CZ9904577A3

CZ9904577A3 - Medicament for treating diabetes mellitus and states connected with diabetes mellitus

Info

Publication number: CZ9904577A3
Application number: CZ19994577A
Authority: CZ
Inventors: Stephen Alistair Smith
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1997-06-18
Filing date: 1998-06-15
Publication date: 2001-05-16
Also published as: UA67743C2; BG64817B1; AP9901717A0; EP1671637A3; CA2294385C; SK179199A3; NO996264D0; KR20080011356A; IL133137A; NO996264L; TW542717B; PL337510A1; DE69837089D1; HK1028200A1; ES2283064T3; EP0999845B1; CZ299310B6; MY125855A; OA11510A; DE69837089T2

Abstract

A method for the treatment of diabetes mellitus and conditions associated with diabetes mellitus in a mammal, which method comprises administering an effective non-toxic and pharmaceutically acceptable amount of an insulin sensitiser and an insulin secretagogue, to a mammal in need thereof.

Description

Oblast technikyTechnical field

Tento vynález se týká použití insulinového senzibilizátoru a prostředku podporujícího vylučování insulinu pro výrobu léčiva pro léčbu diabetes mellitus a stavů spojených s diabetes mellitus.The present invention relates to the use of an insulin sensitiser and an insulin secretion enhancer for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes mellitus and conditions associated with diabetes mellitus.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Prostředky podporující sekreci insulinu jsou sloučeniny, které způsobují zvýšené vylučování insulinu β buňkami slinivky břišní.Insulin secretion enhancers are compounds that cause increased insulin secretion by β cells of the pancreas.

Sulfonylmočoviny jsou dobře známými příklady prostředků podporujících vylučování insulinu. Sulfonylmočoviny působí jako hypoglykemické prostředky a jsou používány při léčbě diabetů insulin non-dependentního (NIDDM) neboli diabetů typu II a stavů spojených s diabetes mellitus.Sulfonylureas are well known examples of insulin secretion enhancers. Sulfonylureas act as hypoglycaemic agents and are used in the treatment of non-dependent insulin (NIDDM) or type II diabetes and conditions associated with diabetes mellitus.

Příklady sulfonylmočovin zahrnují glibenklamid, glipizid, gliklazid, glimepirid, tolazamid a tolbutamid.Examples of sulfonylureas include glibenclamide, glipizide, gliclazide, glimepiride, tolazamide and tolbutamide.

Evropská patentová přihláška s publikačním číslem 0 306 228 se týká určitých derivátů thiazolidindionu a uvádí, že mají antihyperglykemickou a antihyperlipidemickou aktivitu. Jedním určitým thiazolidindionem uveřejněným v EP 0 306 228 je 5-[4-/2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy/benzyl]thiazolidin-2,4-dion (zde dále „sloučenina I„). WO 94/05659 uvádí určité soli sloučeniny I včetně soli kyseliny maleinové, které jsou popsány v příkladu 1.European Patent Application Publication No. 0 306 228 relates to certain thiazolidinedione derivatives and discloses that they have antihyperglycemic and antihyperlipidemic activity. One particular thiazolidinedione disclosed in EP 0 306 228 is 5- [4- / 2- (N-methyl-N- (2-pyridyl) amino) ethoxy / benzyl] thiazolidine-2,4-dione (hereinafter "compound I"). ). WO 94/05659 discloses certain salts of compound I including the maleic acid salt described in Example 1.

>9 4 · · « » 4 · · «> 9 4 · ·

4944 · ·4944 · ·

Sloučenina I je příkladem skupiny antihyperglykemických prostředků, známých jako „insulinové senzibilizátory,,. Obzvlášť sloučenina I je thiazolidindionovým insulinovým senzibilizátorem.Compound I is an example of a class of antihyperglycaemic agents known as "insulin sensitizers". In particular, compound I is a thiazolidinedione insulin sensitizer.

Určité thiazolidindionové insulinové senzibilizátory jsou též uveřejněny v evropských patentových přihláškáchCertain thiazolidinedione insulin sensitizers are also disclosed in European patent applications

s with publikačními čísly: 0 publication numbers: 0 008 008 203, 203, 0 0 139 139 421, 421, 0 0 032 032 128, 128, 0 0 428 312, 0 489 663, 0 428 312 0 489 663 0 155 155 845, 845, 0 0 257 257 781, 781, 0 0 208 208 420, 420, 0 0 177 353, 0 319 189, 0 177,353, 0,319,189, 0 332 332 331, 331, 0 0 332 332 332, 332, 0 0 528 528 734, 734,

508 740, v mezinárodních dokumentech s publikačními čísly 92/18501, 93/02079, 93/22445 a v US patentech čísla 5 104 888 a 5 478 852.No. 508,740, International Publication Nos. 92/18501, 93/02079, 93/22445, and U.S. Patent Nos. 5,104,888 and 5,478,852.

Další řady sloučenin u nichž byla obecně zjištěna aktivita jako insulinového senzibilizátorů jsou sloučeniny, které jsou reprezentovány sloučeninami uveřejněnými v mezinárodních dokumentech WO 93/21166 a WO 94/01420. Tyto sloučeniny jsou zde odkazovány jako „acyklické insulinové senzibilizátory,,. Dalšími příklady acyklických insulinových senzibilizátorů jsou sloučeniny, uveřejněné v US patentu číslo 5 232 945 a v mezinárodních dokumentech s publikačními čísly WO 92/03425 a WO 91/19702.Other series of compounds that have generally been found to be insulin sensitisers are compounds that are represented by the compounds disclosed in WO 93/21166 and WO 94/01420. These compounds are referred to herein as "acyclic insulin sensitizers". Other examples of acyclic insulin sensitisers are those disclosed in U.S. Patent No. 5,232,945 and International Publication Nos. WO 92/03425 and WO 91/19702.

Příklady jiných insulinových senzibilizátorů jsou uveřejněné v evropské patentové přihlášce s publikačním číslem 0 533 933, japonské patentové přihlášce s publikačním číslem 05 271 204 a v US patentu číslo 5 264 451.Examples of other insulin sensitizers are disclosed in European Patent Application Publication No. 0 533 933, Japanese Patent Application Publication No. 05 271 204, and US Patent No. 5,264,451.

Výše zmíněné publikace jsou zde zahrnuty v odkazech.The above publications are incorporated herein by reference.

Diabetes mellitus je v daším textu označování také jako cukrovka. Oba výrazy jsou navzájem zaměnitelné.Diabetes mellitus is also referred to herein as diabetes. Both expressions are interchangeable.

Nyní bylo s překvapením nalezeno, že sloučenina I v kombinaci s prostředkem podporujícím sekreci insulinu má zvláště blahodárný vliv na řízení glykémie, taková kombinace je tedy obzvláště vhodná pro léčbu cukrovky, zvláště diabetů.It has now surprisingly been found that Compound I in combination with an insulin secretagogue has a particularly beneficial effect on glycemic control, such a combination being therefore particularly suitable for the treatment of diabetes, particularly diabetes.

