ist diese vorzugsweise eine Benzylamino-, Phenetylamino- oder Phenylpropylamino-.gruppöj, welche in ihrem aromatischen Ring einen oder mehrere der nachstehenden Substituenten haben kann? niedrigere 'Alkyl-" gruppen (ζ_βΒ<* Methyl·» $ Ethyl«, Propyl- oder Isopropylgruppen) _? niedrigere Alkoxygruppen (Z₀B*, Methoxy-'j' Ethoxy-, Propozy- oder Ißopropoxygruppen) und Halogenatome "(a<,B_e Pluor~_s ßhlör« oder Bromatome)»

7 Steht E. für eine Älkoxygruppe$ dann ist dies vorzugsweise eine niedrigere Alkoxy gruppe,, welche gerade oder verz-weigtkettig sein kann© Beispiele für derartige Alkoxygruppen umfassen die Methoxy-j Ethoxy-j Propoxy« und Isopropoxygruppen_e

Handelt es sich bei R um eine Aryloxygruppe, dann ist dies vorzugsweise ein.e Phenoxygruppe_s welche einen oder mehrere der nachstehenden Substituenten in ihrem aromatischen Ring enthalten kann: niedrigere Alkylgruppen (z_cB_c Methyl«, Ethyl«, Propyl·« oder Isopropylgruppen), niedrigere Alkoxygruppen (z„B_e Methoxy·=», Ethoxy^· oder Propoxygruppen) und Halogenatome (z,B, Fluor-j Chlor«« oder Bromatome)«

Stellt R eine Ara3.kyloxygruppe -dar, dann ist dies vor zug sw ei-.

se eine Benzyloxy««, Phenetyloxy- oder Phenylpropyloxygruppe, Vielehe einen oder mehrere der nachstehenden Substituenten in ihrem aromatischen Ring Imben kanns niedrigere Alkylgruppen (z*Be Methyl«·j Ethyl-_r, Propyl- oder Isopropylgruppen), niedrigere Alkoxygruppen (z*B*· Metnoxy-, Ethoxy-, Propoxy- oder Isopropoxygruppen), Hiträgruppen und Halogenatome· (ζ«,B» Fluor-_r Chlor- oder Bromatome)«

7 '

Wo R ein© Hydrazingruppe darstellt_s kann diese ein oder mehrere Alkyl-j Aralkyl- oder Aryl-Substituenten haben» Beispiele für geeignete Alkylhydrazingruppen umfassen die Me thy !hydrazin·- Ethy!hydrazin-, Propy!hydrazin-, Isopropy!hydrazin«, H,H-Dime thy lhydrazin- s ¥jN-Die thy !hydrazin- , IT, K-Dipropy !hydrazin-» oder H,H-Diisopropylhydrazingruppen_e Im PalIe derAralkylhydrazälngruppen handelt es sich vorzugsweise um Benzylhydrazin-, Phenethylhydrazin» oder Phenylpropylhydrazingruppen, welche wahlweise eien oder mehrere der nachstehend genannten Substi*- tuenten in ihrem aromatischen Ring haben können: niedrigere Alkylgruppen (z₆B,> Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgrup« pen)j niedrigere Alkoxygruppen (z_eB« Methoxy«, Ethoxy-, Propozy oder Isopr'opoxygruppen) und Halogenatome (zi«B« Pluor^_? Ghlor^ oder Bromatome)β Im PalIe der Arylhydrazingruppen sind dies vorzugsweise Phenylhydrazingruppen_s welche einen oder mehrere der nachstehend genannten Subßtituenten im aromatischen Ring haben können: niedrigere Alkylgruppen (z,B_e Methyl—, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppen), niedrigere Alkoxygruppen (z_e Bt- Methoxy-, Bthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxygruppen) oder Halogenatome (z_cB_e Pluor-, Chlor- oder Bromatome)„ ,·

Y/o E eine Alkoxyaminogruppe darstellt, ist die Alkoxygruppe vorzugsweise eine niedrigere Alkoxygruppej Beispiele für derartige Alkoxyaminogruppen beinhalten die Methoxyamino-, Ethoxyanii no-_? Propoxy amino-« oder Isopropoxyamino gruppen,

A^f steht für eine bivalente gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe und kann eine llkylen- oder Alkylidingruppe wie beispielsweise eine Methylen-, Ethylen-, Ethyliden-, 'Trimethylen-, Propylen«-, oder Propylidengruppe sein«

Wo R für eine geschützte Karboxygruppe steht, dort handelt es eich bei der schützenden, Gruppe vorzugsweise um: gerad- oder verzweigtkettige niedrigere Alkylgruppen (z.B.* Methyl-, Ethyl-,

Propyl-j, JLsopropyl~_s Butyl«*^.Isqbutyl« oder t-Butylgruppen),, halogenierte niedrigere Alkylgruppen (z»B» -2-Iodethyl-j 2,2-Dibromethyl« oder 2,2_S2-Trichlorethylgruppen)₈ niedrigere Alkoxyme thylgruppen (ζ»B ♦ Me thoxyme thy 1«·, Ethoxyme thyl~ ₀ Prop oxymethyl«»»» Isopropoxym&thyl·», Butoxymethyl- oder Isobutoxymethyl« gruppen)j niedrigere aliphatische Azyloxymethylgruppen (z_eB« Azetoxymethyl-j Propionyloxymethyl-, -Butyryloxymethyl·-, ' Isobutyryloxyiaetliyl- oder Pivaloyloxymethylgruppen), !-(niedrigere Alkoxy)karbonylo>:yethylgruppen (s»B_e 1-Meth.oxykarbonyloxyethyl-, 1«Ethoxykarbonyloxyethyl-, ' 1-Propoxykarbonyloxyethyl-_s 1-Isopropoxykarbonyloxyethyl~_$ 1«Butoxykarbonyloxye thyl- ο der 1~Isobutoxykarbonyloxyetliylgruppen), A^slkylgruppen (z*B« Ben-Kyij .j>~Methoxybenayl- _$ jo-litrobenzyl- oder ^-Hitrobenzylgruppen)j die Benzhydrylgruppe oder die Phthalidy!gruppe_β

Bevorzugte Verbindungen, sind jenej in denen Ii. ein Wasserstoffatom_} eine Ethylgruppe,. eine Bthylgruppe mit einem Hydroxy-, Amino-j» Cp* «,«C, aliphatischen Azyloxy- oder Cp#_eeC' aliphatischen Azylamino-Sübstituenten vorzugsweise in seiner C^ -Position (s_eB_e, eine öC^Hydroxyethyl-, c^-Azetoxyethyl-,. oi'^Propionyloxyethyl-*, C^wButyryloxyethyl«, (?6»»AminoGthyl~, i?{-Azetylaminoethyl-, oC-Propionylaminoethyl- oder ol-Butyrylaminoethy!gruppe) oder eine Methoxygruppe darstellte

2 Auch sollte E nach Möglichkeit ein Wasserstoffatom seine Ist Ii eine Gruppe der Formel

c 6 / '

dann sollte es sich bei R und R · (welche einander gleich oder ungleich sein können) jeweils um eine ge.rad- oder^ verzweigtkettige niedrigere Alkylgruppe (z_v'B_e eine Methyl-*,· Ethyl-,· Propyl·

oder Isopropy!gruppe), eine Aralky!gruppe (z_eB„ eine Benzylgruppe) oder eine Arylgruppe (z«B« eine Phenylgruppe) handeln;

5 6 oder es sollten R^y und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom^ dem sie angelagert sind, eine 1-Pyrrolidinyl--, Piperidin-, 4-Hydroxypiperidin-_s Morpholine oder 1-Piperaziny!gruppe darstellen«,

Wo andererseits R eine Gruppe der Formel

7 bezeichnet, dort sollte R vorzugsweise eine gerade oder ver« zweigtkettige C,_eceC^«Alkylgruppe (Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl_s Sekundärbutyl oder t-Butyl), eine Aminogruppej eine niedrigere alkylsubstituierte Aminogruppe (z_eBe eine Me.thylamino*?, Ethylamino- _s Propylamino-, Isopropylamino-ji Dime thy lamino-, Diethylainino-, Dipropylamino- oder Diisopropylaminogruppe)j eine niedrigere hydroxyalkylsubstituierte Aminogruppe Cz₆B^ eine Hydroxyethylamino- _t Hydroxypropyl-' amino- oder Hydroxybutylaminogruppe), eine niedrigere aminoalkylsubstituierte Aminogruppe (z₀B_e eine 2- Amino ethylamino"*, 3-AnIi-* nopropylamino- oder 4-Aminobutylaminogruppe), eine niedrigere karboxyalkylsubstituierte Aminogruppe (z_eB_c eine Kärboxymethyl« arainowg Karboxyethylamino~_s 3-Karboxypropylamino- oder 4-"KaT^ boxybutylaminogruppe), eine niedi-igere alkoxykarbonylalkylsubstituierte Aminogruppe (z#B« eine Methoxykarbonylmethylamino-, 2~Methoxykarbonylethylamino-, EthoxykarbonylmethylaminO'- oder Propoxykarbonylmethylaminogruppe), eine niedrigere Aralkyloxy*- karbonylalkylsubstituierte Aminogruppe (z_eB_c eine Benzyloxy- karbonylmethylamino-« ₉ £~^itrobenzyloxykarbonylmethylamino- ₁ 2™υ~Ηχ trob enzy loxykarbonyle thyl.amino-» ο der -3-2-Hi t rob enzyloxy~ karbοnylpropylaminogruppe)_? eine zyklische Aminogruppe (z_eB_e

eine i-Aziridinyl-, 1-Pyrrolidine!-? Piperidin-, 4-Hydroxypi« peridin-,Morpholin'-» oder 1«Piperazinylgrupp^-e), eine Arylaminogruppe (z<3« eine Anilin-». £~Toluidine, 2~Anisidin«·oder' £-Cliloiⁱanilingruppe)_? eine heterozyklisch substituierte Aminogruppe (zeB* eine 2«Pyridylain:Lno»'_S 2-Thiaaolylamino-· oder 1-Metliyl.-5*"tetra2,oylamiHogruppe)_$ ^: eine Hydroxygruppe _$ eine niedrigere Alkoxygruppe (z«.B* eine Methoxy~, Ethoxy-»₉ Propoxy« oder Isopropoxygruppe)g eine Hydrazingruppe ₉ eine niedrigere alkyl sub s t i tui er t e Hy draz ingr upp e (ζ, B«, eine Me thy !hydrazin- ₁ EthyIhydrazin«.·' _s Propylliyörazin- oder Isopropylhydrazingruppe), eine Hydroxyaminegruppeg eine niedrigere Alkoxyaminogruppe (a« B«, 'eine Methoxyamino-» Sthoxyamino-j Propoxyaiiiino-" oder Isoprop-Oxy'aäinogruppe) oder eine Guanidingruppe darstellen, und A^ssollte für eine gerade oder verzweigtkettige bivalente gesät-* · tigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1_C«*3 Kohlen® stoff atomen -wie beiöpielaweise eine Methylen- _f Ethylen- _s !Erimethylen-j Propylen» _s Ethyliden^ oder Propylidengruppe stehen*

Vorzugsweise sollte R auch einer Karboxygruppe oder einer Pi*» valoyloxymethyloxykarbonylgruppe entsprechen» _:

Die hinsichtlich ihrer pharmazeutischen Aktivität sovjie hinsichtlich der Unkompliziertheit ihrer Herstellung am meisten bevorzugten Verbindungen sind jene_f in-denen

R einer 1-Hydroxyethy!gruppe entspricht;

R eine Gruppe der Pormel

7 darstellt, in welcher R für eine' Aminogruppe steht und A¹ einer Methylengruppe mit'einem Methyl- oder Ethyl- (insbesondere Methyl-) Substituenten entspricht soväie

R einö Karboxygruppe und deren llatriumsalze

Die nachstehende Liste enthält Beispiele für Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung; im nachfolgenden. Text wird auf diese Verbindungen gegebenenfalls unter Verwendung der laufenden Nummer, in dieser Liste Bezug genommen*

1er 2~Thioxopenam~3~karbonsäure#

4* 2-(1-I^>yrroliäinylkarbonylthio)penem~3^karbon8äure,

5β £~Hitrobenzyl-2~(1-pyrrolidinyikarbonylthio)penem-* 3~ karboxylat*.

6« 2«(4-Hydroxypiperidinkarbonylthio)penera~3-ⁱkar-bonsäure*

7* 2~Morpholinkarbonylthiopenem-3--karbonsäure_e

8* 2-"(1-Piperazinylkarbonylthio)penem«3-karbonsäure»

9 e 2-(H-Methyl-H-phenylkarbamoylthio)penem-3~karbonsäure_e

10$ 2« (H-'Benzyl-H-me thylkarbsmoylthio) penem- 3-^karbonsäure«,

11« pj-Nitrobenzyl S-(1-t-butyldimethylsilylo3cyethyl)»2« thiosopenam-3-karboxylat,

lat« 13«» 6- (1 -Hydroxye t hyl) - 2« thioxo ρ enam- 3-karbonsäur e

14«. 6«

15« 6

^zyl 6~(1~azetoxyethyl)-2~thio%openani-'3*"' karbozylat«,

yl 6-(1~£~nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl)~2-thioxopenam-3~karboxylat«

18β 2« (2-Oxopropylthio)penem-3-karlDonsäur.e e . '19· 2"(3 s 3»3~Tri£luor~ 2~oxopropylthio)penem-3~karbonsäure„ 20« Natrium 2™(3»3p3~'trifluor"-2-oxopropylthIo)penem-3'"^t

karboxylathyärat«

21 _β Methyl 2-(3,3,3-tri£luor-2-oxöpropylthio)genem--3-karboxylat _e

22e Methyl 2«-(2-OXoethylthlo)penem™3-karboxylat_e '

23e £"litrobenzyl 2«phenazylthiopenem~3-karboxylate

24· 2-(2-Oxopentylthio)penem-3-karbonsäure«

23 e 2- (2-0xo~4"phenylbutyl thio ) penem-=3"karbonsäur e«

26« 2^(3"-0xobutylthio)penem-3"*karbonsäuret,

27 * 2- (1 «Methyl-2-oxo pro pyl thio) p.enein-3-karbonsäure #

28 e 2~ (5'~Brom~3~"OXopentylthio) penem-3-karbonsäure ₀

29 e. 2- [2- (£-Bromphenyl) - 2-ozo ethyl thio] penem- 3~karbonsäure«

30« 2-4Iarbamoylmethylthiopenem-3-'karbonsäure_a

31 θ 2«- (2~Karbamoyle thyl thio) penem- 3~karbonsäure «

32« 2- (I-»Me thylkarbaraoylme thyl thio) penem- 3-'karbonsäur e _β

33β 2- (N₁H- Die thylkarbainoylme thyl thio) penem-3-karbonsäiire«,

34« 2-(M~Isopropylkarbara.oylraethylthio)penem~3-karbonsäure_e

35» 2«(3"0xo-3-pipsriciinpropylthio)penem-3~karbonsäure_e

36 _# 2-[2-0x0-2-(1-piperazinyl)ethylthiq]penem-3-karbonsäure«

37« £-Nitrobenzyl 2'-£2-(4~£-nitrobenzyloxykarbonyl-1-piperazinyl )-2-oxoe thylthioj penem-3-karboxylat»

38 β 2-(2-Morpholin-2-oxoe thylthio)penem-3^karbonsäure »

3.9* 2-(1'»Karbamoylethylthio)penem-3«^>karbonsäure₍,

40 β 2" (1 -N-Me thy lkarbamoyle thyl thio) penem- 3*~karbonsäur e * -

41 · 2-.Γ2- (N-p~^rJ?olylkarbamoyl)e thyl thioj penem-3-karbonsäiü:'e<5 42© 2-(S-H-Benzylkarbamoylethylthio)penem-3-karbonsäure· 43« 2~Karboxymethylthiopenem-3-karbonsäure_e

44© 2-Etiio2:ykarbony!methylthiopenem-3~karbonsäure_e..

45 e £-liitrobenzyl 2- (£-»nitrobenzyloxykarbonylmethylthio)penem^

-ae-

46 © 2~Hydrazinkarbonylme thylth.iop.enem- 3~karbonsäure *,

β 2-(2-N_iH-Dimethylhyärasinkarbonylethylthio)pencm°3-karbonsäure.«

48« 2-(H

49© 2-(l--Methoxykai^>bainoylraethylthio)periem™3-"karbonßä-üo?e«

50« 2- (K-Karboxyme thylkarbamoylme thyl tliio) ·» 3~karbon,säiu? e «

51 ^ 2-(2-«0xopropylthio)-6-(1~hyarozyethyl)penem«»3^OTkarborx£iäuree

52© 2-(2

53 © .2-Kar-bamoylme thy 1 thio-G«- (1-hyάτοχ,γ ethyl säure _c

6-(1~Hydroxyethyl)«2«(H~methylkarbamoylmethylthio)penem 3~karbonsäure-o · · .

57 β 6« (1 - Aze t oxye thyl) - 2»karbamoylme thylthiopenem- 3^mkarbon·» säureβ

58ο j^-Nitrobenzyl 6- (1 «t-»butyldimeth'ylsilyloxyethyl) bamoylmethylthiopenem«3-'karbo25:ylat»

59 © £-Hitrobenzyl 2~karbamoylmetliylthio^6» (1-3>-.nitrobenzyloz:y karbonyloxyethyl)penem-3-karboxylatβ

60e PiYaIοyloxymethyl 2-karbaraqyimethylthio-6-(1-hydroxyethyl) penem-3-karboxylat»

616 6~(1«-Hydroxyethyl)-2»methoxykarbonylmethylthiopenem~3·" karbonsäure*

62« 6«Methoxy-2~(2«"l-meth3rlkarbainoylme thyl thi'o) penem- 3~» karbonsäure©

63« 6-Hydroxymethyl-2-(2-^-methylkarbamoyliaethylthio)penem-3- karbonsäure*

64* 2-Karboxymethylthio-6-(1-hydroxyethyl)penem-3-karbonsäure_e

65« 2-(1~Karbamoylethylthio)-6«-(1-hydroxyei'hyl).penem-3-karbonsäure«

66« 2-Hydrazinkarbonylmethylthio-6-(1~hydrosyethyl)penem-3^ra karbonsäure·

67 « · 2- (W-Hydroxykarbamoylme thyl thio) - 6- (1 -hy droxye thyl) penem-* 3-karbonsäure«

684» 6- (1-Hydroxy ethyl)™ 2« (K-methoxykarbamoylmethylthio) penem- 3--karbonsäure» ^;

69 <, 2~(N-Karboxymethylkarbamoyimethylthio)-6-(1-hydroxyethyl)«

penem-3^rakarbonsäure«

70 ₉ 2-(2»Karbamoylethylthio)-6»(1-hydroxyethyl)penem-3-kar-

bonsaure® ·

710 2~(1~Karbamoylethylthio)-6-hydroxymethylpenem-3-karbonsäure®

72ο .2» (1-»Karbamoyl ethyl thio )~6~ethylpenem~3-karbonsätire« 73o 2-Uitrobenzyl 6-(1-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-(1'- '

karbamoyl@thylthio)penem-3~karboxylat_e

74 ο 2- (1 -Karbamoylpropy lthio) ~6« (1 -hy droxye thyl) penem- 3«kar

bonsäure_o

75 » j>-Hi trobenzyl 6- (1 -.t-butyldiine thy Isilyloxy θ thyl) ~ 2«.(1 -

karbamoylpropyl thio) penem~ 3°»karbo3cylat _ö

£ 2~(i-karbsinoylpropylthio)-6»(1-hydroxyethyl)·

penem-3~karboxylat_e . ·

2-( 1^kaibaiuoylethylthio)-6-( 1-hydroxyethyl)*-

yl 2-(3_S3»3~tr.iiluor~2-oxopropylthio)penem~3 'karboxylat© ' .

79» £-liitrobenzyl 2'»(2-oxopropylth.io)peneni~3™karboxylat_a 80 G ^*"·^'·⁵-^¹⁵⁰^⁶¹¹²·'^ 2«karbamoylmethylthiopenem~3~karboxylat«

81.« £-Hitrobenzyl 2«(N_r»methylkarbamoylmeth.ylthio)penem~3-karbozylato

82e £-~Hitrobenzyl 2~(1™karbamoyle.thylthio)penem-3-^ekarboxyla1;

83© £-Hitrobenzyl 2-(1-H~methylkarbamoylethylthio)^a oxylate

84© £~liTitrobenzyl 2»(N_sK«-dieth.ylkarbaraoylraethyltb:io)penem«3-karboxylat ©

85« £~Nitrobenzyl 2-[j[-(2-hydroxyethyl)karbamoylmethylthio]-penem« 3-karbo2cylat_e .

86 β £-Nitrobenzyl 2- (KrP-nitrobenzyloxykarbonylmetiiylkarbamoylmethylthio5 penem-3~karboxylat»

87» £-HitiObenayl '2~(2-morpholin-2-oxo'ethylthio)penem-3-ke^ⁱb«· oxylat© .' '

88 β Jg₁-Iitx-obenzyl 2-hydxazinkarbonylmethylthiopenera«3-

karboxylat«

89ο ^Hitrobenzyl 2-(H-hydroxykarbamoylnie1;hyltMo)penem-3'⁼" karboxylate . .

90 ₀ £~2iitrobenzyl 2- (N-me thoxykarbamo^'lrae thyl thio) penem-3" karboxylate

91_e ^-Hitrobenzyl 2»(2~karbamoylethylthio)penem-3-karboxylat«

92s J)-IitrobenzyX 2-'(£-nitrobenzyioxykarbonylraethyithio)penem-3-karboxylat©

6«(1~t-butyldimethylsilyloxyethyl)~2*»(N-methy lkarbamoylmethylthio)penem-3~karboxylat_β

94ο £~I\fitrobensyl 6«(1 «-hydroxyethyl)-2-(^-methylkarbamoyl·» methylthio)penem-3-karbozylatc

95© 2-Nitrobenzyl 6^(1->t-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-Eie thoxykarbonylme thyl thiopenem-3"*karboxylat«,

96© 2-litrobenzyl 2-karbamoylm«thylthio-6-»( 1-hydroxyethyl) penem-3™karboxylat«

³³ ** *5 it

2-oxopropylthio)penem-3^<-

98«. jo^liitrobensyl 6-( 1 -hydroxyethyl)-2~methoxykarbonylmethyl«=

99 e £~KItrobenzyl 2-QT-niethyikarbamoylmethylthio)~6«-me thoxypenem«'3^rak8,rboxyla G ο

Von diesen Verbindungen werden die Verbindungen Nr«, 53? 65 und 74 insbesondere bevorzugt, Verbindung Nr« 65 wird am meisten bevorzugt©

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in verschiedenen stereoisomeren Formen existieren^ und obgleich in der obigen Beschreibung alle Isomere durch eine einfache Formel gekennzeichnet sind, so werden doch sov^ohl die individuellen Isomere vjie auch Gemische von zwei oder mehr Isomeren eingegriffene Wir bevorzugen insbesondere jene Verbindungen, welche die (5R* 6S)- oder (5R? 6R)-Konfiguration aufweisen; in jenen Fällen, in denen R einer {/ *-substituierten Alkylgruppe entspricht (z* B^ ei ner /--Hydroxyalkyl- ₁ ^-Azetoxyalkyl«, ei -Aminoalkylöder .^«Äzetamidoalky!gruppe) j, wird vorgezogen, d8,ß sich der '^4 -Substitueiat auf der Alkylgruppe in der R-Konfiguration befindete

Jene Verbindungen der Erfindung, in denen R eine Karboxygruppe darstellt und/oder in denen R eine Karboxygruppe einschließt, können Salze-in der gleichen Weise wie die herkömmlichen Karbon·« säuren bilden«. Auf die Beschaffenheit des salzbildendeii Kations kommt es dabei nicht an,.obwohl - wie den Sachverständigen auf dem Gebiet wohlbekannt ist - durch das Kation die pharmazeutische Eignung des resultierenden Salses nicht beeinträchtigt werden sollte* Geeignet sind die mit Metallen gebildeten Salze,

(so die Lithium-',/Natrium-^ Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalze), die Ammoniumsalze und die organischen Aminsalze (zum Beispiel die Zyklohexylammonium- _t Diisopropylammonium«- und iCriethylanimoniumsalze).· Von diesen genannten Salzen werden die Natrium- und Kaliumsalze insbesondere bevorzugte

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können mit Hilfe der folgenden Verfahren hergestellt werden» ·

Verfahren_A

Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom darstellt, kön~ nen nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden?

,8

SR-

(a)

Έ

10

(XKI)

10

Η.

SH

(c)

0'

(XXII)

(VII)

-tSsw

(Ia)

-24- . '0OR 1 7 \ ft

fe«t

ι λ ρ QiO

(in welchem R , R ,. R _f R » R- und X den oben gegebenen Definitionen entsprechen)« ·

Der erste Schritt des Verfahrens A umfaßt das Reagieren des Azetidinone (II). mit Kohlenstoffdisulfid in Anwesenheit einer Base sowie das darauffolgende Reagieren der resultierenden Verbindung mit einer Verbindung der formel (III)

II (III)

(in welcher X einem Haldgenatom entspricht)«

Die Gesamtheit der Reaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt; es besteht keine besondere Einschränkung hinsichtlich der Beschaffenheit des verwendeten Lösungsmittels, vorausgesetzt, daß dieses keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion ausübt« Bevorzugte Lösungsmittel umfassen Ether (etwa Tetrahydrofuran oder Diethylether)_Ε 3?ettsäure-Dialky!amide (wie etwa Dimethylformamid oder Dimethylacetamid) sowie Gemische dieser organischen Lösungsmittel« Bei der im ersten Teil dieser Reaktion zu verwendenden Base handelt es sich vorzugsweise um Lithiumdiisopropylamid oder Llthiumhexamethyldisilazan«, Die Reaktionstemperatur hat keine kritische Bedeutung, wenngleich die Reaktion -awecks Vermeidung von Hebenreaktionen.vorzugsweise bei einer relativ niedrigen Temperatur, Z₀B₀ zwischen ~>78°C und -20⁰C, durchgeführt wird«, In einigen Fällen kann es auch wünschenswert sein, die Reaktion unter einer Atmosphäre eines reaktionsträgen Gases wie etwa Stickstoff durchzuführen« Die zur Reaktion mit der Base erforderliche Zeit reicht im allgemeinen von 5 min bis zu 1 h_p die zu Reaktion mit Kohlenstoffdisulfid erforderliche Zeit be«

trägt im allgemeinen 10 min bis 2 h, und die zur Reaktion mit dem Karbonylhalid (III) benö.tigte Zeit beträgt im allgemeinen 10 min bis 5 tu

Hach Vollendung der Reaktion kann das erwünschte Produkt der Formel (XXI) durch herkömmliche Mittel aus öem Reaktionsge« misch zurückgewonnen werden«, Ein geeignetes Rückgewinnungsverfahren umfaßts Zusetzen von Eisessig zum Reaktionsgemisch zwecks Beendigung der Reaktion? 'Zusetzen eines mit Wasser, nicht mischbaren organischen Lösungsmittels bei gleichzeitigem Zu« setzen von Wasser; Separieren der organischen Phase; allmähliches Waschen dem organischen Phase beispielsweise mit wäßrigem Uatriumbikarbonat und Wasser; Trocknen der organischen Phase und darauffolgendes Abdestillieren des organischen Lo~ sungsraittels zwecks Erlangung des gewünschten Folgeproduktes_β Wenn gewünscht, kann das resultierende Produkt mittels herkömm~ licher Maßnahmen wie etwa Rekristallisation präparative Dünnschichtchromatografie oder Säulenchromatografie weiter gereinigt werden©

Andererseits ist es möglich^ ansteile des Karbonylhalids (III) ein Dikssbonsäuredihalid zur Herstellung einer Verbindung der Formel (ZXIa) zu verwenden:

(IXIa)

R¹⁰

R und R bereits oben gegebenen Definitionen

(in ¥>felcher R

entsprechen sowie'B den Rest des Dikarbonsauredihalids, bezeichnet^ wobei J. für ein Halogenatom steht)

Bevorzugte Dikarbonsäuredihaliäe sind die DimethyImalonyl« •und Phthaloyldihalides insbesondere die Dichloride«, Die Reaktionsbedingungen und das darauffolgende Rückgewimungsver« fahren sind die gleichen, die bei Verwendung eines Karbonylhalids (III) gelten«

Schritt (b)

In die sera Schritt wird die Verbindung der Formel (UI) oder (XXIa.) mit einem ho-logenierenden Agens zwecks Erlangung der Verbindung der Pormel (VII? oder (VIIa) zur Reaktion gebracht«

Die Halogenierungsreaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit eines .Lösungsmittels durchgeführt, wobei die Beschaffenheit des Lösungsmittels im einzelnen keinen kritischen Charakter trägts vorausgesetzt, es übt keine nachteiligen Wirkungen'auf die Reaktion aua₀ Bevorzugte Lösungsmittel schließen Methylen« chloridj Chloroform^ Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichlorethan ein₀ Das V/esen des halogenierenden Agens ist nicht von beson« derem kritischen Charakter, vorausgesetzt_s es greift andere Teile des Moleküls nicht an_e Als geeignete halogenierende Agenzien gelten ChIOr₅, BrOm₂ Sulfurylchlorid und Sulfurylbro·» · mid« Obwohl es keine kritische Reaktionstemperatur gibt, werden zwecks Unterbindung von Uebenreaktionen relativ niedrige Temperaturen bevorzug-tj aus dem genannten G-ruad' ziehen wir es vor_f die Reaktion bei einer Temperatur von -2O⁰C bis etwa Zimmertemperatur .durchzuführen* Die zum Reagieren erforderliche Zeit wird in Abhängigkeit von der Beschaffenheit der Ausgangs» stoffe sowie von der Reaktionstemperatur variieren; im ällge« · meinen wird die Reaktion innerhalb von 1 min bis 1 h vollzogen sein«,

Nach Vollendung der Reaktion kann: die Verbindung der Formel (VII) oder (VIIa) mittels konventioneller Maßnahmen wie beispielsweise einfach durch Destillation des Lösungsmittels bzw*

Iß- /ze

irgendwelcher im Überschuß' vorhandener. Re agent en aus dem Reaktionsgemisch zurückgewonnen werden« Im allgemeinen kann' das Folgeprodukt ohne jedwede Reinigung als Ausgangsmaterial für den nächsten Schritt verwendet werden«

Wenn gewünscht, kann das durch X bezeichnete Halogen in der nunmehr gewonnenen Verbindung der Formel (VII) oder (VIIa) unter Zuhilfenahme bekannter Methoden in irgendein anderes Halogenatom umgewandelt werden»· So kann beispielsweise die Chlorverbindung durch Behandlung der Chloridverbindung mit einem anorganischen Bromid oder Iodid (a_eB_# Lithiumbromid oder Kaliumiodid) in einem organischen Lösungsmittel (s_eBe, Diethyl« ether oder Azeton) in die entsprechende Brom«* oder Iod«Verbindung umgewandelt werden₀

In diesem Schritt wird die Verbindung der Formel (VII) oder (VIIa) mit einer Base behandelt, um die Ringschließung zu bewirken und somit die Verbindung der Formel (XXII) hervorzubringen© Die Ringschließungs-Reaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt ₉ wobei an die Natur des Lösungsmittels keine besonderen Ansprüche gestellt werden? es darf allerdings keine nachteiligen Wirkungen auf die Real:«· tion ausüben* Als geeignete Lösungsmittel gelten halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Methylenchlorids» Chloroform,. Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichlo.rethani Alkohole wie etwa Methanols Ethanol und Propanol| Ether wie etwa Diethylether_s Dioxan und Tetrahydrofuran; aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzen_s Toluen und Xylenj Ketone wie etwa Azeton und Methyl« ethylketonj Fettsäure-Dialkylamide wie etwa Dimethylformamid und Dimethylazetamidj Ester wie beispielsweise Methylazetat und Ethylazetat sowie Mischungen von einem oder mehreren der obengenannten organischen Lösungsmittel mit Wasser·*·

—. atf

Zur r^rleicMerung der Ringschließungsreaktion kann eine Vielzahl von Basen verwendet werden, wobei jede Base als geeignet erscheint, die als kernsuchendes Agens mit der ShiokarbonyL-bindung im Sinne einer Auflösung dieser Bindung'zu reagieren vermagο Bevorzugte organische Basen sind? aliphs/bische primäre Amine wie z₀B_e Methylamin^ Ethylamine Propylamin und Butylamin? Arylamine wie beispielsweise Anilin und £~Chloranilin; Aralkylamine wie ZcBe Benzylamin und Phenetylamin; Alkalimetallalkoxide in Alkoholen wie ζ«Β_Φ UatriunHiiethoxid/methanol, Natriumethoxid/ethanol und Kaliiim-t^butoxid/t-butanol«, Bevorzugte anorganische Basen sind Ainmoniak_s Hatriumbikarbonat _s Kaliumkarbonats Kaliujiihydrozid und Uatriumhydroxid»

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisohj yiobei die Reaktion vorzugsweise zwischen ~20°C und etwa Zimmertemperatur ausge^ fuhrt wird« Die sstim YollKug der Reaktion erforderliche Zeit Vt'ird von der Beschaffenheit der Ausgangsstoffe und der Reaktionstemperatur abhängenj normalerweise wird die Reaktion innerhalb einer"Zeitspanne von 30 min bis 12 h vollsogen sein_e

Nach.Vollendung der Reaktion kann das gevsiünschte Produkt der · Normal (ΣΧ1Ι) in Abhängigkeit von feinem lesen sowie in Abhängigkeit Vom Reaktionsmediumj in dem es gebildet worden ist, aus diesem Reaktionsmedium unter Anwendung konventioneller Maßnahmen zurückgewonnen werden_e Bin geeigneter Rückgewinnungs«** prozeß umfaßt: Abdestillieren des Reaktions-Lösungsmittels unter vermindertem Druck; Verdünnen des Gemisches mit einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels Waschen des Ge- misches mit Wasser und Abdestillieren des"Lösungsmittels zur Gewinnung des gewünschten Produktes_c Die so erhaltene Verbindung (XXII) kann *- falls erforderlich > mit konventionellen Hilfsmitteln wie beispielsweise Rekristallisation^ präparative Dünnschichtchromatografie, oder Säulenchromatografie weiter gereinigt werden«

Erforderlichenfalls kann die Verbindung de-r Formel (XXII) mit herkömmlichen Mitteln durch Umwandlung der geschützten'Karboxy«' 10

gruppe R in eine freie Karboxygruppe zur entsprechenden freien Karbonsäure konvertiert werden«, Die. zur Entfernung der /:, schützen« äen Gruppe erforderliche Reaktion wird von der Natur der schützenden Gruppe abhängen, wiewohl hier jede übliche geeignete Methode angewendet werden kann.

