CZ2000174A3 - Pharmaceutical preparation against diabetes mellitus and states connected therewith - Google Patents

Abstract

Je popsáno použití antihyperglykemika senzitizéru inzulínu, sekretagoga izulínu a inhibitoru α-glukosidázy pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu diabetes mellitus a stavů spojených s diabetes mellitus, jakož i farmaceutický prostředek s obsahem těchto látek.The use of an antihyperglycemic insulin sensitizer is described, isulin secretagogue and α-glucosidase inhibitor for production a pharmaceutical composition for the treatment of diabetes mellitus and conditions associated with diabetes mellitus as well as pharmaceutical a composition containing the same.

Description

Oblast technikyTechnical field

Je popsáno použití antihyperglykemika senzitizéru inzulínu, sekretagoga inzulínu a inhibitoru a-glukosidázy pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu diabetes mellitus a stavů spojených s diabetes mellitus, jakož i farmaceutický prostředek s obsahem těchto látek.The use of an antihyperglycaemic insulin sensitiser, an insulin secretagogue and an α-glucosidase inhibitor for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes mellitus and conditions associated with diabetes mellitus, as well as a pharmaceutical composition thereof, is described.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Sekretagoga inzulínu jsou sloučeniny, které podporují zvýšenou sekreci inzulínu pankreatickými β-buňkami.Insulin secretagogues are compounds that promote increased insulin secretion by pancreatic β-cells.

Deriváty sulfonylmočoviny jsou dobře známé příklady sekretagog inzulínu. Deriváty sulfonylmočoviny působí jako antihyperglykemika a používají se při léčbě diabetů 2. typu. Příklady derivátů sulfonylmočoviny zahrnují glibenklamid, giipizid, gliklazid, giimepirid, tolazamid a tolbutamid.Sulfonylurea derivatives are well known examples of insulin secretagogues. Sulfonylurea derivatives act as antihyperglycaemics and are used in the treatment of type 2 diabetes. Examples of sulfonylureas include glibenclamide, giipizide, gliclazide, giimepiride, tolazamide and tolbutamide.

K léčbě diabetů 2. typu se běžně používají antihyperglykemika, inhibitory α-glukosidázy, jako například akarbóza, emiglitát a miglitol.Antihyperglycaemics, α-glucosidase inhibitors such as acarbose, emiglitate and miglitol are commonly used to treat type 2 diabetes.

Evropská patentová přihláška č. 0 306 228 se týká některých derivátů thiazolidindionu popsaných jako látky s antihyperglykemickým a antihyperlipidemickým účinkem. Konkrétním thiazolidindionem popsaným v evropském patentu č. 0 306 228 je 5-(4-/2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy/benzyl}thiazolidin-2,4-dion (dále uveden jako sloučenina I) . Ve WO 94/05659 jsou popsány některé soli sloučeniny I, včetně soli s kyselinou maleinovou.European Patent Application No. 0,306,228 relates to certain thiazolidinedione derivatives described as having antihyperglycemic and antihyperlipidemic activity. A particular thiazolidinedione disclosed in European Patent No. 0,306,228 is 5- (4- / 2- [N-methyl-N- (2-pyridyl) amino] ethoxy / benzyl} thiazolidine-2,4-dione (hereinafter referred to as the compound). WO 94/05659 discloses certain salts of Compound I, including a maleic acid salt.

Sloučenina I je příkladem skupiny antihyperglykemik známých jako senzitizéry inzulínu. Thiazolidindionovým senzitizérem inzulínu je především sloučenina I.Compound I is an example of a class of antihyperglycaemics known as insulin sensitizers. The thiazolidinedione insulin sensitizer is primarily Compound I.

44 444 4

4 · • « · « ·4 · ·

4 9 4 4 4 4 9 44 9 4 4 4 4 9 4

Některé thiazolidindionové senzitizéry inzulínu jsou také popsány v publikovaných evropských patentovýchSome thiazolidinedione insulin sensitizers are also described in published European patents

přihláškách applications č. C. 0 0 008 008 203, 203, č. C. 0 0 139 139 421, 421, č. C. 0 0 032 032 128, 128, č. C. 0 428 312, 0 428 312 č. C. 0 0 489 489 663, 663, č. C. 0 0 155 155 845, 845, č. C. 0 0 257 257 781, 781, č. C. 0 208 420, 0 208 420 č. C. 0 0 177 177 353, 353, č. C. 0 0 319 319 189, 189, č. C. 0 0 332 332 331, 331, č. C. 0 332 332, 0 332 332 č. C. 0 0 528 528 734, 734, č. C. 0 508 740, 0 508 740 dokumentech documents WO WO

92/18501, 93/02079, 93/22445 a US patentech č. 5 104 888 a 5 478 852.92/18501, 93/02079, 93/22445 and US Patent Nos. 5,104,888 and 5,478,852.

Další skupinou sloučenin, u kterých byl obecně zjištěn účinek senzitizéru inzulínu, jsou takové sloučeniny, které jsou zastoupeny sloučeninami popsanými v dokumentech WO 93/21166 a WO 94/01420. Tyto sloučeniny zde jsou uvedeny jako acyklické senzitizéry inzulínu. Další příklady acyklických senzitizéru inzulínu jsou popsány v US patentu č. 5 232 945 a dokumentech WO 92/03425 a 91/19702.Another group of compounds which have generally been found to have the effect of an insulin sensitiser are those represented by the compounds described in WO 93/21166 and WO 94/01420. These compounds are referred to herein as acyclic insulin sensitizers. Other examples of acyclic insulin sensitizers are described in US Patent No. 5,232,945 and WO 92/03425 and 91/19702.

Příklady dalších senzitizéru inzulínu jsou popsány v evropské patentové přihlášce č. 0 533 933, japonské patentové přihlášce č. 05 271 204 a US patentu č. 5 264 451.Examples of other insulin sensitizers are described in European Patent Application No. 0 533 933, Japanese Patent Application No. 05 271 204 and US Patent No. 5 264 451.

Výše uvedené publikace jsou zde zahrnuty odkazem.The above publications are incorporated herein by reference.