4 typu II a stavů spojených s tímto typem diabetů. Léčbu je též možno provádět s minimálními vedlejšími účinky.4 type II conditions and conditions associated with this type of diabetes. Treatment can also be performed with minimal side effects.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Předmětem tohoto vynálezu je použití insulinového senzibilizátoru a prostředku podporujícího vylučování insulinu pro výrobu léčiva pro léčbu diabetes mellitus a stavů spojených s diabetes mellitus, ve kterém prostředkem podporujícím vylučování insulinu je repaglinid nebo sulfonylmočovina vybraná z glibenklamidu, gliklazidu, tolazamidu, tolbutamidu, chlorpropamidu nebo glichidonu, kde denní dávka sulfonylmočoviny je v případě glibenklamidu v rozmezí od 2,5 do 20 mg, glipizidu v rozmezí od 2,5 do 40 mg, gliklazidu v rozmezí od 40 do 320 mg, tolazamidu v rozmezí od 100 do 1000 mg, tolbutamidu v rozmezí od 1000 do 3000 mg, chlorpropamidu v rozmezí od 100 do 500 mg a glichidonu v rozmezí od 15 do 180 mg.The present invention provides the use of an insulin sensitizer and an insulin secretion enhancer for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes mellitus and conditions associated with diabetes mellitus, wherein the insulin secretion enhancer is repaglinide or sulfonylurea selected from glibenclamide, gliclazide, tolazamide, tolbutamide, wherein the daily dose of sulfonylurea is in the case of glibenclamide in the range of 2.5 to 20 mg, glipizide in the range of 2.5 to 40 mg, gliclazide in the range of 40 to 320 mg, tolazamide in the range of 100 to 1000 mg, tolbutamide in the range from 1000 to 3000 mg, chlorpropamide in the range from 100 to 500 mg and glichidone in the range from 15 to 180 mg.

Výhodným provedením tohoto vynálezu je použití, kde insulinovým senzibilizátorem je 5-[4-/2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy/benzyl]thiazolidin-2,4-dion neboli sloučenina I.A preferred embodiment of the invention is the use wherein the insulin sensitizer is 5- [4- / 2- (N-methyl-N- (2-pyridyl) amino) ethoxy / benzyl] thiazolidine-2,4-dione or Compound I.

Jiným výhodným provedením tohoto vynálezu je použití, které zahrnuje podávání 2 až 12 mg sloučeniny I.Another preferred embodiment of the invention is a use which comprises administering 2 to 12 mg of Compound I.

Jiným výhodným provedením tohoto vynálezu je použití, které zahrnuje podávání 2 až 4, 4 až 8 nebo 8 až 12 mg sloučeniny I.Another preferred embodiment of the invention is the use which comprises administering 2 to 4, 4 to 8 or 8 to 12 mg of Compound I.

Jiným výhodným provedením tohoto vynálezu je použití, které zahrnuje podávání 2 až 4 mg sloučeniny I.Another preferred embodiment of the invention is a use which comprises administering 2 to 4 mg of Compound I.

Jiným výhodným provedením tohoto vynálezu je použití, které zahrnuje podávání 4 až 8 mg sloučeniny I.Another preferred embodiment of the invention is a use which comprises administering 4 to 8 mg of Compound I.

·· • · · · · • · · · · • · · · · * • · · · · ········ ·· ···· • ·· · · · * · * · * * * · · · · · · · · ·

Jiným výhodným provedením tohoto vynálezu je použití, které zahrnuje podávání 8 až 12 mg sloučeniny I.Another preferred embodiment of the invention is a use which comprises administering 8 to 12 mg of Compound I.

Jiným výhodným provedením tohoto vynálezu je použití, které zahrnuje podávání 2 mg sloučeniny I.Another preferred embodiment of the invention is a use which comprises administering 2 mg of Compound I.

Jiným výhodným provedením tohoto vynálezu je použití, které zahrnuje podávání 4 mg sloučeniny I.Another preferred embodiment of the invention is a use which comprises administering 4 mg of Compound I.

Jiným výhodným provedením tohoto vynálezu je použití, které zahrnuje podávání 8 mg sloučeniny I.Another preferred embodiment of the invention is a use which comprises administering 8 mg of Compound I.

Jiným výhodným provedením tohoto vynálezu je použití, kde insulinovým senzibilizátorem je (+)-5-[[4-/(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzo-2-pyranyl)methoxy/fenyljmethyl]-2,4-thiazolidindion neboli triglitazon, 5—[4—/(l— -methylcyklohexyl)methoxy/benzyl]thiazolidin-2,4-dion neboli ciglitazon, 5-[4-/2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy/benzyl]thiazolidin-2,4-dion neboli pioglitazon nebo 5-/(2-benzyl-2,3-dihydrobenzopyran)-5-ylmethyl/thiazolidin-2,4-dion neboli englitazon, nebo jejich farmaceuticky přijatelná forma.Another preferred embodiment of the present invention is the use wherein the insulin sensitizer is (+) - 5 - [[4 - / (3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzo)]. 2-pyranyl) methoxy / phenyl] methyl] -2,4-thiazolidinedione or triglitazone, 5- [4 - [(1-methylcyclohexyl) methoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione or ciglitazone, 5- [4- / 2 - (5-ethyl-2-pyridyl) ethoxy / benzyl] thiazolidine-2,4-dione or pioglitazone or 5 - [(2-benzyl-2,3-dihydrobenzopyran) -5-ylmethyl] thiazolidine-2,4-dione or englitazone, or a pharmaceutically acceptable form thereof.

Vynálezu se dá použít při způsobu léčby cukrovky, zejména diabetů typu II a stavů spojených s cukrovkou u savců jako jsou lidé, kdy tento způsob zahrnuje podávání účinného netoxického a farmaceuticky přijatelného množství inzulínového senzibilizátoru jako je sloučenina I a prostředku podporujícího sekreci insulinu savci, který takovou léčbu potřebuje.The invention can be used in a method of treating diabetes, particularly type II diabetes and conditions associated with diabetes in mammals such as humans, comprising administering an effective non-toxic and pharmaceutically acceptable amount of an insulin sensitizer such as Compound I and a insulin secretagogue to a mammal. treatment needs.

Podle vynálezu se insulinový senzibilizátor jako je sloučenina I, používá dohromady s prostředkem podporujícím vylučování insulinu pro výrobu léčiva pro léčbu cukrovky, zvláště diabetů typu II a stavů spojených s cukrovkou.According to the invention, an insulin sensitizer such as Compound I is used together with an insulin secretion enhancer for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes, particularly type II diabetes and conditions associated with diabetes.

Insulinový senzibilizátor jako sloučeniny I a prostředek zvyšující vylučování insulinu se podávají společně nebo jde o jejich postupné podávání.The insulin sensitizer such as Compound I and the insulin secretion enhancer are co-administered or sequentially administered.

·· 99 ·· ·· ·♦ · • · · · · 9 9 9 9 9 9 999 99 9 9 9 9 9 9 9

O ········ • 9 9 9 9 9 9 9 9 9O ········ • 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9

99999999 99 9999 99 99999999999 99,9999 99,999

Společné podávání zahrnuje podávání prostředku, který zahrnuje jak insulinový senzibilizátor jako je sloučenina I, tak biguanidové antihyperglykemického prostředku, nebo v podstatě současné podání jednotlivých prostředků s obsahem každého jednotlivého prostředku.Co-administration includes administration of a composition comprising both an insulin sensitizer such as Compound I and a biguanide antihyperglycemic agent, or substantially co-administering individual compositions containing each individual composition.