Ist beispielsweise die schützende Gruppe eine halogenierte Alky!gruppej eine Aralkylgruppe oder eine Benzhydry!gruppe _$ darm, kann diese entfernt werden, indem die Verbindung der Formel (ΧΧΓΙ) mit einem reduzierenden Agens in Berührung gebracht wird_e Im Falle der halogenierten Alkylgruppen (z₀B_ö 2{,2~Dibromethyl oder 2_?2j2-Trichlorethyl) ' besteht ein bevorzugtes reduzierendes Agens in einer Kombination von Zink und Essigsäure_β Im Falle der Aralkylgruppen (z«B_e Benzyl .oder £-~Hitrobenzyl) oder der Benzhydrylgruppe gilt als bevorzugtes Reduktionsmittel ein katalytisches Reduktionsmittel (z«,B© Palladium auf Holzkohle) in Anwesenheit von Wasserstoff,oder es kann ein Alkalimetallsulfid (Z₀B₀ Hatriumsulfid oder Kaliumsulfid) eingesetzt werden«, . Die Reaktion wird üblicherweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt j wobei dessen Charakter von untergeordneter Bedeutung ist, wenn es nur keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion ausübt© Bevorzugte Lösungsmittel sind Alkohole (wie etwa Methanol oder Ethanol), Ether (wie etwa Tetrahydro«-' furan oder Dioxan), Fettsäuren (wie etwa Essigsäure) oder aber eine Mischung von einem oder mehreren dieser organischen Lösungsmittel mit Wasser _e Die Reaktionstemperatur wird normaler·», weise zwischen O⁰C und Zimmertemperatur liegen© Die erforderliche Reaktionszeit wird in Abhängigkeit von den Reagenten und der Reaktionstemperatur variieren;- normalerweise aber ist die Reaktion innerhalb .einer Zeitspanne von 5 min bis 12 h vollzogene-.

Haeh Vollendung der Reaktion kann das Reaktionsprodukt aus dem Reaktionsgemisch, durch herkömmliche Mittel wie beispielsweise das Abfiltern.· der unlöslichen Bestandteile ₉ Waschen der organischen Lösung mit Wasser sowie Trocknen und anschließende8 Abdestillieren des Lösungsmittels gewonnen werden« Erforderlichenfalls kann eine weitere Reinigung des Produktes durch solche herkömmlichen Mittel wie Rekristallisation, präparative Dünnschichtchromatografie oder Säulenchromatografie erfolgen,

Handelt es eich bei R in der Verbindung der Formel (XZII) um eine geschützte Hydroxy™$ geschützte Merkapto- oder geschützte .Aminogruppen-dann kann die schützende Gruppe erforderlichen« falls zur Wiederherstellung der freien Hydroxy- _s Merkapto-· oder Aminogruppe unter Zuhilfenahme herkömmlicher Mittel entfernt werden« Die wiederhergestellte Hydroxygruppe kann dann - wenn ,gewünscht —:zu,einer ,Azyloxygr.up.pe, einem HalogenatoxQp etiner Azidogruppen einer Aminogruppen einer Azylaminogruppe oder einer Alkylthiogruppe konvertiert werden* Diese Reaktionen können vor»-nach- oder während der Entfernung der karboxy-schützen«

10 ' den Gruppe in R stattfinden«,

Verbindungen der Formel (Ib)₉ in der R einer Gruppe der Formel R^rA~ entspricht und R^ für eine Hydroxygruppe steht, kön*» neu hergestellt Y^erdenj, indem die hydroxy«schützende Gruppe. (ζ_βΒ_β Azylgruppe oder Trialkylsilylgruppe) in der Verbindung der Formel (XXII) entfernt wird» Handelt es sich bei der geschützten Hydroxygruppe um eine niedrigere aliphatische Azyl~ oxygruppe (zeBe eine Azetoxygruppe)₉ da.nn kann die .schützende ·' Gruppe durch Behandeln der entsprechenden' Verbindun.g mit einer Base unter Anwesenheit eines wäßrigen Lösungsmittels entfernt werden_e Hinsichtlich der Wahl.des Lösungsmittels gibt es keine besondere Beschränkung; jedes üblicherweise zur Hydrolyse verwendete Lösungsmittel kann gewählt werden,, Wir bevorzugen je«· doch. Wasser oder eine Mischung aus V/asser und einem organischen

9Z¹-..'

Lösungsmittel wie etwa einem Alkohol (Z₆B₀ Methanol, Ethanol oder Propanol) oder einem Ether (ζ ©Β© tetrahydrofuran oder Di« oma)« An die verwendete Base werden ebenfalls keine speziellen. Ansprüche gestellt,·sie· darf allerdings keine anderen Tei« Ie der Verbindung angreifen und. dabei insbesondere nicht den $-Laktamring«> Bevorzugte Basen sind Alkalimetallkarbonate wie etwa 'Natriumkarbonat oder Kaliumkarbonat ₉ Die Reaktionstempera-' tür ist nicht kritische wir bevorzugen allerdings eine Tempera« tür zwischen O⁰C und etwa Zimmertemperatur„ um Nebenreaktionen zu zügeIn₀ Die zum. Vollzug der Reaktion erforderliche Seit wird in Abhängigkeit von der Beschaffenheit der Ausgangsstoffe und in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur variieren, normalerweise wird die Reaktion jedoch innerhalb einer Zeitspanne von 1f,_e«6 h vollendet sein« .

Handelt es sich bei der geschützten Hydroxygruppe um eine Aral*- kyloxykarbonyloxygruppe (ζ«Β» eine Benzyloxykarbonyloxygruppe oder IjpJiitrobenzyloxykarbonyloxygruppe), dann kann die schützende Gruppe dadurch entfernt werden_; daß die entsprechende Ver«* bindung mit einem reduzierenden Agens in Berührung gebracht wird«· Die reduzierenden Agenzien und die zu schaffenden Reak- ' tionsbedingungen sind dabei die gleichen, wie sie zur Bntfer-

nung der Aralkylgruppen von der geschützten Karboxygruppe R verwendet werden können» Darüber hinaus ist es durch Auswahl der geeigneten schützenden Gruppen möglich_? gleichzeitig die schützenden Gruppen von R und R zu entfernen»

1st die geschützte Hydroxygruppe eine Tri(niedrigere Alkyl-) silyloxygruppe (ζ_βΒ_β t-Butyldimethylsilyloxygruppe)_? dann kann, die schützende Gruppe durch Behandeln der entsprechenden Verbindung mit Tetrabutylammoniumfluorid in'einem geeigneten Lö« sungsmittel beseitigt werden; der Charakter des Lösungsmittels

ist von untergeordneter Bedeutung, sofern er keinen nachteilig gen Einfluß auf die Reaktion ausübt» Geeignete !lösungsmittel sind Ether wie etwa Tetrahydrofuran oder Dioxane Die Reaktion wird vorzugsweise bei etwa Zimmertemperatur ausgeführt, die. Reaktionsdauer beträgt normalerweise 10,,,18 h©

Schließt R eine geschützte Merkaptogruppe (z»B« eine Azyl« thiogruppe) ein_g dann kann diese durch Beseitigung der azyl« schützenden Gruppe in eine Merkaptogruppe umgewandelt werden» Bevorzugte Azylthiogruppen sind niedrigere aliphatisch^ Azyl~ thiogruppen'(ZeB₀'Azetylthio«), und in diesem Falle kann die Azylgruppe durch Behandeln der entsprechenden.Verbindung ,mit einer Base in Anwesenheit eines wäßrigen Lösungsmittels ent« fernt werden«, Reagenten und Reaktionsbedingungen sind die gleichen wie bei der Beseitigung von Azylgr.uppen. wenn eine Azylgruppe als schützende Gruppe für eine Ilydroxygruppe dient«

Verbindungen der Formel (Ib)₅, in der R einer Azidgruppe entspricht j können durch Reagieren der entsprechenden Verbindung (in welcher R^ eine Hydroxygruppe repräsentiert) mit Wasserstoff azid oder Diphenylphosphorazid in Anwesenheit, eines Phos.~ phinabköramlings und eines Azodikarbonsäuredialkylesters gewonnen werden« Bevorzu-gte Phosphinabkömmlinge sind.Tributylphosphin und Sripheny!phosphin, bevorzugte Azoäikarbonsäuredialkyl«, ester sind Dirnethylazodikarboxylat und Diethylazodikarbozyla-t«, Bevorzugte Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Methylenchlorid oder Chloroform sowie Ether wie etwa Tetrahydrofuran oder'Dioxane. Die" Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen O⁰C und 5O⁰C₈ die Reaktionszeitspanne beträgt im allgemeinen 10 min bis 2 h_e

Verbindungen der Formel (Ib), in denen R^ eine Aminogruppe re« präsentiert _% können'durch Reduzieren jener entsprechenden Verbindungen hergestellt werden, in denen R eine:' Azidgruppe kennzeichnet« Diese Reduktion kann vorgenommen werden, indem die

Azidverbindung bei Anwesenheit eines Lösungsmittels mit einem reduzierenden Agens in Berührung gebracht wird_a Die zur Verwendung geeigneten reduzierenden Stoffe und die Reaktionsbe« dingungen ähneln jenen, die vueiter oben in bezug auf die Beseitigung von Aralkylgruppen beschrieben wurden, welche als

10

karboxy-schützende Gruppen in der Gruppe R dienen_e Anderer«« seits kann die Reduktion unter Verwendung· von.Ammoniumsulfid oder Wasserstoffsulfid/triethylamin als reduzierendem Agens bei O⁰G bis etwa Zimmertemperatur ausgeführt werden© Darüber hinaus ist es in Abhängigkeit vom Typ des verwendeten'reduzierenden Agens· möglich, gleichzeitig karboxy»schützende Gruppen zu entfernen Wo die durch R repräsentierte Gruppe eine ge«

12

schützte Aminogruppe einschließt, d_eh_e R einer Aralkyloxykgirbonylaminogruppe entspricht (also Z₀B₀ einer Benzyloxykarbonyl«» amino- oder £~Hitrobenzylbxykarbonylaminogyuppe) _f dort wird die gleiche Reaktion die schützende Gruppe beseitigen und die

1 ?

Gruppe R in eine Aminogruppe umwandeln»

Verbindungen der Formel (Ib), in denen R^ einer Azyloxygruppe oder einer Azylaminogruppe entspricht, können durch Azylieren jener entsprechenden Verbindung (Ib) hergestellt werden^ in -welcher R für eine Hydroxygruppe bzw« für eine Aminogruppe steht« Diese Reaktion kann ausgeführt werden, indem die entsprechende Hydroxy- oder Aminoverbindung in Anwesenheit eines Lösungsmittels mit einem azylierenden Agens in Berührung gebracht wirdβ Bezüglich der Hatur des verwendeten Lösungsmittels bestehen keine besonderen Einschränkungen; es darf lediglich keinen nachteiligen Effekt auf die Reaktion ausüben,» Bevorzug-· te Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Chloroform oder Methylenchlorid sowie Ether wie etwa Tetrahydrofuran oder Dioxan_e Hinsichtlich der latur des s&':: verwen-. denden azylierenden Agens besteht, keine spezielle Einschränkung; jedwedes für die Acylierung von Hydroxy» oder Aminogruppen ge-

νϊ ähnlich benutzte azylierende Agens kann verwendet werden« Bevorzugte azylierende.Mittel sind Fettsäureanhydride wie etwa Acetanhydrid oder Propionanhydrid sowie Fettsäurehaiide wie etwa Azetylchlorid, Propionylchlorid, Butyrylbromid, Isobutyrylbromid oder Methozalylchlorid«, Die Reaktion wird voszugsweise in Anwesenheit einer Base wie s_eB„ einer organischen Base (etwa Triethylamin oder Pyridin) oder aber eines Alkalimetallsalzes einer Pettsäure (z©B_e Natriumazetat oder Kaliumazetat) ausgeführt· Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, wir ziehen es allerdings vor, die Reaktion zwischen 0⁰C und etwa, Zimmertemperatur ablaufen zu-lassen»· Die benötigte Reaktionszeit wird in Abhängigkeit von azylierendem Agens und Reaktionstemperatur variieren, im allgemeinen wird die Zeitspanne O_?5o«.e5 ⁿ betragen,, . -

Eine Verbindung der Formel (Ib)J, in der R für eine Alkylthiogruppe steht_$ kann gewönnen'werden, indem die entsprechende Verbindung (Ib), in viielcher R eine. Hydroxygruppe darstellt ₉ halogeniert wird und dann diese halogenie.rte Verbindung einer Reaktion mit einem Alkalimetallsalz eines Alkyüjnerkaptans vorzugsweise einem Natrium» oder Kaliumsais «- unterzogen wird. Geeignete Lösungsmittel'für diese Reaktion sind Alkohole wie etwa Methynolj Ethanol oder Isopropanol_e Die Reaktion wird normalerweise bei Zimmertemperatur durchgeführt und dauert ungefähr 30 min bis 5 ho

VerfahrenJB

Verbindungen der Pormel (Ib), welche tautomere Formen der Verbindungen der Formel (Ia) 'darstellen, können darüber hinaus auf dem Wege des folgenden Reaktionsschemas zubereitet werden^

-A9-

(a)

-IL

(ID

SR-

10

SCOR¹¹ ^SCOR¹¹

(XJIII)

(D)

S. SH R' (c)

10

(XXII)

SCOR

11

SCOR

11

(X)

(d)

SH

R-

<t?

Έ

R-

(Ib)

(Ia)

( in-welchem R $ R , R , R , R , R und X bereits oben gege benen Definitionen entsprechen)»

Der erste Schritt des Verfahrens B besteht im Reagieren des Azetidinons (II) mit Kohlenstoffdisulfid in Anwesenheit einer Base sowie im Reagieren der daraus resultierenden Verbindung mit einer Verbindung der "Formel (VI)

ii -- (Vi)-

X-G-R "

11

(in welcher X ein Halogenatom darstellt und R obengenannter

Definition entspricht)« ' .

Die Reaktionen in diesem Schritt können ausgeführt werden _t indem das Az.etidinon (II) mit der Base in Anwesenheit eines Lösungsmittels in Berührung gebracht wirdj die Verbindung der Reaktion mit Kohlenstoffdisulfid ausgesetzt wird und schließlich das resultierende Produkt.mit dem Azylchl.orid (VI) reagiert« Die bei dieser Reaktion verwendbaren Lösungsmittel und Basen, die Reaktionstemperatur und die erforderliche Reaktionszeitspanne wie auch die Methode der Folgeprodukt-Rückgewinnung aus dem Reaktionsgemisch ähneln sämtlich jenen Substanzen bzvu Parametern, die im Hinblick auf die entsprechenden Reaktionen in Schritt (a) des Verfahrens A genannt.wurden«

In dieser Reaktion wird die in Schritt (a) hergestellte Verbin dung der Formel (XXIII) mit einem halogenieranden Agens in Berührung gebrachte Lösungsmittel, Reagenten und Reakiionsbedingungen ähneln jenen in Schritt (b) des Verfahrens A -beschriebenen _β

Schritt (o)

Hill 'H₁IWII H I IUM! MiKIl »Ui l«i| Il ||fi | | _B '.

In diesem Schritt wird die in Schritt (b) zubereitete Verbindung der Formel (Z) mit einer Base behandelt, um die Ringschließung zu. bewirken* Reagenten und.Reaktionsbedingungen ähneln den in Schritt (c) des Verfahrens A beschriebenen»

Schritt (d) " .

In diesem Schritt wird erforderlichenfalls die Entfernung der schützenden Gruppen vollzogen? desweiteren wird - wenn gewünscht « die im Produkt der Formel (Ib) durch R^ gekennzeichnete Hydroxygruppe in eine Azidogruppen eine Aminogruppe, eine Azyloxy-? gruppe j .eine Azylaminogruppe oder in eine Alkylthiogruppe umgewandelte Reagenten und Reaktionsbedingungen entsprechen denen aus Schritt (d) des Verfahrens A*.

Verfahren C

Verbindungen der Formel (Ic) _t also Verbindungen der Formel (I),

2 in denen R eine substituierte Karbamoylgruppe repräsentiert _s können über das nachstehende Reaktionsschema zubereitet werden:

•-48-. '

(a)

if.

^SR¹⁰

S-C-H.

(VII)

L⁵

i⁶ (XIV)

_{5 ,6

(Ic)

(in welchem R¹, R-³, R⁵ _S R , R⁸, R¹⁰ und Z bereits oben gege~ benen Definitionen entsprechen)«»

Schritt (a)

Der erste Schritt in dieser Reaktion besteht im Reagieren der Verbindung der Pormel (VII), welche gemäß der Schritte (a) und (b) des Verfahrens A hergestellt werden kann, mit einem sekundären Amin der IOrmel (XIII)?

(XIII)

(in welcher R^ und R obiger Beschreibung entsprechen) 'in An- Wesenheit einer Base zwecks Gewinnung der Verbindung der Formel (XIV)₆ Lösungsmittel _s Basen,, Reaktionsbedingungen und die Methode der Rückgewinnung des gewünschten Produkts ähneln den Angaben zu Schritt (a) des Verfahrens A_e

In diesem Schritt werden erforderlichenfalls schützende Grup« pen beseitigt j und die in der Gruppe R als R dargestellte Hydroxygruppe kann in eine Azidogruppe, eine Aminogruppen eine Azyloxygruppt_f eine Azylaminogrupp'e oder in eine Alkylthiogruppe überführt werden_g wie dies in Schritt (d) des Verfahrens A beschrieben wurde« Enthält die Gruppe R und/oder R ein Sticke stoff atom (zoB.5 das Stickstoffatom auf der 4-Position einer

5 6

durch R und R dargestellten Piperazinylgruppe gemeinsam mit dem Stickstoffatom, dem sie angelagert sind), dann wird dies während der Reaktion von Schritt (a) z^B«, durch eine Azylgruppe oder eine Aralkyloxykarbonylgrupp©· vorzugsweise geschützt» Diese schützende Gruppe kann zur· Entfernung der Azylgruppen

von den.geschützten Aminogruppen in der durch R bezeichneten Gruppe gemäß Schritt (d) des Verfahrens A 'beseitigt v?erden_e

Verbindungen der Formel (Id), also Verbindungen der Formel (I), in der R für eine Gruppe der Formel

steht, können in der durch das folgende Reaktionsschema illustrierten Y/eise hergestellt -werden:

SZ-

HO. R

SR

R⁸ SR^S

10

10

(ID (XXV)

(b)

HO. R

S' ΛΑ«

(VIII)

(c)

S-A'-C

10

(XXVI)

(d)

S^_ R- A«— C.

(Id)

(in welchem R _s R-⁷, R' , R , Rj R , Α« und X bereits genannte Bedeutungen haben)« .

Schritt (a)

Der erste Schritt dieser Reaktion beinhaltet das Reagieren des Azetidinons (II) mit Kohlenstoffdisulfid in der Anwesenheit einer Base sowie das anschlmeßende Reagieren der so entstandenen Verbindung mit einem halogenierten Keton der Formel (IV)

I₇, (IV) ..X-A¹-G-E'

(in welcher X einem Halogenatom_? vorzugsweise einem Chlor« oder

7» ' Bromatom entspricht und R' und A^f die bereits genannten Bedeu·* tungen haben)»

Die Reaktionsbediiigungenj, Lösungsmittel, Basen und Rückgewinnungstechniken entsprechen denen des Schrittes (a) in Verfahren A<

Schritte

Diese. Schritte bestehen jeweils aus der Halogenation der Verbindung der Formel (XXV)_s die in Schritt (a) zur Erlangung, einer Verbindung der Formel (VIII) hergestellt worden war, « aus der Ringschließimg dieser Verbindung der Formel (VIII) zwecks Erlangung einer Verbindung der Formel (XXVI) und schließlich erforderlichenfalls aus der Entfernung von schützenden Gruppen sowie der Überführung einer im Ausdruck R als R^v bezeichneten Hydroxygruppe in eine Azyloxygruppe«, ein Halogenatom, eine Azi™ dogruppe, eine Aminogruppen eine Azylaminogruppe oder in eine Alkylthiogruppe« Die für alle diese Schritte zu schaffenden Realctionsbedingungen ähneln denen der entsprechenden Schritte in Verfahren A* ' '

Verbindungen der Pormel (I), in der R einer Gruppe der Formel

«A»-C

entspricht und R für eine Aminogruppe steht, also damit Verbindungen der Formel (Ie), oder aber in der R' eine Hydroxy- <> Alkoxy«*, Aryloxy- oder Aralkyloxygruppe kennzeichnet und somit Verbindungen der Formel (If) können in Verfolgung des nachstehenden Reaktionsschemas hergestellt werden?

- S6T-

R⁸ SR⁹

(a)

R⁸

S A¹

-H-

(ID

(XXVII)

(b)

χ ο

S ^A'

-N,

ι Ί

(C)

S- S-A'-G:

10

(XYI)

(XYIII).

0 R

12UV)

,S-A¹-C-

Κ

13'

. R-

(Ie)

r.

R-

(If)

In den obigen Formeln entsprechen R¹ _S B?_{f R}8_{? R}9_{? R}10_{p R}11_y

1 ? 1 3 1 3^!

R , R "^ und A^r. bereits oben genannten Bedeutungen, R ^J entspricht irgendeiner der durch R ^J bezeichneten Gruppen oder einer 2^ⁿ^- Gruppen, in denen schützende Gruppen entfernt worden sind»

In diesem Schritt wird der 4-Alkylthio«2»azetidinon~Abkömm«** ling der formel (II) unter Anwesenheit einer Base mit Kohlen« stoffdisulfid zur'Reaktion gebracht (Reagenten und Reaktionsbedingungen entsprechen denen des korrespondierenden Schrittes in Verfahren"A), und dann wird das Produkt mit einer Verbindung dar Formel (V) "

Ii (V)

X-A¹«C-Z

zur Reaktion gebrächt, in welcher Z für ein Halogenatom (z„B_e Chlor- oder Bromatom) steht bzw₀ Z einer niedrigeren Alkoxykarbonyloxygrup'pe (wie beispielsweise einer Methoxykarbonyloxy-, einer Ethoxykarbonyloxy- oder einer Sekundärbutoxykarbonyloxygruppe) entspricht, X ein Halogenatom (ζ_βΒ« ein Chlors oder Bromatom) repräsentiert und A¹ die obengenannte Bedeutung hat_e

Die in der Reaktion mit der Verbindung der Formel (V) verwehdaten Reaktionsbedingungen,.Lösungsmittel usw»'ähneln denen, die in der entsprechenden'Reaktion mit dem Karbonylhalid in Schritt (a) des Verfahrens A gewählt wurden«,

Dieser Schritt beinhaltet die Halogenation der in Schritt (a) gewonnenen Verbindung der Formel (3XVII) zwecks Erlangung des

entsprechenden Halo-Derivates der Formel (IX) _e Die halogenie~» . renden Agenzien und Lösungsmittel, die verwendet werden können, wie auch Reaktionstemperaturen, Reaktionszeitspanne und Methode der Produkt-Rückgewinnung gleichen jenen, die in Schritt (b) des Verfahrens A beschrieben wurden«

In diesem Schritt wird eine Verbindung der Formel (XVI) oder (XVIII) durch Reagieren der in Schritt (b) hergestellten Verbindung der formel (IX) mit einer Verbindung der Formel (XV)

.(XV)

gewonnen (wobei in Formel XV R .und R^ obigen Bedeutungen entsprechen); desgleichen kann anstelle von Formel (XV) eine Verbindung der Pormel (XVTI)

HO-R¹¹ (XVII)

gewählt vierdenj in welcher R ebenfalls der weiter oben genannten Definition entspricht«. Diese Reaktion wird in Anwesenheit einer Base ausgeführte Reagent en, Lösungsmittel_s Reaktionsbe«-* dingungen und Methode der Produkt-Rückgewinnung ähneln jenen, die in bezug auf Schritt (σ) des Verfahrens A beschrieben wurden«

Schritte (d) und (d^!)

Schließlich können - wenn gewünscht »-schützende Gruppen von den Verbindungen der'Formeln (XVI) und (ZVIlI) entfernt werden,, um die gewünschten Verbindungen der Formeln (Ie) und (If)

- 52?-

zu gewinnen« Reagenten_s Reaktionsbedingtmgen und Methoden der Finalprodukt-Rückgewinnung sind die -gleichen,, wie in bezug auf Schritt (d) des Verfahrens A beschrieben»

.Verfahren^F -

Verbindungen der Formel (I)_$ in denen R einer Gruppe der Formel

entspricht j also damit Verbindungen der Formel (Ig)₉ können' auf dem Wege des nachstehend dargestellten Reaktionsschemais zubereitet

_ff.

' (lila)

(a)

_R1O

.8«

R¹

S-A¹-C

S9-

1 3 7 7' '

In den obenstellenden Formeln entsprechen R , R-% R , R' ,

P' 10 R ,"¹R und A¹ bereits gegebenen Definitionen«,

In diesem Schritt wird die Verbindung der Formel (XIIa)₅ welche gemäß Schritt (c) des Verfahrens A - wahlweise auch nach

Beseitigung schützender Gruppen aus Gruppe R - gewonnen worden ist, mit einem alkylierenden Agens der Formel (XIX)

_I{

(XIX)

. γι t

zur Reaktion gebracht, wobei in dieser Formel R und A' obigen Bedeutungen entsprechen und Y.ein Halogenatom (insbesondere ein Schlo-r-j Brom- oder Iodatom), eine Alkylsulfonyloxygruppe (insbesondere eine Methansulfonyloxy» oder Ethansulfonyloxygruppe) oder eine Arylsulfonyloxygruppe (speziell eine Benzen-Bulfonyloxy- oder jD-Toluensulfonyloxygruppe) darstellt«

Die Reaktion findet vorzugsweise in Anwesenheit' einer Base und eines Lösungsmittels statt« An die Beschaffenheit des Lösungsmittels sind keine speziellen Voraussetzungen geknüpft; es darf jedoch keinesfalls die Reaktion beeinträchtigen» Als zu bevorzugende Lösungsmittel gelten; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Chloroformj Methylenchlorid oder Ethylenehlorid, Ke« tone wie Azeton oder Methylethylketon, Ether wie etwa Diethyl·« ether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, aromatische Kohlenwasserw stoffe wie Benzen oder Toluen_s IJitrile wie Azetonitril, Ester wie etwa Ethylformat oder Ethylazetat, Alkohole wie Methanol oder Ethanol, Amide wie Dimethylformamid oder Dirnethylazetamidg Dirnethylsulfoxid -_s Nitromethan"oder eine Mischung von zwei oder mehr der genannten Lösungsmittel oder schließlich

auch ein Gemisch von einem oder mehreren dieser Lösungsmittel mit Wasser«, Hinsichtlich der Natur der in dieser Reaktion verwendeten Base besteht ebenfalls keine spezielle Einschränkung,', vorausgesetzt, daß diese Base keine schädigende Wirkung auf andere Teile des Moleküls und dabei insbesondere den /S-Laktamring ausübt«, Bevorzugte Basen sind azidbindende Agenzien wie insbesondere? organische Basen wie etwa Triethylamin, Pyridin, 2j.6~Lutidin oder N ,N» Dime thy !anilin; Alkalimetallbikarbonate wie etwa Hatriumbikarbonat; Alkalimetallkarbonate wie etwa Natriumkarbonat oder Kaliumkarbonat; Erdalkalimetallkarbonate wie etwa Calciumkarbonat sowie schließlich Alkaliinetallhydride wie etwa Hatriumhydrid oder Kaliumhydrid_β

Ein alternativer Weg der Durchführung dieser Reaktion besteht .darin, daß die Verbindung der Formel (XIIa) in Anwesenheit einer der oben genannten organischen Basen mit einem Silbersalz der Te traf luorobor säure, der Salpetersäure oder der jD-Toluensulfonsäure zur Reaktion gebracht wird und die daraus resultierende Verbindung daran anschließend der Alkylation mit dem al« kylierenden Agens der Formel (XIX) ausgesetzt wird*

Eine kritische Reaktionstemperatur gibt es nicht, obwohl wir es vorziehen^ die Reaktion zwecks Unterbindung von Nebenreaktionen bei relativ niedrigen Temperaturen durchzuführen* Der bevorzugte Reaktionstemperatur-Bereich beträgt ~10₆ Oe-HOO⁰C Die erforderliche Reaktionszeit wird im wesentlichen von der Hatur des Ausgangsmaterials abhängen; im allgemeinen jedoch wird die Reaktion innerhalb einer Zeitspanne von einigen Minuten bis 100 h vollzogen sein«,

Nach Vollendung der Reaktion kann das gewünschte !Finalprodukt der Formel (XX) unter Zuhilfenahme herkömmlicher Mittel aus dem Reaktionsgemisch zurückgewonnen-werden» Eine geeignete Rückgewinnungsfolge umfaßt? Verdünnen des Reaktionsgemisches

mit .einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel; Waschen dee Gemisches mit Wasser, Abdestillieren des Lösungs<~ mittels zwecks Erlangung des gewünschten Produktes« Erforderlichenfalls kann dieses Produkt unter Anwendung konventioneller Maßnahmen wie beispielsweise Rekristallisation, Umfällung oder Chromatografie weiter gereinigt werden«

Handelt es sich bei der in der oben beschriebenen Weise hergestellten Verbindung der Formel (XX) um das 5S«Isomer, dann kann dieses durch Erhitzen in einem organischen Lösungsmittel wie etwa Toluen* Xylen, Dimethylformamid oder Dime thylazet« amid in das entsprechende 5R-Isoraer überführt werden©

In diesem Schritt werden - falls notwendig - schützende Gruppen beseitigt ο Die Entzugsreaktionenj die selbstverständlich von der Ilatur der schützenden Gruppen abhängen werden, können sämtlich in einer Weise durchgeführt werden, wie sie in bezug auf die entsprechenden schützenden Gruppen in Schnitt (d) des Verfahrens A beschrieben wurde_{e ;}:

Wo die durch eines der bisher beschriebenen Verfahren geschaffene Verbindung der Formel (I) in ihrer durch R gekennzeichneten Gruppe einen sekundären Alkohol enthält (d»h_e R steht für eine hydroxy-substituierte Alkylgruppe), dann kann die Konfi·» guration der Hydroxygruppe erforderlichenfalls durch weithin bekannte Reaktionen aus dem Gebiet der Po **Laktam~Chemie verändert werden« Y/ird beispielsweise eine Verbindung der Formel (Ia) j in welcher R einer I^Hydroxyethy!gruppe in der S~Konfiguration entspricht_? mit einer organischen Säure in Anwesenheit eines Phosphinabkämmlings (wie etwa Triphenylphosphin) und eines Azodikarbonsäurediesters (wie etwa Diethylazodikarboxylat) behandelt ₉ dann ist es möglich_s die entsprechende Verbindung

der Formel (Ia) zu gewinnen, in welcher R eine 1-Azyloxyethylgruppe in der R-Konfignation darstellt«, Mit anderen Worten: der Substituent auf der 1 -Position der 6-»seitigen Kette ist umgedreht worden« Bevorzugte organische Säuren sinds niedrigere Fettsäuren wie etwa Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure j aromatische Karbonsäuren -wie etwa Benzoesäure soviie Aralkanonsäuren.wie etwa Phenylessigsäure© Das verwendete Lösungsmittel und die Reaktionsbedingungen ähneln in Schritt (d) dee Verfahrens A in bezug auf die Azylierungsreafction beschriebenen₉ Die so gewonnene Azyloxy-Verbindung kann dann durch Kombination verschiedener der in Schritt (d) des Verfahrens A beschriebenen Reaktionen in unterschiedliche Derivate (einschließlich « wenn gewünscht - der entsprechenden Hydroxylverbindung) überführt werden» Nach Vollendung dieser Reaktionen kann die gewünschte Verbindung aus jedem Schritt durch herkömmliche Mittel gewonnen werden, so beispielsweise durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, das Zusetzen von Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel zum Rückstand, Separieren der organischen Schicht und Waschen mit Wasser, Trocknen der resultierenden organischen Lösung über einem Trocknungsmittels und schließlich Abdestillieren des Lö« sungsmittels von dieser organischen Lösung^zur Erlangung des gewünschten Produktes«, welches « wenn erforderlich - durch solche herkömmlichen Maßnahmen wie Rekristallisation, präpara-« tive Düimschichtchromatografie oder Säulenchromatografie weiter gereinigt werden kann»

Wo die durch eienes der oben beschriebenen Verfahren hergestellte Verbindung, der Formel (I) eine freie !Carboxylgruppe 'ein-

schließt, wo beispielsweise"Br für eine Karboxygruppe steht, dort kann diese durch der Fachwelt geläufige Methoden in ein pharmazeutisch annehmbares Safe- speziell eines jener bereits oben angeführten Salze « umgewandelt werden»

Die 4-Alkylthio-2~azetidinon-Verbindungen der Formel (II), welche die Ausgangsstoffe für die meisten der oben beschriebenen Verfahren darstellen* können auf unterschiedlichen Wegen wie etwa mit Hilfe der im folgenden unter G, H und I genannten Verfahren synthetiöiert werden*.