Tento vynález poskytuje zvláště příznivý účinek na kontrolu glykémie, tato kombinace je tudíž zvláště užitečná k léčbě diabetes mellitus, zvláště diabetů 2. typu, a stavů spojených s diabetes mellitus. Tato léčba je také indikována k zajištění minimálních nežádoucích účinků.The present invention provides a particularly beneficial effect on glycemic control, thus the combination is particularly useful for the treatment of diabetes mellitus, especially type 2 diabetes, and conditions associated with diabetes mellitus. This treatment is also indicated to ensure minimal side effects.

Tento vynález tedy poskytuje způsob léčby diabetes mellitus, zvláště diabetů 2. typu, a stavů spojených s diabetes mellitus savce, jako například člověka, kterýžto způsob zahrnuje podávání účinného, netoxického a farmaceuticky přijatelného množství antihyperglykemika senzitizéru inzulínu, skretagoga inzulínu a inhibitoru áglukosidázy savci, který to potřebuje.Accordingly, the present invention provides a method of treating diabetes mellitus, particularly type 2 diabetes, and conditions associated with diabetes mellitus in a mammal, such as a human, comprising administering an effective, nontoxic and pharmaceutically acceptable amount of an antihyperglycemic insulin sensitizer, insulin scretagogue and an agglucosidase inhibitor. it needs it.

Tento způsob zahrnuje buďto společné podávání antihyperglykemika senzitizéru inzulínu, sekretagoga • · • · · · ♦ · · · · · · · · 0 _o 0 0 0000 *00*The method includes either co-administration of an antihyperglycaemic insulin sensitiser, a secretagogue, 0 _o 0 0 0000 * 00 *

J · · 0 *·····»···· • I ··· « 0 0 0 • ••i 0 · e 00 00 inzulínu a inhibitoru α-glukosidázy, nebo jejich postupné podávání.The insulin and the α-glucosidase inhibitor, or sequential administration thereof, may be used.

Společné podávání zahrnuje podávání prostředku, který obsahuje antihyperglykemikum senzitizér inzulínu, seketagogum inzulínu, inhibitor α-glukosidázy nebo v podstatě současné podávání samostatných prostředků každého léčiva.Co-administration includes administration of a composition comprising an antihyperglycaemic insulin sensitiser, insulin secretagogue, α-glucosidase inhibitor, or substantially simultaneous administration of separate formulations of each drug.

V dalším aspektu tento vynález poskytuje pouDití antihyperglykemika senzitizéru inzulínu, jako například sloučeniny I, skretagoga inzulínu a inhibitoru a-glukosidázy při výrobě prostředku k léčbě diabetes mellitus, zvláště diabetů 2. typu, a stavů spojených s diabetes mellitus.In another aspect, the invention provides the use of an antihyperglycaemic insulin sensitiser such as Compound I, an insulin scretagogue and an α-glucosidase inhibitor in the manufacture of a composition for the treatment of diabetes mellitus, especially type 2 diabetes, and conditions associated with diabetes mellitus.

Vhodným senzitizérem inzulínu je thiazolidindionový senzitizér inzulínu.A suitable insulin sensitizer is the thiazolidinedione insulin sensitizer.

Vhodným thiazolidindionovým senzitizérem inzulínu je sloučenina I.A suitable thiazolidinedione insulin sensitizer is Compound I.

Jiné vhodné thiazolidindionové senzitizéry inzulínu zahrnuj i (+)-5-{/4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7, 8-tetráme thy1-2H-1-benzopyran-2-yl)methoxy]fenyl/methyl}thiazolidin-2,4-dion (neboli troglitazon), 5-(4-/(1methylcyklohexyl)methoxy/benzyl}thiazolidin-2,4-dion (neboli ciglitazon),{4-/2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy/benzyl}thiazolidin-2,4-dion (neboli pioglitazon) nebo 5-/(2-benzyl2,3-dihydrobenzopyran)-5-ylmethyl/thiazolidin-2,4-dion (neboli englitazon).Other suitable thiazolidinedione insulin sensitizers include (+) - 5 - {[4 - [(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetraethyl-2H-1-benzopyran-2-yl)] methoxy] phenyl / methyl} thiazolidine-2,4-dione (or troglitazone), 5- (4 - / (1-methylcyclohexyl) methoxy / benzyl} thiazolidine-2,4-dione (or ciglitazone), {4- / 2- ( 5-ethyl-2-pyridyl) ethoxy / benzyl} thiazolidine-2,4-dione (or pioglitazone) or 5 - [(2-benzyl-2,3-dihydrobenzopyran) -5-ylmethyl] thiazolidine-2,4-dione (or englitazone).

Vhodná sekretagoga inzulínu zahrnují deriváty sulfonylmočoviny.Suitable insulin secretagogues include sulfonylureas.

Vhodné deriváty sufonylmočoviny zahrnují glibenklamid, glipizid, gliklazid, glimepirid, tolazamid a tolbutamid.Suitable sulfonylurea derivatives include glibenclamide, glipizide, gliclazide, glimepiride, tolazamide and tolbutamide.

Další deriváty sulfonylmočoviny zahrnují acetohexamid, karbutamid, chlorpropamid, glibornurid, glikvidon, glisentid, glisolamid, glisoxepid, glyklopyamid a glycylamid.Other sulfonylureas include acetohexamide, carbutamide, chlorpropamide, glibornuride, glicvidone, glisentide, glisolamide, glisoxepide, glyclopyamide and glycylamide.

• · · · ft · ft ft • · · · · · ·• · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

♦ · · · • · · · ft ft · « • ft♦ · · · · · · · ft · ft · «· ft

Další vhodná sekretagoga inzulínu zahrnují repaglinid.Other suitable insulin secretagogues include repaglinide.

Vhodným antihyperglykemikem, inhibitorem α-glukosidázy, je akarbóza.A suitable antihyperglycaemic, α-glucosidase inhibitor, is acarbose.

Dalšími vhodnými antihyperglykemiky, inhibitory áglukosidázy, jsou emiglitát a miglitol.Other suitable antihyperglycaemic agents, the glucosidase inhibitors, are emiglitate and miglitol.