Jak již bylo uvedeno, vhodné prostředky podporující vylučování insulinu zahrnují podle vynálezu sulfonylmočoviny. Vhodné sulfonylmočoviny zahrnují glibenklamid, glipizid, gliklazid, glimepirid, tolazamid a tolbutamid. 'As already mentioned, suitable insulin secretion enhancers include sulfonylureas according to the invention. Suitable sulfonylureas include glibenclamide, glipizide, gliclazide, glimepiride, tolazamide and tolbutamide. '

Mezi další sulfonylmočoviny lze zahrnout acethexamid, karbutamid, chlorpropamid, glibornurid, glichidon, glisentid, glisolamid, glisoxepid, glycyklopyamid, glycylamid.Other sulfonylureas include acethexamide, carbutamide, chlorpropamide, glibornuride, glichidone, glisentide, glisolamide, glisoxepide, glycyclopyamide, glycylamide.

Další vhodné prostředky podporující vylučování insulinu zahrnují repaglinid.Other suitable insulin secretagogues include repaglinide.

Vhodným thiazolidindionovým insulinovým senzibilizátorem je sloučenina I.A suitable thiazolidinedione insulin sensitizer is Compound I.

Další vhodné thiazolidindionové insulinové senzibilizátory zahrnují ( + )-5-[4-/(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzo-2-pyranyl)methoxy/fenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion (neboli triglitazon), 5-[4-/(1-methylcyklohexyl)methoxy/benzyl]-2,4-thiazolidindion (neboli ciglitazon), 5-[4-/2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy/benzyl]-2,4-thiazolidindion (neboli pioglitazon) nebo 5-/(2-benzyl-2,3-dihydrobenzopyran)-5-ylmethyl/-2,4-thiazolidindion (neboli englitazon).Other suitable thiazolidinedione insulin sensitizers include (+) -5- [4 - [(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzo-2-pyranyl) methoxy] phenyl methyl] -2,4-thiazolidinedione (or triglitazone), 5- [4 - / (1-methylcyclohexyl) methoxy / benzyl] -2,4-thiazolidinedione (or ciglitazone), 5- [4- / 2- (5 -ethyl-2-pyridyl) ethoxy / benzyl] -2,4-thiazolidinedione (or pioglitazone) or 5 - [(2-benzyl-2,3-dihydrobenzopyran) -5-ylmethyl] -2,4-thiazolidinedione (or englitazone) ).

V jednom určitém ohledu použití zahrnuje podávání 2 až 12 mg sloučeniny I, zvláště denně.In one particular aspect, the use comprises administering 2 to 12 mg of Compound I, particularly daily.

Zejména použití zahrnuje podávání 2 až 4, 4 až 8 nebo 8 až 12 mg sloučeniny I za den.In particular, the use comprises administering 2 to 4, 4 to 8 or 8 to 12 mg of Compound I per day.

Zejména použití zahrnuje podávání 2 až 4 mg sloučeniny i, zvláště denně.In particular, the use comprises administering 2 to 4 mg of Compound (i), especially daily.

·· ·· ·· • 9 9 9 • 9 9 9 9·· ·· ·· • 9 9 9

9 9 9 · 9 • · 9 9 · 9 •· ···· 99 ·9· až 8 mg sloučeniny I,9 9 9 9 9 9 9 99 to 9 mg of compound I,

Zejména použití zahrnuje podávání 4 zvláště denně.In particular, the use comprises administering 4 particularly daily.

Zejména použití zahrnuje podávání 8 zvláště denně.In particular, the use comprises administering 8 particularly daily.

S výhodou použití zahrnuje podávání zvláště denně.Preferably, the use comprises administration particularly daily.

až 12 mg sloučeniny I, mg sloučeniny I, mg sloučeniny I, mg sloučeniny I,up to 12 mg of compound I, mg of compound I, mg of compound I, mg of compound I,

Bude také rozuměno,, že insulinový senzibilizátor, jako je sloučenina I a prostředek podporující vylučování insulinu jsou každý podáván ve farmaceuticky přijatelné formě včetně farmaceuticky přijatelných derivátů, jako jsou farmaceuticky přijatelné soli, estery a jejich solváty, jak je vhodné pro relevantní farmaceuticky aktivní složku. V určitých případech se zde použité názvy pro prostředky podporující vylučování insulinu mohou týkat určitých farmaceutických forem příslušné aktivní složky. Bude rozuměno, že všechny farmaceuticky přijatelné formy aktivní složky jako takové jsou zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu.It will also be understood that an insulin sensitizer such as Compound I and an insulin secretion enhancer are each administered in a pharmaceutically acceptable form including pharmaceutically acceptable derivatives such as pharmaceutically acceptable salts, esters and solvates thereof as appropriate for the relevant pharmaceutically active ingredient. In certain cases, the names used herein for insulin secretagogues may refer to certain pharmaceutical forms of the respective active ingredient. It will be understood that all pharmaceutically acceptable forms of the active ingredient per se are included within the scope of this invention.

Vhodné farmaceuticky přijatelné formy sloučeniny I ve formě solí jsou formy, popsané v EP 0 306 228 a WO 94/05659. Výhodnou farmaceuticky přijatelnou solí je maleat.Suitable pharmaceutically acceptable salt forms of compound I are those described in EP 0 306 228 and WO 94/05659. A preferred pharmaceutically acceptable salt is maleat.

Vhodné farmaceuticky přijatelné solvatované formy sloučeniny I zahrnují formy, které jsou popsány v EP 0 306 228 a WO 94/05659 jako zvláště hydráty.Suitable pharmaceutically acceptable solvated forms of compound I include those described in EP 0 306 228 and WO 94/05659 as particularly hydrates.

Vhodné farmaceuticky přijatelné formy insulinového senzibilizátoru a prostředky zvyšující vylučování insulúnu závisí na příslušném použitém prostředku zvyšujícím vylučování, ale zahrnují farmaceuticky přijatelné formy jednotlivých.Suitable pharmaceutically acceptable forms of the insulin sensitizer and insulin secretion enhancers depend on the particular secretion enhancer used, but include the pharmaceutically acceptable forms of the individual.

···· ··· zvolených prostředků zvyšujících vylučování. Takové deriváty se nacházejí nebo jsou popsány v běžných základních textech jako jsou Britský a US lékopis,··· ··· selected excretion enhancers. Such derivatives are found or described in common basic texts such as the British and US Pharmacopoeia,

Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londýn, The Pharmaceutical Press] (například viz 31. vydání, strana 341 a stránky tam citované) nebo výše zmíněné publikace.Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (for example, see 31st edition, page 341 and pages cited therein) or the aforementioned publications.

Sloučenina I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich farmaceuticky přijatelné solváty mohou být připraveny pomocí známých způsobů,· například způsobů uveřejněných v EP 0 306 228 a WO94/05659. Údaje z EP 0 306 228 a WO94/05659 jsou zde zahrnuty formou odkazů.Compound I or pharmaceutically acceptable salts thereof or pharmaceutically acceptable solvates thereof may be prepared by known methods, for example those disclosed in EP 0 306 228 and WO94 / 05659. The data from EP 0 306 228 and WO94 / 05659 are incorporated herein by reference.