Verfahren G

Das Verfahren von T₀ Kobayashi, Y_e Iwano und K₀ Hirai in Chem« .Pharm. Bull..,.^6, 1761 (1978) kann durch die folgende Gleichung -zusammengefaßt werden:

(IiIVIII)

R⁸,

(II)

SR-

ο q -in

In den obigen Formeln entsprechen R _s R und R bereits gegebenen Definitionen» Durch Anwendung des im zitierten Artikel beschriebenen Verfahrens ist es lediglich möglich, die Ver-

bindung der Formel (II), in welcher R einer jo^Hitrobenzyl-oxykarbonylgruppe entspricht, in sehr kleinen Ausbeuten zu gewinnen«, Größere Ausbeuten dieser Verbindung können dagegen erzielt werden, indem die Verbindung der Formel (XXVIII) mit einem jD-Uitrobenzylester einer halogenierten Essigsäure in Anwesenheit von pulverisiertem Kaiiumhydroxid und in einem Ether-Lösungsmittel (z_sB_e Tetrahydrofuran)' zur Reaktion gebracht

Verfahren^Ji

Bine alternative Maßnahme zur Herstellung der Verbindungen der Formel (II) wird durch das nachstehende Reaktionsschema illustriert:

K'

SR-

-HH

(ZXVIIl)

(XXIX) '10-

ft

,8

SR'

(II)

SR-

(XXX) R

10

Im obigen Schema entsprechen R _s R , R und X bereits weiter oben gegebenen'Definitionen« .

«64-

Im ersten Schritt dieser Reaktion wird die Verbindung der Formel (XKVIII), bei der es sich um eine bekannte Verbindung handelt j mit einem Glyoxylsäureester der Formel (XXXI)

OHO-R¹⁰ (XXXI) . ·

(in welcher R eine geschützte Karboxygruppe darstellt) zur Reaktion gebrachtö Diese Reaktion kann vermittels herkömmlicher Methoden in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt werden«

Der zweite Schritt in dieser Reaktion umfaßt das Reagieren der so erhaltenen Verbindung der Formel (XXIX) mit einem halogenierenden Agens in Anwesenheit einer Base«, Das halogenierende Agens kann einer 3ener Stoffe sein, die gewöhnlich zur Halogenierung von Azetidin-2«on-Abkömmlingen benutzt werden©

Der dritte Schritt dieser Reaktion besteht im Reduzieren der Verbindung der Formel (XXX) zwecks Erlangung der gewünschten Verbindung der Formel (II)«, Diese Reaktion kann durchgeführt Werden, indem die Verbindung der Formel (XXX) mit einem reduzierenden Agens in Anwesenheit eines Lösungsmittels in Berührung gebracht wird* Hinsichtlich der Natur des Verwendeten Lösungsmittels besteht keine spezielle Einschränkung, das Lösungsmittel darf lediglich keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion ausüben; als bevorzugte Lösungsmittel gelten Fettsäure dialkylamide (wie etwa Dimethylformamid oder Dimethylazetamid) oder Hexamethylphosphoramide₀ Bevorzugte reduzierende Agenzien sind Borverbindungen wie etwa Hatriumzyanoborhydride Steht in der Verbindung der Formel (XXX) X für Chlor oder Broms, dann kann die Reduktion .durch die Anwesenheit einer anorganischen lodverbindung wie e.twa !Natriumiodid oder Kaliumiodid beschleunigt werden* Eine kritische Reaktionstemperatur gibt es nicht j die Reaktion wird normalerweise bei einer Tem-

peratur zwischen O⁰G und 100⁰C ausgeführte Die erforderliche Reaktionszeit wird' von der Beschaffenheit der Ausgangsmaterialien und Lösungsmittel wie auch von der Reaktionstemperatur abhängen; normalerweise ist die Reaktion innerhalb einer Zeitspanne von 10 min bis 10 h'vollzogen,

Uach Beendigung der Reaktion kann die gewünschte Verbindung der J'ormel (II) mit Hilfe konventioneller Techniken aus dem Reaktionsgemisch gewonnen- werden* So kann beispielsweise das Reaktionsgemisch, in Eiswasser eingerührt und die ausfallende Verbindung durch Filtration gesammelt.werden* Anderenfalls kann das Gemisch mit Wasser und einem mit V/asser mischbaren organischen Lösungsmittel (wie etwa £lthylazetat) verdünnt werden; danach wird die organische Schicht separiert, mit Wasser gewaschen·und über einem Trocknungsmittel getrocknet? daran anschließend wird das Lösungsmittel zv^ecks Erlangung der gewünschten Verbindung durch Evaporation entfernte Erforderlichenfalls kann die so gewonnene Verbindung unter Anwendung herkömmlicher Maßnahmen wie beispielsweise Rekristallisation, präparative Dünnschichtchromatografie oder Säulenchromatografie weiter gereinigt werden»

Verfahren__I

3-Alkoxy«-4'-alkylthio-2-az;etidinon-Verbindungen, die zu den . Ausgangsstoffen im Prozeß der vorliegenden Erfindung gehören, können nach dem im folgenden abgebildeten Reaktionsschema her·= gestellt werden!

(XXXII)

SR

I .

R¹ (XIXIII)"

R¹⁵O

(XXXIV)

9 10

In· den obigen Formeln entsprechen R-^ und R bereite gegebenen

• t. ι ς λ , .

Definitionen. R ^ repräsentiert eine niedrigere Alkylgruppe©

Der erste Schritt dieses ReaktionsSchemas beinhaltet das Reagieren der Verbindung der Formel (XXXII) mit einem alkylierenden Agens zwecks Gewinnung der Schiffsehen Base der Formel (XXXIII)ο In dieser Reaktion kann-jegliches normalerweise aur Herstellung von ΐΐιχοformamid-Abkömmlingen benutztes alkylierendes Agens., verwendet werden«, Die Schiffsche Base (XXXIII) wird im nächsten Schritt gewöhnlich ohne Isolation'verwendet*

Der zweite Schritt dieses Reaktionsschemas enthält das Reagierender Schiffsehen Base (XXXIII) mit einem Säurehalid der Formel, (XXXY) ί

R¹⁵OCH₂COX (XXXV)

1S

(in welcher R der bereits vielter oben gegebenen Definition entspricht und X ein Halogenatom darstellt) in Anwesenheit einer Base zwecks Erlangung der gewünschten Azetidinon-Verbindung (XXXIV)₀ Diese Reaktion kann vermittels der von A₀K₈ Bose,.Y«'-H₉ Chang und M_eS_ö Manilas, Tetrahedron Letters, 4091 (1972) beschriebenen bekannten Methode zur Herstellung von Azetidinone Abkömmlingen durchgeführt werden_o

Der Begriff "niedrigere Alkylgruppe", wie er hier verwendet wirdj bezeichnet eine Alky!gruppe mit 1_β««β Kohlenstoffatomen; andere "niedrigere" Gruppen sind dementsprechend auszulegen»

Die Penem-3"karbonsäure~Abkömmlinge der vorliegenden Erfindung sind als antibakterielle Agenzien sowie als Intermediärverbin-. dunge.n bei der Synthese von anderen Penein-Derivaten mit antibakteriellen Eigenschaften verwendbare .

Die Aktivitäten der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind mit Hilfe einer Agai-platten-Verdünnungsmethode getestet

— 6Θ~

worden» Bestimmte Verbindungen der Erfindung haben dabei sehr starke antibakterielle Aktivität gegenüber, einem breiten.Spektrum von pathogenen Mikroorganismen einschließlich sowohl grampositiver Mikroorganismen (wie etwa Staphylococcus aureus und .^SSlJJjää-^JikiiMs) ^al^{ß au}°h gramnegativer Mikroorganismen (wie etwa, EgchjriOlii^colij §Μβ£ϋ£«ί3^^£ϊΆ* S®^i§iiä_2S§HS23ir ae_s Proteus species und Pseudomonas aeruginosa)« Die minimalen

«πίπικΓ 1111.1.JiIi im im Ii im im <*· mini—im ι im iiwrrnvr-r-i-»rr.-itn-i->n«gTi'T-~-~r-—"·~— m-«»imWi-t^i-ιπτγττμιn mm >i"i ι ' .

hemmenden Konzentrationen bestimmter repräsentativer Verbindun,- gen der Erfindung gegenüber einer Auswahl von Mikroorganismen sind in der folgenden Tabelle dargestellte Me in der Tabelle aufgeführten .Testverbindungen· sind in nachstehender V/eise identifiziert s

A s Isomer B der Verbindung Nr₆ 65» d_#h. Natrium(5R*6S)~2~(1™karbamoylethylthio)~6 droxye thy l] penem-3"«karboxyla,t«

B ί Verbindung Hr_e 53» d_eh_e Hatrium(5R_s6S)-2~karbamoylmethyl thio~6- |Γΐ« (R)-hydroxye thy l] penem- 3^rakarboxylat _β

C i Verbindung..Nr· 75_S d_eh_e JIatrium(5R_}6S)-2-(1-karbamoylthio)-6-[i-(R)«>hydro3?:yethylj

D ί Natrium(5R,6S)-.2~[(2-aminoethyl)thio3-6-[i-»(R)-hy™

droxyethylj penern-3-karboxylat, die in unserem US-Patent der Anmeldungs-Seriennummer .- registriert am . April 1980, offengelegte bekannte Verbindung»

Tabelle·

Mikroorganismus	NIHJ 1	A	Te stverbindung	C	D
	609 J	0,05	: B	0,2	0,4
Escherichia		0,05	0,4	0$4	0,8
coli			0,8
,Shlgella.·	806	0,1		0,2	0,8
flexneri 2a	846	0,05	0,8	0,2	0,8
		0,05	... 0,8	0,4	0,8
gneümoniae \ .) " ^			0,4	' 0,4	6,2
Proteus vulgaris	1,5

.0,1

0_s4

0₈8

V/ie aus der obigen Tabelle hervorgeht, besitzen die Verbindung gen der vorliegenden Tabelle antibakterielle Wirksamkeiten, Vielehe diejenigen der bereits bekannten Berbindung 2-f"(2~ara.inoethyl)thioQ~6^( 1-»hydroxyethyl)penem-3-karbonsäure erreichen oder übertreffen (gegenüber einigen Mikroorganismen sogar signifikant übertreffen)« Darüber hinaus hat die Verbindung Kr» 65 eine außerordentlich schwächere akute Toxizität bei Mäusen gezeigt«, Während die bekannte Verbindung eine Maus bei intravenöser Injektion von 500_ee»1000 mg/kg Körpermasse tötet_? zeigte die Verbindung Ir* 65 selbst bei intravenöser Injektion von 1000 mg/kg Körpermasse keine Schadwirkung«

Zusätzlich können die Verbindungen der Erfindung zur Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden, die durch eine Vielzahl von pathogenen Mikroorganismen verursacht werden«. Zu diesem Zweck können die Verbindungen der Erfindung oral (z_aB_e in Form

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von Tabletten, Kapseln, Granalien* Pudern oder Sirupen) oder parenteral (z_o B₀ durch intravenöse oder intramuskuläre' Injektion) 'Verabreicht werden₀ Die Bosiß is'irä in Abhängigkeit von Alter, Eörpermasso und Verfassung des Patienten -wie auch vom lieg und der Art der Verabreichung variieren, im allgemeinen jedoch-können die Verbindungen der Erfindung in einer täglichen Dos'is von. 250 «_ee 3000 mg für Erwachsene entweder als Sinzelgabe oder in Teilgaben verabreicht werden,'

Die Zubereitung von Verbindungen der Erfindung -wird des weiteren durch die folgenden Beispiele illustriert? darin enthalten ist die Beschreibung der Vor- bzw» Zubereitung bestimmter, in-diesen Verbindungen enthaltener Ausgangsstoffe« ' -...

Beispiel·. 1

(a) p~lTitrobenzylJ^(4-m£H^ )"2~(4-°oxo-

1 s 3-»äithietan-2™Yliden)a2'.etat

Einer Lösun.g von 74O//1I Hexemethyldisilazan in 12 ml Teti-alaydrofuran viurde eine Lösung von Butyllitliium in liexan (2,4 DiI₅ I63 mMol/ml) bei Zimmertemperatur augesetzt? anschießend vmrde die Mischung 30 min lang umgerührt« Hach Abkühlen der Mischung auf ~78°C wurde eine Lösung von 620 mg £~Nitrobe'nKyl 2«(4-niethyltli'io-='2-asetiäinon-1»yl)a2iGtat in 8 ml Tetrahydrofuran zu« gesetzt; daraufhin wurde über 5 min hinvieg uicgerührt« Der so erhaltenen Lösung wurde Kohlenstoffdisulfid (181-,2AiI) 'hinzugefügti nun wurde über 20 min-gerührte Jetzt vmrde eine Lösung von Phosgen (198 mg) in Bensen (468 λλΙ) beigegeben, und das Umrühren wurde bei -78⁰C über 1 h hinweg fortgesetzt© Schließlich wurde dem Reaktionsgernisch Essigsäure (680 /*1) zugesetzt«, Das so erhaltene Gemisch wurde mit Ethylasetat verdünnt, nacheinander mit Wasser und einer wäßrigen Hatriumchlorid-Lösung gewaschen sowie über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknete Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem. Druck abdestilliert, der verbleibende Rückstand wurde vermittels Säulenchromatografie (Eluent? eine 4i1~Volumenmischung aus Benzen und Ethylazetat) gereinigt und ergab eine Ausbeute von 703 rag der gewünschten Verbindung in Form einer schaumigen Substanz«

•»1

Infrarot-Absorptionsspektrum (CHCl-,) V ^r,,,. cm j

j max

1773» 1730, 17Q8

Kernmagnetisches Resonanzspektrum .(COCl-)& ppm:

1,93 (3H, Singulett);

2,85 (1H, Doppeldublett, J^15,9 und 3,0Hz);

' 3,19 (1H_S Doppeldublett, J=15_S9 und 5,0 Hz);

5,08 (1H, Doppeldublettj J= 5_s0 und 3*0 Hz);

5_S23 (2Hj Singulett);

44, 8,11 (4Η, A₂B₂, J^a,7.-Hz).·

indung Ir₀

Eine Lösung von Chlor (O₅.23 mMol) in Tetrachlorkohlenstoff γ (52ZmX) wurde einer Lösung aus jD-litrobenzyl 2~(4™methylthio« 2-äze tidinon-1-yl )-2-;C4~oxo«1,3-dithietane2~yliden) azetat (95 ßig_s O₅ 23 mMol) in Methylenclilorid (2 ml) unter Eiskühlung und ümi'ühren zugesetzt© Hach beendetem Zusetzen wurde das Gemisch 5 min lang unigerührt, dann wurde das Lösungsmittel bei O⁰G zwecks Erlangung der rohen 4^mGhlorazetidinon~¥erbindung abdestilliert; letztere -wurde ohne Reinigung in Methylenchlorid (1j5 ml) aufgelöst« Dieser Lösung wurde eine Lösung, aus Pyrrolidin (16,4 mg; 0^23 inMol) und Triethylamin (25,6 rag; 0,253 mMöl) in Methylenchlorid (0,5 ml) bei O⁰C zugesetzt« Mach 1,5-stündigem Rühren des Reaktionsgemisches bei dieser Temperatur wurde die Mischung nacheinander mit Wasser und einer wäßßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen«, Die organische Schicht wurde separiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet 5 anschließend wurde das Lösungsmittel abde~* stilliert© Der resultierende Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie (KLuenti Ethylazetat) gereinigt und erbrachte 30 mg der gewünschten Verbindung©

Infrarot-Absorptionsspektrum (CHGl^) V_mnv cm"

j? majc

1788_S 1690 (Schulter), 1655

Kernmagnetisches ResonanzSpektrum (GDG1„) O ppm;

.1,59...2,27· (4H, Multiplett); 2,95...4,10 (6H, Multiplett)·; 5,17, 5,33' (211, AB-Quartett, Je14,7-Hz);

5_S55 (1Hs Dublett); ' ' ".7,56, 8,17 (4H, AgB₂, J-8,4 Hz)„

- -73- 14.9.1981

AP C 08.J/228 171/6 58 914/18

ζ^Α££0^

]>»Nitrobenzyl 2~(1 (25 mg) wurde in Tetrahydrofuran (4 ml) aufgelöst. Dieser Lösung wurde eine Phosphat-Pufferlösung (0,1 1, pH 7,10_s 4 ml) sowie 10 % Masse/Masse Palladium auf Holzkohle (50 mg) zugesetzt, worauf, das Gemisch für 2h in einer Wasserstoffatmosphäre umgerührt wurde*' Der Katalysator wurde durch Filtration separiert und mit Wasser gewaschen* Das Filtrat und.'die Waschungen wurden zusammengegeben und durch Ein-, dampfen unter vermindertem D_ruck konzentriert<, Das Konzentrat wurde mittels Säulenchromatographie durch ein Diaion HP-2Ö'AG Harz (100 ..♦ 200 Maschenweite·, Eluenti Wasser und eine 5 % Volumen/Volumen wäßrige Azetonlösung) gereinigt_f und die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden lyophilisiert; als Ausbeute wurden 7 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Pulvers -gewonnen* ·'

Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) o? _mov cm

max

1768, 164-5, 16Ο5_β

Ultraviolett-Abs.orptionsspektrum 320,5 (6020),

Kernmagnetisches Eesonansspektrum p 1,60 _eee 2,12 (4H, Multiplett).; 3.16-.·. 3,7^ (4H, Multiplett)? ' 3,62 (1H₁ DoppeIdublett, JT=IS,6; 2,0Hz); 3,85 (1H, Doppeldublett, '^=18,6;'4,0 Hz) j' 5,78 (1H, Doppeldublett, J= 4,0; 2,0Hz)₀

Beispiel 3

p-Nitrobenzyl 2~thioxopenam~>~lcarboxylat (Verbindung Nr₀ 2)

Entsprechend dem Vorgehen in Beispiel 1(b) wurde die korrespondierende 4~Chlorazetidinon~Verbindung aus £-Hitrohenzyl 2-(4~ methylthio~2-azetidinon-1-yl)-2-(4"OXo-1.,3-dithietan'-2-yliden)«· azetgt (300 mg; '0,726 mMol) und Chlor (0,726 mMol) gewonnen«, Die so erhaltene Verbindung vairde in Methylenchlorid (4_S5 ml) aufgelöst» Der Lösung wurden unter Eiskühlung eine 30 %ige Methanollösung von Methylamin (1,59'6 raMol_s 206^1) und eine Lösung von Triethylamin (1,596 "laMol, 221/Ί) in Methylenchlorid (0_$5 ml) zugesetzte Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 1 h lang umgerührt, anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert« Der entstehende Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie gereinigt (Eluent; eine 97j5 J 2_?5 Volumenmischung von Chloroform und Methanol) und erbrachte eine Ausbeute von 155 ^g de?." gewünschten Verbindung»

«•1

Infrarot-Absorptionsspektrum (CHClO V . _ craT

1792, 1750« ;

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl-) Ö ppms

3_?49 (1H, Doppeldüblett, J=16,3 und 2,0 Hz); 3,9T '(-1B, Doppeldüblett, J=16_?3 tmd 4_s0 Hz); 5,31 (2H, Singulett); .

5,4.0 (IH, Singulett);

5,88 (IH, Doppeldüblett, J= 4,0'und 2,0 Hz); 7,50 8,19'(4B, A₂B₂, J=9jO-Hz).

Beisüiel 4 ·

II il I P I lil|^JniMiill|lil llillJlillJiil'

(a) p~Nitrobenzyl 2-Cbis(azetylthio)methylidenl"»2-(4-methyl«

Eine Lösung aus Butyliithium (1,04"ml, 1_s63 mMol/ml) in Hexan

(.6 ml) wurde einer Lösung von Hexamethyldisilazan (309/O-) in Tetrahydrofuran (6 ml) bei Zimmertemperatur beigegebeni anschließend wurde die Mischung über 30 min hinweg verrührt« Nun wurde dieser Lösung nach Abkühlen auf -78 C eine Lösung aus £~Nitrobenzyl 2~(4~methylthio~2-azetidinon~>1~.yl)azetat (250 mg) in Tetrahydrofuran (5 ml) hinzugegebene Die Lösung, wurde 5 min lang verrührt, dann wurde Kohlenstoffdisnlfid zugegeben (73/i.l)» worauf das Gemisch für weitere 20 min verrührt wurdec Der daraus resultierenden Lösung wurde Azetylchlorid (120^1) beigegeben, "'.anschließend wurde 1 h lang gerührt* Nach Zusetzen von Essigsäure (250 >Q) wurde das Reaktionsgemis'ch mit Ethylazetat verdünnt und nacheinander mit einer wäßrigen Kochsalzlösung, einer wäßrigen Hatriumbikarbonat-Lösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen« Das Gemisch wurde über v^asserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestillierte Der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselsäuregel-Säulenchromatografie (Eluent; ein 10 : 1 -.Volumengemisch aus Benzen und Ethylazetat) gereinigt und erbrachte eine Ausbeute von 303 mg des gewünschten Produktes in Form von Kristallen«

Infrarot-Absorptionsspektrum (IiBr) Ό _TOO^ cm :

max

1780, 1740, 1700

Kernmagnetisches ResonanzSpektrum (CDCl-) (3 ppm?

2,1-0 (3H, Singulett);

2,21 (3H, Singulett); . .

2,37 (3H,'Singulett); .

3,12 (IH, Doppeldublett^ J«16,5 und 3,5 Hz);

3,50 (1H, Doppeldublett, J=16,5 und 5,0 Hz);

5,37 (2H, Singulett);

5,44 (1H, -Doppeldublett, J=5 und 3*5 Hz);

7_S61_? 8,.29 (4H, A₂B₂, J=9 Hz)/

-16

(b) p~-Iitrobenzyl 2~thioxopengpn^3-karboxylat (Verbindung Ir_e 2)

Entsprechend dem Vorgehen in Beispiel 1(b) wurde eine 5!.etra» chlorkohlenstofflösung mit.einer äquimolaren Menge 6hlor einer Lösung aus j>-Mitrobenzyl 2-£bis-»(azetylthio)methylid.en]~2-(4-ffiethylthio~2-azetidinon™1"-yl)azetat (144 mg_s 0,306 mMol) in. ' Methylenchlorid' (2 ml) zugesetzt_s um £~Nitrobenz;yl 2~[bis~ (azetylthio)-methyliäen]-2~(4-chlor-2-azetidinon-1-yl)azetat zu ergeben© Dieser rohe 4-Chlorazetidinon~Abkömmling vmrde in Methylenchlorid (3 ml) und triethylamin (43/fl) aufgelöst» dann wurden 135/^1 einer 30 %igen Methanollösung von Methylamin zugegeben j worauf das Gemisch für 15 min umgerührt wurde» Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert_β Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie gereinigt (Eluentϊ Ethylazetat) und-ergab 60 mg der gewünschten Verbin~ dung c " '

Beispiel 5 - .

(a) .p-Nitrobenzyl 2-(4"-oxo-1.3~dithietan-2-^yIiden)-2-_£>·(1 -

mtnntir-nBiir-r<nn-nriT~i:iir'n~rr'Γ^Ίίη-τΐ—ΐτττ^ι inMinn ιι ιιί i.n uii ι ! iiaiiiini'ii'iTimm [ w*"i i" i"i ii*ai*>»i'i iiiiiiWt^^afti' Tiim >~ii rj.iiμΜΐιίιΐ it tfitin ι ji^ni aifci imiIiumi tmiι * ihmmii ^!ibi h -^i ι ^hmii-^

t-butyl dime thyl silyloxye thy l)-4~me thyl thio-2-azetidinon-» 1-yiiazetat

Entsprechend dem Vorgehen in Beispiel 1(a) wurden 76 mg des gewünschten Produktes aus £-~Nitrobenzylp3-(1"-t--butyldimethylsilyloxyethyl)~4-methylthio~2~azetidinon-1-yljazetat (100 mg₉ 0_$213 mMol)

Infrarot-Absorptionsspektrum (CHÖ1„) \> cm" t

£> 1B.S.X

1758, 1730, Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDOl^) ύ ppm:

0_g04 (6H_S Singulett); Oj 8.2 (9H, Singulett); 1/23 (3H, Dublette J=6_f0 Hz); '2,07'(3H, Singulett)?

3*22 (1Η, Doppeldublett, J=4_S5 und 2,0 Hz);

4,29 (1H₈ Multiplett); "

5,36 (1H, Dublett, J=2,0 Hz);

5,25, 5₈53 (2H₈ JLB-Quartett, J=12_S9 Hz); 7_$66_S 8,35 (4H, A₂B₂, J=8_S7 Hz).

p~Nitrobenzyl 6- (1~t~butyldimethylsilyloxyethyl)r 2-thio:%:o· penara~3rkarb03cylat (Verbindung Nrβ 11)

Entsprechend dem Vorgehen in Beispiel 3 wurden 46 mg der gewünschten Verbindung aus jD-Nitrobenzyl 2-(4~oxo-»1,3~dithietan 2-yliden)-2-[^>>(1-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-4-methylthio-2-azetiäinon-1~yljazetat (76 mg) gewonnen»

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDGl^) Ό ppmi

Oj12 (6H, Singulett); 0^85 (9H, Singulett)j .1,36 (3H, Dublett,-J=6,0 Hz); -3,83 (1H, Doppeldubletts J= 10 und 4 Hz)-; etwa 4_r2 (1H,''Multiplett); 5,22 (3Hi, Singulett); .5,91 (1H, Dublett, J=4 Hz); 7,40_s 8,10 (4H, A₂B₂^ J«8,5

Zu einer Lösung aus Hezaraethyldisilaaan (619/^1) in Tetrahydrofuran (10 ml) 'wurde bei Zimmertemperatur eine Lösung aus Butyllithium in Hexan (2,08 mlj 163 mMol/ml) hinzugegeben; die so entstandene Lösung wurde 30 min lang umgerührt» Die Lösung wurde sodann auf -78⁰C gekühlt und mit einer Lösung von

£-11 trobensyl -2- (4-me thyl-thio·«'2-azet:Ldinon~1 «yl)ase tat (500 rag) in Tetrahydrofuran·(10 ml) versetzt® Efach ^O-minütigem Umrühren 'wurde 2_S2~Dimethylmalonsäuredichlorid (324mg) beigegeben und bei -78⁰C erneut für 1 h umgerührt» Dem Reaktionsgemisch wurde,nun noch· .Essigsäure hinzugefügt (1_?5 ml) ι anschließend . wurde das Gemisch'abwechselnd mit Wasser imd wäßriger Kochsalzlösung gewaschen sowie über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet» Das Lösungsmittel .wurde unter verringertem Druck abdestilliert, der resultierende Rückstand wurde säulenchromatografisch (Eluent: ein 2s 1-Volumengemisch aus Benzen und Ethyl« azetat) gereinigt und ergab 333 mg der gewünschten·Verbindung«

Infrarot-Absorptionsspektrum (CHGl₀) 1) cm i

j> max

1782, 1715. · Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDGl..) <^ ppm?

1,52 (3H, Singulett);

1,61 -(3H, Singulett)j

2 ,13 '(3H,- Singulett);

3,12 (1H, Doppeldubletts J=2,0 und 15,0 Hz);'' 3*37 (1H, Doppeldublettj J=4,0 und 15,0Hz); 5,28 (1H, Doppeldublett, J=2,0 und 4,0 Hz);' 5*34 (2H₉ Singulett);

7,54·,' 8,21 (4H₅ A₂B₂, J=9,0 H₂),

(b) p~35fitro.benz_yl 2-thioxopenam~3-karboxylat (Verbindung Nr₀ 2)

Entsprechend der Methode des Beispiels 4(b) \*vurde eine Mischung aus Tetrachlorkohlenstoff mit einer äquimolaren Menge Chlor einer Lösung aus, j>-Iit ro benzyl 2~(3,3-dime-thyl-r2,4-dioxo-1_s3~ dithian-2^yliden)-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)azetat (150 mg) in Methylenchlorid (3 ml), zwecks Gewinnung von

£-Kitroben.zyl 2~(3,3-dimethyl-2_s4--dioxo-1,3-dithian-2-yliden)-2-.(4-chlor-2-azetidinon~1«yl)azetat zugesetzt«, Diese® rohe . 4«Chlorazetidinon«Derivat wurde in Methylenchlorid (2 ml) und Triethylamin (47 /ti) aufgelöst und unter Eiskühlung mit einer 30 %igen Lösung von Methylamin in Methanol (98/^1) versetzt; anschließend wurde das Gemisch 15 min lang gerührte Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert $ der ver~ bleibende Rückstand wurde säulenchromatografisch gereinigt (Eluent j Ethy laze tat), die Ausbeute betrug 60 mg der gewünsch.« ten Verbindung» welche die gleichen Eigenschaften wie jene des Beispiels 3 aufwiese

(a) ü-Uitrobenzyl 2-(1»5~>.dioxo~1

^ * »Ι-ιιι.ιιμ »— .inFiLiHBiii'imni'«· ι ι ι in in '<l.i iiw.iii. ι «» in ι *ii. hihi ιΐι.ίηι in— — ιι·|-ι ι ni

~1,

ιι·|-ι ι nimi ι. .,

Entsprechend den Vorgehensweisen von Beispiel 6(a) wurden £-Nitrobenzyl [3- (1-t~butyldimethylsilyloxyethyl).~4,-methylthio-2-"a2,etidinon-"1-yl3azetat (2,24 g)» Hexamethyldisilszan (1,99 ml), eine Lösung von Butyllithium in Hexan (5*82 ml). Kohlenstoff*- d.isulfid (427^1) und Phthaloylchlorid ' (75O/*l)miteinander zur Reaktion gebrachte Das Reaktionsgemische wurde säulenchromatografisch (Bluent: Methylenchlorid_y Kieselgel-Säulenchromatografie) gereinigt und erbrachte 3*02 g der gewünschten Verbindung*

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl-) (S ppm:.