Ve zvláštním aspektu tento způsob zahrnuje podávání 2 až 12 mg sloučeniny I, zvláště podává-li se denně.In a particular aspect, the method comprises administering 2 to 12 mg of Compound I, especially when administered daily.

Především tento způsob zahrnuje podávání 2 až 4, 4 až 8 nebo 8 až 12 mg sloučeniny I denně.In particular, the method comprises administering 2 to 4, 4 to 8, or 8 to 12 mg of Compound I daily.

Především tento způsob zahrnuje podávání 2 až 4 mg sloučeniny I, zvláště podává-li se denně.In particular, the method comprises administering 2 to 4 mg of Compound I, especially when administered daily.

Především tento způsob zahrnuje podávání 4 až 8 mg sloučeniny I, zvláště podává-li se denně.In particular, the method comprises administering 4 to 8 mg of Compound I, especially when administered daily.

Především tento způsob zahrnuje podávání 8 až 12 mg sloučeniny I, zvláště podává-li se denně.In particular, the method comprises administering 8 to 12 mg of Compound I, especially when administered daily.

Výhodně tento způsob zahrnuje podávání 2 mg sloučeniny I, zvláště podává-li se denně.Preferably, the method comprises administering 2 mg of Compound I, especially when administered daily.

Výhodně tento způsob zahrnuje podávání 4 mg sloučeniny I, zvláště podává-li se denně.Preferably, the method comprises administering 4 mg of Compound I, especially when administered daily.

Výhodně tento způsob zahrnuje podávání 8 mg sloučeniny I, zvláště podává-li se denně.Preferably, the method comprises administering 8 mg of Compound I, especially when administered daily.

Rozumí se, že každé antihyperglykemikum, senzitizér inzulínu, jako například sloučenina I, sekretagogum inzulínu a inhibitor α-glukosidázy, se podává ve farmaceuticky přijatelné formě, která zahrnuje farmaceuticky přijatelné deriváty, jako například jejich příslušné farmaceuticky přijatelné soli, estery a solváty. V některých případech se mohou zde uvedené názvy použité pro příslušná antihyperglykemika, sekretagoga inzulínu a inhibitory aglukosidázy, týkat zvláštní farmaceuticky přijatelné formy příslušné účinné látky. Rozumí se, že všechny farmaceuticky přijatelné formy účinných látek jako takové jsou zahrnuty v tomto vynálezu.It is understood that any antihyperglycemic, insulin sensitizer, such as Compound I, insulin secretagogue, and an α-glucosidase inhibitor, are administered in a pharmaceutically acceptable form, including pharmaceutically acceptable derivatives such as their respective pharmaceutically acceptable salts, esters and solvates. In some cases, the names used herein for the respective antihyperglycaemic agents, insulin secretagogue, and aglucosidase inhibitors may refer to a particular pharmaceutically acceptable form of the respective active agent. It is understood that all pharmaceutically acceptable forms of the active ingredients as such are included in the present invention.

9 9 · 9 · · * ·9 9 9 »· 9 · · · « · 9 « • 9 · · · · 9 9 « * « 9 99 9999999 99 * · 999 9 9 · 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 999 9999999 99 999 9 9

999» 99 9 99 99999 99 99 99 99

Vhodné farmaceuticky přijatelné formy solí sensitizérů inzulínu, jako například sloučeniny I, zahrnují takové, které jsou popsány ve výše zmíněných patentech a patentových přihláškách, jako například pro sloučeninu I v evropském patentu č. 0 306 228 a ve WO 94/05659. Upřednostňovanou farmaceuticky přijatelnou solí sloučeniny I je sůl s kyselinou maleinovou.Suitable pharmaceutically acceptable salt forms of insulin sensitizers, such as compound I, include those described in the aforementioned patents and patent applications, such as for compound I in European Patent No. 0,306,228 and in WO 94/05659. A preferred pharmaceutically acceptable salt of Compound I is a maleic acid salt.

Vhodné farmaceuticky přijatelné formy solvátů sensitizérů inzulínu, jako například sloučeniny I, zahrnují takové, které jsou popsány ve výše zmíněných patentech a patentových přihláškách, jako například pro sloučeninu I v evropském patentu č. 0 306 228 a ve WO 94/05659, a zejména hydráty.Suitable pharmaceutically acceptable insulin sensitizer solvate forms, such as Compound I, include those described in the aforementioned patents and patent applications, such as for Compound I in European Patent No. 0,306,228 and in WO 94/05659, and in particular hydrates. .

Vhodné farmaceuticky přijatelné formy antihyperglykemik sekretagog inzulínu a inhibitorů a-glukosidázy závisí na konkrétní použité sloučenině, ale zahrnuji známé farmaceuticky přijatelné formy konkrétní zvolené sloučeniny. Takové deriváty se nacházejí v základních textech, nebo se na ně odkazuje, jako například v britském a americkém lékopise British Pharmacopoeia a US Pharmacopoeia, Remington' s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londýn, The Pharmaceutical Press), například viz 31. vyd., str. 341 a strany tam citované.Suitable pharmaceutically acceptable forms of antihyperglycaemic insulin secretagogues and α-glucosidase inhibitors depend on the particular compound used, but include known pharmaceutically acceptable forms of the particular compound selected. Such derivatives are found in or referenced in the basic texts, such as in the British and American Pharmacopoeia and US Pharmacopoeia, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press). , for example, see 31st ed., p. 341 and pages cited therein.

Senzitizéry inzulínu, jako například sloučenina I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich farmaceuticky přijatelné solváty, mohou být připraveny použitím známých způsobů, například takových, které jsou popsány ve výše zmíněných patentech a patentových přihláškách, jako například pro sloučeninu I v evropském patentu č. 0 306 228 a ve WO 94/05659. Popisy výše zmíněných patentů a patentových přihlášek, jako například evropského patentu č. 0 306 228 a WO 94/05659 jsou zde začleněny • · » · · • · ♦ · « • « • 4» * · odkazem.Insulin sensitizers, such as Compound I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, may be prepared using known methods, for example those described in the aforementioned patents and patent applications, such as for Compound I in European Patent No. 0 306,228 and WO 94/05659. Descriptions of the aforementioned patents and patent applications, such as European Patent No. 0,306,228 and WO 94/05659, are incorporated herein by reference.