Sloučenina I může existovat jedné z několika tautomemích formách s tím, že všechny jsou zde zahrnuty ve výrazu sloučenina I jako jednotlivé tautomerní formy nebo jejich směsi. Sloučenina I obsahuje chirální atom uhlíku a proto může existovat ve dvou stereoizomerních formách, přičemž výraz sloučenina I zahrnuje všechny tyto izomerní formy ať jako jednotlivé izoméry nebo jako jejich směsi včetně racemických směsí.Compound I may exist in one of several tautomeric forms, all of which are included herein as Compound I as individual tautomeric forms or mixtures thereof. Compound I contains a chiral carbon atom and can therefore exist in two stereoisomeric forms, the term Compound I encompassing all these isomeric forms either as individual isomers or as mixtures thereof including racemic mixtures.

Zvolený prostředek podporující vylučování insulinu se připraví známými způsoby, přičemž tyto způsoby se najdou nebo jsou popsány v běžných odkazových textech jako jsou [Britský a US lékopis, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londýn, The Pharmaceutical Press] (například viz 31. vydání, strana 341 a stránky tam citované) nebo výše zmíněné publikace.The selected insulin secretagogue is prepared by known methods, which are found or described in common reference texts such as [British and US Pharmacopoeia, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press). ] (for example, see the 31st edition, page 341 and the pages cited therein) or the aforementioned publications.

Pokud je zde použit výraz „stavy spojené s cukrovkou,,, zahrnuje stavy spojené s cukrovkou a komplikace spojené s cukrovkou.As used herein, the term "conditions associated with diabetes" includes conditions associated with diabetes and complications associated with diabetes.

„Stavy spojené s cukrovkou jako takovou,, zahrnují hyperglykémii, rezistenci na insulin včetně získané rezistence na insulin a obezity. Další stavy spojené • ·· · to to • toto ·· · ···· • to · · · · · · · ·· · . · ·· ··♦· ···· ···· ·· ·· *· ·· ·· s cukrovkou jako takovou zahrnují hypertenzi a kardiovaskulární choroby, obzvláště aterosklerózu a stavy spojené s rezistencí na insulin. Stavy spojené s rezistencí na insulin zahrnují syndrom polycystických ovarií a steroidně vyvolanou rezistenci na insulin a gestační diabetes."Conditions associated with diabetes per se" include hyperglycemia, insulin resistance including acquired insulin resistance, and obesity. Other states associated with this to this. Diabetes as such includes hypertension and cardiovascular diseases, in particular atherosclerosis and conditions associated with insulin resistance. Conditions associated with insulin resistance include polycystic ovarian syndrome and steroid-induced insulin resistance and gestational diabetes.

„Komplikace spojené s cukrovkou,, zahrnují choroby ledvin, obzvláště choroby ledvin spojené s diabetem typu II, neuropatii a retinopatii."Complications associated with diabetes" include kidney diseases, especially kidney diseases associated with type II diabetes, neuropathy and retinopathy.

Choroby ledvin spojené s diabetem typu II zahrnují nefropatii, glomerulonefritidu, glomerulární sklerózu, nefrotický syndrom, hypertenzní nefrosklerózu a konečné stavy chorob ledvin.Renal diseases associated with type II diabetes include nephropathy, glomerulonephritis, glomerular sclerosis, nephrotic syndrome, hypertensive nephrosclerosis, and end-stage renal disease.

Výraz „farmaceuticky přijatelný,,, jak je zde užíván, zahrnuje jak humánní, tak veterinární použití. Například výraz „farmaceuticky přijatelný,, zahrnuje veterinárně přijatelnou sloučeninu.The term "pharmaceutically acceptable" as used herein includes both human and veterinary use. For example, the term "pharmaceutically acceptable" includes a veterinarily acceptable compound.

Pro vyhnutí se chybám, pokud je zde odkaz na skalární množství, včetně množství v mg, sloučeniny I ve farmaceuticky přijatelné formě, označení skalárního množství je provedeno vzhledem ke sloučenině I jako takové. Například 2 mg sloučeniny I ve formě maleatu je takové množství soli kyseliny maleinové, které obsahuje 2 mg sloučeniny I.To avoid errors, when reference is made to a scalar amount, including an amount in mg, of Compound I in pharmaceutically acceptable form, the scalar amount is indicated relative to Compound I as such. For example, 2 mg of Compound I in the form of maleat is an amount of maleic acid salt containing 2 mg of Compound I.

Cukrovka je s výhodou diabetes typu II.The diabetes is preferably Type II diabetes.

Zvláště blahodárný účinek poskytovaný léčbou na potlačování glykémie podle tohoto vynálezu, je příznakem synergického účinku vzhledem k řízení vztaženému k pouhému součtu účinků jednotlivých účinných látek.In particular, the beneficial effect provided by the glycemic control treatment of the present invention is a symptom of a synergistic effect with respect to the control relative to the mere sum of the effects of the individual active ingredients.

φ φ φφφφ • φ φ » Φ Φ 1 φφ φφφ φ φ φ •

Řízení glykémie může být charakterizováno s použitím běžných způsobů, například měřením běžně používaného indexu Potlačování glykémie jako je plazmatická glukosa nalačno nebo glykosylovaný hemoglobin (Hb Ale). Tyto indexy jsou určeny s použitím standardní metodologie, například jak popsali Tuescher A. a Richterich P. ve Schweiz. med.Glucose control can be characterized using conventional methods, for example, by measuring a commonly used index of glycemic control such as fasting plasma glucose or glycosylated hemoglobin (Hb Ale). These indices are determined using standard methodology, for example as described by Tuescher A. and Richterich P. in Schweiz. copper.

Wschr., 101, 345 a 390 (1971) a Frank P., v Monitoring the Diabetic Patent with Glycosylated Haemoglobin Measurements, Clinical Products (1988).Wschr., 101, 345 and 390 (1971) and Frank P., in Monitoring the Diabetic Patent with Glycosylated Haemoglobin Measurements, Clinical Products (1988).

Je výhodným aspektem, že úroveň dávkování každé z aktivních složek bude nižší, pokud se použije k léčbě podle tohoto vynálezu, než by byla ta, která by byla požadována z čistě aditivního účinku na potlačování glykémie.It is a preferred aspect that the dosage level of each of the active ingredients will be lower when used for the treatment of the invention than would be required of a purely additive glycemic control effect.

Je zde též náznak, že léčba podle vynálezu bude působit zlepšení, vzhledem k jednotlivým složkám, na úrovních pokročilé glykosylace koncových produktů (EGEs), leptinu a sérových lipidů včetně celkového cholesterolu, HDL-cholesterolu, LDL-cholesterolu včetně zlepšení v jejich podílových ukazatelích, přesněji zlepšení v krevních lipidech včetně celkového cholesterolu, HDL-cholesterolu, LDL-cholesterolu a včetně zlepšení v jejich podílových ukazatelích.There is also an indication that the treatment according to the invention will cause an improvement with respect to the individual components at the levels of advanced end product glycosylation (EGEs), leptin and serum lipids including total cholesterol, HDL-cholesterol, LDL-cholesterol, including improvements in their ratios, more specifically, improvements in blood lipids including total cholesterol, HDL-cholesterol, LDL-cholesterol, and including improvements in their ratios.