0,05 (6H, Singulett); .

0,85 (9H, Singulett)? 1,24 (3Hj Dublett, J=6,0Hz); 2,17 .(3H, .Singulett); , 3,22 (1H, Doppeldublett, J-2,5 und 4_s0 Hz); ' 4,0*.,4,5. (1H, Multipleft)}" 5_$18 (1H, Düblett, J=2,5 Hz);

-Θ0- r ^ ^

5-»28, 5,47 (2Η, AB-Quartett, J=13.Hz); 7_?5ο_β.8,4 (8Hj Multiplett) ₉

(b) p-Nitrobenziyl (5S, 6S)-6-(1 -fRl-t-butyldimethylsilyl-

^ ί~*Γ-^ί^·^τ-ντ·«Γττ''ν'''ΐ*τΐΊτΓ»τΓ'-'*^ι"τ*'~''"·""*¹'·**ί'"^τ'^>*'"^<'*·^Ί^*" ^ritiT T^jMrⁱ-rⁱfft-riri^jm-i-r'»ⁱiii^"»i'irT_l ^J^n_lin—iin^|MHH> m mi nniiFr a < ι · Tl n ήνι¹ ι inn ι .ii. !'iiiiiib* nil "»iiii "mi mi nnnniim'wni^iMinn Miiiinim j» rrfi "ι ium oxye thyl) -»2- thioxo penani-3-^akarboxylat (Verbindung Hr» 11)

dithiepin-

3-yliden)-2- [>-(1-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-4-me1;hylthio-2-azetiainon~i~yljazetat (3^° s) v/uirde,ähnlich der in Beispiel 6(b) beschriebenen Weise mit einer äquimolaren Menge Chlor chloriert^ das Produkt wurde dann in Diethylether (120 ml) aufgelöst« Dem Reaktionsgemisoh wurde unter Biskühlung über 10 min hinweg Ammoniak zugesetzt ₉ welches in Diethylether gelöst worden v;ar_e Der Ether wurde abdestilliert, der Rückstand vmrde mit Ethylazetat extrahierte Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Kochsalzlösung gewaschen, das Lösungsmittel wurde abdestilliert ο Der Rückstand wurde mittels Kurzsäulenchromatografie (Eluents Ethylazetat) gereinigt und ergab 1j87'g öer gewünschten Verbindung©

Beispiel 8

p-Nitrobenzyl (5S₁ 6S)~6«ti~(R)-t-biityldimethylsilylqxTCthyl]-

Triethylamin (36,9 mg) und 2-Iodopropionamid (I65 mg) .wurden einer gemäß Beispiel 5(b) zubereiteten Lösimg von £~lfitrobenzyl 6-(1-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-2«thioz:openam«3~karboxylat (165 mg) in Methylenchlorid (3 ml) hinzugegeben» Die so entstandene Mischung wurde bei Zimmertemperatur 6 h lang verrührt und dann über Macht stehengelassen« Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen und getrocknete Das Lösungsmittel wurde abdestilliert j der Rückstand wurde einer Reinigung mit« tels •Kieselgsl-Chromatografie (Eluents eine lsi- Volumen-'

mischung aus Benzen und Ethylazetät) unterzogen , um die gewünschte Verbindung zu 'ergeben (Isomer A_$ 31 mg; Isomer B, mg) ο

Isomer A . '

Infrai'ot--· Absorptionsspektrum (CHCl-) \)> „^ cm" :

3520, 3400, 1782, 1688« Kernmagnetisches Resonanzspektrum (C3XJ1-) U ρρπκ

0,12 (6Hj, Singulett); 0,84 (9H_f Singulett); 1$33 (3H₅, Dublette J=5,8 Hz); 1,54 (3H, Dublett,.J=6_S5 Kz); 3j75 (1H, Doppeläublett, J=10_f 0 un.d'4,0 Hz); 3,82 (1-H, Quartett, J=6_?5 -Hz),; 3,98_00β4ί47 (1Η, Multiple«); ' 5,11, 5,37..(2H,'AB-Quartett, J=1|_t4 Hz)j 5,63 (TH, Dublett, J=4_?0 Hz); 6,05 (2Hj₁ breites Singulett); " 7,53, 8,15 (4H, AgB₂, J=9_fO Hz),

Isomer B

1

Infrarot-Absorptionsspektrum (CHCl-) y cm:

3 520, · 3400, 1782* I688_e Keramagnetisches ResonanzSpektrum (CDl-) if ppm:

0,13 (6H, Singulett);

0*84 (9H, Singulett);

1,36 (3H, Dublett, J=5,5 Hz);

1_S54 (3H, Dubiett',. J»7,O Hz);

. 3j74 (IH, Doppeldublett,.J=10,0 und '4,0 Hz);

.'3p77 (1H, Quartett^ J=7,0 Hz) ι

ΘΖ~ _η *

3,9.8·_β.·4ν48 (1H, Multiple«); 5,O9_s 5»35 (2H₅ AB~Quartett_s J=14,4 Hz); 5,60 (1H₉ Dublett, J«4,0 Hz)?

6_$24 (2H, breites Singulett)?

7,53,' 8,13 (4H,- A₃B₃, J«9,3

.2- (i-karbamoyletliylthio) penem« 3~'karboxylat(Ve^indiingHre 73)

Das Isomer Ä von

Das Isomer A von j>-Hitrobenzyl (5S, 6S)-6-|]i~(R)«t-butyldjLinethylsilyloxyethyl}«-2«-(1«»karbamoylethylthio)penem-3-karboxylat (51 mg) wurde in XyIen aufgelöst und mit Hydroquinon (2,5 versetzt© Das Gemisch wurde 1 h lang auf einem Ölbad bei 140⁰C in einem Stickstoff-Gasstrom umgerührt© Das Lösungsmittel wurde sodann bei vermindertem Druck abdestilliert _o Der Rückstand wurde mittels Kieselgel«Chromatogra,fie (Eluent: ein 1:1-Volumengemisch. Benzen und Ethylazetat) gereinigt^ um-die'gewünschte Verbindung sowie unreagiertes Ausgangsmaterial hervorzubringen_e Das zurückgewonnene Startuiaterial wurde erneut zwecks Erlangung'weiterer Ausbeute erhitzt® Der Gesamtertrag betrug 36 rag*

1 «»1

Infrarot«Absorptionsspektrum (CHCl,) V.,„__ cm" ;

j 1U8.X

3520, 3400, 1785, I685_e Kernmagnetisches .Resonanzspektrum. (CDCIo) Ö

0_?03 (3H, Singu lett)} 0,08'(3H, Singulett); · Oj78 (9H,"Singulett); . 1,15 (3H, Dublett, J=6,0 Hs)1 : 1,52 (3H., Dublett, J=T₈OHz);.

,3,7V (1H,., Doppeldubletty J«4,Q'und 1,8 Hz); 3-,85'(1H, Quartette J=7,0 Hz); 4,0...4,4 (1H, Multiplett); 5.16, 5,38 (2H_S AB-Quartett, J=13,5 Hz); 5,64 (1H, Dublett, J^1,8 Hz); 6j4O (2H, breites Singulett); 7,62, 8,20 (4H, A₀B₃, J=8_?7 Hz)_e

Isomer B von jD-Hitrobenzyl (5S₉ 6S)»6->[^1-(R)~t-butyldiraeth.yl« silylo3cyet'kyl)--2~ (1-karbamoylethylthio Y] penem-3-karboxylat (60 mg) -wurde unter den gleichen Bedingungen wie bei der Herstellung von Isomer A in Xylen erhitzt und erbrachte eine Aus* beute von 39 mg der gewünschten Verbindung«

«.1

Infrarot-Absorptionsspektrum (CHCl^) '\> ^„^ cm :

ρ siez

352O_s 3400, 1785, Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl^.) cS ppm?

. 0,04 (3H, Singulett);

0,07 (3H_S Singulett);

0_f83 (9H, Singulett);

1,22 (3H, Dublett, J=5,8 Hz);

1,60 (3H, Dublett, J=7,2 Hz);

3_?78 (1H, Doppeldublett, J=4*0 und 1,8 Hz);

58 914 18

3*92 (1Hj Quartett J.'« 7*2 Hz); 4*1 - 4_S5 (1H_g Multiplett); "5,25 - 5_S47 '("2H, AB-Quartett, J « 13,8 Hz); 5,73 (1H, Doublett, J = 1_t8Hz); 6j,44 (2Hj₅ breites Singulett)? 7*73 8,33 (4H_S A₀B₉₉ J =» 8,1-Hz).

iel 10

carbamoyläthylthio)penem«*3~ca:rboxylat (Verbindung Hr₀ 78)

*iSt^,Ttt!nrttwn~™*:-Ttti^mr&m!*^iir-irrn-in<i—"-rn-i-r-iwi .iiii.'n'iBiTir-.Λΐ ivin πι nirinr nr· iT7iii n ltiii iininnrnii-n --in» iiCTiifc "»' > mioniiiii?m\ n ii. H iliwiin mm iiw ιι.ιιιΓΓι -srscnonxvwxaaBMSaartxa

Isomer A

Essigsäure (38^9^0.1) u&& Tetrabutylamraoniumfluorid (102 mg) wurden einer Isomer-Ablösung aus jg-Kitrobenzyl (5R^ 6S)-6·« Li- (R)-t-butyldime thylsilyloxyäthylj «2- (1-carbomoyläthylthio)penem->"Carboxylat (35 mg) in Tetrahydrofuran (1 ml) zugesetzt© Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 2 Tage stehengelassen» Die Reaktionsmischung wurde dann mit Äthylazetat verdünnt und nacheinander mit einer gesättigten, wäßrigen Hatriumchloridlösungj, einer wäßrigen Hatriumbicarbonatlösung (5 % w/v) und einer gesättigten,wäßrigen Natrium='. Chloridlösung gewaschen» Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und ö.er Rückstand mittels Kieselge!chromatografie (Bluents eine 10s1 Volumenmischung aus Chloroform, und Methanol) gereinigtg damit 20 mg der gewünschten Verbindung entstehen«,

Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) Ί? _max cm" : 3420, 1780,' 1673, T655.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (heptadeuteriertes Dimethylformamid) 0 ppm:

1,20 (3H,. Dublett, J=SiO

1,48 (3H, Dublett, J=6_S5 Hz); 3,63.;.4,43 (3H,'Multiple*t); 5,22s 5,40 (2H,'AB-Qua»tett, J=H, 1 Hz); 5,70. _(1H, ^:Dublett, J=1,;5.Hz); ' 7,03*·'·7ρ25 (-2H, breites Singulett); 7,68,; 8,15 (4H, A₂B₂₅ J=8,7 Hz).

Das Isomer B von j>-Nitrobenzyl (5R, 6S)»6-['1-(R)«'t«butyläime" thylsilyloxyethyl] ~2«( 1-karbamoylethylthio) penem«·3-karboxylat (38 mg) wurde in der gleichen Weise wie das obige Isomer A behandelt und erbrachte 20 mg der gewünschten Verbindung»

Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) V cm s 343O_f 1788_S 1685, 1655«

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (heptadeuteriertes Dimethylformamid) Ό ppm;

1,25. (3H, J=5,5 Hz);.

1,58 (3H, Dublett, J=7,5Hz); .

3,62»..4,30 (3H_S Multiplett); 5,24, 5,45 (2H, AB-Quarteit, J-13,8 Hz); 5,78 (IH, Dublettj J=1,5 Hz); 7,06_e«,7,38. (2H, breites Singulett); 7,75, .8,21 (2H, A₂B₂, J«8,70 Hz).

AP C 08 J/228 171/6 58 91V18

Beispiel 11

Natrium ( 5E₁ 6S)-2-Ci-karbaBao,flettarlthio)-6-/^-(R)-hydroxyethYl7peneⁱm~3~karbo3OT'la1; (Natriumsalz der Verbindung Hr₉ 65)

Das Isomer A von £~N it ro benzyl (5R_$ 6S)~6-~^1-~(E)~hydroxy- ethyI/-2-(1-kärbamoylethylthio)penem-3-karboxylat (20 mg) wurde in einer Mischung aus tetrahydrofuran (4 ml) und einer Phosphatpufferlösung·(pH 7,10, 4 ml) aufgelöst. In dieser Lösung wurde ein 10 % Masse/Masse Palladium—-auf-Holsskohle-Katalysator (38 mg) suspendiert,, Die Suspension wurde 1,5 h lang mit Wasserst off gas in Berührung gehalten«, Nach Vollendung der Reaktion wurde das Eeaktionsgemisch unter Verwendung eines Gelite- (Hand θ Is na ine) Filterhilfsstoffes unter vermindertem Druck filtriert, um den Katalysator zu entfernen« Das Filtrat isurcle extrahiert und mit Ithylazetat ge~ waschen^ die organische Phase wurde verworfen, und das Wasser wurde von der wäßrigen Phase unter Gewinnung von etwa 1 ml eines Gemisches abdestilliert, welches chromatografisch mittels Diaion HP-2QA.G (100 »_ee 200 Maschenweite) gereinigt wurde und so 10 mg der gewünschten Verbindung ergab«

Infrarot-Absorptionsspektrum (EBr) # _. era""': .34.00, 176O₉ 1670_s 1585«

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D₂O) <^ppms 1,30 (3H_$ Dublett, J=6,0Hz)?

1»51 (3H, Dublett-, J=7,OHz); .

3j93 (1Hj Doppeldublett, J^6,0 und 1,5 Hz); 4,02'(1H, Quartett, J=ZjOHa);' 4,15 *-»« 4,4 (1H, Multiplett); 5,68 ^V(1H, Dublett, J=:1,5 Hz)/'

· «»β«=. / / H 1 / 1 K

Isomer^JB

Das Isomer B von £~Nitrobenzyl (5R_S 6S)«6-'[i~(R)-hydroxyethyl]-2~(1~karbamoylethylthio)penem~3~karboxylat (20 mg) wurde in der gleichen Weise wie das obige Isomer A behandelt, um 10 mg der gewünschten Verbindung zu erhalten^

Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) T) „„ em :

max

3400, 1760, 1670,. 1585« Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D₉O) V PP^m:

1_?29 (3Hj, Düble tt, J=6,0Hz);'

1,54 (.3H, -Dublett,. J=7,0 Hz);

3,91 (1H_S Doppeldublett, J= 6,0 und 1.,5'Hz); 4jO1 (1H-, Quartetts J*= 7,0 Hz); . ' .

4,15.«»4,40'(1H, Multiplett);

5,69 (1Hi -Düblett, J=1,5 Hz)·

Me thyl 2- (3«_T3»3-trifluor-2-oxopropylthio)penem-3-karboxylat-»

Sulfurylchlorid (59,7 mgj 35,8/<l, 0,442 inMol) wurde einer Lösung von Methyl -2-(methylthio-2-azetidinon-1«-yl)~2-(4-'trifluor» methyl-4-'hydro2:y-1,3-^edithiolan-2-yliden)azetat (166 mg, 0_s442 mMol) in Methyienchlorid (3 ml) bei Zimmertemperatur unter Umrühren zugesetzte ITach. diesem Hinzufügen wurde für weitere 3 min umgerührt, und dann wurde das. Lösungsmittel zur Erlangung des rohen Me thyl 2- (4-chlor- 2-aze t idinon-1 ~yl) - 2-r (4- tr if lxiorme thyl-4-hydroxy«1,3'-dithiolan-2-yliden)azetats 'abdestilliert» Diese 4-Chlorazetidinon-Verbindung wurde ohne Reinigung in Methylenchlorid (3 ml) aufgelöst, -mit Triethylamin (185/vü.) versetzt und anschließend 2 h lang bei Zimmertemperatur verrührt» Das Lösungsmittel wurde unter verminderten! Druck aus dem Realctionsgemisch herausdestilliert« Der verbleibende Rückstand wurde in Ethylazetat aufgelöst und mit einer wäßrigen Lösung von Natrium«

Chlorid gewaschen sowie anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet^ Das Lösungsmittel.wurde unter vermindertem Druck abdestilliert _s und der Rückstand wurde mittels präpprativer Dünnschichtchromatografie (Bluents ein 3s2 Volumengemisch aus Benzen und Ethylazetät) gereinigt § um 63 mg des gewünschten Produktes in Porm von Kristallen zu·ergeben«

Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) T? „,__ cm" :

max

1675* 1770, 3330* Kernmagnetisches ResonanzSpektrum (CD„_eCO»CD^) ό ppm:

3,4?" (2H_S Singulett);

3,48 (1H, Doppeldublettj J=17 und 2Hz); 3_S94 (1H_S Doppeldublett, J=17 und 4 Hz); 5»83 (1H₉ Doppeldublettj J= 4 und 2 Hz); 6,43 (2H, breites Singulett),

p.->lüitrobenzyl. 2-(3s 3« 3-trifluor"2«°oxopropylthio)penem-3"karb ogylathydrat (Verbinduna Ur_e 78)

Cremäß der Verfahrensweise aus Beispiel 12 wurde das gewünschte Produkt in Porm von Kristallen aus j)~lTitrobenzyl 2«(4""methyl« thio-2*-azetidinon-1~yl )«-2~ (4~trif luorme thyl-4-hydroxy«1, 3^äi~ thiolan-2««yliaen)azetat gewonnen«,

Kernmagnetisches Resonanz Spektrum (CD^eCO₀CD.-,) 0 ppms

3,44 (2H, Singulett);

3,46 (1H, Doppeldublett, J=17 und 2Hz);

3,90 (1H, Doppeldublettj, J«17-und. 4-Hz) ;

5,50 (2H_S AB-Quariett, J=H Hz);

5,79 (1H₅ Doppeldublett, ".J=4 und 2 Hz);

6,48 (2H5 breites Singulett);

."7,75, 8,26 (4H, A₀B₀, J=9 Hz).

P-Iitrobenzyl

Gemäß der Verfahrensweise aus Beispiel 12 wurde das gewünschte Produkt in Form von Kristallen aus pj=Hitrobenzyl 2-(4~hydroxy-4-inet< hyl-1 ,3-dithiolan«2«yliden)-2- (4-»niethylthio-2-azetidinon» 1«-yl)a2;etat gewonnen*

Massenspektrum m/es 394 (M⁺)β InfraroWLbßorptionsspektrum (CHCl₀) *\? _TOrinr cm"" ϊ

j IuSjC

1805, _s1720, 1700«

Kernmagnetisches Resonanzßpektrimi (hexadeuteriertes Ditnethylsulfoxid) O ppm?

2,12 (3H, Singulett);

• 3_f41 (1H, Doppeldublett, J=16,O und 2,0 Hz); 3,75 (IH, Doppeldublett, J=16,O und 4,0 Ha); 4,04 (2H₉ Singulett); _; ^:

5,26 (2H_S breites Singulett)·, 5,66-(1H, Doppeldublett, J=4,0 und 2,0 7,59, 8,14 (4H, A₂B₂, J=9_s0 Hz)_e

15.

p-Nitrobenzyl 2-phenazylthiopenem-3-kai'boxylat, (Verbindung Ir»23).

Gemäß der Vorgehensweise aus Beispiel 12 wurde das gewünschte Produkt aus p_~Hitrobenz;yl 2-(4~hydroxy~4'-phenyl-1_s 3~*dithiolan-'2-yliden)-2-» (4™niethylthio-2«»azetidinon« 1 «yl) azetat gewonnen»

Infrarot-Absorptionsspektrum (CHCl-) V' ™ cm" ί

1805, 1715, 1695c Kernmagnetisches Resonanzspektruin (CDGl-) 6" ppm;

-.>, er ft'n T)r,^r>a-\ ΑμΎϊΊο+Λ. . .Τ= IR .^ imri 9.0

3,83 (1Hf -Doppeldubiett, J=15»3 und 4,0 Hz) j 4j52 (211, breites Singulett);

5,39 (2H, Dublett);

5,76 (1H, Doppeldublett, J=4_p0 und 2_$0 Hz)?

7,45..^.8,40 (9H, läultiplett)«

Beispiel 16

(Verbindungjfr» 80)

Sulfurylchlorid (28,5 mg* 0,211 mMol) wurde einer Lösung von ^«Nitröbenzyl 2-(-4-JHe^yItIIiO-2«azetidinon-1-yl)~2«(4-oxo-1,3** dithiolane2-yliden)azetat (90 mg_s 0,211 mMol) in Methylenohlorid (2 ml) im Eisbad unter Umrühren zugesetzt« Haoh Abschluß des Zusetzens wurde die Lösung 10 min lang verrührt\ anschließend wurde das Lösungsmittel bei O⁰C zwecks Erlangung der rohen 4-Chlorazetidinon-Verbindung abdestilliert_β Dieses Produkt wurde ohne Reinigung in Methylenchlorid (2 ml) aufgelöst und bei O⁰C mit einer aus einem molaren Überschuß von Ammoniak in Methylenchlorid bestehenden Lösung versetzte Diese Lösung wurde 1 h lang bei O⁰C umgerührt«, Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand wurde säulenchromatografie^ (Eluents Ethylazetat) gereinigt und ergab 17 mg des gewünschten Produktes in Form von Kristallen©

Infrarot«Absorptionsspektrum (ICBr) "p „,__ ein" %

max

3370_s 3180, 1785j 1685,

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (heptadeuteriertes Dimethyl-

formamid) O ppi; " .

3j63 (1H, "Doppeldubiett, J«14,.4'und 20 Hz); 3j93 (2H, Singulett)? ' ' 3,98 (IH₅ Doppeiaublett, j=14,4 und 3,5'Hz)$ 5_s4O_s 5,56'(2Ii, AB-Quarteti, J=14_?1 'Hz); / 5,92 (IHp Doppeldublett-, J=3,5'und 2,0 Iz);

7,28 (21I₉ breite_ts Singulett); 7_S86₉ 8,34 (4H, A₃B₂, J=9_?0 Hs)

Beispiel 17

fc11 i^a π 1 ppfc in Ii Γ^ Βιι ι ΓίϋΊ H 1 ' In ι ι«* ^fc^-»^^ >Ί

P-Nitrobenzyl 2~(N-methvlkarbamoylmethylthio)penem-3-karboxylat

^'iiMiiwr'^'^Tnr'^'rir'ir'Brirvrftt^TTpMfcjifif^Tr-fr.iri'rTrTiTii ' τ ->r-rir*rmn rrrr"twTt rthrrrrrrriTTrr-rtTn ι r iiίτι ιι'τγτ*ί***Τ*'-^ί-*^Μ*^1ι**>*Εΐι » ! ! ! n — ii— iirrrrrrrrcumii—rrnrfrfriifrrp

(Verbindung Nr_β. 815

Eine Lösung von Chlor (0^234 mMol) in Tetrachlorkohlenstoff vjurde unter Biskühlung und Umrühren einer Lösung aus g-Nitrobenzyl 2~ (4-methylthio«2-azetidinon-"1»'yl)-2-(4-0X0-1,3-dithiolan-2-yliden)- , azetat (100 mg_s 0_s234 mMol) in Methylenchlorid (1_S5 ml) zugesetzt« Nach Abschluß des Hinzufügens wurde die Lösung weitere 5 min lang, verrührt; dann wurde das Lösungsmittel zwecks Erlangung der rohen 4-Chlorazetidinon-Verbindung bei O⁰C abde'stilliert_c Dieses Produkt wurde ohne Reinigung in Methylenchlorid (1_}5 nil) aufgelöst und mit einer Lösimg von Me-thylamin in Methanol (entsprechend 0j468 mMol) bei O⁰C versetzte Nach einstündigem Umrühren bei dieser Temperatur wurde die Lösung mit Y/asser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet© Daran anschließend wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert» Der verbleibende Rückstand wurde saulenchromatografisch (Eluent: Methylazetat) gereinigt und ergab 18 mg des gewünschten Produktes*

Infrarot-Absorptionsspektrum (IiBr) Ό em"" : 3300, 1775, 1678_S 1640.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (heptadeuteriertes Dimethylformamid) O ppm:

2_$77 (3H, Dublettj J=5,0 Hz);

3,65 (1H, Doppeldublett, J=16,2 und.2,0 Ήζ);' 4,04 (IHj Doppeldublettj J=i6y2 und 4_f0 Hz);

3,93'(2H,. Singuleft)'; ·'.. ,

5.,42,- .5,60 .(2H, AB-Quarte.tt, J=i4_s4 Hz)? 5,96 (1H, Doppeldublett, J=4,0_:und 2,0 ^;Hz);

7,91, " 8,40 (4H, A₀B₀, J=8,7.Hz)· - '

Beispiel 18

p-Nitrobenzyl 2-*t1^karbamoylethylthio)penem~3™karbo:x:ylat_s eine

m »» !CTiftwaaiii .«M«*&^^*»MJ»iia«Arcn»«J«Murtai·.·^^ ! > —i vur«htf^Ka,t»i 11 «nigienwrnma , —— *τίιιι im immun »imiimi—

Mischung aus. zwei Isomeren (Verbindung Hr₀ 82)

Entsprechend der Vorgehensweise aus Beispiel 17 wurde die kor~· respendierende 4-Chlorazetidinon~Verbindung aus jD-Hitrobenzyl 2-(5-methyl-4-oxo-l,3™clithiolan-2»yliden)~2-(4-methylthio-2-azetidinon~1.-yl)azetat (80 IUg, 0,182 mMol) gewonnen« Das Produkt vrarde im weiteren mit einem Ammoniaküberschuß zur Reaktion g-e-" •bracht, um das gewünschte Produkt (Isomer A 15 mg,' Isomer B 18 mg) ζμ erlangen«

Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) V_n. cm~ :

3420_$ 3180, 1777, 1670, 1-650.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (heptadeuteriertes Dimethylformamid) S pprnt .

. 1,57 (3H, Düblett, J=7,0Hz); r

3,51 (1H, Doppeldublett, J=15*9 und 2,0 Hz); 3,92 (1H, Doppeldublett, J«15,9 und 4,0 Hs); 4,10 (1H, Quartett, J=7,0-Hz); . 5?31, 5,48 (2Η_Ε AB«Quartett, J--15_?3 Hz); 5_S88 (1H, Doppeldublett ρ Jr*4»0 und 2,0 Hz); 7,24 (2H, breites Singulett); 7,81, 8,28-(4H,^: A₂B₂, Je9,'O Hz),

I^oiner^JB · . '

Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) "S) ^₇. cm j

3420, 3200_g 1760, 1.685,".. 1665, 1653«

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (heptadeuteriertes Dimethylformamid·) 6

!52 (3H.,.. Düblett, J=T₈O Hs)?

- 03 ~ A Aft I ψψ

3.59-(1H, Doppeldublett,. J=16,5 und 2,0 Hs)?

3,98 (1H, Doppeldublett_? J=16_S5 und A₉O Hz) j 4,13 (1Hy Quartett, J»7,0 Hz)?

5,36, 5,54 (2H, AB~Quartett,-J«14,4 Hz); 5,93 (IH, Doppeldublett j J=4,0 und 2,0Hz)?

7,35 (2H, breites Singulett); 7,91s 8,40 (4H_g A₂B₂₅ Jb9,0-Hz).

eine Mischras aus zwei Isomeren (Verbindung Ur« 83)

Entsprechend der Verfahrensweise aus Beispiel 18, jedoch unter Ersetzen des Ammoniaks durch Methylamin, wurde das gewünschte Produkt (Isomer A 13 rag_s Isomer B'19 mg) aus £--Nitrobenayl 2«

tldinon-1-yljazetat (80 ing^ 0,182 mMol) gewonnen,» Isomer^JL

Infrarot-Absorptionsspektrum (ICBr) V cm"* : 343O_f 1792_S 1670, 1655.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (heptadeuteriertes Dimethyl formamid) $ ppm:

1,53 (3H_$ Dublett, J=7_tQ Hz); 2,70 (3H, Dublett, J=5_?0 Hz); 3,58 '("1H, Doppeldublett, J=16_S5 und 2,0 Hz)₅ 3,97 (IH, Doppeldubletty J=16_S5 und 4,0Hz); 4,08 (1H_f. Quartett, J=7,0 Hz); 5i35_? 5s5O (2H_? AB-Quartett,·J=13,8 Hz); 5,91 (1H₈ Doppeldublettj, .J=4,0 und 2,0Hz); 7*83, 8,31 C4H, A₂B₂, J=9.,3 Hz);

1OjO (IHj, breites Singulett)·

•»I

Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) V „__. cm ϊ

3300, 1783» 1680_s 1645»

Kernmagnetisch.es Resonanzspektrum (heptadeuteriertes Dimethylformamid) ö ppm:

1_S50 (3H, Düblett, ;J=7,o'Hz); 2,68 (3H,,Dublett, J=5_s0 Hz); . 3_S36 (1H₅, Doppeldublett, J» 15,6 und 2,0 Hz); :3,96'·(1Η, Doppeldubiett, J=15,6 und 4_s0 Hz);. 4_s0? (1.H, Quartetts J»7,0 Hz); . '

5,36,'' 5₉52 (2H_S AB-Qtiartett, J=15,6 Hz); 5,88 (1H, Doppeldublett, J=4,0 und 2,0 Hz); 7,84, ' ..8,31 ,(4H,-.A₂B₂, -J=Aj-O Hz)...

Beispiel 20 ^-

P-ITi trobenzyl 2- (H _s H-die thylkarbamoylme thylthio) penem--^-karbpxylat ^Verbindung Hr₀ 84), · ^;'

Entsprechend der Verfahrensweise aus Beispiel 16, jedoch unter Ersetzen des Ammoniaks durch Diethylamin wurde das gewünschte Produkt in einer lienge von 17 nig aus js-Hitrobenzyl 2~(4~oxo~1,3- äithiolari~2-yliden)-2-(4~Biethylthio-2-azetidinon~1-»yl)azetat (46_S6 mg, 0,109.mMol) gewonnen«

Massenspektrum m/e: 451 (M⁺) _o .-

Infrarot-Absorptionsspektrum (GHCI₀) \) _ma cm"™ s

1795, 1693, 1640* Kernmagnetisches Resonansspektrma'(CDGl₀) cf ppms

0,9-2·..1,32 (6H, Multiplett); ' 2,94»..3,68 (6H, Multiplett); -

3^78 (2H, Siiigulett);-; /"....

• c Λ A c: 10 ( OTT λ Xi r·,-, ·,.--. ™·!-.». ·;- 4. τ_ί ο ο τι..,\ .

-05"-

7,56,. 8,14 (4H._f'A₂B₂,'J=9,3 Hsa). ' Beispiel 21

—UZKiazattmmGejaeJnraitXMi nium»— i'f*

Entsprechend der Verfahrensweise aus Beispiel 17, oedoch unter Ersetzen des Methylamins durch Ethanolamin wurden 56 mg des gewünschten Produktes aus £~Nitrobenzyl 2~(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)-'i2-(4-oxQ-1,3-dithiolan-2-ylideii)äzetat (110 .mg', 0,258. mMol) gewonnene

Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) V cm*" s

IUÄ

3380 (breit), 3280, 1780, 1670, 1635*

Kernmagentisches- Resonanzspektrum (heptadeuteriertes Dimethyl formamid) O ppm?