Sloučenina I může existovat v jedné z několika tautomeních forem, z nichž všechny jsou jako jednotlivé tautomerní formy nebo jako jejich směsi zahrnuty ve výrazu sloučenina I. Sloučenina I obsahuje chirální atom uhlíku, a tudíž může existovat až ve dvou stereoizomerních formách, výraz sloučenina I zahrnuje všechny tyto izomerní formy, ať jednotlivé izomery, nebo směsi isomeru, včetně racemátů.Compound I may exist in one of several tautomeric forms, all of which are included as individual tautomeric forms or as mixtures thereof in the term Compound I. Compound I contains a chiral carbon atom and therefore may exist in up to two stereoisomeric forms; all such isomeric forms, whether individual isomers or mixtures of isomers, including racemates.

Zvolené antihyperglykemikum, sekretagogum inzulínu a inhibitor α-glukosidázy, se připraví známými způsoby, tyto způsoby se nacházejí v základních textech, nebo se na ně odkazuje, jako například v britském a americkém lékopise British Pharmacopoeia a US Pharmacopoeia, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londýn, The Pharmaceutical Press), například viz 31. vyd., str. 341 a strany tam citované.The selected antihyperglycemic, insulin secretagogue, and α-glucosidase inhibitor are prepared by known methods, found in or referenced in the basic texts, such as in the British and American Pharmacopoeia and the US Pharmacopoeia, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co). ., Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press), for example, see 31st ed., P. 341 and pages cited therein.

se zde používá výraz stavy spojené zahrnuje stavy spojené přímo s diabetes mellitus a komplikace spojené s diabetes mellitus. Ve výrazu stavy spojené s diabetem jsou také zahrnuty takové stavy, které jsou spojeny s prediabetickým stavem.as used herein, the conditions associated with diabetes mellitus and complications associated with diabetes mellitus. Also included in the term conditions associated with diabetes are those conditions associated with a pre-diabetic condition.

Jestliže se zde používá výraz stavy spojené zahrnuje stavy, jako například včetně dědičné inzulínové glukózovou toleranci aAs used herein, the conditions associated with include conditions such as including hereditary insulin glucose tolerance and

Jestliže s diabetem, s prediabetickým stavem, inzulínovou resistenci, resistence, sníženou hyperinzulínémii.If with diabetes, with a pre-diabetic condition, insulin resistance, resistance, decreased hyperinsulinemia.

Stavy spojené přímo hyperglykémii, inzulínovou s diabetes mellitus zahrnují resistenci, včetně získané inzulínové resistence. Další stavy spojené přímo s diabetes mellitus zahrnují hypertenzi a kardiovaskulární onemocnění, zejména aterosklerózu a stavy spojené s inzulínovou resistenci. Stavy spojené s inzulínovou resistenci zahrnují syndrom polycystických ovarií a inzulínovou resistenci • · · · · · indukovanou steroidy a těhotenský diabetes.Conditions associated directly with hyperglycemia, insulin-associated with diabetes mellitus, include resistance, including acquired insulin resistance. Other conditions directly associated with diabetes mellitus include hypertension and cardiovascular disease, in particular atherosclerosis and conditions associated with insulin resistance. Conditions associated with insulin resistance include polycystic ovarian syndrome and steroid-induced insulin resistance and pregnancy diabetes.

Komplikace spojené s diabetes mellitus zahrnují onemocnění ledvin, především onemocnění ledvin spojené se diabetem 2. typu, neuropatii a retinopatii.Complications associated with diabetes mellitus include kidney disease, especially kidney disease associated with type 2 diabetes, neuropathy and retinopathy.

Onemocnění ledvin spojená s diabetem 2. typu zahrnují nefropathii, glomerulonefritidu, glomerulární sklerózu, hypertenzní nefrosklerózu a konečné stadium onemocnění ledvin. Další onemocnění ledvin spojená s diabetem 2. typu zahrnují nefrotický syndrom.Renal diseases associated with type 2 diabetes include nephropathy, glomerulonephritis, glomerular sclerosis, hypertensive nephrosclerosis, and end stage renal disease. Other kidney diseases associated with type 2 diabetes include nephrotic syndrome.

Jestliže se zde odkazuje na skalární množství sloučeniny I ve farmaceuticky přijatelné formě zahrnující množství v mg, vztahuje se k vyloučení pochybností uvedené skalární množství k samotné sloučenině I: Například 2 mg sloučeniny I ve formě soli s kyselinou maleinovou je takové množství soli kyseliny maleinové, které obsahuje 2 mg sloučeniny I.When referring herein to a scalar amount of Compound I in a pharmaceutically acceptable form comprising an amount in mg, the scalar amount referred to Compound I itself refers to the doubt: For example, 2 mg of Compound I in the form of maleic acid salt is that amount of maleic acid salt that contains 2 mg of Compound I.

Diabetes mellitus je výhodně diabetes 2. typu.Diabetes mellitus is preferably type 2 diabetes.

Ukazuje se, že zvláště příznivým účinkem na kontrolu glykémie, který poskytuje léčba podle tohoto vynálezu, je indikován pro synergistický účinek ve vztahu ke kontrolnímu účinku, který je předpokládán k sumaci účinků jednotlivých účinných látek.It has been shown that the particularly favorable effect on glycemic control provided by the treatment of the present invention is indicated for a synergistic effect relative to the control effect which is expected to sum up the effects of the individual active ingredients.

Kontrola glykémie může být charakterizována použitím obvyklých způsobů, například měřením obvykle používaného ukazatele kontroly glykémie, jako například plazmatické glukózy nalačno nebo glykosylovaného hemoglobinu (HbAi_c) . Tyto ukazatele se stanovují použitím standardních způsobů, například takových, které jsou popsány v: A. Tuescher, P. Richterich, Schweiz. med. Wschr. 101, 345 a 390 (1971) a v: P. Frank, Monitoring the Diabetic Patent with Glycosylated Hemoglobin Measurements, Clinical Products 1988.Glucose control can be characterized using conventional methods, for example by measuring a commonly used indicator of glycemic control, such as fasting plasma glucose or glycosylated hemoglobin (HbAi _c ). These indicators are determined using standard methods, for example those described in: A. Tuescher, P. Richterich, Schweiz. copper. Wschr. 101, 345 and 390 (1971) and in: P. Frank, Monitoring the Diabetic Patent with Glycosylated Hemoglobin Measurements, Clinical Products 1988.