Ve způsobu podle tohoto vynálezu jsou aktivní složky v léčivech s výhodou podávány v podobě farmaceutických přípravků. Jak je naznačeno výše, mohou takové prostředky zahrnovat jak oba léčivé prostředky, tak jen jeden léčivý prostředek.In the method of the invention, the active ingredients in the medicaments are preferably administered in the form of pharmaceutical preparations. As indicated above, such compositions may include both both the therapeutic agent and only one drug agent.

Obdobně jedním z hledisek uvedeného vynálezu je též poskytnutí farmaceutického přípravku skládajícího se z insulinového senzibilizátoru jako je sloučenina I, «* ····Accordingly, one aspect of the present invention is also to provide a pharmaceutical composition comprising an insulin sensitizer such as Compound I.

9» · ’ _ · · « ···· ·· • · · · > · · ( » · » *9 · _ ((((»» »» »» »

I · · » · · 1 • « · · obzvláště 2 až 12 mg této sloučeniny, prostředky podporující vylučování insulinu a jejich farmaceuticky přijatelného nosiče.Especially 2 to 12 mg of the compound, insulin secretion enhancers and a pharmaceutically acceptable carrier therefor.

Takové prostředky mohou být připraveny směšováním insulinového senzibilizátoru jako je sloučenina I, obzvláště 2 až 12 mg této sloučeniny, prostředku podporujícího vylučování insulinu a· jejich farmaceuticky přijatelného nosiče.Such compositions may be prepared by admixing an insulin sensitizer such as Compound I, in particular 2 to 12 mg thereof, an insulin secretagogue, and a pharmaceutically acceptable carrier therefor.

Obvykle jsou tyto prostředky přizpůsobeny pro orální podání. Nicméně mohou být přizpůsobeny pro ostatní způsoby podání, například parenterální podání,, sublingvální podání nebo transdermální podání.Typically, the compositions are adapted for oral administration. However, they may be adapted for other modes of administration, for example parenteral administration, sublingual administration or transdermal administration.

Prostředky mohou být ve formě tablet, kapslí, prášků, granulí, pastilek, čípků, agíomerovaných prášků nebo kapalných přípravků jako jsou orální nebo sterilní, parenterální roztoky nebo suspenze.The compositions may take the form of tablets, capsules, powders, granules, lozenges, suppositories, agglomerated powders or liquid preparations such as oral or sterile, parenteral solutions or suspensions.

Proto, aby byla zajištěna důslednost podání je výhodné, pokud prostředek podle tohoto vynálezu je ve formě jednotkových dávek.Therefore, in order to ensure consistency of administration, it is preferred that the composition of the invention is in unit dosage form.

Formu představující jednotkové dávky pro orální podání mohou být tablety a kapsle a mohou obsahovat běžné excipienty jako jsou pojivá, například sirup, arabská guma, želatina, sorbitol, trakant nebo polyvinylpyrrolidon, plnidla jako například laktózu, cukr, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin, mazací prostředky pro tabletování, například stearát hořečnatý, botnadla jako například škrob, polyvinylpyrrolidon, natriumglykolat škrobu nebo mikrokrystalická celulóza, nebo farmaceuticky přijatelné zvlhčující prostředky, jako je laurylsíran sodný.Unit dosage forms for oral administration may be tablets and capsules and may contain conventional excipients such as binding agents, for example syrup, acacia, gelatin, sorbitol, tract or polyvinylpyrrolidone, fillers such as lactose, sugar, corn starch, calcium phosphate, sorbitol or glycine, tabletting lubricants, for example, magnesium stearate, binders such as starch, polyvinylpyrrolidone, starch sodium glycollate or microcrystalline cellulose, or pharmaceutically acceptable wetting agents, such as sodium lauryl sulfate.

4944 • · ··· · · · · 4 44944 4 4

I ·· · · · · 4 · · »4 · · · · · · · ·· ··I ·· · 4 · 4 · 4 · · · · · · ·

Prostředky jsou s výhodou v jednotkové dávkové formě v množství vhodném pro odpovídající denní dávkování.The compositions are preferably in unit dosage form in an amount suitable for the corresponding daily dosage.

Vhodná dávky včetně jednotkových dávek sloučeniny I zahrnují 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 nebo 12 mg sloučeniny I.Suitable doses, including unit doses of Compound I, include 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, or 12 mg of Compound I.

Léky mohou být při léčbě podávány jednou až šestkrát denně, ale s výhodou 1- nebo 2-krát za den.Drugs may be administered once to six times a day, but preferably 1 or 2 times a day.

Zvláštní dávkování sloučeniny I jsou 2 mg denně, 4 mg denně, včetně 2 mg dvakrát denně a 8 mg denně včetně 4 mg dvakrát denně.Particular dosages of Compound I are 2 mg daily, 4 mg daily, including 2 mg twice daily, and 8 mg daily, including 4 mg twice daily.

Vhodné dávky včetně jednotných dávek insulinového senzibilizátoru nebo prostředku zvyšujícího vylučování insulinu, jako je sulfonylmočovina, zahrnují známé dávky včetně jednotkových dávek pro tyto sloučeniny jak jsou popsány nebo jak je na ně odkazováno v Britském a US lékopise, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londýn, The Pharmaceutical Press (například viz 31. vydání, strana 341 a stránky tam citované) nebo výše zmíněné publikace.Suitable dosages, including unit doses of insulin sensitizer or insulin secretion enhancer, such as sulfonylurea, include known dosages including unit dosages for these compounds as described or referred to in British and US Pharmacopoeia, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.). , Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press (for example, see 31st edition, page 341 and pages cited therein)) or the aforementioned publications.

Tak typické denní dávkování glibenklamidu se tedy bude pohybovat v rozsahu od 2,5 mg do 20 mg, například 10 mg dvakrát denně, nebo 20 mg jednou denně, typická denní dávka glipizidu bude v rozsahu od 2,5 do 40 mg , typická denní dávka gliklazidu bude v rozsahu od 40 do 320 mg, typická denní dávka tolazamidu bude v rozsahu od 100 do 1000 mg, typická denní dávka tolbutamidu bude v rozsahu odThus, a typical daily dosage of glibenclamide will be in the range of 2.5 mg to 20 mg, for example 10 mg twice daily, or 20 mg once daily, a typical daily dose of glipizide will be in the range of 2.5 to 40 mg, a typical daily dose gliclazide will range from 40 to 320 mg, a typical daily dose of tolazamide will range from 100 to 1000 mg, a typical daily dose of tolbutamide will range from

1000 do 3000 mg, typická denní dávka chlorpropamidu bude v rozsahu od 100 do 500 mg a typická denní dávka gliquidonu bude v rozsahu od 15 do 180 mg.1000 to 3000 mg, a typical daily dose of chlorpropamide will be in the range of 100 to 500 mg and a typical daily dose of gliquidone will be in the range of 15 to 180 mg.