3,04....3,60 (4H, Multiplett); ·

3,86 (2H, Singulett);

3,55 (1H, Doppeldublett, J=15,6 und 2,0Hz); 3,90 (1H, Doppeldublett, J=15,6 und 3,5 Hz); 4,55 (1H, breites Singulett); 5,26, 5,42 -(2H, AB-Quartett, J=13,5 Hz); 5,7β;(1Η, Doppeldublett, J=3,5 und 2,0 Hz); 7_S72, 8,19 (4H, A₂B^ J=9,0 Hz); 8,16 (1Hj breites Singulett)©

ΐΙοΣΎ^β'^ onylme t hy Hear b amp ylme thyl«

thio) penem- 3-karboxylat(Xerj^ctoig Ifre8£)

Entsprechend der Verfahrensweise aus Beispiel 17, jedoch unter Ersetzen des Methylamins durch £-Hitrobenzylglyzinat wurden

89 nig des gewünschten Produktes aus jD-liitrobenzyl 2-(4~methyl-'thio-»2-azetidinon~1~yl)-2-(4-o.xO'-1,3~dithiölan-2~yliden)azetat (110.mg, 0,258 mMol) gewonnen«»

Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) V „..,_ cm : 3375, 1785, 1730, 1670, 1653*

Kernmagnetisches Resonan&spektrum (heptadeuteriertes Dimethylformamid) C ppnu

3,52 (1H₉ Doppeldublett_s J=1,3_f? und 2,0 Hz); .3,9β' (IH, Doppeldüblett, J=13,5 und 4_fOHz)V 4,01 (2H_S Singulett); 4,17 (2H, Dublett, J=5,5 Hs); 5,41 (2H, Singulett); 5,56,, 5_S38 C2H, AB-Quartett, J«14,1 Hz) ; 5,90 (1H, Doppeldublett, J=4,0 und 2,0 Hz); 7,81., 8,38 (4H, A₂B₂, J=8_S7 Hz); 7,90, 8,38 (4H₈ A₂B₂, J=9,3 Hz)j 8,85 (1H, Multiplett). " . . ; ·.

p-Nitronenzyl 2- (2"-morpholino-2-oxoethylthio)penem

Entsprechend der Verfahrensweise aus Beispiel· Ί6, jedoch unter Ersetzen des Ammoniaks, durch Morpliolin wurden 27 mg des ge~ v/ünschten Produktes aus £-Iitrobenzyl 2~(4~"methylthio~2-"azetidi·- non«"1<-yl)-»2-(4-o3:o-1 _t3-"öithiolan-2-yliden)aKetat (93,4 mg, 0,219 mMol) gewonnen« " ·

Massenspektrum m/e ϊ 4-65 (M )« ;. . , Infrarot-Absorptionsspektrum (ICBr) V „_1ΟΛΓ cm" 1785» .1675, 1635*

Kernmagnetisch.es Resönanzspektrum (heptadeuteriertes Dimethyl formamid) 6 ppm:

3,28*0*3*94 (1OH, Multiple«);

4,24 (2H, Singulett); .

5,35, 5,49 (2H, AB-Quartet.t, J=14,1 Ha); 5,87 (1H, Doppeldublett, J=4,5 und 2,5 Hz); 7,81, 8,28 (4H, A₂B₂, J=9,3 Hz)«

Beispiel 24

Entsprechend der Verfahrensweise aus Beispiel 16, jedoch unter Ersetzen des Ammoniaks durch N~(£-Uitrobenzyloxykarbonyl)piperazin wurden 72 rag des gewünschten Produktes aus £~Nitrobenzyi-2-(4-meth.yltliio-2-azetiäinön-1-yi)-2-(4-OÄO-1»3~ di thiolan- 2-yliden)azetat (131 nig, 0,307 mMol). gewonnen*

Infrarot-Absorptionsspektrum (CHGIo) V ,.„„,, cm :

1790, 1720 (Schulter), 1695, 1648· ^; Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl-) 0 ppm;

3»34···3,83 (2H, Multiplett)j

3,60 (8H, breites Singulett);

3,97 (2H, Singulett);

5,-1O.-.*5»66 (4H, AB-Quartett)i

5,78 (1H, Doppeldublett, J=4₅0 und 2,0 Hz); 7,61_s 8,30 (4H, A₂B₂, J=9_s0 Hz);

7,71, 8,30 '(4H, AgB₂, J=8»4 Hz)₉

.Entsprechend der Verfahrensweise aus Beispiel 17, jedoch untes

Ersetzen des Methylamins durch eine Lösung von Hydras in in Methanol wurden 20 mg des gewünschten Produktes aus £~l\fitrobenzyl 2-(4-rnethylthio~2-azetidinon-1-yl)-"2~(4~oxo™i _S3~dithiolan-2-yliden)-azetat (100mg, O_s234 mMol) gewonnen»

Infrarot-Absorptionsspektrum (ICBr) "D _mnv cm ;

3470, 3320, (breit), 1785_$ 1675, 1650»

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (heptadeuteriertes Dimethylformamid) 6 ppm s

3,46 .(.1H, Doppeldublett, J«17.,1 und 2,0Hz); 3_?95 '(1H, Doppeldublett, J=17,1 und 4,0 Hz); 3_S79 (2H, Singulett); . . ·

' 4j50 -(2H, breites Singulett);

5*25, 5i42 <2H, AB~Quartett, J=13,5 Hz); 5?78 (1H, Doppeldublett, J4_f0 und 2,0Hz); 7,74, 8,23 (4H, A₂B₂, J=9_s0 Hz); 10,32 (1H_S. breites Singulett)»

p.~Hitrobenzyl 2- (üT-hydroxykafbamoylme thylthio) penem- 3~karboxylat (Verbindung Hr₀ 89)

Entsprechend der Verfahrensweise aus Beispiel 17» ö^edoch unter Ersetzen des Methylamins durch eine Lösung von -Hydroxylamin in Methanol wurden 41 mg des gewünschten Produktes aus £-Nitrobenzyl 2-(4-methylthio-2-azetidinon-1~yl)-2-(4~oxo-1,'3-dithiolan-2-yliden)azetat (200 mg, 0_?468 mMol) gewonnen«,

•Infrarot-Absorptionsspektrum (EBr) V „,,._ -cm*" :

3440, 3250, 1780_g 1670, 1637.

Kernmagnetisches Resonanzspektrua (heptadeuteriertes Dimethyl formamid) $

3,10.,*4,H'(4H, Multiplett);

5,25©· 5*41 (2Η, AB-Quartett, J=H,7 Ha); 5,77 (1H, Doppeldublett); 7,72, 8,24- UH, Α₂Β_?ί JM 1,7 9,30 (1H, breites Singulett); 10,84 (1H, breites Singulett)

p-Hitrobenzyl 2- (H-methoxykarbajaoylmethyItMo)penem--3-karboxylat

Gemäß Vorgehen in Beispiel 17, jedoch unter Ersetzen des Methyl amins durch eine Lösung von jD-Methylhydroxylamin in Metha.no 1 wurden 44 mg des gewünschten Produktes aus jj-ltfitrohensyl 2-(4~ m-ethylthio-'2™azetidinon«1-yl)~2-~(4-^ooxo1 s,3-di thiolan- 2~7liden)~ a^etat (110 mg₉ 0,258 mMöl) gev^onnen,

Maßsenspektrum m/e t 425 (M )₀

Infrarot-Absorptionsspektrum (ChCl^)V cm""': 3380, 1795, 1695,

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (heptadeuteriertes Dimethylformamid ) ^ ppm?

3,53 (1H, Doppeldublettj J=16,8 und 2,0 Hz); 3,72 (3H, Singulett); . 3,85 (2H_f Multiplett);

3,91 (1H, Doppeldublett, J=16_S8 und 4,.0Hz); 5,38, 5,56 (2H_? AB-Quartett,"J=13,2 Hk); 5,90 (1H₈ Doppeldublett, J=4,0 und 2,0Hz); 7,80, 8,28 (4H_S A₂B₃₅, J=7,5 Hz); 8^85 (1Hj₁ breites Singulett)« . >

p-lfitrobenzyl 2- (2-»karbamovlethylthio) penem-3-karboxylat

Entsprechend der· Vorgehensweiße von Beispiel 1-6 wurde pj-Hitrobenzyl 2-(4~methyli;hio~2-azet±dinon-1-yl)-2~(4-o:5co1,3-dithian~2~ yliden)azetat (91 mg_s 0,207 niMol) mit einem Überschuß an Ammoniak zur Reaktion gebracht, um 15 mg des gewünschten Produktes zu ergeben« ·'·..'.·

Infrarot-Absroptionsspektrum (KBr) Λ) cm™ : 3370, 3130, 1795» 1688, I650/

Kernmagnetisches ResonanzSpektrum (heptadeuteriertes Dimethylformamid) <5 ppm:

3,10...4,15 -(6H, Multiplett); 5*92 (1H, Doppeldublett, J~4,0 und 2,0 Hz); - ; 5,27* 5,51 (211, AB-Quartett, J=13,8Hz); 7j00 (2H₅, breites Singulett); 7,84, 8,33 (4H, A₂B₂, J=SJHz).

Beispiel29 ' '

^ CTTTimjniTnriig^iijq.fiignn—i.wiiii wn-irt-ia

p-Hitrobenzyl 2«(p"?nitrobenzylozykarbonylmethylthio)penem~3~

Entsprechend dem Vorgehen in Beispiel 17 wurde £-Nitrobenzyl 2-(4~methylthio-2-azetidinon-'1-yl)«2-(4-0x0-1,3~dithiolan-2-ylid.en)azetat (I50 mg., 0_s234 mMol) mit Chlor zur Reaktion gebracht,· um die rohe 4~0hlorazetiäinon-Verbindung zu ergeben. Diese Verbindung wurde" in Methylenchlorid (1,5 m3.) aufgelöste Der Lösung wurde unter Eiskühlung jD-Iiitrobenzyl-Alkohol (35y8 mg, 0_$234 mMol) und Triethylamin (35*4 mg* 0,351 mMal) zu-,gesetzt; anschließend wurde die Mischung 1_S5 h lang umgerührt© Nach Abschluß der Reaktion wurde das .Reaktionsgemisch hintereinander mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Kochsalzlösung gewascheile. Danach wurde das'Gemisch über wasserfreiem 'Natriumchlorid getrocknet* Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abd&stilliert. der Rückstand wurde säulenchroma;

tografisch (Eluents ein 4:1 Volumengemisch aus Benzen rind Ethyl asetat) gereinigt und ergab 25 mg des gewünschten Produktes«

—1

Infrarot-Absorptionsspektrum (CHCl-) Λ) cm :

.1788, 1740, 1690, Kerxmiagnetisches Resonanzspektrum. (CDCl-) 6 ppms

3.80 (2Hi Singulett);

3»49 (1H, Doppeldublett, J«1.6.,-5 und 2,0 Hz);

3.81 (1H, Doppeldublett, J=16,5 und.4,0 Hz); 5,29 (2H, Singulett);

5,23s 5₉43 (2H_S AB-Quartett, J^I3,8 Hz); 5,70 (IH, Doppeldublett, J=4_s0 und 2,0); 7,54* 8,22 (4H, A^B₉, J=9,6 Hz)_o ,

1^^

Das gesamte in Beispiel 21 gewonnene jD-lJitrobenzyl 2-f3~(1-t» butyl dime th'ylsilyloxyethyl)-4~chloro-2-azetidinon-1.~yi3-2-(4~ oxo-1j3-dithiolan-2-yliden)aaetat wurde in Methylenchlorid (3 ml) aufgelöst* Dieser Lösung wurde unter Biskühlung eine 30 folge Lösung von Methylamin in Methanol (27/⁵I) sowie eine Lösung aus Triethylamin (28/hI) in Methylenchlorid (0,5 ml) beigegeben; danach wurde das Gemisch in gekühltem Zustand 20 min lang ver~ rührt© Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde dem Rückstand Ethylazetat zugesetzt© Die so 'entstandene Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Koch- salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknete Hach dem Abdestillieren des Lösungsmittels -wurde· der Rückstand saulenchr.omatografisch durch Kieselgel gereinigt© Mit Hilfe eines

-si OZ. ~

4i1~Volumengemisches aus Methylenchlorid und Ethylazetat wurde eine Ausbeute von 104 mg dee, gewünschten Produkte«3 aus den. Fraktionen herausgelöste

— 1

Infrarot-Absorptionsspektrum (ICBr) *\) _ cm :

XiACvJ

33OO_s M&5_$ 1700, i6SO_e ültraviolett-Absorptionsspektrum (Ethanol) Λ _„_ nm (g )

261 (16150), 336 (10480)

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl,,) S ppm?

0,09 (6H, Singulett);

0,80 (9H, Singulett);

1,36 .(3H, Düblett, J=5,8 Hz);

.2,80 (3H, Düblett, J=5,0 Hz);

3_s70 (2H, Singulett)?

3,88 (IH, Doppe1düblett, J=4,0 und 10,5 Hz);

4,'1.;..4,6 (1H, Multiplett);

5,19, 5,49' (2H, AB-Quartett, J=14_S5 Hz); ,

5,73 (1H, Dublett, J=4,0 Hz); '..'"

6,72 (1H₉ breites Singulett);

7,64_S 8,25 (4H, A₂B₂, J=8_S2

p-lSTitrobönzyl (5S, 6S).-6«["i-.(R)-t-butyldimethylsilyloxyethyi] (K-aie thylkarbamoylme thyl thio) penem- 3-karb oxylat \ηιτd e in XyI en (30 ml) aufgelöst und mit Hydroquinon (H mg) versetzt© Das Ge

misch wurde sodann auf einem ölbad irnter einem Stickstoffatroni auf 125°C erhitzt und 4 h lang bei dieser !Temperatur gehalten© Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem'Druck.abdestilliert;

der entstehende Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie durch. Kieselgel gereinigt© Aus den mit einem 1s1-Volumengemisch Benzen und Jßthylazetat eluierten Fraktionen wurden 54 des gewünschten Produktes gewonnen© Desweiteren wurden 25 rag der Original verbindung (5S_S 6S)-G-[I-(R)]] zurückgewonnen«,

Kernmagnetisches Resonanzspektrum '(CDClO Ö ppms

0*03 (3H, Singulett);

0,06 (3H₉ Singulett);

0,08 (9H, Singulett)?

1*19 (3H, Dublett, J=G₉O Hz);

2*78 (3H₁ Dublett, J=5,0 Hz)j

3*57 (2H, Singulett)?

3,65 (1H_? Doppeldublett, J=1,8 und 4,2 Hz); 3_$8^_e4,.4 (1H, Multiplett);

.5.,1.Q> 5.»33 .(2H, AB~Quartett_s J=14,0 Hz); 5_$58 (1H_g Dublett, J=1_f8Ez);

6,52 (1H, breites Singulett);

7_?50_?8,08 (4H,.A₂B₂, J«9,0 Hz).

moylmethylthio)penem-3°"karboxylat (Verbindung Hr₆ 94)

Essigsäure (60 /Xl) und Tetra,butylamraoniumfluorid (158 mg) wurden einer Lösung von £»liitrobenzyl (5R_S 6S)~6-»Ci°ⁱ(S)-t'»butyl~ dime thylsilyloxye thyl]-2«(H~me thylkarbamoyl-me thylthio)penem-3-karbozylat (54 mg) in Tetrahydrofuran (1,5 dl) zugesetzt, anschließend wurde das Gemisch bei Zimmertemperatur 52 h lang ge-.rührt© Pas Reaktionsgeinisch wurde sodann mit Ethylazetat verdünnt und nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Kochßalzlösungj einer 5%~Masse/Volumen wäßrigen Natriumbikarbonatlösung und erneut einer gesättigten wäßrigen Kochsalzlösung gewaschen.

^OQ-

Das Lösungsmittel wurde abdestilliert-; gewonnen wurden.39 mg des gewünschten Produktes in Form von Kristallen.«,

Kernmagnetisches ResonanzSpektrum (hep.tadeuteriertes Dimethylformamid) 6 ppm:

1^26 (3H_S Dublette J=5j3Hz); 2,69 (3H_S Dublett, J^5,0 Hz); 3,43 (1H, breites Singulett);

3.83 (1H_? Boppeldublett, J=1,8 und 5,0 Hz);

3.84 (2H, Singulett); 3,6«»U,2 (IH, Multiplett); '

. 5,30 (1Ή, breites Singulett);'

5_S32_S 5»50'(2H, AB-Quartett, J=H,OHz);' 5,80. (IH, Dv.blett,. J=1_S8 Hz);

7,73,' 8,19 (4H, A₉B₀, J=9,0 Hz)₄ " .

-Λ

Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) -V ' _. cm"* :

3430, 3300, 1768, 1685, 1653»

Ültraviolett-Absorp.tionsspektrum (Ethanol) Λ nm (S )5 . 262 (16390), 340 (10610).

Beispi§133

p-Nitrobenzyi. (5S_s 6S)~6~ Cl -(R)-t-butyldimethylsilyloxyethyÜ-

tL'AmiuUM'UWISWtf 'Ml'"¹JtMl ι »Μ.MJ''. Ί ίι .' *f «lim l>l I¹ !' HHi l_ I It ¹II¹HiI'! .«I'll ί 11 > ιιΙ ι «! _lVTViT^^Ji-T*^"^^wni--^rt'-^ *^~''~&ΐ'^Λ*^Λ'***~~*™·¹^ΐ'* "•t'*¹?*·*'?^^^^!"^'^-'*¹*-*·"^^

p-Hitrobenzyl (5S? 6S)^6~Li-*(R)-t'~butyldimethylsilyloxyethy!Ll-; 2-~methoxykarbonylmGthylthiopenem»3^karboxylat (Verbindung Ir«. 95)

.Entsprechend'den Verfahrensweisen von - der Reihe nach'- Präpa·= ration 21 und Beispiel 30 wurde £-»ETitr'obenzyl ^- ^-.(i-t-butyldime thyl silyloxye thyl) ™4~Die thyl thio- 2~aze t i dinon-1 -yli - 2- (4™ oxo<»i j 3-dithiolan«2-yliden)azetat. (292 mg) unter Verwendung einer äquimolaren "Menge Chlor einer Chlorierung'unterzogen;

die daraus hervorgehende Verbindung wurde mit einem Gemisch aus einer Lösung von Ammoniak in Methanol und .Triethylamin behandelt, wobei das molare Verhältnis Ammoniak:Triethylamin:chlorierter Verbindung 1,1:1,1:1 betrug« Das resultierende Rohprodukt wurde, mittels Säulenchromatografie durch Kieselgel gereinigt» Aus den mit einem 20ti-Volumengemisch Benzen und Ethylazetat eluierten Fraktionen wurden 101 mg des gewünschten Methylesters'(Verbindung Hrο 95) gewonnen» .

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (GDGIo) § ppm:

Oj12 (6H» Singulett);

0*85 (9Hj Singulett);

V41 (3Hj- Düble tt,- J=5,8 Hz);

3,73 (5H, Singulett); ·

3*82 (1H, Doppeldubletts 0=4,0 und 10,0 Hz); 4,1·..4,5 (1H₅ Multiple tt)-;

5»20, 5,42 (2H, AB-Quartett, J=14,0 Hz); 5,68 (1H, Dublette J=4,0Hz);

.7,53, 8,13 (4H, A₂B₂, J=9,0 Hz)_#

Infrarot-Absorptionsspektrum (CHC1_Q) V , cm"

j CIaA

1795, 1750, 1700_c

Ultraviolett-Absorptionsspektrum (Ethanol) ,^„_ nm ( S ) :

max

262 (15850), 336 (9710).

Aus den mit einem 2s1-Volumengem.isch Benzen und Ethylazetat elu ierten Fraktionen wurden 102 mg der gewünschten Amidverbindimg. (Verbindung Mr_β 58) gewonnen,

Kernmagnetisches Resonanzspektrum.(CDGlJjS

0,12 (6Hj Singuiet't); ' · .0,88 (9H, Singulett);

1,40 (3H,-Dublett, J=6_fOHz); 3,66 (2H, Singuiet't); ·

3,_?8β (1H, Doppel Sublet t, J=4,0 und 10,0 Hz); 4,0·.,4,6 (1H, Multiplett); ' "

5g18i .5,49 {2H, -AB-Quartett, J»14,0Hz); 5,70 (IH, Düblett, J=4,0Hz_); 6,34 (TH, breites Singulett)«, 7,.55, 8,15 (4H, A₂B₂₅ J=S₁O Hz)_e

Infrarot-Absorptionsspektrum (CHCI) ^ ß^ffl

350O₁ 3400_g 1790, Ultraviolett-Absorptionsspektrum (Ethanol) /L_mn^. nm ( S)

261 (1588O)₅ 337 (10190),

J*§2^L§dLlrJJL)^^

Entsprechend der Vorgehensvieise von Beispiel 31 wurden 70 mg des gewünschten Produktes aus £~liitrobenzyl (5S, [J t~butyldimethylsilylo2cyeth3'l]-2~kar-bamoylraethylthiopenem-3·- karboxylat (95 mg) gewonnen.'

Kernmagnet!sehes Resonanzspektrum (CDG1„) ei ppm:

0j02 (3H, Singulett); 0,06 (3H, Singulett); 0_f83 (9H, Singulett); 1,23'.(3H, Düblett, J=6,2Hz); 3p62 (21-Is Singulett); ^: 3_S72 (1H, Doppeldublett, J=1₉6 und 3_?8 Hz); 4,Ο.··4,4 (1H, lÄultiplett); 5_S17_S 5,-39 (2Hy AB-Quartett, J=H₈O 5,63 (1H, Dublett, -J=1-,T5 Hz); 6,47 (213% breites Singulett);. 7,55,' 8,12 (4H, A₂B₂, J=9,0 Bz).

Infrarot-Absorptionsspektrum (CHCl-) \) cm""

* j IJlcUÄ.

351O_s 3400, 1785» 1700, 1685*

p-Nitrobenzyl (5R» 6S)-6-Ci~(R)-t-butyldimethylsilyloxyethyll-»

Entsprechend der Vorgehensweise von Beispiel 31 wurden 57 des gewünschten Produktes aus jD-ltfitrobenzyl (5S, 6S)-6~ [1~(R)~ t-butyldime thylsilyloxye thyl]-2~me thoxykarbonylmethylthiopenem-3-karbosylat (91 mg) gewonnen«,

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl-) <§ ppm:

0,04 (3H₉ Singulett)j

0,07 (3Hf Singulett);

1,18 (3H, Dublette J=6,0);

3,70 (IH, Doppeldublett, J=1,8 und 3,0 Hz); 3,73 (5H, Singulett);

4,05·..4,45-(1H, Multiplett);

5*21, 5,43-(2H, AB-Quarteft, J=H,OHz); '" ·

5,68 (1H, Dublett, J»1,8Hz);

7,65, 8,24 (4H_S A₂B₂, J=9,5 Hz)_c

Infrarot-Absorptionsspektrum (CHCl^) V _mav. cm"* 1796, 1750, 1700,

.s p-Kitrobenzyl (5R, 6S)-2-karbamay3jnethvlthio-6-Ci'-(R)«»hydroxy--

Il HÜ l|>l IH IWI Il ιίίι—ι IHIW Il HIHIIIIllllllBlirilillllimwlBliBWwBii lll— IMilM|fci.n^ mti HtIlM im I —l WI* IMIIHI HIH < ι I Hl irf Γι I^-IIBbHiI I ΠΙΙΙ ΙΙΓΊΤΠιΙ IHIIII i'i ^PIIHHpIM Im m m I I iiHlllMMMIIa.LI I —— BIIIHIi I Inulin ι _ i—H»>"H*"ll—i ! llffi^l»l-HT/*-Tt^rTfr 4 *l ·% I ^»fc ^ ^ -itfTT* ^*"! *\l"T* /™\ V^ \

Entsprechend der Verfahrensweise von Beispiel 32 wurden 40 rag des gewünschten Produktes aus £~Hij&robenz;yl (5R, 6S)~6-^1 t-butyldimethylsilyloxyethyl3-2"ka3?banioylmethylthiopenein->3 karboxylat (54 mg) gewonnen«, -

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (heptadeuteriertes Dimethyl formamid) 6 ppm? .

1,28 (3Η, Dublett, J=6,0 Hz); 3,45 (1H_S breites Singulett); 3*84 (1H₉ Doppeldublett, J=T,8 und 4,0 Hz); 3,89 (2H_S Singulett); 3,9_e*.4,3 (1H, Multiplett); ;.

5,29_f 5,49 (2H_?AB-Quartett, J=H,O)Hz); 5,81 (1H_? Dublett, J-i,8 Hz); 7*3 (2H_? breites Singulett); 7,72s 8,18 (4H_f A₂B₂)_β

Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) ν ™^

max

3430_s 3300/ .1770, 1680, 1665«

Ultraviolett-A-bsorptionsspektruin (Ethanol) /I nm: 340*

P-Nitrobenzyl 6-me thoxy-2- (2~o%:opropyl thio) penem- 3"karboxylat Verbindung Hrο 97)

Entsprechend der Verfahrensweise aus Beispiel 12, allerdings unter Verwendung von p_-»Mtrobenzyl 2-™(4-hydroxy-4~methyl-1,3~dithiol8Ji-2-yliden)»2-(3-Biethoxy~4~iaethylthio-2~azetidinon~1-3'-l)azetat (61 mg), Sulfurylchlorid (11 /<1) und Triethylamin (182/0.) sowie anschließende® Reinigen des resultierenden Produktes mittels. präparatxTer Dünnschichtöhromatografie (Bluent: ein 1:2-Volumengemisch aus Zyklohexan und Ethyla^etat) wurde die gewünschte Verbindung gewonnen«

Eernaagnetisches Resonanzspektrum (CDClO & ppm: '

2,25 (3H₉ Singulett)·, 3,58- (3H, Singulett); 3_S86 (2H_¥ Singulett)| - . ' . . .-

— 403- _Λ g* η

5,16. (1Η, Dublett, J=3»5 Hz); ^>v 5,25, .5»48 (2H, AB-Quartett, J=H₉O Hz); 5,72 (1H, Düblett, J=3,5Hz); 7,62, 8_S27 (4H, A₂B₂, J=9,5).

Infrarot-Absorptionsspektrum (CHCl.,) V_M„_ cm~ :

.5 · IIicuX

1800, 172O_s 1700_e

Ultraviolett-Absorptionsspektrum (Ethanol) /!· 265p 337*

- .

bonylme thylthiopenem-3"karbqxylat__(_Yerbinduia^ „^y_»_.J9..Q.),. ,

Entsprechend der Verfahrens\i;eise aus Beispiel 32, allerdings unter Verwendung von j^-ÜTitrobenzyl (5Hj 6S)~6-^1-(R)-t-butyldime thyl silyloxye thyl} - 2~me thoxykarbonylme thylthiopenem- 3-karboxylat (57 mg),'Te.trabutylammoniumfluorid (158 mg) und Essigsäure (OÖ/mI) wurden 46 mg des gewünschten Produktes^ gewonnen·

Ke'rnmagnetisches Resonanzspektrum (heptadeuteriertes Dirnethglformamid) <5

1,28.(3H, Dublett, J=5,8Hz); .3,62 (3H,- Singulett);

3,5 (1H, breites Singulett); 3,8...4,3 (1H, Multiplett); 3,90 (1H, Doppeidublett, J=1,8 und 5_?5 Hz); 4,03 (2H, Singulett, GH₂CO); '5,29, -5,55 (2H_? AB-Quartett, J=14,0 Hz); 5,83 (1H, Dublett, J=1,8Hz)V 7,74_S 8_S19 (4H, A₂B₂, -J=S,2 Hz)..

Infrarot~Äbsorptionäspektrum (KBr) V™,,,, cm ί

3540, 1800* 1742, 1670* . Beispiel39

miTrtrί^-Bi unyiMii 'mm imiiiiiin

3-karboxylat (Verbindung Hr«, 99)

* ι\giiBiBHiiinmiliii in m ill nm ι I¹I μ y IU¹ Ii im in ' ! 'ΐ'ΐι ι I iniiM M H' ιΐι ι iiiil ' » 0' in unlink Ii Ii ιΎ iiainiininm.miiiliil l^ii HHIiIH H im

Entsprechend der Verfahrensweise aus Beispiel 17» jedoch unter Verwendung von ^-M^ok⁰¹¹²^]. 2~(3~niethozy»4~methylthio-2"azeti~ dinon~1™yl)«2~(4-0X0-1 _S3~dithiolan~2~yllden)azetat (108 mg)," einer Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff in einer Menge von 2 Mol Chlor pro Mol Azetidinone sowie unter Verwendung von 25/λΙ einer 30%igen Lösung von Methylamin in Methanol und schließlich von Triethylamin (33*3^1) wurden 14 mg des gewünschten Produktes in Puderform gewonnene

—1

Infrarot-Absorptionsspektrum (Methylenchlorid) λ) cm £

1800_s 1710, 1680«

^»litrobensyl 2-(karbamoylmethyithio)penem-3-karboxylat (17 mg_s Oj043 mMol) wurden in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (6 ml) und eines? Phosphat-Pufferlösung (pH 7_f10_s 4 ml)aufgelöst; darin ^urde ein Katalysator (10% Masse/Masse Palladium auf Holzkohle_s 50 mg) suspendierte Das Gemisch wurde 2 h lang mit gasförmigem. Wasserstoff in Berührung gebracht« Hach Vollendung der Rea.ktj.on wurde der Katalysator unter vermindertem.Druck bei Zuhilfenahme eines Gelite™ (Handelsname) Filte-rhilfsstoffes abgefiltert; das FiItrat wurde extrahiert und mit Sthylazetat gewaschen»» Das Wasser wurde abdestilliert, der resultierende Rückstand von 1 ml

wurde .,cliromaUografisch mit Hilfe von Diaion HP-20AG Harz (ein • Erzeugnis von Mitsubishi Chemical Industries, Ltd_e, 100_ee.200 Maschenweite) gereinigt und ergab 4,2 mg des gewünschten Produkte So .

Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) "U „,„^. cm"* :

max

340Oj 1760, 1668, 1580_e Kernmagnetisches ResonanzSpektrum (DpO) (S ppms

3,52 (1H₁ Doppeldublettp J=17,O und 2,0 Hz);

3»80 .(1H, Doppsldublett, J=17,0 und 4,0Hz);

5s75 (1H, Doppeldublett, J=4,0 und 2,0 Hz);

3,71 (2H, Singulett);

Hatrium 2'-IKj]J-diethvlkarbamoylme thylthio) penem- 3™karboxylat .(Hatr-iumsalz der,Verbindungjfc_g| 3ß.)„

Gemäß der Verfahrensweise aus Beispiel 40 wurden 4,8 mg des gewünschten Produktes aus jD-Nitrobenzyl 2-(H,N-diethylkarbamoylmethylthio)penem-3-karboxylat (13 mgj 0,0288 mMol) gewonnen.

Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) "0

1765, 1620, 1590

Kernmagnetisches ResonanzSpektrum (DpO) <5 ppmj

1,11 (3H, Triplett, J=7,OHz);

1,21 (3H, Triplett, J----7,0 Hz);

3,38 (4H, Quartett,-J=7,0 Hz); '

3,51 (IH, Doppeldublett, J=15,5 und 2,0 Hz);

3,80 (1H, -Doppeldublettg J=15,5 und 4,0 Hz);

'· . 3,95 (2H, Düblett);

5,73 (m, Doppeläublett, J=4₉O und 2',OHz),

Beisp.iel_4_2

Entsprechend der Vorgehensweise in Beispiel 40 wurden 16 mg des gewünschten Produktes aus £~Nitrobenzyl 2~(2-morpholino-2~>oxoethylthio) penem-3-'karboxylat (26 mg, 0^0559 mMol) ge?ionnen_e

UltraYiolett-Absorptionsspektrum (H₀O) A_wa.JBm (. £ ) >

250 (4790)_$ 322 (6120)« ·

Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) Λ) „._.„ oin"° :

1770_s 1638_$ 1600/ '

Kerninagnetisches Resonanzspektrum (D₀O) G ppm:

4,32***3,92 (.10H, Multiplett);

3_S99 (2H_? .Dublett);-

5,75 (1K_S Doppeldublett, J=4_f0 und 2,0'Hz)·

[jJatriumsalz der Verbindung Nr«, 36)

-~ί—ίτ--—TT'-'-i.T-rrT^-— ! ιιιι,ιι μ ι imvai «-irawn-ir rr«rri-mi »nn^niiMim. ι > ι »im im ΐ'Τι «ι n ι. mn ι MnJiT- an

Entsprechend der Verfahrensweise aus Beispiel 40 wurden 8 mg des gewünschten Produktes aus jo-Hitrobenzyl 2-^2-(4™£"-nitrobenzyloxykarbonyl-1-piperazinyl)-2-oxoe thylthioj penem-3~karboxylat (68 mgj, 0_$106 mMol) gewonnen«

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DpO) $ ppm?