Použijí-li se při léčbě podle tohoto vynálezu, bude v upřednostňovaném aspektu výše dávky každé z účinných látek « · · · • · » * ·When used in the treatment of the present invention, in a preferred aspect, the dosage amount of each active ingredient will be one of the following:

I · · * ’I · · * ’

I · · · ♦ « ► ·······I · · · ♦ «► ·······

Jak přijatelná, veterinární, nižší, než jaká by se požadovala k čistě aditivnímu efektu na kontrolu glykémie.How acceptable, veterinary, lower than what would be required for a purely additive effect on glycemic control.

Výhodně je léčivem první volby senzitizér inzulínu.Preferably, the first choice drug is an insulin sensitiser.

Výhodně je léčivem druhé volby sekretagogum inzulínu.Preferably, the second choice drug is an insulin secretagogue.

Výhodně je léčivem třetí volby inhibitor a-glukosidázy.Preferably, the third choice drug is an α-glucosidase inhibitor.

Také se ukazuje, že léčba jednotlivými léčivy podle tohoto vynálezu bude působit zlepšení hladin vytvořených konečných produktů glykosylace (AGEs), leptinu a sérových lipidů zahrnujících celkový cholesterol, HDL-cholesterol, LDL-cholesterol, což zahrnuje zlepšení jejich poměrů, zvláště zlepšení u sérových lipidů zahrnujících celkový cholesterol, HDL-cholesterol, LDL-cholesterol, což zahrnuje zlepšení jejich poměrů.It is also shown that treatment with the individual drugs of the invention will result in improved levels of end products of glycosylation (AGEs), leptin and serum lipids including total cholesterol, HDL-cholesterol, LDL-cholesterol, which includes improvement in their ratios, especially improvement in serum lipids including total cholesterol, HDL-cholesterol, LDL-cholesterol, which includes improving their ratios.

se zde používá výraz farmaceuticky zahrnuje jak použití humánní, tak i například výraz farmaceuticky přijatelná zahrnuje veterinárně přijatelnou sloučeninu.as used herein, the term pharmaceutically includes both human and, for example, the term pharmaceutically acceptable includes a veterinarily acceptable compound.

Ve způsobu podle tohoto vynálezu se účinné léky výhodně podávají ve formě farmaceutického prostředku. Jak je uvedeno výše, takové přípravky mohou obsahovat všechna léčiva nebo pouze jedno z léčiv.In the method of the invention, the active drugs are preferably administered in the form of a pharmaceutical composition. As mentioned above, such formulations may contain all or only one of the drugs.

V jednom aspektu tedy tento vynález také poskytuje farmaceutický prostředek obsahující antihyperglykemikum senzitizér inzulínu, jako například sloučeninu I, a zvláště v množství 2 až 12 mg, sekretagogum inzulínu a inhibitor aglukosidázy, a pro' ně farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.Thus, in one aspect, the invention also provides a pharmaceutical composition comprising an antihyperglycemic insulin sensitizer, such as Compound I, and in particular in an amount of 2 to 12 mg, an insulin secretagogue and an aglucosidase inhibitor, and a pharmaceutically acceptable carrier therefor.

Tyto prostředky mohou být připraveny smísením antihyperglykemika senzitizéru inzulínu, jako například sloučeniny I, a zvláště v množství 2 až 12 mg, sekretagoga inzulínu a inhibitoru α-glukosidázy, a pro ně farmaceuticky přijatelné nosné látky.These compositions can be prepared by mixing an antihyperglycaemic insulin sensitiser, such as Compound I, and in particular in an amount of 2 to 12 mg, an insulin secretagogue and an α-glucosidase inhibitor, and pharmaceutically acceptable carriers therefor.

Obvykle jsou tyto prostředky přizpůsobeny k perorálnímu • · « · • « · · · · 4 • · · » · · · · · f 4 49*444« ♦ · · «4 · · · · · »· 9 · · ·· podávání. Avšak mohou být přizpůsobeny k jiným způsobům podávání, například k parenterálnímu podávání, sublingválnímu nebo transdermálnímu podávání.Typically, the compositions are adapted for oral administration. 4 49 * 444 4 · 4 · 4 · 4 · 4 · 9 · 4 · 9 administration. However, they may be adapted for other modes of administration, for example parenteral administration, sublingual or transdermal administration.

Prostředky mohou být ve formě tablet, tobolek, prášků, granulátů, pastilek, čípků, prášků k rekonstituci nebo tekutých přípravků, jako například perorálních nebo sterilních parenterálních roztoků nebo suspenzí.The compositions may take the form of tablets, capsules, powders, granules, lozenges, suppositories, reconstituted powders, or liquid preparations such as oral or sterile parenteral solutions or suspensions.

Za účelem získání stejnoměrnosti podávání se upřednostňuje, že přípravek podle vynálezu je ve formě jednotkové dávky.In order to obtain uniformity of administration, it is preferred that the composition of the invention is in unit dosage form.

Jednotkově dávkované aplikační formy k perorálnímu podávání mohou být tablety a tobolky a mohou obsahovat běžné excipienty, jako například pojivá, například sirup, arab^bu gumu, želatinu, sorbitol, tragant nebo polyvinilpyrrolidon, plniva, jako například laktózu, sacharózu, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin, vlhčiva tabletování, například stearát hořečnatý, rozvolňovadla, například škrob, polyvinilpyrrolidon, natriumglykolát škrobu nebo mikrokrystalickou celulózu, nebo farmaceuticky přijatelná vlhčiva, jako například laurylsíran sodný.Unit dosage forms for oral administration may be tablets and capsules and may contain conventional excipients such as binding agents, for example syrup, gum arabic, gelatin, sorbitol, tragacanth or polyvinilpyrrolidone, fillers such as lactose, sucrose, corn starch, phosphate calcium, sorbitol or glycine, tabletting wetting agents such as magnesium stearate, disintegrating agents such as starch, polyvinilpyrrolidone, starch sodium glycolate or microcrystalline cellulose, or pharmaceutically acceptable wetting agents such as sodium lauryl sulfate.