···· • 4 • · · · 4 44 4

4 4 · 4 ·4 4 · 4 ·

-- 4 4 4 4 4 4 — 11 —· · · · · ·- 4 4 4 4 4 4 - 11 - · · · · · ·

-*·-*· · φ 4 4 4 4 44 44- * · - * · · φ 4 4 4 4 44 44

4444

4 44 4

4444

Příklad léčby podle tohoto vynálezu zahrnuje podávání 4 mg sloučeniny I, například podávané po 2 mg dvakrát denně, a 20 mg glibenklamidu, například podávané po 10 mg dvakrát denně.An exemplary treatment according to the invention includes administration of 4 mg of Compound I, for example administered 2 mg twice daily, and 20 mg of glibenclamide, for example administered 10 mg twice daily.

Repaglinid může být brán v množstvích běžně v rozsahu od 0,5 mg do 4 mg denně a obvykle s potravou až do normální největší denní dávky 16 mg denně.Repaglinide may be taken in amounts normally in the range of 0.5 mg to 4 mg per day and usually with food up to the normal maximum daily dose of 16 mg per day.

Pevné prostředky mohou být připraveny běžnými způsoby míchání, plnění nebo tabletování. Opakované směšovací postupy mohou být použity pro rozdělení aktivní složky s využitím velkého množství plnidel. Tyto postupy jsou samozřejmě v oboru běžné. Tablety mohou být povlečeny způsoby dobře známými v běžné farmaceutické praxi, zvláště pomocí enterálního povlaku.Solid compositions may be prepared by conventional methods of mixing, filling or tabletting. Repeated blending procedures can be used to distribute the active ingredient using a large number of fillers. These procedures are, of course, conventional in the art. The tablets may be coated by methods well known in conventional pharmaceutical practice, in particular by means of an enteric coating.

Prostředky pro orální podání mohou být ve formě emulzí, sirupů nebo elixírů, nebo mohou být přítomny jako suchý produkt pro rekonstituci před použitím, s vodou nebo jinými vhodnými pomocnými prostředky. Takové kapalné preparáty mohou obsahovat běžné přísady jako jsou suspendační činidla, například sorbitol, sirup, methylcelulóza, želatina, hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, gel aluminiumstearatu, hydrogenované jedlé tuky, emulgátory, například lecitin, sorbitan monooleat nebo arabská guma, nevodné pomocné prostředky (které mohou zahrnovat jedlé oleje), například mandlový olej, frakcionovaný olej z kokosových ořechů, olejnaté estery jako jsou estery glycerinu, propylenglykolu nebo ethylalkoholu, konzervační činidla, například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoat nebo kyselina sorbová a pokud je požadováno, běžná ochucovadla nebo barvicí prostředky.Formulations for oral administration may be in the form of emulsions, syrups, or elixirs, or may be presented as a dry product for reconstitution with water or other suitable excipients before use. Such liquid preparations may contain conventional additives such as suspending agents, for example sorbitol, syrup, methylcellulose, gelatin, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, aluminum stearate gel, hydrogenated edible fats, emulsifiers, for example lecithin, sorbitan monooleate or acacia, non-aqueous adjuvants (which may include edible oils) such as almond oil, fractionated coconut oil, oily esters such as esters of glycerin, propylene glycol or ethyl alcohol, preservatives such as methyl or propyl p-hydroxybenzoate or sorbic acid and, if desired, conventional flavoring or coloring agents .

AA ···· • A Air A A A AAA ···· • Air A A A A

A A AA A A

A A · AAAA ··A A · AAAA ··

A A A A ·· A ·A A A A ·· A ·

AA A AAA A A

A A A AA A A A

A · · ·A · · ·

A A A AA A A A

A A A A • A ··A A A A

Pro parenterální podání se kapalné jednotkové dávkové formy připraví s využitím sloučeniny a sterilního pomocného prostředku a v závislosti na použité koncentraci může být sloučenina buď suspendována nebo rozpuštěna v pomocném prostředku. Při přípravě roztoků může být sloučenina rozpuštěna ve vodě pro injekce a před plněním do vhodných lékovek nebo ampulí sterilizována filtrací a poté uzavřena. Výhodně mohou být v pomocném prostředku rozpuštěny pomocné prostředky jako je lokální anestetikum, konzervační a pufrovací činidlo. Pro prodloužení trvanlivosti může být prostředek po naplnění do lékovky zmražen a voda může být odstraněna ve vakuu. Suspenze pro parenterální podání se připraví v podstatě stejným způsobem s tím rozdílem, že sloučenina I je namísto rozpuštění suspendována v pomocném prostředku a sterilizace nemusí být prováděna filtrací. Sloučenina může být před suspendováním v sterilním· pomocném prostředku sterilizována vystavením ethylenoxidem.For parenteral administration, liquid unit dosage forms are prepared using the compound and a sterile vehicle, and depending on the concentration used, the compound may be either suspended or dissolved in the vehicle. In preparing solutions, the compound can be dissolved in water for injection and sterilized by filtration and sealed before filling into suitable vials or ampoules. Advantageously, adjuvants such as a local anesthetic, a preservative and a buffering agent may be dissolved in the adjuvant. To prolong the shelf life, the composition may be frozen after filling into the vial and the water removed under vacuum. Suspensions for parenteral administration are prepared in substantially the same manner except that Compound I is suspended in the adjuvant instead of being dissolved and sterilization does not need to be performed by filtration. The compound may be sterilized by exposure to ethylene oxide prior to suspension in a sterile vehicle.

S výhodou je pro usnadnění jednotného rozdělení sloučeniny v přípravku zahrnuto povrchově aktivní činidlo nebo zvlhčující prostředek.Preferably, a surfactant or wetting agent is included in the composition to facilitate uniform distribution of the compound.

Prostředky mohou v závislosti na způsobu podání obsahovat od 0,1 % do 99 % hmotnostních, s výhodou 10 až 60 % hmotnostních aktivní prostředky.The compositions may contain from 0.1% to 99% by weight, preferably 10 to 60% by weight, of the active agents, depending on the mode of administration.

Pokud je požadováno mohou být prostředky ve formě balíčku doprovázeného psanými nebo tištěnými pokyny pro použití.If desired, the compositions may be in the form of a package accompanied by written or printed instructions for use.

Prostředky se připraví a zaformulují běžně známými způsoby jako jsou popsány v běžných odkazových textech například v Britském a US lékopise, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londýn, The Pharmaceutical PressThe compositions are prepared and formulated according to conventional methods as described in common reference texts, for example, in the British and US Pharmacopoeia, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press).

99949994

99 ···· 4 9 4 9 4 4 499 ···· 4 9 4 9 4 4 4

9 4 4 9 4 9 4 9 49 4 4 9 4

4 4 9 9 4 4 9 4 9 4 9 _ 1 _ 4 · t « · 4 9 4 9 4 94 4 9 9 4 4 9 4 9 4 9 _ 1 _ 4 · t · · 4 9 4 9 4 9

-L. wí ···· 99 94 44 94 ·* (například viz 31. vydání, strana 341 a stránky tam citované) a Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books) nebo ve výše zmíněných publikacích.-L. * 94 (for example, see 31st edition, page 341 and pages cited therein) and Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books) or in the aforementioned publications.