3_S18.*.3*95 (10H, Multiplett); 3_S98 (2H_$ -Dublett); · ' " • 5_$76 (IH, Doppeldublett,- J=4»0 und 2,0 Hz)

.442

Beispiel 44

Natrium 2- (2-karbamoyle thyl thio) penem." 3-karboxylat

Entsprechend der Verfahrensweise aus Beispiel 40 wurden 5$5 mg des gewünschten Produktes aus P_--Hi tr obenzyl 2-(2-karbaraoylethyl thio)penem-3-karboxylat (20 mg5, 0,0488 mMol) gewonnen«

Infrarot-Absorptionsspektrum (ICBr) "O ^_-0. cm"" :

max

3420 (breit), . 176O_? 1660, 1580«. Kernmagnetisch.es Resonanzspektrum (D~0) $ ppm:

2,63 (2H„ Triplett, J=7,0 Hz);

3,06 (2H, Triplett, J=T,0 Hz); . ' '

3,47 (1H_f Doppeldublett, J=17,0 und 2,0 Hz);

3,73 (IH, Doppeldublett, J=17,O und 4,0Hz);

5,63 (1H, Doppeldublett, J=4,0 und 2.α Hz).

Natrium (5R, 6S) ~2-karbamqylmethylthio-6~Ui-(R)-hvdroxyethyll

HTTPI^ lfiri'tMrrfPBilliljHil' Hl ι IPII IM. lllllililll B₁IIPpI. 1IP)II imillll PPl Il 11 BMiIlP-II ipjfuTir I |M I ~ "I I 'Tt] ι Pll I Il ΙΓ 1IJIIII Pll Bl I III II—Il IPIi 1111 MUM MIIII - iiilTp«^'TftTr"^*'^J'q**"^Hm-^T"^1J''^fc**—*«»^aftr^*-^J'^-*Λ**^ iVdJBP4)

penem-3-karboxylat (Hatriumsalz der Verbindung Hr₆ 53)

Entsprechend der Verfahrensweise in Beispiel 40 wurden 12 mg des gewünschten Produktes aus £~lTitrobenzyl (5R_S 6S)-2-karbamoyl· methylthio~-6-[^1-(R)-hydroxyethyl]penem-=3-karbozylat (29 mg) gewonnen«, . -

Kernmagnetisches Resonanzspektrum '(DpO) (f ppm:

1,29 (3H, Dublett, J=TjOHa); ' • 3,T3(2H, Singulett); · . 3*92 (1H, Doppeldublett, J=I,5 und 6,0 Hz); 4,O_ee.4i6 .(1H, Multiplett); . 5,71 (1H, Dublett, J=1,5 Hz),

Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) Ό cm'

—1

Ultraviolett-Absorptionsspektrum (H₀O) A jm, (S):

c. IuSJC

249 (4900), 322 (6380)>

me thyl thio) penem- 3~karbo.xylat (Hatriumsalz der Verbindung I?r_a 54)

Entsprechend der Verfahrensweise in Beispiel 40 wurden 12 mg des gewünschten Produktes aus ]>-Nitrobenzyl (5R» 6S)-[j-(iO-hydroxye thyl]-2-(H-methylkarbamoylme thyi thio)penem-3-karboxy lat .(35 mg) gewonnen»

Ultraviolett-Absorptionsspektrum (H_o0) /1_οτ nm (S):

c. max

249 (4930), 322 (6550).

Isomere A und B (Verbindung Ur» 73)

Einer Lösung von p_-lTitrobenzyl 2»£3- (1-t-butyl dime thyl- silyloxye thyl )-4-me thyl thio-2-azetidinon-i-ylJ-2-(5-Bieth.yl-4-oxo-1 _S3~ 'dithiolan-2-yliden)azetat (228 mg) in Methylenchlorid (4 ml) wurde eine äquimolare Menge Chlor zugesetzt«, Der so entstandenen Lösung wurde ein Gemisch hinzugefügt ₉ welches aus einer Isopropanol~Lösung mit einem Ammoniaküberschuß und einer äqui-· molaren Menge Triethylamin bestand; nun wurde das Reaktionsge-· misch gekühlt und dabei verrührt© Das resultierende Rohprodukt wurde mittels Kaeselgel-Chroinatografie.gereinigt _f mit einer 1:1-Volumenmischung Benaen und Etliylazetat eluiert und erbrachte so das gewünschte Produkt"(Isomer A 20 mg, Isomer B 13 mg)«

^SCHUeT_n-A

•—1

Infrarot-Absorptionsspektrum-(GHGl^) V cm : Kernmagnetisch.es' Resonanzspektrum (CDGl-) cf ppm;

0,12 (6H₉ Singulett); 0,84 (9H₉ Singulett); 1,33 (3H, Dublett'-., J=5,8 Hz); 1,54 (3H-, Düblet, J=6,5"Hz); 3,75 (1H, Doppeldublett,-J«10,0 und 4,0-Hz).; 3,82 (1H, Quartett, J-6,5 Hz); 3,98...4,47 (1H, Multiplett); ' 5,11, .5,37 (2H₉ AB~Quartett, J=H,4 'Hz); 5,63 (1H₉ Dublett, J=4,0. Hz);' 6,05 (2H, breites Singulett); 7,53_? 8,15 (4H, A₂B₂, J=9_?0 Hz).

Isonier__B

Infrarot-Absorptionsspektrum (CHCl-) ^ cm" :

3520, 3400, 1782, 1688. Kernmagnetisclies Resonanzspektrum (CDCl-) G' ppms

0,13 (6H, Singulett); 0,84 (9H, Singulett); 1,36 (3H, Dublett, J=5_f5 Hz); 1,54 (3H, Dublett, J=7,0 Hz),; 3,74 (IH,-Doppeldublett, J=IO₉O und 4,0 Hz); 3,77 "(1H, Quartett, J=7,0Hz); 3,98..-.4,48 (1H, Multiplett)? ^!< .5,09, 5,35 (2H₉ AB-Quartett, J=U,4 Hz); 5,60 (1H, Dublett-,-J=4,0 Hz)·; 6,24 (2H_S breites Singulett); 7,53, ' 8,13 (4H, A_oB_Qi J=9,3 Hz)·

2- (1 --karhamoylethylthio) penem-3-'karboxylat, Isomer A (Verbin-

MMM PHHlMIl 111— I I ¹IrTTrTTIrT-H ι iT Tf ίτίττΐ·*^—— ""-» aftMrrfviVajp^gJwfc. ffi TiTtTf ΓΓ - M H ι IIIP ιιιΜριΜ pll» m I—I I III III I IBiWI — 1liiili|l mll H At M ιΙΒϋΜίΙΙ ί|ι»ι1 liHIII' — i^ Il IPM HIH-I Il MMiIi < Ii BIWiMIi Il 111 Jl I mm mi

Das Isomer A von ^-Uitrobenzyl (5Sj6S)~6~[i-(R)~t-butyldimethyl~ silyloxyethyl}-2-(1~karbamoyl-ethylthio)penem-3-karboxylat (51 mg) -ynrrde in Xylen aufgelöst (5 ml) und mit Hydrochinon (2,5 mg) versetzt; anschließend wurde das. Gemisch auf eiaexa Ölbad auf 140⁰C erhitzt und unter Umrühren in einem Stickstoffstrom 1h lang auf dieser Temperatur gehaltene Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Chromatografie gereinigt und das gewünschte Produkt sowie einiges unverändertes Ausgangsmaterial mit einem 1i1-Yolumengemisch aus Benzen und-Ethylazetat eluiert_e Das zurückgewonnene Ausgangsmaterial wurde weiter erhitzt, um eine zusätzliche Menge des gewünschten Produktes zu erlangen. Der Gesamtertrag belief sich auf 36 mg_e '

Infrarot-Absorptionsspektrum (CHCl-j) Ό „._ cm %

3520, 3400, 1785, 1685

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl,.) cf ppmi

OjO3-(3H. Singulett);

0*08 (3H_S Singulett);

0,78 (9H, Singulett)5

1,15 (3H_P Dublettj J=G^OHz); " 1,52 "(3H, 'Düblett, J=7_?0 Hz); 3,71 (IH, Doppeldublettj. .J=4»0 und 1,8 Hz); 3,85 (IH₅ Quartett, J=TjOEz);, 4»0··.4»4 (IH, Multiplett)j · 5,16.*»5.38 (2H, AB-Quartett, J=13,5 Hz); 5_f64 (1H, Düblett, J=I,8 Hz);

6,40 (2Hj breites Singulett); 7*62, 8,20 (4H, A₂B₂, J=8,7 Hz).

Beispiel 49

p-Nitrobenzyl (5R.,6S)-O-Ei-(Ri-t-bujbyldimethylsilyloxyethylW

Entsprechend der in Beispiel 48 beschriebenen Yerfahrens-yseise wurde das Isomer B von jo-Nitrobensyl (5S»6S)-6-^1-(R)-t~butyl*" dimethylsilyloxyethyl3~2-(1~karbamoylethylthio)penem-3-karboxylat (60 mg) in Xylen erhitzt, iim 39 mg des gewünschten Produktes zu erlangen«

. -j

Infrarot-Absorptionsspektrum (CHCl-) V_TOO„ cm" j

3520_f 3400, 1785, 1685

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl,,) O ppm:

0,04 (3H_f.Singulett); 0,07 (3H, Singuiiätt); 0,83 (9H,.Singulett); 1,22 -(3H, Dublett,* J=5,8 Ha); 1,60 .(3H, Düblett, J=7,2Hz);· 3,78 (1H, Doppeldublett, J=4,0 und 1,8 Hz); 3,92 (1H, Quartett, J=7,2 Hz)·, 4_s1c.*4_s5 (1Hj Multiplett); 5f25..»5»47 (2H, AB~Quartett, J=13_?8 Hz); • 5,73 (THg Düble tt, J=Ij₁SHz); 6,44 (2H_S breites Singulett); • 7,73,. 8,33 (4H, AgB₂, J«8,1 Hz)₄,

p-Nitrobenzyl (5R_B6S)-2~(1-karbamoylethylthio)-6-D-(R)- ; hydroxyethyljpenem-3-karboxylat,- Isomer A (Verbindung Hr₈7?)

Einer Lösung des Isomers A von jD-ITitrobenzyl (5R,6S)-6-fi-(R)— t«butyldimethylsilyloxyethyl]-2-(1-karbamoylethylthio)penem-3» karboxylat (35 mg) in Tetrahydrofuran (1 ml) wurde Essigsäure (38,9/*1) und Tetrabutylammoniumfluorid (102 mg) zugesetzt» Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur zwei Tage lang stehengelassen» Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ethylazetat verdünnt sowie nacheinander mit einer gesättigten vväßrigen Kochsalzlösung, mit einer 5%igen (Masse/Volumen) wäßrigen Lösung von Hatriumbikarbonat und erneut gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen« Sodann wurde das Lösungsmittel abiSestilliert; der verbleibende Rückstand wurde chromatografisch (Kieselgel) gereinigt und mit einem 10;1~Volumengeinisch von Chloroform und Methanol eluiert; die Ausbeute an gewünschtem Produkt betrug 20 mg_e

Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) "¹^ _max cm" i ..-' -. . 3420, 1780, 1673, 1655«

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (heptadeuteriertes Dimethylformamid) (S ppm:

1,20 (3H_S Dublettj J=5_?0Hz);

1,48 C3H, Düblett, J=6,5 Hz); . · 3,63....4,43 (3H, Multiplett); 5,22_S 5,40 (2H, AB-Quartett, Ja14,i Hz); 5i7O (1H_S Dublette J=1,5 Hz); " .7,03·».7,25 (2I-J.J breites Singulett); 7,68, 8,15 (4H, A₀B₉, J=8,7"Hz)..

Beispiel 51

1.Il ^IIIIMW— i* ft MMi <.»< 1-1IMl ^HW

¹ ΐ*' ' ^; ί * ' . '

B₁₁ (Verbindung Ir» 77).

Entsprechend der in Beispiel 50 beschriebenen Verfahrensweise wurde das Isomer B von p-Hitrobenzyl (5R*6S)~6-[i-(R)~t-butyl~ dime thyl silyloxye thyl3 - 2- (1 -karbamoyle thyl thio) penem- 3-keirboxy lat (38 mg) verwendet, um 20 mg des gewünschten Produktes zu gewinnen, -

Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) "0 dm" ί

IiXcUv

3430, 1788, 1685, 1655.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (heptadeuteriertes Dimethylformamid) ü ppm:

1,25 (3H, Düblett, J=5,5 Hz); 1,58 (3H, Düblett, J=7,5 Hz); 3»62.··4,3Ο (3Hj Multiplett); 5j24, 5,45 (2H., AB-Quartett, J=13,8Hz); 5,78 (1H, Dublett, J=1,5-Hz); 7,06_eee7_s38 (2H, breites Singulett); 7,75, 8,21 (2H, A₂B₂, J=8,70

fee^S322^

p'enem-3-k'arboxylati,' Isomer A (l\fatriumsalz der yerbindun^ Kr__g_ 6,5_)_

Isomer A von £~Nitroberizyl (5R»6S')-(1-karbamoylethyltliio)-6- £i-(R)-hydroxyethylj penem-3-karboxylat (.20 mg) wurde in einer Mischung aus Tetrahydrofuran (4 ml) und einer Phosphat-Pufferlösung (pH 7j10, 4 ml) aufgelöst« In die so entstandene Lösung wurde ein 10% Masse/Masse Palladium-auf-Hölzkohle-Katalysator. (38 mg) suspendiert« Das daraus hervorgehende Gemisch wurde

-449- --iZO- 14»9»1981

. AP C 08 J/228 171/6

58 914/18

1,5 .h~ lang rait gasförmigem Wasserstoff in Berührung gebrachte Unter Verwendung einer Celite- (Handelsname) Filtrierhilfe ·- wurde dex> Katalysator unter .vermindertem Druck abdestilliert_β Das.Fiitrat wurde extrahiert und mit Ethylazetat gewaschen« Sodann wurde das Wasser abdestilliert; die verbleibende Mischung in einer Menge von etwa 1 ml wurde mittels Chromatografie durch ein Diaion HP-20AG Harz (100 «_oe 200 Maschenvieite') gereinigt und erbrachte 10 mg der gewünschten Verbindung»

Infrarot-Absorptionsspektrum (EBr)-O cm:

3400, 1760, 1670, 1585* ·

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D₂O) £ ,

1,30 (3H, Dublett, J=OiO

1,51 (3H, Dublett,'J=7»0 Hz);'.

3,93 (1H, DoppeIdübIett, J=6,0 und 1,5 Hz);

4,02 (1H, Quartett, J=^OHz);

4,15 _βββ4,4 (1H, Multiplett);

5,68 (1H, Dublett, J^1,5

Hatrium(5E.6S)-2-fi-karbamoylethylthio)-6-/i-(E)-hydroxy

Entsprechend der in Beispiel.50 beschriebenen Verfahrensweise wurde das Isomer B von jD-Nitrobenzy-1 (5R>6S)~2~(i-karbamoyl~ θ thyIthio) -6-/1 -(E)-hydroxye thyl/peniemr3-karboxylat (20 mg) verwendet?_s um 10 mg des gewünschten Produktes zu erlangen,

Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr-)\) „„.,„ cm 3400, 1760, 1670, 1585·,

Kernmagnetisches Resonanz Spektrum (DpO) ^

1,29 (3H, Dublett, J=6_sOHz); ' ·

1,54 (3H_S Dublett, J=7,0 Hz); 3,91 (1H, Doppeldublettj J=6_fO und 1,5 Hz); 4,01 (1H_f Quartett, J=7,0 Hz); 4»15.·.4»4Ο (1H, Multiplett); 5,69 (1H* Dublett, J=1,5 Hz)*

Beispiel 54

2~.(1."karbamoylpropylth.io)penem"3"'kai''boxylat s Isomere A und B

p_-Kitrobenzyl 2-[3~(1-"t~butyläimethylsilyloxyethyl)-"4--nietliylthio« 2-azetidinon~1~yl3-2-(5~ethyl-4~oxo-1,3*-dithiolan-2«yliden)azetat (340 mg) wurde'mit Sulfurylchlorid (46 ml) und anschließend mit einem JbMoniaküberschuß behandelte Das Reaktionsgemisch wurde dann mittels Lobar-Säulenchromatografie (Bluent: ein 2:1--VoIumengeraisch aus Benzen und Ethylazetat) gereinigt und erbrachte rng Isomer A und 124 mg Isomer B₆

Isomer A '

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (GIXJl^) Ö ppm:

0,12 (6H, Singulett); 0,88 (9Hj Singulett); 1,09 (3H, Triplett^ J=7_S5-Hz); 1,43 (3K, Düblett, J=6,0 Hz); 1,7·β«2,2 (2H, Multiplett): ^; ' 3,80 -(1H, Triplett, J=7,0 Hz); 3,88 (1H, Doppeldublettj J«4,0 und 10,0 Hz); 4-,1·.·.4,6 (1Ή, Multiple.tt); • 5,18, 5,47 (2H, AB-Quartett, J=14,0 Hz); '.5,7O (1H, Dublett,.J«4,0 Hz);. 6j35 (2H, breites Singulett); 7,61_r 8,18 (4H, ApBp,' J«9,0 Hz)« ;^:

Infrarot-Absorptionsspektrum (CHCl,.) V cm~

351O₅ 3400, 1785, 1695»

Isomei^JB · ' ' ·

Kernmagnetisches Rescnanzspektrum (CTXiI-) O ppm:

0,1.2 (6H_S Singulett); .Q..98.7 C9H., Singuiltt); 1,10 (3H_S Triplett, J=7,5 Hz).; 1,42 (3H_? Bubletts J=6jO Hz); 1,6..·2,4 (2H₈ Multiplett); . 3,73.(1H, Triplett,- J=7,0 Hz); 3,85 (1H, Doppeldublett, J=4,0 und 9,5 Hz); ' 4,0.«.4,5 '(1H, Multiplett); . ·; 5_S12_{, 5_S42 (2H, .AB-Quartett, J=14',0Hz); 5,66 (1H, Bublett, J«4,0 Hz)·; 6,45 (2H_S breites Singulett); 7,58/. 8,16 (4H A₂B₂, J=9_f0 Hz).

Infrarot-Absorptionsspektrum (CHCl^) \7 „ cm 3510, 3400, 1790, 1695

Beispiel 55 -Hitro

(Verbindung Nr₀ 75) "

Die Isomere A (90 mg) und B (124 mg) von £~Nxtrobenzyl (5S_P6S)-6~[,1—(R)-t-butyldimethylsilyloxye thyl^|-2- (1-kaxbamoylpropylthio) penem-3-karboxylat-wurden der'Isomerisierung durch. Erhitzen ausgesetzt ₉ wodurch. 55 mg Isomer A bzw» 95 nig Isomer B hervorgebracht wurden«.-

'Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl,,) Ο ppm:

0,03 (3Hj Singulett); 0,06 (3Hj Simgulett); 0,83 (9H, Singulett)? 1,09 (3H, Triplett,' J«7-fO Hz); 1,22.(3H, Dublett, J=6,0Hz); 1,6....2,3 (2H, Multiplett); 3,73 (1H, Triplett) J=7.0 Hz)-; 3*74 (1H_S Doppeldublett, J=1,8 und 3₅5 Hz); 4,O₀..4,5 (1H, Multiplett); · 5,18, 5,40 (2H, AB-Quartett, J=14*o Hz);' 5,65 (1H, Dublett, J=I ,8 Hz)-; .6,19 (1H, breites Singulett); 6,43 (1.H.» breites Singulett); 7,62, 8,20 (4H, AgBg, J=9,0 Hz).

Isomer B

Eernmagne tische s Resonanz Spektrum (CDOl.,) ^ ppm:

0_s04 (3H, Singulett); 0,0.7 <3H, Singulett); 0_s84 (9H, Singulett); 1,09 (3H, Triplett» J=7,5 Hz); 1,25 (3H, Dublett, J=G₈OHz); 1',7...2,4 (2H, Multiplett);. 3,76 :(1H, Triplett, J=7,0 Hz); 3,78 (1H, Doppeldublett, Jai_s8 und.4,0 Hz); 4,0...4,5 (1H, Multiplett); 5,23, 5s42 .(2H, AB»Quartett, J=14,0 Hz); 5,67-(1H, Dublett.,· J=1,8 Hz); 6,29 (1H₉ breites Singulett); 7,63, 8,21 (4H, A₂B_2? J=9_?0 Ha)₅ 6 ,43 (1H, breites Singulett)«

«»ι

'Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) V _o cm

1790, 1690«

j>-Mtrobenzyl (5R,6S)-2-(1 -karbamoylprqpylthlo) -6- L*1 - (R)-

r ιίι ΐ" ι ' itimlhlil IHHIH'«!!' ιιιί "'Wmi ' I' *l ι '&! IIIIIM ilinmi ιιι BilHllil I al ι Il Πίιΐιΐ Hl 111 p |— HaHWI ι iiM il lull ' !!« Hill — !! aiii IH JiI** Pl# Mi Ό~ι Hl IQ^nnlH'IMIIH—Wl«till^ W-HIWIIHlIlItIn IfNHIII- »

hydroxyethyl] penem-3~karboxylat * Isomere A mid B (Verbindung 1fr«

T*~""^*^*'^'ff^t—-M^.— j-^^^-»y>r j* |- ^ μ ^tH i~1i ι' ι im pm ι im * Ii ι "W w"n innTiiT *1 Mi JmO-IIiJl m ιίίρ £*^3CiiipniicW^ WiMtHIi '—um ii.^iι l· ι al t M ny fiiif mi'nmii—FIBTi H'Hl >i—nPninmii ¹I lnn> a inii iliiliTtwn—nyipuiF-aT nur TJiHITm^-IlVi-! ^" J^mi.rnTB-WTmnir-Biii'm. ι¹« .T* THEBm^-JH-—ί lliilHiAlfJ^i'i ^^- m wimiiMli W im muli

Die Isomere A (55 mg) ΐοιά B (95 mg) von pj-Hitrobenzyl (5Rj6S)~ 6-[j-(R)»t«butyldiiiieth.ylBilylosyethyl]--2--(1-"karbamoylpropylthio) penem-3-karboxyIat mxrden ähnlich, wie' in Beispiel 32 behandelt und erbrachten auf diese Ysfeise das gewünschte Isomer A (38 mg) und Isomer B (51 mg)_β

_Isomer__A

Kernmagnetisches Resonanlspektrum (heptadeuteriertes Dimethylformamid) (§ ppm:

0,99 (3H, Triplett, J=7,0 Hz); 1,28 (3H, Dublette J=6,0 Hz)? ' .- 1,7·..2,3 (2H₉ Multiplett);

. . 3>92 (IH, Doppeldublett, Js1,5.und 6,5 Hz); 3_S98 (1H, Triplett, J=7>0 Hz); 4_?.O6 (1 Hj Quintuple tt, J=6,5Hz)_; 5,36, '.5,55 (2H, AB-Quartett, J=14,0 Hz); 5,84 (1H,.Dublett,. J«1,5 Hz); 7^33 (1Hg breite» Singulett); 7_?80, 8_S2Q (4H, A₀B^j'J=,9_SO Hz)I

Isomer B

Kernmagnetisches 'Resonanzspektrum (heptadeuteriertes Dimethyl« formamid) fj ppm;

I₅Oi (3H_g Triplett,. J=7,O Hz);

• .1,28 (3H, Triplett, J«6,0 Hk);

1,7·. *2,3 (.2H, Multiplett);

3_S84 (1H, Doppe1düblett, J&1,5 und 6,5 Ha);

3*95 (1H,.Triplett, J=7,0 Hz); 4j03 .(1H, Quintuplett, J=6_S5 Hz); 5,32, -5,54 (2H_S AB~Quartett, J=14,5 Hz); 5*81 (1H, Düblett, J=I,5 Hz); 7,27 (1H,.breites Singulett); 7,76, 8,24 (4H₈ A₂B₂, J=9,o'Hz)·

Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) \) „,__ cm"* ι 3430, 1780, 1675«

Beispiel 57

Natrium (5R, 6S)-2- (1 -kar-baraoylprqpylthio) - 6~ |"1 ~ (R)~hydroxyethyll

I BBllHllimni^iB'!! . n' III "ItVH ^UWr3diT3lZ^ M' iunl>»*^*i IMI HlnitfM W* -44 mi IHlII ! Ii \tß Hf I PI IIIHIIH Il HBiIIIBi r i t*m,mi 'Tl » ^ bi ir—T-Tm^-V~1 TT i^ffI II^^LH H'll HSVIIiC "*i" ~TT|.| _ J H^iiMi TfTW TilfTr.i t . l rn niai>iM 'g* ' P * ^l T-UHI I^J 11 I" 'L- . IUL/'H^Jl. iw!¹ aIM I

Entsprechend den in Beispiel 40 beschriebenen Verfahrensweisen wurden unter Verwendung der Isomere A (38 mg) und B (50 mg) von jo-Hitrobenzyl (5R_i6S)^m2-(1-karbaraoylpropylthio~6-Ci-(R.)-hydroxy ethyl]penem-3-karboxylat die gewünschten.Isomere A (13 mg) und B (15 mg) gewonnene " '₍

Isomer A

aniMi^ii«· r.nri «n. — ι. τιμμκτηο

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D_p0) (S ppm?

1,02 (3H_? Triplett, J=7,5Hz);

1,29 (3H_$ Düblett, J=6,0Hz);

' 1,84 (2H, Quintuplett, J= 7_?5 Hz);.

3,8G (TH, Triplett, J=7_?5 Hz); '

3,91 (1H, Doppeldublett, J=1,5 und 6,0 Hz);

4j24 (1H, Quintuplett, Js6,0 ;

• 5,66 (1H, Dublett, Js1,5-Ha)

Ultraviolett-Absorptionsspektrum (H₀O) X ma: 257* 322_e.

Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) V__o_ cm™ j

HISS

f 1670 _s . 1600

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D_?0) ν ρρππ

1,01 (3H₁ Triplett, J=7,5 Hz);

1,28 (3Hi Dublett,,,Ji6,0 Hz);

1,89 (2H, Quintuplett, .J«7,5 Ils);

3,84-'(1H, -Triplett, Je7,5 Hz); .

.3,91 (1H, Doppeldublett, J=6,0 Hs);

4j24 (1H, Quintuplett,^:J=6,O Hz);

5,69 <1H, Dublett, Js1,5'Hz).'.

Ultraviolett~Absorptionsspektrum (HpO) Λ _ma^. nm 249 (4720), 323 (5950).

Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr)~\) _mav cm~ 3400, 1770, 1675, 1595*

p-Nitrobenzyl

(1 -karbamoylethylthio)penem-3-karbox;ylat3 Isomer B (Verbindung

.Triethylamin (2,16 g·, 2_S97 ml) und (S)-2-Brompropionamid (8,96 g) wurden einer Lösung von jD-Nitrobenzyl 6-"(1«t-butyldimethylsilyl~ oxyeth2?-l)«'2-t]iioxo penaBi-3-karboxylat ('9,67 g) in Nitrorae-than (220 ml) zugesetzt; das Gemisch -wurde anschließend 3 h lang bei Zimmertemperatur verrührte Nachdem das .-Lösungsmittel unter ver~ mindertem Druck abdestilliert worden war ₉ -wurde dem Rückstand Ethylazetat hinzugegeben, un.d das so. entstandene Gemisch wurde abviechi3elnä mit Wasser (zweimal) und einer gesättigten wäßrigen Kochsalzlösung gewaschene Das Gemisch wurde daraufhin über -'was-

-serf r eiern Natriumsulfat getrocknet sowie durch. Eindampfen unter verringertem Druck konzentriert© Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatografie (Bluenf: ein 1:1-Volumengemisch. Benzen und Ethylazetat) gereinigt und ergab eine Ausbeute von 6 »3 g (51$0%) der gewünschten Verbindung,

^Eitrobenzylglyoxylatmonohydrat (1,11 g, 4*87 mMol) wurden einer Lösung von 4~Methylthio~2-azetidinon (570 mg_s 4_S87 mMol) in .Benzen (30 ml) zugesetzt; die so entstandene Lösung wurde erhitzt , wobei das erzeugte Wasser durch azeotrope Destillation entfernt wurde© Nach vollständigem Abdestillieren des Wassers wurde das Gemisch konzentriert und bei einer Wärmebad-Temperatur von "10Oi e e T10°C 12 Ii lang belassen <s So darm wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert; gewonnen wurden 1_f69 g der gewünschten Verbindung in Form eines viskosen Öles, Dieses Produkt kann in weiteren Reaktionen ohne vorherige Reinigung verwendet werden, obwohl es eine geringe Menge seiner Ausgangsverbindung enthalte

Zubereitung 2

2,.6-Lutidin (626 mg) und Thionylchlorid (695 mg) wurden nacheinander'tropfenweise einer Lösung von js-Nitrobenzyl 2-hydroxy-2-(4~methylthio-2-azetidinon-1-yl)azetat (1.,59 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) unter Umrühren bei -20⁰O zugesetzte Das Reaktionsgemisch wurde weitere 30 min bei -20 bis r-15°C verrührt _s mit Ethylazetatverdünnt j, mit Wasser gewaschen (einmal),. mit einer schwachen wäßrigen Hatriumbikarbonät-Lösung neutrs-lisier-t und erneut mit Wasser gewaschen«,

4-29-

Anschließend wurde das Gemisch über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet; das Lösungsmittel wurde abdestilliert_ä um somit H ρ 79 g der gewünschten Verbindung in Form eines viskosen Öls zu gewinnen» Das so erhaltene Produkt kann in weiteren Reaktionsschritten ohne vorherige Reinigung verwendet werden«

Zubereitung 3 ...