Prostředky jsou výhodně v jednotkové dávkové formě ve vhodném množství pro příslušnou denní dávku.The compositions are preferably in unit dosage form in a suitable amount for a particular daily dose.

Vhodné dávky sensítizérů inzulínu zahrnují takové, jaké jsou uvedeny ve výše zmíněných patentech a patentových přihláškách.Suitable doses of insulin sensitisers include those disclosed in the aforementioned patents and patent applications.

Vhodné dávky sloučeniny I, které zahrnují jednotkové dávky, zahrnují 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 nebo 12 mg sloučeniny I.Suitable doses of Compound I that include unit doses include 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, or 12 mg of Compound I.

Při léčbě se mohou tato léčiva podávat jednou až šestkrát denně, ale výhodněji jednou nebo dvakrát denně.In treatment, the medicaments may be administered once to six times a day, but more preferably once or twice a day.

Přesné dávky sloučeniny I jsou 2 mg denně, 4 mg denně včetně 2 mg podávaných dvakrát denně, a 8 mg denně včetně 4 mg podávaných dvakrát denně.The exact doses of Compound I are 2 mg daily, 4 mg daily including 2 mg twice daily, and 8 mg daily including 4 mg twice daily.

• · * « • · · · · * ······· • 9 · * • ♦ 9• 9 * 9 • 9 • 9

Vhodné dávky zahrnující jednotkové dávky antihyperglykemika sekretagoga inzulínu, jako například derivátu sulfonylmočoviny nebo inhibitoru a-glukosidázy zahrnují známé dávky, které zahrnují jednotkové dávky těchto sloučenin, jak se nacházejí v základních textech, nebo se na ně odkazuje, jako například v britském a americkém lékopise British Pharmacopoeia a US Pharmacopoeia, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londýn, The Pharmaceutical Press), například viz 31. vyd., str. 341 a strany tam citované.Suitable dosages comprising unit doses of an antihyperglycaemic insulin secretagogue such as a sulfonylurea derivative or an α-glucosidase inhibitor include known dosages which include unit dosages of these compounds as found or referred to in the basic texts, such as in the British and US Pharmacopoeia British. Pharmacopoeia and US Pharmacopoeia, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press), for example, see 31st ed., P. 341 and pages cited therein.

Tudíž pro deriváty sulfonylmočovíny je obvyklá denní dávka glibenklamidu v rozmezí 2,5 mg až 20 mg, například 10 mg dvakrát denně nebo 20 mg jednou denně, obvyklá denní dávka glipizidu je v rozmezí 2,5 mg až 40 mg, obvyklá denní dávka gliklazidu je v rozmezí 40 mg až 320 mg, obvyklá denní dávka tolazamidu je v rozmezí 100 mg až 1000 mg, obvyklá denní dávka tolbutamidu je v rozmezí 1000 mg až 3000 mg, obvyklá denní dávka chlorpropamidu je v rozmezí 100 mg až 500 mg a obvyklá denní dávka glikvidonu je v rozmezí 15 mg až 180 mg.Thus, for sulfonylureas, the usual daily dose of glibenclamide is in the range of 2.5 mg to 20 mg, for example 10 mg twice daily or 20 mg once daily, the usual daily dose of glipizide is in the range 2.5 mg to 40 mg, the usual daily dose of gliclazide is between 40 mg and 320 mg, the usual daily dose of tolazamide is between 100 mg and 1000 mg, the usual daily dose of tolbutamide is between 1000 mg and 3000 mg, the usual daily dose of chlorpropamide is between 100 mg and 500 mg, and the usual daily dose glicvidone is in the range of 15 mg to 180 mg.

Repaglinid se může podávat obvykle v množstvích v rozmezí 0,5 mg až 4 mg a obvykle při jídle, až do obvyklé maximální denní dávky 16 mg denně.Repaglinide can be administered usually in amounts ranging from 0.5 mg to 4 mg and usually with meals, up to the usual maximum daily dose of 16 mg per day.

Pokud jde o antihyperglykemika inhibitory aglukosidázy, bude obvyklá denní dávka akarbózy v rozmezí 50 mg až 600 mg, například 100 mg nebo 200 mg denně.For antihyperglycaemic agents, aglucosidase inhibitors, the usual daily dose of acarbose will be in the range of 50 mg to 600 mg, for example 100 mg or 200 mg daily.

Pevné perorální prostředky mohou být připraveny běžnými způsoby míšení, plnění nebo tabletování. Při použití velkých množství plniv mohou být k distribuci účinné látky v těchto prostředcích použity procesy opakovaného míšení. Takové procesy jsou samozřejmě v oboru běžné. Tablety mohou být potahovány dobře známými způsoby v běžné farmaceutické praxi, zejména enterálním potahováním.Solid oral compositions may be prepared by conventional methods of blending, filling or tabletting. If large amounts of fillers are used, repeated mixing processes can be used to distribute the active ingredient in these compositions. Such processes are, of course, conventional in the art. The tablets may be coated by well known methods in conventional pharmaceutical practice, particularly by enteric coating.