Tento vynález též poskytuje farmaceutické prostředky zahrnující insulinový senzibilizátor jako je sloučenina I, obzvláště 2 až 12 mg, látku podporující vylučování insulinu a farmaceuticky přijatelný nosič pro použití jako aktivní léčebný působek.The present invention also provides pharmaceutical compositions comprising an insulin sensitizer such as Compound I, especially 2 to 12 mg, an insulin secretion enhancer and a pharmaceutically acceptable carrier for use as an active therapeutic agent.

Přesněji tento vynález též poskytuje farmaceutické prostředky zahrnující insulinový senzibilizátor jako je sloučenina I, obzvláště v množství 2 až 12 mg, prostředek podporující vylučování insulinu a farmaceuticky přijatelný nosič, pro použití jako terapeutická látka při léčbě cukrovky, zvláště diabetů typu II a podmínek spojených s cukrovkou.More specifically, the invention also provides pharmaceutical compositions comprising an insulin sensitizer such as Compound I, in particular in an amount of 2 to 12 mg, an insulin secretion enhancer and a pharmaceutically acceptable carrier, for use as a therapeutic agent in the treatment of diabetes, especially type II diabetes and diabetes-related conditions. .

Rozsah 2 až 4 mg zahrnuje rozsahy od 2,1 až 4, 2,2 až 4, 2,3 až 4, 2,4 až 4, 2,5 až 4, 2,6 až 4, 2,7 až 4, 2,8 až 4, 2,9 až 4 nebo 3 až 4 mg.The range 2 to 4 mg includes ranges from 2.1 to 4, 2.2 to 4, 2.3 to 4, 2.4 to 4, 2.5 to 4, 2.6 to 4, 2.7 to 4, 2.8 to 4, 2.9 to 4 or 3 to 4 mg.

Rozsah 4 až 8 mg zahrnuje rozsahy od 4,1 až 8, 4,2 ažThe range of 4 to 8 mg includes ranges from 4.1 to 8, 4.2 to

8, 8, 4,3 4.3 až 8, 4,4 až 8, 4,5 až 8, 4,6 až to 8, 4.4 to 8, 4.5 to 8, 4.6 to 8, 4,7 8, 4.7 až to 8, 4, 8, 4, 8 8 8, 8, 4,9 4.9 až 8, 5 až 8, 6 až 8 nebo 7 až 8 to 8, 5 to 8, 6 to 8, or 7 to 8 mg. mg. R< R < ozsah 8 až 12 mg zahrnuje rozsahy a range of 8 to 12 mg includes ranges od 8,1 od 8.1 až to 12, 8 12, 8 ,2 , 2 až to 12, 12, 8,3 až 12, 8,4 až 12, 8,5 až 12, 8.3 to 12, 8.4 to 12, 8.5 to 12, 8,6 až 8,6 až 12 12 , 8,7 , 8.7 až to 12, 12, • 8, • 8, 8 až 12, 8,9 až 12, 9 až 12, 10 až 12 nebo 8 to 12, 8.9 to 12, 9 to 12, 10 to 12 or 11 až 11 to 12 12 mg. mg.

U prostředků nebo způsobů podle tohoto vynálezu nebyly pro výše uvedené rozsahy dávkování prokázány žádné nepříznivé toxikologické účinky.No adverse toxicological effects have been demonstrated with the compositions or methods of the invention for the above dosage ranges.

Následující příklad ilustruje vynález, avšak neomezuje jej v jakémkoliv směru.The following example illustrates the invention but does not limit it in any way.

·* ·· ·· ···· ·· ·· ··· · ·· · ···* • toto toto · ···« ·· ··· · · n, « · · · — 14 — ···· »· ·» »· «· ··* Toto toto toto toto toto toto toto • toto toto toto toto toto toto ··· »· ·»

Příklady provedeni vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

ProstředkyResources

A. Příprava koncentrátuA. Preparation of the concentrate

Přibližně dvě třetiny monohydrátu laktózy se protlučou vhodným sítem a promíchají s drcenou solí sloučeniny I s kyselinou maleinovou. Natriumglykolat škrobu, hydroxypropylmethylcelulóza, mikrokrystalická celulóza a zbývající podíl laktózy se protlučou vhodným sítem a přidají se do směsi. Míchání poté dále pokračuje. Výsledná směs se potom za mokra granuluje pomocí čištěné vody. Vlhké granule se poté třídí, vysuší na zařízení pro sušení ve fluidním loži a suché granule se protlučou dalším sítem a na závěr se zhomogenizují.Approximately two-thirds of the lactose monohydrate is passed through a suitable sieve and mixed with the crushed maleic acid salt of compound I. Starch sodium glycollate, hydroxypropyl methylcellulose, microcrystalline cellulose and the remaining lactose are passed through a suitable sieve and added to the mixture. Stirring is then continued. The resulting mixture is then wet granulated with purified water. The wet granules are then screened, dried on a fluid bed dryer, and the dry granules are passed through another screen and finally homogenized.

• · · · • ·• · · · ·

• · » · · 9 « · • · * »' · · ·• 9 »9

Složení granulovaného koncentrátu v %Composition of granulated concentrate in%

Složka množství (%)Quantity component (%)

Drcená sloučenina I ve formě soli kyseliny maleinovéCrushed compound I in the form of a maleic acid salt

Natriumglykolat škrobuSodium starch glycolate

HydroxypropylmethylcelulózaHydroxypropylmethylcellulose

29102910

Mikrokrystalická celulózaMicrocrystalline cellulose

Monohydrát laktózy, standardní kvalitaLactose monohydrate, standard quality

13,25 (čistá sůl kyseliny maleinové)13.25 (pure maleic acid salt)

5,005.00

20, 0 do 10020, 0 to 100

Čištěná voda ^BBeaSMBBBBBBBBBBI^^^^^B^B^^BaBaBSS&SSSasasSSSSSaSBSSsaBSSBBB * Odstraněna během zpracování.Purified Water ^ BBeaSMBBBBBBBBBBI ^^^^^ B ^ B ^^ BaBaBSS & SSSasasSSSSSaSBSSsaBSSBBB * Removed during processing.

B Zapracování koncentrátu do tabletB Incorporation of concentrate into tablets

Výše zmíněné granule se umístí do bubnové míchačky. Přibližně dvě třetiny monohydrátu laktózy sítují a vloží do míchačky. Mikrokrystalická celulóza, natriumglykolat škrobu, magnesiumstearat a zbývající podíl laktózy se sítují, přidají se do směsi a směs je míchána. Výsledná směs se poté tabletuje na rotačním tabletovém lisu na cílovou hmotnost 150 mg pro 1, 2 a 4mg tablety a cílovou hmotnost 300 mg pro 8mg tablety.The above granules are placed in a drum mixer. Approximately two-thirds of the lactose monohydrate is screened and placed in a mixer. The microcrystalline cellulose, sodium starch glycolate, magnesium stearate and the remaining lactose are cross-linked, added to the mixture and blended. The resulting mixture is then tabletted on a rotary tablet press to a target weight of 150 mg for 1, 2 and 4 mg tablets and a target weight of 300 mg for 8 mg tablets.