ι—HJi-Ui mui.mi i..mt —_Mii. mim Vi .ιιιι.ΐιι.» .

natriumiodid (687 mg) und Uatriiimzyanoborhydrid (576 mg) wurden einer Lösung aus rohem p_-litrobenzyl 2-ehlor-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)azetat (1,58 g) in Hexamethylphosphoramid (15 ml) zugesetzt; das entstehende Gemisch wurde 1 h lang bei Zimmertemperatur verrührt© Sodann wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingerührt, die entstehenden Hiederschlage wurden mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und vom..Ethyl« azetat rekristallisiert, um 844 mg der gewünschten Verbindung zu ergeben«,

Infrarot-Ab Sorptionsspektrum (CHClJ-V _ov cm*" :

. . j max .:

1768, 1760

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₀) cf ppm:

2,07 (3H, Singulett)·,

3_£08 (IH, Doppeldublett, J=15*8 und 2,5 Hz); •3,44 (1H, Doppeldublett, J=15,8 und 5j0 Hz); 3_S85_S 4i36 (2H^ AB-Quartett, J=19_$0 Hz)·; 4,95'-(TH, Doppeldublett, J=5,0 und 2,5 Hz); 5,34 -(2H, Singulett);

7,62, -8,35 (4H, -A₂B₂V J=8,5'Hz), -

ylihio-2-·

Puiäerförmiges Kaiiumhydroxid (36 mg, 0,64 mMol) und Tetrabutyl» .ammoniumbromid (21 mg) wurden in Tetrahydrofuran (3 ml) suspendiert* Dieser Suspension wurde'langsam tropfenweise bei -20⁰C sowie unter Umrühren eine Lösung von 4=-Me-thylthio-2~azetidinon (72,5 mg_? 0,62 mMol) und jD-Iitrobenzyliodazetat (493 mg, 1,25 mMo1) in Tetrahydrofuran (1 ml) zugesetzt» Die Temperatur der Reaktionsmischung wurde schrittweise auf Zimmertemperatur erhöht, sodann wurde das Gemisch 1,5 h lang bei Zimmertemperatur verrührte Hach Vollendung der Reaktion wurde das Gemisch mit Ethylazetat verdünnt und einer natürlichen Filtration ausgesetzte Das Piltrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, der entstehende Rückstand wurde mittels präparativer Dünnschichtchromatografie (Bluent: eine 1:1-Volumenmischung von Ethylazie tat und Benzen) gereinigt und ergab 49 mg der gewünschten Verbindung in Form von Kristallen« '

Zubereitung 5

^Q-fy-Buty^

Ein Kronen-Ether (18~Iirone-6, 54 mg) sowie 2,25 ml einer 15%igen (Masse/Volumen) wäßrigen Lösun.g von llatriummethylmerkaptat wurden einer Lösung von 4~A3etoxy-3-(1~t~butyldimethylsilyloxyethyl)~2~azetidinon (900 mg) in B/Iethylenchlor.iu (15 ml) unter Eiskühlung zugesetzt\ das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 3}5 h lang umgerührt« Die Methylenchlorid-Schicht wvirde separiert, mit einer gesättigten w§ßrigfen Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet«. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert ; der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatografie (Eluent: ein 10;1~Volumengemisch aus Methylenchlorid und Ethylaaetat) gereinigt und ergab 838 mg der gewünschten Verbindung in Porm von farblosen Kristallen mit einem Schmelzbereich bei 84'*««86°CY

430- «

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDÖ1-) cf ppm:

0j08 (6Hj Singulett);"

0,82' (9H, Singulett);

1,17 (3H, Düblett, J=6,2 Hz);

2_sO3 (3H_S Singulett);

2,97 (IH, Doppeldublett, J=2,2 und 3,9 Hz);

3*9««.4,3 (ΊΗ, Multiplett);

4,65 (1H_S IMbletti J=2,2-Hz);

6,59 (1H, breites Singulett)_e

Infrarot-Absorptionsspektrum (CHCl₀) V _mr,^ cm™ :

3.100, 1765« Massenspektrum m/es 218 (M ~t~Bu)«

thio-2"aze.t_ridinon"1-yl^r2"hydro aus zv/ei

Isomeren .

Entsprechend dem Vorgehen in Zubereitung 1$ jedoch unter Verwendung von 3-(1-t-ßutyldimethylsilylox:yethyl)-4-methylthio-2-azetidinon (275 mg) sowie von ^-ITitrobenzylglyoxylatmonohydrat (250 mg) und durch Reinigen des Produktes mittels Kieselg'el-Säulenchromatografie (Eliients ein lOil-Volumengemisch aus Methylen-' ohlorid und Ethylazstat) wurden 480 mg der gewünschten Verbindung gewonnene

•-»1

Infrarot-Absorptionsspektrum (GTlCIo) *\?.„„ 'cm :

j max

353O₈ 1770. 1750·

Zubereitung 7

p-Hitrobenzyl 2-Γ3-(1-t~butyldimethylsilyloxyethyl)-4~methyl-

Ji—ii mi»»! mn ι in Ii m n ι if Jim im ι 'Ii im ι im ι him Inn ir ιι*ίΐ um« nun 11 in ι in ιι 11 ι Vn ιι 11 in an* 11) ι ιιί 11 aiiaii IhBIiIiI ι ι ι ιν..μ i Ji »ι mi

thiO"2-azetidinon'"1"-ylI}*~2-chlorazetat_!, eine Mischung aus zwei Isomeren ' · .

Entsprechend der Verfahrensweise aus Zubereitung 2, jedoch unter Verwendung von p-Hitrobenzyl 2~[3-(1-t~butyldimethylsilyloxyethyl)· 4-methylthio-2-azetidinon~1-yl]-2-hydrozyazetat (470mg), 2,6-Lutidin (168/wl) und Thionylchlorid (85^1) sowie vermittels Reinigung des Produktes durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Eluent: Methylenchlorid) wurden 450 mg der gewünschten Verbindung, in Gestalt eines Öls gewonnen» ' .

Infrarot-Absorptionsspektrum (CHGl₀) "I^ „^ cm : . j max

1765e '

Zubereitung 8

P_--ITi tr ob enzyl ^ί.3- (1 - t-butyl dime thyl silyloxye thyl) -4-me thyl thio-2-azetidinon-1-ylJazetat ,^:

Entsprechend der Verfahrensweise in Zubereitung 3» jedoch unter Verwendung von j>~Hitrobenzyl 2-[3-(1-t~butyldimethylsilyloxyethyl)· 4-methylthio~2~azetidinon»1~yl3-2~chlorazetat (1,272 g), Natriumiodid (379 mg) und latriumzyanoborhydrid (314 mg) sowie Reinigung des Rohproduktes mittels Kieselgel-Säulenchromatografie (Eluent: ein 10:1-Volumengemisch aus Benzen und Ethylazetat) wurden 785 mg der gewünschten Verbindung gewonnen«

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl^.) 6 ppm:

0,06 (3H, Singuletf);

0,09 (3H, Singulett);

0,97 (9H,'Singulett);

1,28 C3H» Dublett, J=6,5 Hz);

2,09 (3H, Singulett); · ·

3,24 (IH, Doppelaublett, J=2_$2 und 4,5 3,98, 4,25'(2H, AB-Quartett, J=18,5 4,0·..4,5 (1H_S Multiplett); 4,96 (1H, Dublett, J=2,2 Hz); 5,34 (2H, Singulett); 7,65, 8,31 (4H, k£_ot J«8,5

InÄrarot-Absorptionsspektr'i 1770, 1750.

Zuberei

Eine Lösung von Butyllithium in Hexan (1,35 ml, 1,63 mMol/ml) wurde einer Lösung von Hexamethyldisilazan (387/*l) in Tetrahydrofuran (5 ml), bei Zimmertemperatur zugesetzt, anschließend wurde das Gemisch 30 min lang umgerührt. Die Lösung wurde auf -78⁰C gekühlt und mit einer Lösung von.Methyl (4-methylthio-2~ azetidinon~1~yl)azetat (189 mg) in Tetrahydrofuran (3 ml), versetzt«, Έυχι wurde das Gemisch erneut 10 min verrührt· Sodann wurde Kohlenstoffdisulfid (84/*l) beigegeben und -eine weitere Stunde gerührt« Dieser Mischung wurde nun eine Lösung vc-n Bromazeton (153 mg) in Tetrahydrofuran. (2 ml) zugesetzt; anschließend wurde 2 h lang bei -78⁰C verrührte "Das Reaktionsgemisch wurde sodann mit Essigsäure (100/^1) und Ethylazetat verdünnt, nacheinander mit wäßriger .Kochsalzlösung, wäßriger HatriumbikarbonatlÖsung und wieder wäßriger Kochsalzlösung gewaschen und schließlich, über .'wasserfreiem natriumsulfat getrocknet«, Das Lösungsmittel. wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, der resultierende Rückstand wurde mittels präparativer Dünnschichtchromatografie (Bluent? ein 2i1-Volumengemisch aus Benzen und Ethylazetat) ge~ reinigt; gewonnen wurden auf diese Weise 290 mg des gewünschten Produktes in Gestalt einer Schaumigen Substanz*

Massenspektrum in/e % 321 (M*), 247 (Basis-Höchstwert)_e

•ι

Infrarot-Absorptionsspektrum (CHCl,,) ¹V _ov cm

3420, 1750, ·1700

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl-) £

1*90 (3H_S Singulett); 2_s17s 2,19 (3H, zwei Singuletts); 2,8··»3,8 (4H, Multiplett); 3,81 (3H₉ Singulett); 5,25 Mitte (1H, Multiplett); 4,80 Mitte (IH, breites Singulett)«

Entsprechend der Verfahrensweise in Zubereitung 9» jedoch unter Ersetzen des Bromazetons durch 1,1_>1-Trifluor-3""bromazeton wurden 544 mg der gewünschten Substanz aus 378 mg Methyl (4-methylthio~2~azetidinon-1~yl)azetat gewonnen«,

Massenspektrum m/e 375 (M⁺), Infrarot-Absorptionsspektrum (CHClO '^_τνια__ cm*" ί

~ 342Oj Ί74Ο.··177Ο, 1700_β ·

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDGl-,) Q ppm:

2,17, 2,19 (3H, zwei Singuletts); 2,8_ee,4,1 (4H, Multiplett); 3,83 (3H, Singulett); · . 5,15»..5,40 C1H, Multiple-tt); 6,0-Mitte (1H, breitesSingulett).

2~(4~methylthio~2~azetidinon~1-°yl)a2;etat _s eine 'Mischung aus εν/ei Isomeren

Entsprechend der . Verfahrens?ieise aus Zubereitung 9 wurden 380 mg des gevJünschten Produktes aus 310 mg js-Nitrobenzyl 2-(4-methyl~ thio-2-a2etidinon-1-yl)azietat gev/onnen«

-»1

Infrarot-Absorptionsspektrum (CHCl^) V_ cm :

342*0, 1760, 1700« Kermnagnetisches Resonanzspektrum (CDCl-) <5 ppm:

1,89 (3H, Singulett); ".'-.. 2,16, 2,18 (3H_S zwei- Singuletts); 2,84...3,78 (4H₁ Multiplett)? - 4s20 (1H, breites Singulett); 5,07 -(1H, Multiplett);

. 5,23 (2Hj Singulett); f

7,50, 8,18-(4H, AB-Quartett, J=8_}4 Hz),

^J^

Entsprechend der Verfahrensweise aus Zubereitung 10 -wurden 278 mg des gewünschten Produktes aus 250 rag £--Nitrobenzyl (4-methyltliio~2~azetiäinon--1~yl)az;etat gewonnene

Kernmagnetisches Resonanaspektrum (CDCl^) cTppm:

2,05 (3H₅ Singulett); 2,7..^3,8 -(4H, Multiplett)! 5,17 (1H₉ breites Singulett);

5,30 (2H, Singulett);

7_f53, 8,18 .(4H, AB-Quartett, .J=9.Hz)

p-Nitrobenzyl- 2-(4~hydro:^--4-phenyl~1<, 3-dithiolan-2~yliden)-

IfTnMHiHTl-¹¹I¹*milillilill Il ifcliIl ΓΙ mil iPJPΠΗΤΙΙ ι gilTrnimTlTIHilT ι f iIIl WHI f I ' II III I ι V lull T ii If—HBIlTl If Ulf I Π IIP ti m BIiMMI ! — I ι Il BiIIII ' "HI III I JIII UVWHaALJtIBIPa₁VIiH¹IIi « !! e'^jTrts —t*r i'

2l^thjtM^ ti^

Isomere

Entsprechend der Verfahrensweise aus Zubereitung 11_s jedoch unter Ersetzen des Bromaze.tons durch Phenasylbromid wurden 110 mg der gewünschten Verbindung aus 310 mg £™lTitrobenzyl (4-methylthio-2~azetidinon~1-yl)azetat gewonnene

Kernmagnetisches Resonanzspektrum. (CDCl-) ö ppm:

2,04, 2,09 (3H, zwei Singuletts); '2,9.··4,2 (4H, Multiplett); 4»73 (1H, breites Singulett); 5,14 Mitte (1H, Multiplett); 5,30 (2H-, Singulett); 7,3...'8,3 (9H, Multiplett), "

Zubereitung 14 '

^ zweier

Isomere

In Hexan gelöstes Butyllithium (2,4 ml, 1,63 mMol/ml) wurde bei Zimmertemperatur einer Lösung von Hexamethyldisilazan (740^1) in Tetrahydrofuran (12 ml) zugesetzt; anschließend wurde das Gemisch 30 min lang gerührt» Die Lösung wurde auf -78⁰C gekühlt und mit einer Lösung. vo^n'.£-ISFitrobenzyl (4-methylthio-2-azetidinon~1-yl)azetat (620mg) in Te'trahydrofuran (5 ml) versetzt; das so entstandene Gemisch wurde 10 min lang verrührt« !Tun wurde Kohlenstoffdisulfid (181^1) beigegeben und anschlie-

βend 1 h lang umgerührt« Sodann wurde dem Reaktionsgemisch eine Lösung von lodazetaldehyd (503 mg) in Tetrahydrofuran zugesetzt sowie bei -78'⁰C für 2 h gerührt« Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Essigsäure (606/^1) und Ethyläzetat verdünnt, nacheinander mit wäßriger Kochsalzlösung, wäßriger latriumbikarbonat-Lösung und noch einmal wäßriger Kochsalzlösung gewaschen· sowie über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknete Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, der verbleibende Rückstand ^nirde in Tetrahydrofuran (4 ml). aufgelöst.« Dieser Lösung wurde ein Tropfen j>-Tolüensulfonsäure zugesetzt, worauf das Gemisch 1,5 Ii lang bei Zimmertemperatur umgerührt wurde«'Das Lö- · sungsmittel wurde unter vermindertem .Druck abdestilliert, der Rückstand wurde säulenchromatografisch (Eluent: ein 1:1-Volumen« gemisch aus Benzen und Bthylazetat) gereinigt und ergab 733 mg des gewünschten Produktes in Form einer schaumigen Substanz,

Infrarot-Absorptionsspektrum (CHCl-) IJ -cm if

j IUcLX

3420, 1755, 1695, 1608» Kernmagnetisches ResonanzSpektrum (CDGlO O ppm:

2,08 (3H, Singulett);

2,98 (1H, Doppeldublett, J=14_S7 und 3,0 Hz);

3,28 (1H, Doppeldublett, J=14»7 und 5,0 Hz);

3,56 (2H₁ breites Singulett);

4j77 (1H, breites Singulett);

5_s20 (1H, Multiplett);

5_?32 (2H, Singulett);

5,97 (1H, Multiplett);' . ·

7,57,' 8,25 (4H, AB-Quartett,_J=9,0-.Hz)·

^z^äi^2^£cuz:JUu^z^ziAz222iL

Entsprechend der Verfahrensweise in Zubereitung 11? jedoch

unter Ersetzen des Bromazetons durch Bromazetylbromid wurden' 800 mg des gewünschten Produktes aus 620 mg j>-3tfitrobenzyl (4-methylthio-2-azetidi.iion-1~yl)azetat gewonnen«,

Infrarot-Absorptionsspektrum (CHCl₀). V„_OT Cm*" :

j ΙΠ9Λ

1765, 1725, 1703a * Kernmagnetisches ResonanzSpektrum (CDCIo) O^rppm:

2,10 (3H, Singulett);

3,05 (1H, Doppeldublett, J-15,6 und 3,5 Hz);

3,34 (1H₁ Doppeldüblett, J=I5,6 und 5,0 Hz);

4,05 (2H,' Singulett);

5,25 (1H, Doppeldublett, J=5,0 und 3,5 Hz);

• 5,35 (2H, Singulett.); 7_s6O, 8*25 (4H, AB-Quartett, J=9_f3 Hz).

p~Kitrobenzyl 2-(5~methyl-4-oxo-i_, 3~dithiolan-2-yliden)-2-(4-

Entsprechend der Verfahrensweise in Zubereitung 9, jedoch unter Ersetzen des Bromazetons durch 2-Brompropionylbromid wurden 160 mg des gewünschten Produktes-aus 155 mg jD-Hi benzyl (4~methylthio-2-azetidinon-1-yl)azetat gewonnen«

Massenspektrum m/e% 440 (M⁺)*

Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger PiIm) V -_v cm

max

1763, 1720, 1692. Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCIo) -cTppm:

1,59 (3Hj Düblett, J=7_rOHz); • 2,12 (3H₉ Singulett); .3,07 (1H, Doppeldublett, J=1-5,6 und 3^0 Hz)

3*38 (IH, Doppeldüblett, J=15*6 und 5*0 Hz); : . .4,30 (1H, Quartetts J=7,0 Hz); · .

5,27 (1H, Doppeldublett, J=5,0 und 3,0 Hz);

5,38 (2H, Singulett); ;

7,62, 8,29 (4H,' AB-Quartett, J=9_s3Hz).

Zubereituno; 17 . ' . '

p~Iri.tr ob enzyl 2~(4"brom~2~azetidinon--1-yl)"2-(4-hydrozy-1 _?3-di-

2-(4-hydroxy-1,3~dithiolan-2~yliden)~2-(4-iaethylthio~2-azetidinon-1~yl)azetat (121 mg) wurde in Tetrahydrofuran (1ml) aufgelöst. Unter Eiskühlung wurde dieser Lösung eine Lösung von Brom (45*2 rag) in.Tetrachlorkohlenstoff tropfenweise hinzugegeben«, Das so erhaltene Gemisch vmrde bei Kühltemperatur 10 min gerührt, dann viurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand säulenchrornatografisch (Eluent: ein 1ji-Volumengemisch aus Benzen und Ethylazeta.t) gereinigt« Die Ausbeute an gewünschtem Produkt betrug 130 mg,

Infrarot-Absorptionsspektrum (CHCl^) V cm~ :

<" · '

3330_s 1785, 1700, 1613« .

Kernmagnetisches Resonanzspe&trum (CDGl^) C? ppm;

3,06^,4*10 (4Hj Multiplett); 4,68 (1Hj breites Singulett); 5,27 (2H_S Singulett); 5,94 Mitte (2H, Multiplett); 7,45s 8,12 (4H, AB-Quartett, J=9,0

Entsprechend der Verfahrensweise aus Zubereitung 17? ,jedoch

unter Ersetzen des Broms durch Sulfurylchlorid, wurden 38 rag des gewünschten Produktes aus TO mg £.-¥itrobenzyl 2~(4-hydroxy~ 1,3~dithiolan-2-yliden)~2»(4-methylthio-2-azetidinon-1~yl)azetat gewonnen«

~1

Infrarot-Absorptionsspektrum (CHCl,,) ~\) _mr,- cm :.

3375,· 1790, 1700, 1615· . .

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDClO ® ppm:

3,24 (1H, Doppeldublett* J=16,2 und 2,OHz);

3.54 (1H, Doppeldublett, J=16₉2 tmd 4,5 Hz);

3.55 (2H₁ Multiplett); • 5,29 (2H, Singulett);

5,97 (2H, Multiplett); ·

7,53, 8,23· (4H, AB-Quartett_s J=8,7 Hz).

p„"Nitrobenzyl 2"(4~methylthio-2~azetidinon~1--yl)_i-2-(4-oxo-1₉3"· di t hian- 2^y_nIi de η) θ, ζ et at

Entsprechend der Verfahrensweise aus Zubereitung 11_s jedoch unter Ersetzen des Bromazetons durch 3-Brompropionylchlorid, vmrde das gewünschte Produkt (Isomer A 7 mg, Isomer B 96 mg) aus 155 mg Pj-Nitrobenzyl (4~methylthio~2~azetiäinon~1~yl)azetat_cgewonnen_e

— 1

Infrarot-Absorptionsspektrum (CHC1_Q) "V cm"

1763, 1708, 1698_O Kernmagnetisches ResonanzSpektrum (CDCl-) O ppm:

2,13 (3H, Singulett); 2_S68_OOO3,65 (6H, Multiplett); .; 5,07 (1H, Doppeldublett, J=5,0 und 4,0 Hz); 5,32 (2H, Singulett); . '

7,55, 8,25 (4H₉ AB-Quarte.tt, J=9',0.Hz).

lsomerB

* ' Λ

Infrarot-Absorptionsspektrum (CHCl-) V_mn^ cm"*

.1760, 1700, 1693* Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDClO ® ppmi

2,02 (3H, Singulffitt); 2,57«««3,60 (6H, Multiple«); 5,10 (1H, Doppeldublett, J=5,0 und 3,0 Hz); 5,23 (2Hj Singulett); 7_S49, " 8,16 (4H, AB-Quartett, J=9,0

hI^

Entsprechend der Verfahrensweise in Zubereitung 15 wurden 274 mg des gewünschten Produktes aus 469 mg j>~iiitrobenzyl 2~[*3-(1~tbutyl dimethyl silyloxye thyl) -4~me thyl th.io- 2~aze t idinon-1 ~yl Jaze tat gevjonnen«,

Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) "U^^^. cm"" :

IHaX

ι

1765, 1700_β Kernrnagne.tisch.es Resonanzspektrum (CDC1«) O ppm:

0,04' (3H-, Singulett); -,-

0,0.7-(3H, Singulett);

0,84'(9Hj Singulett); 1,23 (3H_S Düblett, J=6,5 Hz);

2,07 (3H,- Singulett); · ·' ......

3,21 (1H, Doppeldublettj.J-3,0 und 5,4 Hz); 3»9.·.4',4 (1H, Multiplett); 4,00 (2H., Singulett); ;

,5*33 (1H, Dublett, J=3,0'Hz); 5*23* 5,42 (2H, AB-Quartett, J=U,2 Hz); 7,56, 8,21 (4H, A₂B₂, J=9,0Hz).

p~Hitrobenzyl 2-L3— C1 ~t~butyldimethylsilyloxyethyl)~4-chlor~2-aze tidinon-1 -ylj;-^- (4~oxo·-! $ ^-

Einer Lösung einer äquimolaren Menge Chlor in Tetrachlorkohlenstoff wurde unter Bisldijalung eine·. Lösung aus jci-ltfitrobenzyl 2-[3~(1-" t~butyldiiaeth3rlsilyloxyethyl)-4"-methylthio-2-a2etidinon--1-yl^-'2·- (4-OXO-1,3~dithiolan-»2-yliden)azetat (134mg) in Methylenchlorid (3 ml) zugesetzt. Das Lösungsgemisch wurde bei Kühltemperatur 30 min lang verrührt» anschließend -wurde das Lösungsmittel zwecks quantitativer Gewinnung des gewünschten Produktes abdestilliert«

Kernmagnetisches Resonanz Spektrum (CDGl^.) cf ppm:

0,06 (6H, Singulett); 0,81 (9H, Singulett);

1,25 (3Hj Dublett, J=6,0 Hz); f \

3,47 (1H, Doppeldublett, J=1,8 und 4_}8 Hz); 4,04 (2H, Singulett); 3,9.-..4,4-.(1H, Multiplett); 5,25, 5,40 (2H₉ AB-Quartett, J=H,0Hz);, "5,97 (1H, Dublett, J=1,8 Hz); 7,51, 8,21 (4H, U^, J=9_s0 Ha).

Zubereitung 22

ein Gemisch

Entsprechend der Verfahrensweise aus Zubereitung 9, allerdings unter Verwendung von j>~iTitrobenzyl 2~(3-methoxy~4~methylthio-2~ azetidinon™1ryl)äzetat (151 rag), Hexamethyldisilazan (185 a.1), "Butyllithium (540^*1), Kohlenstoffdi.sulfid (26^1) und Bromaze-

ton (37/λ1)ϊ wurden 121 mg des. gewünschten Produktes gewonnen, bei dem es sich um eine Mischung aus zwei Isomeren handelte« Diese Isomere wurden mittels Kieselgel-Säulenchromatografie (Eluenti ein 6:1-Volumengeraisch aus Methylenchlorid und Ethylazetat) isolierte ' ,

Das Isomer mit der geringeren Polarität; . Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCIo) if ppm:

1,93 (3H, Singulett); 2,12 (3Hj Singulett); 3,4*..'3,7. (2H, Multiplett); 3*52 (3H, Singulett)? 4,45 OH, "Düblett,- J=2,2 Hz); 4,98 (1H, Düblett, J=2,2 Hz);

'5,30 (2H₁ Singulett); '

7_S53, 8,18 (4H, AgBg, 0=9₅O Hz)_e

Infrarot-Absorptionsspektrum (CHCl^ ) -\> cm" :

. 1765* 1700_e r'

Das Isomer mit der größeren Polarität: Kernmagnetisches Resonanz Spektrum (CDCl,,)

2,12 (3H,- Singulett);. 3,3·.·3,8 (EH, Multiplett); 3,57 (3H, Singulett); 4,57 (IH₅ .'Dublett, J=2_fO Hz); 5,11 (1H₅ Dublett, J=2,0. Hz); 5,35 (2H, Singulett)! ' "'. ^: ' 7,55," 8,21 (4H, A₂B₂, J=9,0 Hz)₈

1 '

Infrarot-Absorptionsspektrum (CI-ICl^)V cm" s

1763., 1695c

Zubereituni

.p~ITitrobenzY3.2-(3~nⁱ-e thoxy-4-methylthio-2-azetidinon-1~yl)~ 2- (4-0X0-1, 3- dithiolan-· 2-yliden) azetat

Entsprechend der Vorgehens-weise aus Zubereitung 15» jedoch unter Verwendung von £-Nitrobenzyl 2~(3-methoxy-4-methylthio~2~azeti~> dinon~1~yl)azetat (188 mg), Hexamethyldisilazan (232/*l), Butyllithium (0,68 ml), Kohlenstoffdisulfid (50^1) und Bromazetylbromid (48^-1), wurden 108 mg der gewünschten Verbindung in i'orm eines öligen Produktes gewonnen«

Infrarot-Absorptionsspektrum (CHCl-) V cm

j> ' max

1700«

Kernraagnetisches Resonanzspektrum (CDC1„)

2,10 (3H, Singulett); . .

3,56 (3H, Singulett);

-^ 4,06 (2PIj Singulett);

4,56 (1H, Dublett, J=2 Hz);

.5,12 (1H, Dublett, J=2Hz);

'5,36 (2H, Singulett);

7,62 (2H, Dublett, J=IOHz);

8,30 (2H, Dublett, J«10 Hz)₆

Methyl 2- (3-me thosy-4-methylthio~2-^aze 11 dinon- 1_~yl)g>getat

Einer Lösung von Methylthioforinylglyzinat (266 mg) in Methylen- ' Chlorid (3 ml) wurde Methylfluorsulfonat (17Oy^l) zugesetzt» Dieses Gemisch wurde 3 h lang .bei Zimmertemperatur verrührt und anschließend mit Eis gekühlte Sodann wurden Triethylamin (574/aI) und Methoxyazetylchlorid- (1S2 λΛ.) zugesetzt, worauf das so entstandene Gemisch 45 min lang bei Kühltemperatur und anschließend 30 min lang bei Zimmertemperatur verrührt wurde_β Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylazetat extrahiert, mit Wasser gewaschen sowie über Magnesiumsulfat getrocknet«' Danach-wurde das Lösungs«

mittel abdestillierte Die Reinigung des vorhandenen Rückstandes erfolgte mittels präparativer Dünnschichtchromatografie (Eluent ein 4s1-Volumengemisch, eois Methylenchlorid und Ethylazetat) und erbrachte 27 mg des gewünschten Produktes*

Kernmagnetisches ResonanzSpektrum (CDCl.,) 0 ppm:

2,02 (3H, Singulett); 3,52-(3H, Singulett); 3,74 (3H, Singulett);

3,68, 4,26 (2Hj AB-QuartetV J=18_s0 Hz); 4,53 (IH, Dublett); J=2,0 Hz); ·

. 4,78 (1H, Düblett, J=2,0

Infrarot-Absorptionsspektrum (CHCl₀) V _mnv cm ·

J ΠΙαΧ

1780, '

P-Uitrobenzyl 2-(3-methoxy-4~methylthio-2-azetidinon-1 -yl)azetat

Entsprechend der Verfahrensweise aus Zuberietung 24-·, jedoch unter Verwendung von ^--Nitrobenzylthioformylglyzinat (254 mg)_s Methyl» fluorsulfonat (81^1), Triethylamin (350/kL) und Methoxyazetylchlorid (91 AtI) wurden 26 mg des gewünschten Produktes gewonnen,,

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl.,) <? ppm«

2,06 (3H,;. Singulett);

3,58 <3H, Singulett); -

3,88,/ 4,34 (2H, AB-Quartett, J=18,0 Hs); · ·

4_?61 (1H, Dubiett^)J=2,0 Hz); . " 4,82. (1H, Dublett,'J=2-,0'Hz)j . ·

5*35 (2H, -Singulett)?

7,65, '8,33-(4H,-'A₂B₂, ^«=9,0 Hz).

Infrarot-Absorptionsspektrum (CHCl^) V_mQ^. cm" 177Ö, 176O₀ "

P-XTitrobenzyl-2- [>-.(1 -trbutyldimethylsilyloxyethyl)-4-methylthio-. 2~aze tidinon-1 -yl"! - 2- (5~iae tliyl-4-oxo-i, 3-"di thiolan- 2~yli den) aze tat

Ii ir TfI π μ.ίι !- i [ «ι Ii ι.· iniiiiiiV'-inft-i Him IT ιηιΓΊΐιι^ι-ΐΜΐι»«! iWnmiiii iiilf^f ιίι milII.mi m» ι ιι in.ι m ι./ιιιι nm m—m.ii < n nnnmmi m »- * ailfi I₁₁ ι« ι ii i " ιι ι . ι .ι. τ

Eine Lösung aus Butyllithium in Hezän (1,27 ml, 1»63 rolviol/nil) wurde bei Zimmertemperatur einer Lösung a,us Hexamethyldisilazan (392/^1) in Tetrahydrofuran (7 ml) zugesetzt; das Gemisch vmrde 30 min lang verrührt* Mach dem Kühlen der so entstandenen Lösung auf -70⁰C wurde eine Lösung von £~lJitrobenzyl£>*(1-t~>butyldiine thylsilylozyethyl)~4-methylthio~2-azetidinon- 1-yl]azetat (497 mg) in Tetrahydrofuran (4 ml) hinzugegeben und für weitere 5 min umgerührt ο Hun wurde Kohlenstoffdisulfid (95»6_/a^|1) zugesetzt und 20 min lang gerührt« Dieser Lösung nun vmrde tropfenweise 2™Bromprppionylbromid zugesetzt, worauf bei -78⁰C 1,5h lang gerührt wurdec Schließlich wurde Essigsäure beigegeben (121/^1), das Re~ alctionsgemisch wurde mit Ethylazetat verdünnt, nacheins-nder mit V/ässer und einer wäßrigen Kochsalzlösung gewaschen sowie über wasserfreiem IlatriumEklJssMsulfat getrocknet„ Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert; der Rückstand wurde einer Reinigung mittels Säulenchromatografie (Eluent: ein 10:1-Volumengemisch aus Benzen und Ethylazetat):unterzogen und erbrachte eine Ausbeute von 457 mg des gewünschten Produktes in Form einer schaumigen Substanz»

-•1

T :

Infrarot-Absorptionsspektrum (CHCl-) °U_max

1758, 1720, 1690» Kernmagnetisches ResonanzSpektrum (CDCl^) O ppm:

0,05 (6H, Singulett);

0,82 (9H, Singulett); .

1,18 (3H, Dublett, J=5,5 Hz)·; .

1,53 (3H, Dublett, J=7,0 Hz);'

2,02 (3H, Singulett);

3,13 (1H, Doppeldublett, J=5,0 .und.2,5 Hz); 4,17 (1H, Quartett, J=7,0'Hz>; 4,05..·4,4 (1H, Multiplett); '

5,18.·.5,39 (IH); '^ '

5f21,,'5,38 (2H, AB-Quartett, J=.13,8.Hz); 7,56, 8,22 (4H, A₃B₂, J=9,3 Hs)*

Zub e r e i t img27

2-»azetidinon~1'-yl}--2-.(4-oxo~5-e'thyl~1,3~di thiolan- 2- yliden)aze tat

Entsprechend den in Beispiel 6(a) beschriebenen Verfahrensweisen wurden p_-¥itrobenzyl [*3-(i-"t-butyldimethylsilyloxy"ethyl)-4--methylthio~2-azetidinon-1~yljazetat (468mg), Hexamethyldisilazan (420 /*i), eine Lösung aus Butyllithiuro in Hexan (1,23 ml» 2,0 mMol),· Kohlenstoffdisulfid (90^1) und eC-Brombutylbromid (230 ml) miteinander zur Reaktion gebracht; das Reaktionsgemisch -wurde einer Reinigung mittels Kieselgel-Säulenchromatografie (Eluent: Methylenchlorid) 'unterzogen-und erbrachte 340 ing der gewünschten Verbindung 0

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl-,) O. ppm:

0,04. OH, Singulett); "

0,08 OH, Singulett); ' 1,08 (3Hj nahe Triplett) J=7,5 Hz); 0,88 (9Hj Singulett);

1,28 (3H, Dublett, J=6,0Hz);

1,7·..2,3 (2H, Multiplett);

2,12 (3H, Singulett);

3., 24 (1H, Doppel dublett,. J= 2,5 und 4,5 Hz); 4,0.·.4,5 (2H, Multiplett);

5,22_S . 5,41 ^:(.2H, AB-Quartett, J=13_S5 Hs); .5^35 (1H, Dublett,· J=2,5 Hz); / ' 7*58, 8,."20 (4H, A₃B₂, J=8_f5 Hz).