* · · · φ φ φ φ · φφφ φ φ · φ φ φ · φ « φ * « φ φ • · φ * · · · φφφφφφφ φφ · φ φ φφφφ φ φ φ φ φ · φ· «« «« «« «« «« «· · · · · · · · · · · · · · · · · · · Φ

Tekuté perorální přípravky mohou být ve formě například emulzí, sirupů nebo elixírů, nebo mohou být předkládány jako suché výrobky k rekonstituci před použitím vodou nebo jiným vhodným vehikulem. Takové tekuté přípravky mohou obsahovat běžná aditiva, jako například suspendační činidla, například sorbitol, sirup, methylcelulózu, želatinu, hydroxyethylcelulózu, karboxymethylcelulózu, gel stearátu hlinitého, hydrogenované pokrmové tuky, emulgující činidla, například lecitin, sorbitanmonooleát nebo akácii, nevodná vehikula (která mohou zahrnovat pokrmové oleje), například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, estery mastných kyselin, jako například estery glycerolu, propylenglykolu nebo ethanolu, konzervanty, například p-methylhydroxybenzoát nebo p-propylhydroxybenzoát nebo kyselinu sorbovou, a nebo, požaduje-li se, běžná ochucovadla nebo barviva.Liquid oral preparations may be in the form of, for example, emulsions, syrups, or elixirs, or may be presented as a dry product for reconstitution with water or other suitable vehicle before use. Such liquid preparations may contain conventional additives such as suspending agents, for example sorbitol, syrup, methylcellulose, gelatin, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, aluminum stearate gel, hydrogenated dietary fats, emulsifying agents, for example lecithin, sorbitan monooleate or acacia, which may include non-aqueous vehicles (which may include non-aqueous vehicles). edible oils) such as almond oil, fractionated coconut oil, fatty acid esters such as esters of glycerol, propylene glycol or ethanol, preservatives such as p-methylhydroxybenzoate or p-propylhydroxybenzoate or sorbic acid or, if desired, conventional flavorings or dyes.

K parenterálním podávání se tekuté dávkové formy připraví použitím sloučeniny a sterilního vehikula a v závislosti na použité koncentraci se může sloučenina buďto suspendovat, nebo rozpustit ve vehikulu. Při přípravě roztoků se sloučenina může rozpustit ve vodě pro injekci a před naplněním do vhodné lahvičky nebo ampule a uzavřením sterilizovat filtrací. Výhodně se mohou adjuvancia, jako například lokální anestetika, konzervanty a pufrační činidla rozpustit ve vehikulu. Ke zvýšení stability se prostředek může po naplnění do lahvičky zmrazit a voda za vakua odstranit. Parenterální suspenze se připravují v podstatě stejným způsobem, s rozdílem, že místo aby se sloučenina I rozpustila, se suspenduje ve vehikulu, a sterilizace se nemůže provést filtrací. Před suspendováním ve sterilním vehikulu se sloučenina může sterilizovat ' vystavením ethylenoxidu. Výhodně je k usnadnění stejnoměrného rozdělení sloučeniny v prostředku zahrnut surfaktant nebo vlhčivo.For parenteral administration, liquid dosage forms are prepared using the compound and a sterile vehicle, and depending on the concentration used, the compound may either be suspended or dissolved in the vehicle. In preparing solutions, the compound may be dissolved in water for injection and sterilized by filtration prior to filling into a suitable vial or ampoule and sealing. Advantageously, adjuvants such as local anesthetics, preservatives, and buffering agents can be dissolved in the vehicle. To increase stability, the composition may be frozen after filling into the vial and the water removed under vacuum. Parenteral suspensions are prepared in substantially the same manner, except that instead of dissolving Compound I, it is suspended in the vehicle, and sterilization cannot be accomplished by filtration. Before suspending in a sterile vehicle, the compound may be sterilized by exposure to ethylene oxide. Preferably, a surfactant or wetting agent is included in the composition to facilitate uniform distribution of the compound.

Prostředky mohou obsahovat v závislosti na způsobu • · • 9999 9 9 podávání 0,1 % až 99 % hmot., výhodně 10 až 60 % hmot. účinné složky.The compositions may contain, depending on the mode of administration, from 0.1% to 99% by weight, preferably from 10 to 60% by weight. active ingredient.

Prostředek může, požaduje-li se, být ve formě balení opatřeného psaným nebo tištěným návodem k použití.The composition may, if desired, be in the form of a package provided with written or printed instructions for use.

Prostředky se připravují a formulují běžnými způsoby, jako například takovými, které se nacházejí v základních textech, nebo se na ně odkazuje, jako například v britském a americkém lékopise British Pharmacopoeia a US Pharmacopoeia, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londýn, The Pharmaceutical Press) a Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books) , například viz 31. vyd., str. 341 a strany tam citované).The compositions are prepared and formulated by conventional means, such as found or referred to in the basic texts, such as in the British and American Pharmacopoeia and the US Pharmacopoeia, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) and Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books), for example, see 31st ed., P. 341 and pages cited therein).

Tento vynález také poskytuje farmaceutický prostředek obsahující antihyperglykemikum senzitizér inzulínu, jako například sloučeninu I, a zvláště v množství 2 až 12 mg, sekretagogum inzulínu a inhibitor α-glukosidázy, a pro ně farmaceuticky přijatelnou nosnou látku, k použití jako účinné terapeutické látky.The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising an antihyperglycemic insulin sensitiser, such as Compound I, and in particular in an amount of 2 to 12 mg, an insulin secretagogue and an α-glucosidase inhibitor, and a pharmaceutically acceptable carrier therefor, for use as an active therapeutic agent.

Vynález také poskytuje pouDití antihyperglykemika senzitizéru inzulínu, jako například sloučeniny I, a zvláště v množství 2 až 12 mg, sekretagoga inzulínu a inhibitoru áglukosidázy při výrobě léku k léčbě diabetes mellitus a stavů spojených s diabetes mellitus.The invention also provides the use of an antihyperglycemic insulin sensitiser, such as Compound I, and in particular in an amount of 2 to 12 mg, an insulin secretagogue and an agglucosidase inhibitor in the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes mellitus and conditions associated with diabetes mellitus.

Především tento vynález poskytuje farmaceutický prostředek obsahující antihyperglykemikum senzitizér inzulínu, jako například sloučeninu I, a zvláště v množství 2 až 12 mg, sekretagogum inzulínu a inhibitor a-glukosidázy, a pro ně farmaceuticky přijatelnou nosnou látku, k použití při léčbě diabetes mellitus a stavů spojených s diabetes mellitus.In particular, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising an antihyperglycemic insulin sensitizer, such as Compound I, and in particular in an amount of 2-12 mg, an insulin secretagogue and an α-glucosidase inhibitor, and a pharmaceutically acceptable carrier therefor, for use in the treatment of diabetes mellitus and conditions associated with with diabetes mellitus.