Tabletová jádra jsou poté přenesena do stroje na potahování tablet, předehřátá teplým vzduchem (přibližně 65 °C) a povlékána filmem, dokud se nezvýší hmotnost tablet o 2,0 % až 3,5 %.The tablet cores are then transferred to a tablet coating machine preheated with warm air (about 65 ° C) and film coated until the tablet weight increases by 2.0% to 3.5%.

···· · · 9 ·'·♦’» •99 · 9 9 · * · · · 9 9 9 9 9 · · 9 ·9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 9 9 9 « · · · · ···· 99 9 9 ·« «999 9 9 9 «· · · · ··· 99 9 9 ·« «9

Hmotnost (mg Weight (mg na tabletu.) on the tablet.) Sila tablety Tablet strength 1,0 mg 1.0 mg 2,0 2,0 4,0 4.0 8,0 8.0 mg mg mg mg mg mg Aktivní složka: Active ingredient: Granule koncentrátu soli Granules of salt concentrate sloučeniny I s kyselinou of compound I with an acid 10,0 10.0 20,0 20.0 40,0 40.0 80,0 80.0 maleinovou maleic Ostatní složky: Other ingredients: Natriumglykolat škrobu Sodium starch glycolate 6, 96 6, 96 6,4 6 6,4 6 5,46 5.46 10, 92 10, 92 Mikrokrystalická celulóza Microcrystalline cellulose 27,85 27.85 25,85 25.85 21,85 21.85 43,70 43.70 Monohydrát laktózy Lactose monohydrate 104,44 104.44 96, 94 96, 94 81, 94163,88 81, 94163.88 Magnesiumstearat Magnesiumstearat 0,75 0.75 0,75 0.75 0,75 0.75 1,50 1.50 Celková hmotnost jádra tablety Total tablet core weight 150,0 150.0 150,0 150.0 150,0 150.0 300,0 300.0 Vodný film povlékací látky Aqueous film of a coating substance 4,5 4,5 4,5 4,5 '4,5 4,5 9,0 9.0 Celková hmotnost povlečené tablety Total weight of coated tablet 154,5 154.5 154,5 154.5 154,5 154.5 309,0 309.0

• · ··• · ··

Claims

PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS

1. Použití insulinového senzibilizátoru a prostředku podporujícího vylučování insulinu pro výrobu léčiva pro léčbu diabetes mellitus a stavů spojených s diabetes mellitus, ve kterém prostředkem podporujícím vylučování insulinu je repaglinid nebo sulfonylmočovina vybraná z glibenklamidu, gliklazidu, tolazamidu, tolbutamidu, chlorpropamidu nebo glichidonu, kde denní dávka sulfonylmočoviny je v případě glibenklamidu v rozmezí od 2,5 do 20 mg, glipizidu v rozmezí od 2,5 do 40 mg, gliklazidu v rozmezí od 40 do 320 mg, tolazamidu v rozmezí od 100 do 1000 mg, tolbutamidu v rozmezí od 1000 do 3000 mg, chlorpropamidu v rozmezí od 100 do 500 mg a glichidonu v rozmezí od 15 do 180 mg.Use of an insulin sensitizer and an insulin secretagogue for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes mellitus and conditions associated with diabetes mellitus, wherein the insulin secretagogue is a repaglinide or a sulfonylurea selected from glibenclamide, gliclazide, tolazamide, tolbutamide, chlorpropamide or glich daily. the dose of sulfonylurea in the case of glibenclamide is in the range of 2.5 to 20 mg, glipizide in the range of 2.5 to 40 mg, gliclazide in the range of 40 to 320 mg, tolazamide in the range of 100 to 1000 mg, tolbutamide in the range of 1000 to 3000 mg, chlorpropamide in the range of 100 to 500 mg and glichidone in the range of 15 to 180 mg.

2. Použití podle nároku 1, kde insulinovým senzibilizátorem je 5-[4-/2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy/benzyl]thiazolidin-2,4-dion neboli sloučenina I.Use according to claim 1, wherein the insulin sensitizer is 5- [4- / 2- (N-methyl-N- (2-pyridyl) amino) ethoxy / benzyl] thiazolidine-2,4-dione or compound I.

3. Použití podle některého z nároků 1 nebo 2, které zahrnuje podávání 2 až 12 mg sloučeniny I.The use according to any one of claims 1 or 2, which comprises administering 2 to 12 mg of Compound I.

4. Použiti podle některého z nároků 1 až 3, které zahrnuje podávání 2 až 4, 4 až 8 nebo 8 až 12 mg sloučeniny I.Use according to any one of claims 1 to 3, which comprises administering 2 to 4, 4 to 8 or 8 to 12 mg of compound I.

5. Použití podle některého z nároků 1 až 4, které zahrnuje podávání 2 až 4 mg sloučeniny I.Use according to any one of claims 1 to 4, which comprises administering 2 to 4 mg of Compound I.

• · · • · · • · · · • · • · • · · • · • · · · ··• · · · · · · · · · · · · · · · · ···

6. Použití podle některého z nároků 1 až 4, které zahrnuje podávání 4 až 8 mg sloučeniny I.Use according to any one of claims 1 to 4, which comprises administering 4 to 8 mg of compound I.

7. Použití podle některého z nároků 1 až 4, které zahrnuje podávání 8 až 12 mg sloučeniny I.The use of any one of claims 1 to 4, which comprises administering 8 to 12 mg of Compound I.

8. Použití podle některého z nároků 1 až 4, které zahrnuje podávání 2 mg sloučeniny I.Use according to any one of claims 1 to 4, which comprises administering 2 mg of Compound I.

9. Použití podle některého z nároků 1 až 6, které zahrnuje podávání 4 mg sloučeniny I.The use according to any one of claims 1 to 6, which comprises administering 4 mg of Compound I.

10. Použití podle některého z nároků 1 až 4, které zahrnuje podávání 8 mg sloučeniny I.The use of any one of claims 1 to 4, which comprises administering 8 mg of Compound I.

11. Použití podle nároku 1, kde insulinovým senzibilizátorem je (+)-5-[[4-/(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8 -tetramethyl-2H-l-benzo-2-pyranyl)methoxy/fenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion neboli triglitazon, 5-[4—/(1-methylcyklohexyl)methoxy/benzyl]thiazolidin-2,4-dion neboli ciglitazon, 5-[4-/2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy/benzyl]thiazolidin-2,4-dion neboli pioglitazon nebo 5-/(2-benzyl-2,3 -dihydrobenzopyran)-5-ylmethyl/thiazolidin-2,4-dion neboli englitazon, nebo jejich farmaceuticky přijatelná forma.The use of claim 1, wherein the insulin sensitizer is (+) - 5 - [[4 - [(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzo-2)]]. -pyranyl) methoxy / phenyl] methyl] -2,4-thiazolidinedione or triglitazone, 5- [4 - / (1-methylcyclohexyl) methoxy / benzyl] thiazolidine-2,4-dione or ciglitazone, 5- [4- / 2 - (5-ethyl-2-pyridyl) ethoxy / benzyl] thiazolidine-2,4-dione or pioglitazone or 5 - [(2-benzyl-2,3-dihydrobenzopyran) -5-ylmethyl] thiazolidine-2,4-dione or englitazone, or a pharmaceutically acceptable form thereof.