Claims (14)

14.9*1981

AP C 08 J/228 171/6

58 91V1B

Vorfahren zur'Herstellung einer Verbindung mit folgender Formel

E¹

Ό'

s.

-N

(D

E ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruüpe, eine Alkoxygruppe oder eine Gruppe mit äer Formel EA-darstellt (wobei E eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe, e ine Acyloxygruppe, e ine Alkylsulphonyloxygruppe, eine Axylsulphoayloxygruppe, eine Trialliylsilyloxygruppe, eine Meroaptogruppe, eine Alkylthiogruppe, eine Aminogruppe j eine Azylaminogruppe oder eine Azidogruppe darstellt und A eine bivalente gesättigte aliphatische Hydrokarbongruppe darstellt„ die wahlweise einen Trifluoromethyl-und/oder Phenylsubstituenten hat);

Ei~ stellt ein Wasserstoff atom dar, eine Gruppe mit der Formel

0
- C

N"

AP C 08 J/228 171/6 58 914/18

and E gleich oder unterschiedlich sind und je eine Alkylgruppe'_} eine Aralkylgruppe oder eine Aryl·- gruppe darstellen oder Ir und E zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine stickstoffhaltige heterozyklische Gruppe darstellen, oder eine Gruppe mit der Formel

7
v^orin κ ein Wasserstoff atom, eine Alkylgruppe, eine Alkylgruppe mit einem oder mehreren Halogensübstituenten, eine Aralkylgruppe, eine Ary!gruppe, eine Aminogruppe, eine alkylsubstituierte Aminögruppe, deren Alkylgruppe oder -gruppen wahlweise, ein oder mehrere Hydroxy,. Amino, Karboxy oder geschützte Karboxysubstituenten besitzen_? eine zyklische Aminogruppe, eine Aminögruppe mit einem oder mehreren Arylen, beterosyklische oder Aralkylsübstituenten, eine Hydroxygruppen eine Alkoxygruppe, eine Aryloxygruppe, eine Aralkyloxygruppe, eine Hydrazinogruppe mit einem oder mehreren Alkylen_s Aralkylen oder Arylsubstituenten_s eine HydroXyaminogruppe^ eine Alkoxyaminogruppe oder eine Guanidinogruppe darstellt und A^f eine bivalente gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe darstellt; und '

o-

Br eine Karboxygruppe oder eine geschütate Earboxy» gruppe darstellt;

einschließlich Tautomere dieser Verbindungen, worin

AP C 08 J /228 171/6 58 914 18

R ein Wasserstoffatom darstellt, oder -ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon,

gekennzeichnet dadurch, daß dieses Verfahren folgende Schritte umfaßt:

(a) Reaktion eines 4~Alkylthio~azetidin~2~ons der Formel , (II):

R⁸ SR⁹

J> ^Nl

worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Gruppe mit der Formel R A-

A I,

darstellt (worin R eine Alkoxygruppe, eine Azyloxy« gruppe, eine Alkylsulphonyloxygruppe, eine Arylsulphonylgruppe, eine Trialkylsilyloxygruppe, eine Azylthio~ gruppe, eine Alkylthiogruppe oder eine Asylaminogruppe darstellt und A v/ie oben definiert ist);

q 10

R-^ eine niedere Alkylgruppe darstellt und R eine geschützte Karboxygruppe darstellt, mit einer Base;

(t>) Reaktion des Produktes aus Schritt (a) mit Kohlenstoff disulf id;

AP. C 08 J/228 171/6 '" 58 914/18

Cc) Keaktion des Produktes aus Schritt (b) mit einer Verbindung der Formel (III)s

Q
X— C—X (III)

oder mit einem Dikarbonsäure-Dihalid

oder einer Verbindung mit der Formel (IV);

II n,

C—Ε' ν (IV)

oder mit einer Verbindung der Formel (V):

«i ' ·.-.

X__A'-~ C -r-Z (V)

oder mit einer Verbindung der Formel (VI):

•. ^ 0

—R^M . . (VI)

in X ein Halogenatom-darstellt? Z ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxykarbonyloxygruppe darstellt,

14.9.1981

^: AP C 08 J/228 171/6

58 "91V18

Ε' ein Wasserstoffatom darstellt, eine Alkylgruppe mit einem oder mehreren Halogensubstituenten, eine Aralkyl~ gruppe oder eine Arylgruppe;

11
E eine Alkylgruppe_? eine Arylgruppe oder eine

Aralky!gruppe darstellt und A vüe oben definiert ist;

(d) Halogenisierung des Produktes aus Schritt (c) zur Bildung einer Verbindung der Formel (VII) oder (VIIa):

π

,8

⁰ E⁸

10

// 0

(VII)_f

^S^ O

(Vila)

,10

(wobei B einen Rest der Dikarbonsäure darstellt)

oder einer Verbindung mit der Formel VIII:

HO E⁷'

E⁸

S.

A« f

"S

(VIII)

,10

14.9*1981

AP C 08.J/228 171/6

58'914/18

oder einer Verbindung mit der Formel (IX):

s

Cix)

,10

oder einer Verbindung mit der Formel (X):

,8

¹¹

SCOE
Nv. J— SCOE¹¹

,10

(X)

beziehungsweise .

(e) die Reaktion der Verbindungen mit den Formeln (VII) oder (Vila)j (VIII) oder (X) mit einer Bass zur bildung einer Verbindung mit der Formel (XI)ι

,8

(XI),

' R

,10

SS"3-

14.9·1981

AP C 08 J/228 171/6

58 914/18

worin R ein Wasserstoffatora\oder eine Gruppe mit der Formel

>7

bedeutet,

7 t

worin A^f und R' wie oben definiert sind, oder

(e¹) die Reaktion der Verbindung mit der Formel (VII) mit einer Verbindung der Formel (XIII):

HN

(XIII)

(raorin R^ und R wie oben definiert sind),, um eine Verbindung mit der Formel XIV zu bilden?

,8

S-C-N

(XIV)

⁶ r⁸

(worin r5, r⁶ _s r⁸ und R¹⁰ wie oben definiert sind)

14.9.1981

AP G 08 J/228 171/6 58 914-/18

oder ·

(e") Reaktion der Verbindung mit der Formel (IX) mit einer Yerbinäung der Formel (X?)χ

; · '. '. .'ε¹² " .. ;

•ΗΝ (XV)

(worin E ein Wasserstoff a t.om oder eine Alky!gruppe darstellt und R-* ein V/assers t off atom» eine Alkylgruppe, eine Alkylgruppe·mit einem oder mehreren Hydroxyresten, geschützten Amino- oder geschützten Karboxysubstituenten, eine Arylgruppe_$ eine heterozyklische Gruppe, eine Aralkylgruppe, eine Aminogruppe, eine Aminogruppe mit einem oder mehreren Alkylen, Apalkylen oder Arylsubstituenten,:eine Hydroxygruppe, eine Alkoxy gruppe oder eine Amidino«-

Ί 2 1 ^

gruppe oder E und R ·, zusammen mit dem Stickstoffatom, dem sie angelagert sind, eine stickstoffhaltige heterozyklische Gruppe darstellen), um eine 'Verbindung der Formeli

(XVI)

zu bilden,

(worin S , K¹ , E , E¹^ und Α^$ wie oben definiert

sind) :

AP C 08 J/22S 171/6 58 914/18

oder

(e'"> die Reaktion der Verbindung rait der Formel (IX) mit einer Hydroxyverbindung der Formel (XVII):

HO-E¹¹' (XVII)

(worin R^V ein Wasserst of f at ora, eine Alky !gruppe, eine Arylgruppe Oder-eine Aralky!gruppe darstellt) in Anwesenheit einer Base, um eine Verbindung mit der Formel (XVIII) zu bilden? · ".

iß " m

χ^ζ^ν S-A' - C - OR¹ '

' ' ^|! (XVIII)

0 ^K

(worin R⁸, r'¹⁰, e1¹ und A» wie oben definiert sind);

(f) wenn notwendig, kann die Schutzgruppe abgespaltet werden und eine durch R dargestellte Hydroxygruppe in eine Azylosqygruppe umgewandelt werden, oder in eine Azidogruppen eine Aminogruppe,. eine Azylaminogruppe oder eine Alkylthiogruppe; und

(g) das Produkt aus ^schritf (e), (e^m) oder (f) kann wahlweise in ein Salz umgewandelt werden, um ein pharmazeutisch akzeptables SaIs daraus zu bilden*

AP C 08 J /228 171/6 58 914 18

2, Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Ausgangsmaterialien· so ausgewählt werden/ daß sie föl- gendes bildent

2~Earbamoylmethylthio~6~(1-hydroxyäthyl)~penem~3--karbonsäure;

2-»(i~Earbamoyläthylthio)~6^(i-hydroxyäthyl)-peneiii-3~ karbonsäure oder

2~(i-»Earbamoylpropylthio)~6~(1-hydroxyäthyl)-penem-3"

karbonsäure ,

oder deren Salze und Ester.

3* Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel (la):

(Ia), Ό ^ R?

i _

(worin R und R^J v/ie in Punkt 1 definiert sind) und deren - Tautomere und pharmazeutisch akzeptable Salze, gekennzeichnet dadurch, daß das Verfahren.folgende Schritte umfaßt:

(a) Reaktion eines 4~Alkylthio-azetidin-2-ons der Pormel (II)

SR⁹

(II),

14ο9*1981

• AP C 08 J/228 171/6

' 58 914/18

viorin E ein Wasserstoffatoia darstellt, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Gruppe mit der Formel E A- (wobei E eine Alkoxygruppe, eine •A-zyloxygruppe, eine Alkylsulphonyloxygruppe, eine Arylsulphonyloxygruppe_v eine Trialkylsilyloxygruppe, eine Azylthiogruppe_s eine Alkylthiogruppe oder eine Äzylaminogruppe darstellt und A vue in Punkt 1 definiert ist);

W stellt eine niedere Alkylgruppe dar; und E stellt eine geschützte Karboxygruppe dar, mit einer Base;

(b) Eeaktion des Produktes aus Schritt (a) mit Koh3.enstoffdisulphid; 5

(c) Eeaktion des Produktes aus Schritt (b) mit einer Verbindung der Formel (III)!

0
X-C-X (III)

(isorin X ein Halogenatom darstellt) oder mit einem Dikarbonsäure-Dihalid;

(d) das Produkt aus Punkt (c) halogenisiert wird;

(e) das Produkt aus Schritt (d) mit einer Base reagiert, um die Verbindung mit der Formel (XII) zu bildeni

6^s?

AP C 08.J/228 171/6 58 91V18

(XII)

«i

(worin E° und E wie oben definiert sind);

(£) wenn notwendig, kann von jeder geschützten Gruppe
die Schutzgruppe abgespaltet werden, die Hydroxy-

.Zj.

gruppe, die durch E dargestellt.wird, in eine
Alkyloxygruppe,. eine Azidogruppe, eine Aminogruppe, eine Azylaminogruppe oder eine Alkylthiogruppe
umgewandelt werden ; und

(g) wahlweise kann das Produkt aus Schritt (e) oder (f) salifiziert werden, um ein akzeptables Salz davon zu erzeugen«·

Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel

(Ia)

(worin Eund Br wie in Punkt 1 definiert sind) und
Tautomere und. pharmazeutisch-akzeptable' Salze davon, gekennzeichnet dadurch, daß das Verfahren folgende Schritte

umfaßts ..·'.... ' ' .

AP C 08 J/228 171/6 58

(a) Reaktion eines 4-Alkylthio~azetidin-2~ons mit der Formel (II)%

r·

SR

(TI)

(v?o-rin R ein Wasserstoffatom darstellt_s eine Alkylgruppe, eine Alkosqygruppe oder eine Gruppe mit

Ί4· * 14·

der Fqrmel R A- (vsorin R eiiie Alkoxygruppe, eine Azyloxygruppe, eine Alkylsulphonyloxygruppe, eine Axyls ulphonyloxygruppe, e ine ΐχ-ialkyls ilyloxygruppe _% eine Azyithiogruppej, eine Alkylthiogru.ppe oder eine Azy!aminogruppen und A vsie in Punkt 1 definiert ist);

R-^ stellt eine niedere Alkylgruppe dar? und R stellt eine geschützte Earboxygruppe dar) r

mit einer Base?

(b) Reaktion des Produktes aus Schritt (a) mit Eohlen stoffdisulphid;

(c) Reaktion des Produktes aus Schritt (b) mit einer Verbindung der Formel (VI):

" /1/1

X - C - R ^u

(VI) ,

Ί1

X ein Halogenatom darstellt und R eine

• AP C 08 J/228 171/6

58 914/18

Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe;

(d) Halogenisierung des Produktes aus Schritt (c) ;

(e) Reaktion des Produktes aus Schritt (d) mit einer Base, um eine Verbindung mit der Formel (XII) zu. bilden:

(XII)

R und R v?ie oben definiert sind)}

(f) vsenn notwendig, kann, jede Schutzgruppe abgespaltet

ix

werden und die durch R dargestellte Hydroxylgruppe in .eine Azyloxygruppe, eine Azidog:ruppe_s eine Aminogruppe, eine Azylajninogruppe oder eine Alkylthiogruppe umgewandelt v^denj und

(g) das Produkt aus Schritt (e) oder (f) kann wahlweise salifiziert werden, um ein pharmazeutisch akzeptables SaIa daraus zu bilden«

Verfahren nach Punkt 3 oder 4, gekennzeichnet dadurch, daß es einen zusätzlichen Schritt beinhaltet, und z\iar die Reaktion der Verbindung mit der Formel (XII)₈ vor oder nach der Abspaltung der Schutzgruppe!! und der Umviändlung der HydxOxygruppe in Schritt (f), mit einer Verbindung mit; der Formel (XH) % '

AP C 08 J/228 171/6 58 91V18

γ - A¹ - C - R

,7"

(XIX)

(worin F ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkylgruppe mit einem oder mehreren Halogensubstituenten, eine Aralkylgruppe, eine Ary!gruppe, eine Aminogruppe, eine alkylsubstituierte Aminogruppe ₉ deren A^lkylgruppe oder -gruppen wahlweise, ein·oder mehrere Hydroxy-, geschützte Amino- oder'geschützte Karboxysubstituenten, eine zyklische Aminogruppe, eine Aminogruppe mit einem oder mehreren Arylen, heterozyklische oder Aralkylsubstituenten, eine Hydrazinogruppe, eine Hydrazinogruppe mit einem oder mehreren Allcylen, Aralkylen oder Ary Is übst A tue nt en, eine Hydrozyaminogruppe, eine A].koxyaminogruppe oder·'eine Guanidinogruppe darstellt, X stellt ein Halogenatom, eine Aikylsulphonyloxygruppe oder eine Axyisulphonylo2cy= gruppe dar, und A^f stellt eine bivalente gesättigte aliphatisohe Hydrokarbongruppe dar), um eine Verbindung mit der Formel (XX) su bilden:

-S ~ A' - C

(yiorin R jede der durch r'¹ oder

und E'

(XX)

R¹⁰ und

oben definiert, dargestellten Gxup'pen darstellt)

AP C 08 J/228 171/6 58

und, vsenn notwendig, jede geschützte Gruppe abgespaltet werden kann»

6. Verfahren nach Punkt 3 oder 4, gekennzeichnet dadurch,

Λ ..

daß R¹ ein Wasserstoff atom, e'ine At hy !gruppe, einecC-Hydroxyäthylgruppe, ein© *x~Aze toxyät hy lgr lippe, eine ct.-Propionylaminoäthylgruppe, eine <L -Butyrylaminoäthylgruppe odei¹ eine Methoxygruppe darstellt; und K" e ine Karboxygruppe, e ine Pivaloyloxyme thyloxykarbony!gruppe oder eine £~Nitrobenzyloxykarbonylgruppe darstellt.

7, Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung der Verbindung mit der Formel (I):

(D

(worin E und Ir wie in Punkt 1 definiert sind und

R eine Gx'uppe mit der Formel

darstellt, vsorin A* und E-wie in· Punkt 1 definiert sind^ gekennzeichnet dadurch, daß das Verfahren folgende Schritte beinhaltete

14.9·. 1981

-.-. AP C 08 J/228 171/6

. 58 91V18

(a) Reaktion eines 4-Älkyltbio-azetidin-2-ons mit der Formal (II) s

(ID

^Ν-Λ

(worin E ein Y/asserstoffatom, eine Alky!gruppe_t eine

14

Alkoxygruppe oder eine Gruppe mit der Formel RA- .

s Ali

.darstellt (worin R eine Alkoxygruppe, eine Azyloxygruppe_v eine Alkylsalphonyloxygruppe, eine . phonyloxygruppe j e ine 9?rialky.ls ilyloxygruppe,,. e ine Azylthiogruppe, eine Alkylthiogruppe oder eine Azylaminogruppe darstellt imd A isie in Punkt 1 definiert ist) ξ

P/ stellt eine niedere Alkylgruppe dar; und

10

R stellt eine geschützte Karboxygruppe dar)

mit einer Base?

(b) Reaktion des Produktes aus Schritt (a) mit einem Kohlenstoffdisulphid;

(c) Reaktion des Produktes aus Schritt (b) mit einer Verbindung mit der Formel (IV.) ί

χ . A¹ ~ C - R⁷' (IV)

. AP C 08 J/228 171/6 58 914/18

7 ·

(worin A* 'wie oben definiert ist und E' ein Wasserstoff atom_$ eine Alkylgruppe, eine Alky!gruppe mit einem oder mehreren Halogensubstituenten, eine Aralky!gruppe oder eine Arylgruppe darstellt);

(d) Halogenisierung des Produktes aus Schritt (c);

(e) Reaktion deo Produktes aus Schritt (d) mit einer Baße, um eine Verbindung mit der Formel (XXVI) zu bilden?'

(XXVI),

η \ g /in

?iorin AV, P/ _f R und R ^ie oben definiert sind ;

(f) vsenn notwendig, kann jede Schutzgruppe abgespaltet werden und eine durch R dargestellte Hydroxygruppe in eine Azyloxygruppe, eine Azidogruppe, eine AminogruppQj eine Azylaminogruppe oder in eine Alkylthiogruppe umgewandelt werden, und ijienn erforderlich kann jede der durch R- dargestellten «ruppen in jede der durch R' dargestellten Gruppen umgewandelt vierden;

(g) wahlweise kann das Produkt aus Schritt (e) oder (£) salifiziort V9erden_p um ein akzeptables Salz davon zu bilden«, ' .

14.9'. 1981

. AP-C 08 J/228 171/6

. 58 914/18

8_e Verfahren nach Punkt 7» gekennzeichnet dadurch, daß

E ein Wasserstoffatom, eine Athylgruppe, eine Äthylgruppe, die in ihrer Ot-Stellung einen Hydroxy-, Amino-, C„~CL-aliphatischen Azyloxy- oder C₂-C.-aliphatischen Azylaminosubstituenten oder eine Methoxygruppe aufweist, darstellt;

R eine Gruppe der Formel

^ 7'

darstellt

7
(worin R eine uiiverzweigte öder verzweigtkettige C.-C.« Alkylgruppe, eine Aminogruppe, eine niederalkylsubstituierte Aminogruppe, eine niederhydroxyalkylsubstituierte Aminogruppej eine niederaminoalkylsubstituierte Aminogruppe, eine niederkarboxyalky!substituierte Aminogruppe, eine niederalkoxykarbonylalkylsubstituierte Aminogruppe, eine niederaralkyloxykarbonylalkylsubstituierte Aminogruppe, eine zyklische Aminogruppe, eine Arylaminogruppe, eine heterozyklischsubstituierte Aminogruppe, eine Hydroxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine.Hydrazinogruppe, eine niedere alkylsubstituierte Hydrazinogruppe, eine Hydroxyaminogruppe, eine niedere Alkoxyamino» gruppe oder eine Guanidinogruppe ist und A^! eine unverzweigte oder verzweigtkettige bivalent gesättigte ali~ phatische Kohlenwasserstoffgruppe mit einem bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt) und

R eine !Carboxylgruppe, eine Pivaloyloxymethyloxykarbonylgruppe oder eine jg-Nitrobenzyloxykarbony!gruppe ist_e

14,9*1981

AP C 08 J/228 171/6

58-914/18

Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Ie) ; '..-.·

ti

S-A*-C-N

,12

E'

(worin E, R^ und A* wie in Punkt 1, definiert sind,

1?

E ein Wasserstoffatom oder eine Alky!gruppe darstellt und E ^J ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alfcylgruppe mit -e.iBem odex* mehreren .Hydroxy-,, 'amino-., Karboxy- oder geschützten Karboxysubstituenten, eine Arylgruppe, eine heterozyklische ^üruppe, eine A_ralkylgruppe, eine ^-minogruppe, .eine Aminogruppe mit einem oder mehreren Alkyl-, Aralkyl- oder Arylsübst ituenten, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Amidinogrupp.a darstellt oder

E und E 25usammen mit dem ötickstoffatom₉ an das sie gebunden sind, eine stickstoffenthaltende heterozyklische Gruppe darstellen),' ·

gekennzeichnet dadurch, daß das Verfahren folgende Schritte umfaßt:'

(a) Eeaktion eines 4-Alkylthio-azetidin-2-ons der Formel (II) %

14.9.1981

AP C 08 J/228 171/6

58 914/18.

R⁸

JL

0 B¹⁰

(worin R ein Wassers toff atom, eine Alkylgruppe, eine

14

. Alkoxy gruppe oder eine Gruppe der Formel R A- darstellt

14
(in der R eine Alkoxygruppe, eine Azyloxygruppe, eine Alkylsulphonyloxygruppe, eine Arylsulphonyloxygruppe, eine ^Trialkylsilyloxygruppe, eine Azylthiogruppe, eine Alkylthiogruppe oder eine Azylaminogruppe ist und A wie in Punkt 1 definiert ist);

r" eine niedere Alkylgruppe darstellt und

10

R eine geschützte Karboxy !gruppe ist)

mit einer Base;

(b) Reaktion des Produktes aus Schritt (a)mit Kohlenstoff-•disulphid;

(c) Reaktion des Produktes aus ^ohritt (b) mit einer Verbindung der Formel (V) %

0
X-A»-C-Z . (V)

(worin 1. ein Halogenatom ist, A' wie in Punkt 1 definiert ist und Z ein Halogenatom oder eine niedere Alkozykarbonyl-

14··9.1981

AP C 08 J/228 171/6

58 914/18

oxygruppe darstellt) \

(d) Halogenierung des Produktes aus Schritt (c);

(e) Reaktion, des Produktes aus Schritt (d) mit einer Verbindung der Formel .XV«

HN : . (XV)^X 13

12

(^orin K ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellt und· E ^ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkylgruppe mit einem oder mehreren Hydroxy-, geschützten Amino- oder geschützten Karboxysubstituenten, eine Aryigruppe, eine heterozyklische Gruppe, eine Apalkylgruppe, eine Aminogruppe_s eine Aininogruppe mit einem oder mehreren Alkyl», Aralkyl-* oder Arylsubstituenten, eine Hydroxygruppe", eine Alkoxygruppe oder eine Amidinogruppe ist oder

E und B-* zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind_$ eine stickstoffenthaltende heterozyklisehe ^uruppe darstellen)

Zur Bildung.der Verbindung der Formel (XVI) %

Π4_β9.1981

AP C 08.J/228 171/6

58 91V18

(XVI)

_Ε1

(uöi-in E⁸,

Ε*¹⁰, R¹² und A^s vsie oben definiert sind);

falls nötig, Abspalten der Schutzgruppen und falls nötig, Umwandlung einer Hydroxygruppen die durch E dargestellt wird, in eine Azyloxygruppe, eine Azidogruppe, eine Aminogruppe, eine -^zylaminogruppe oder eine Alkylthiogruppe und .·. .

(g) wahlweise Umwandlung des Produktes des Schrittes (e) oder (f) in ein Salz zur Herstellung eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon« .

10* Verfahren nach Punkt 9_? gekennzeichnet dadurch, daß E ein Wasserstoffatom, eine Ithylgruppe, eine Ithylgruppe mit einem Hydroxy-, Amino-, Cp-C^-aliphatischen Azyloxy- oder Cg-C^-a.liphatischen -^zylaminosubstituenten in seiner 06 -Psoition oder eine Methoxygruppe ist und

E^ eine Karbozygruppe^ eine Pivaloyloxymethoxykarbonylgruppe oder eine p«-NitrobenzylO5C3^?karbony!gruppe ist.

11. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (If)j

24.3.1981'

AP C 08 J/228 171/6

58 914/18

Sv -S-A'-C

1 OE

(If)

(vsorin R , Er und A" ^ie in Punkt 1 definiert sind und ΛΑ t

R ein Wasserstoffatbm, eine Alkylgruppe, eine Ary!gruppe oder eine Aralkylgruppe darstellt), gekennzeichnet dadurch, daß das Verfahren folgende Schritte umfaßt: ·

(a) Reaktion eines 4-iAIk3rithio-aaetidin~2-ons der Formel (II):

,8

SR-

(ID :

,10

(worin R ein %sserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine

AL·

Alkoxygruppe oder eine Gruppe der Formel RA- dar-* stellt (in der R eine Alkoxygruppe, eine Azylpxy-· gruppe, eine-Alkylsulphonyloxygruppe, eine Aryls ulphonyloxygruppe, e ine ^rialkyIs ilyloxygruppe, e ine Azylthiogruppe, eine Alkyithiogruppe oder eine . Azylaminogruppe ist und A wie in Punkt .1 definiert 'vfircl),

eine niedere Alkylgrupps ist und

10
R ist eine geschützte Karboxylgruppe) mit einer Ease;-

- 24*9*1981

AP C. 08 J/228 171/6 . 58 914/18

(b) Reaktion des Produktes aus Schritt (a) mit Kohlenstoff disulf id;

(ö) Eeaktion des Produktes aus ^schritt (b) mit einer Verbindung der Formel (V):

0
χ - Δ¹ - C - Z (V)

, (worin X ein Halogenatom ist, A* rcie oben genannt definiert vsird und' Z ein Halogenatom oder eine niedere Alkqxykarbonyloxygruppe darstellt);

(d) Halogenierung des Produktes aus Schritt (c)j

(e) Reaktion des Produktes aus Schritt (d) mit einer Verbindung der Formel (XVII)s

HO-R¹¹' (XVII)

s 11 ·

(worin R -wie oben definiert ist) in Anwesenheit einer Base zur Bildung einer Verbindung der Formel (XVIII):

R⁸. ο. S-A'-C-OR¹¹'

N

O ." (XVIII)

AP C.08 J/228 171/6 58 91V18

(worin E , E ,-E¹^- and A¹ wie oben definiert sind);

(f) falls nötig, Abspalten der Schutzgruppen und falls nötig, Umwandlung einer Hydroxylgruppe. die durch E dargestellt wird, in eine. Azyloxygruppe, eine Azidogruppe, eine Aminogruppe, eine Azylaminogruppe oder eine Alkylthiogruppe und

.(g) viahiv?eise Überführung des Produkts von Schritt (e) oder (f) in ein Salz zur Herstellung eines pharmazeutisch akzeptablen.Salzes ο

8-B.--snach -Punkt 11, gekennzeichnet dadurch, ^ R ein Wasserstoffatom, eine Äthylgruppe, eine CO-Hydroxyäthy!gruppe, eine£Ü»Azetoxyäthy!gruppe, eine ^-Propioriyloxyäthylgruppe, eine cC-Butyryloxyäthylgruppe, e ine oC-Aainoäthy!gruppe, e ine öC-Aze tylaminoä.t hylgruppe, eineoC-Propionylaininoäthylgruppe, eine OC~Butyrylamino~ äthylgruppe oder eine Methoxygruppe darstellt und R^ eine Karbo3(ygruppe, eine Pivaloyloxymethyloxykarbo~ nylgruppe oder eine £-Nitrobenzyloxykarbonylgruppe darstellte

13« Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung der Verbindung der Formel (ic);

(Ic)

(viorin E¹,. B? und ίΡ und E⁶ vsie- in Punkt 1 definiert

sind) „- ' * . ·'*

- -/73

AP C 08 J/228 171/6 58 91V18-

gekennzeichnet dadurch, daß das Verfahren folgende Schritte umfaßt:

(a) Reaktion eines 4-Alkylthxo-azetidin-2-oiis der Formel (II) ι

— N

ο «"

(worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe,

eine Alkoxygruppe oder eine Gruppe der Formel R i

14
ist, in der R eine Alkoxygruppe, eine Azyloxy«» gruppe, eine Alkylsulphonyloxygruppe, eine Aryls ulph onyloxygruppe, e ine TrialkyIs ilyloxygruppe, eine Azylthiogruppe, eine Alkylthiogruppe oder eine Azylaminogruppe darstellt und A wie oben definiert ist;

R^ eine niedere Alkylgruppe darstellt und '

10

R eine geschützte Karboxylgruppe ist) mit einer Base; . .

(b) Reaktion des Produktes aus Schritt (a) mit einem Kohlenstoffdisulfid;

(c) Reaktion 'des Produktes aus Schritt (b) mit einer Verbindung der Formel (III)%

AP C 08 J/228 171/6 58 914/18

0
X-C-X (III)

(worin X ein Halogenatom ist)j (d) Halogenierung des Produktes aus Schritt (c)j

(θ) Reaktion des Produktes aus Schritt (d) mit einer Verbindung der Formel (XIII):

HH (ΣΙΙΙ)

(in der E^ und E wie in Punkt 1 definiert sind);

(f) falls nötig, Abspalten der Schutzgruppen und falls nötig, Umwandlung einer Hydroxylgruppe, die durch E dargestellt wird, in eine. Azyloxygruppe, eine Azidogruppe, eine Ajainogruppe, eine Azylaminogruppe oder eine Alkylthiogruppe und

(g) wahlweise Umwandlung des Produktes aus Schritt (e) oder (f) in ein SaIs, um ein pharmazeutisch akzeptables Salz herzusteilen«

14.9.1981

AP C Ö8.J/228 171/6

58 914/18

14. Verfahren nach Punkt 13, gekennzeichnet dadurch, daß

1 ·

R ein Wasserstoffatom, eine Athylgruppe, eine cc·» Hydropathy !gruppe, eine oC -Azet oxy at hy !gruppe, eine oL -Prop ionyloxyät hy !gruppe, eine oC -Butyryloxyäthylgruppe, eine oC-Aminoäthy!gruppe, eine öö-Azetylamino •äthylgruppe, eine oc~Propionylaminoäthylgruppe, eine OL/ -Butyrylaminoäthy!gruppe oder eine Methoxygruppe darstellt;

Ir eine Karboxygruppe, eine Pivaloyloxymethyloxykarbonylgruppe oder e.ine ^-Hitrobenzyloxykarbonylgi-uppe darstellt ' .

und

E uiid E gleich oder verschieden sind und beide eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Benzyl- oder Phenylgruppe darstellen und mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 1«Pyrrolidinyl~_? Piperidino·«, 4-Hydroxypiperidino-, Morpholino« oder 1-Piperazinylgruppe darstellen«,

15· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß bei der Umwandlung in ein Salz in Schritt (g) ein Kalium- oder Natriumsalz hergestellt wird*

16. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Ausgangsprodukte so ausgewählt werden, daß eine Verbindung der Formel (1) hergestellt wird, worin R" eine 1-Hydroxyäthy!gruppe;

R eine Gruppe' der Forme!

14.9*1981

AP C 08 J/228 171/6

58 914/18

-A»-C

darstell.t (worin Ir eine Aminogruppa und A' eins Methylengruppe mit einem Methyl- oder lthylsubstituenten . darstellt.)

und Br' eine Karboxygruppe ist. -

17* Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die

Verbindungen der Formel (I) in der (5R, 6S)~ oder : (5R,6R)~Stellung hergestellt werden.