Rozmezí 2 až 4 mg zahrnuje rozmezí 2,1 až 4, 2,2 až 4,The range of 2 to 4 mg includes the range of 2.1 to 4, 2.2 to 4,

2,3 až 4, 2,4 až 4, 2,5 až 4, 2,6 až 4, 2,7 až 4, 2,8 až 4, • ·· · •· · ·· ·♦ • * · · · · fe • · · · · · · · · fe fefe fefefefe··· · · · • ··· · · · fe ···· ·· · ·· · ·2.3 to 4, 2.4 to 4, 2.5 to 4, 2.6 to 4, 2.7 to 4, 2.8 to 4, · · · · · · · · · Fe · f · f · f · f · f · f · f · f · f · f · f · f · f · f · f · f · f · f · f · f · f · f · f · f · f · f · f · f · f

2.9 až 4 nebo 3 až 4 mg.2.9 to 4 or 3 to 4 mg.

Rozmezí 4 až 8 mg zahrnuje rozmezí 4,1 až 8, 4,2 až 8,The range of 4 to 8 mg includes the range of 4.1 to 8, 4.2 to 8,

4,3 až 8, 4,4 až 8, 4,5 až 8, 4,6 až 8, 4,7 až 8, 4,8 až 8,4.3 to 8, 4.4 to 8, 4.5 to 8, 4.6 to 8, 4.7 to 8, 4.8 to 8,

4.9 až 8, 5 až 8, 6 až 8 nebo 7 až 8 mg.4.9 to 8, 5 to 8, 6 to 8 or 7 to 8 mg.

Rozmezí 8 až 12 mg zahrnuje rozmezí 8,1 až 12, 8,2 až 12, 8,3 až 12, 8,4 až 12, 8,5 až 12, 8,6 až 12, 8,7 až 12,The range of 8 to 12 mg includes the range of 8.1 to 12, 8.2 to 12, 8.3 to 12, 8.4 to 12, 8.5 to 12, 8.6 to 12, 8.7 to 12,

8,8 až 12, 8,9 až 12, 9 až 12, 10 až 12 nebo 11 až 12.8.8 to 12, 8.9 to 12, 9 to 12, 10 to 12, or 11 to 12.

Ve výše uvedených rozmezích dávek se pro prostředky nebo způsoby podle tohoto vynálezu neočekávají žádné nežádoucí toxikologické účinky.Within the above dosage ranges, no undesirable toxicological effects are expected for the compositions or methods of the invention.

Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

PROSTŘEDEK S OBSAHEM SLOUČENINY ICOMPOUND CONTAINER

Příprava koncentrátuPreparation of concentrate

Koncentrát k tabletování se připravil použitím těchto materiálů:The tabletting concentrate was prepared using the following materials:

slodka mnoDství [%] rozdrcená sloučenina I jako sůl s kyselinou maleinovou 13,25(čistá sůl kyseliny maleinové) natriumglykolát škrobu 5,00 hydroxypropylmethylcelulóza 2910 5,00 mikrokrystalická celulóza (Avicel PH102) 20,0 monohydrát laktózy, předepsaná čistota ad 100 čištěná voda * * odstraní se během výrobysodium amount [%] crushed compound I as maleic acid salt 13.25 (pure maleic acid salt) starch sodium glycolate 5.00 hydroxypropylmethylcellulose 2910 5.00 microcrystalline cellulose (Avicel PH102) 20.0 lactose monohydrate, prescribed purity ad 100 purified water * * removed during production

9 · 9 9 · 9 9 9 9 9 • 9 · · 9 · 9 « • 9 9 9 9 9 9 9 « • 9 9 9999999 · · 1 • 9·· 99949 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9999999 1 9 9 9994

99 9 99 9999 99 99

Koncentrát se potom formoval do tablet použitím těchto složek:The concentrate was then formed into tablets using the following ingredients:

síla tablety účinná složka množství [mg/tableta]tablet strength active ingredient amount [mg / tablet]

1,0 mg 2,0 mg 4,0 mg 8,0 mg granulovaný koncentrát sloučeniny I ve formě soli s kyselinou maleinovou1.0 mg 2.0 mg 4.0 mg 8.0 mg granular concentrate of compound I in the form of a maleic acid salt

10,00 ostatní složky10,00 other components

20,00 40,00 . 80,00 natriumglykolát škrobu20,00 40,00. Starch sodium glycolate

6, 96 6, 96 6,46 6.46 5,46 5.46 10,92 10.92 mikrokrystalická celulóza microcrystalline cellulose (Avicel PH102) Avicel PH102 27,85 27.85 25,85 25.85 21,85 21.85 43,70 43.70 monohydrát laktózy lactose monohydrate (Pharmatose DCL15) (Pharmatose DCL15) 104,44 104.44 96, 94 96, 94 81, 94 81, 94 163,88 163.88 stearát hořečnatý magnesium stearate 0,75 0.75 0,75 0.75 0,75 0.75 1,50 1.50

celková hmotnost tabletového jádrathe total weight of the tablet core

150,0 150,0 150,0 300,0 potah Opadry150,0 150,0 150,0 300,0 Opadry cover

4,54,5

4,54,5

4,54,5

9,0 *· « ·· ·>9.0 * · «·· ·>

• · · · · · « • ··· · ·· * ·· ♦····»· ·· i • · · · · · « ·· · · · ·« celková hmotnost tablety potahované filmem· Total weight of the film-coated tablet · · · celková · i · i · i · i · i ·

154,5154.5

154,5 154,5 309,0154.5 154.5 309.0

Prostředky s obsahem jiných účinných složek jsou popsány ve zde uvedených odkazech.Compositions containing other active ingredients are described in the references cited herein.

Claims (22)

PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS 1. Použití antihyperglykemika senzitizéru inzulínu, sekretagoga inzulínu a inhibitoru α-glukosidázy pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu diabetes mellitus a stavů spojených s diabetes mellitus.Use of an antihyperglycaemic insulin sensitiser, an insulin secretagogue and an α-glucosidase inhibitor for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes mellitus and conditions associated with diabetes mellitus. 2. Použití podle nároku 1, antihyperglykemika senzitizéru inzulínu, sekretagoga inzulínu a inhibitoru a-glukosidázy pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu diabetes mellitus a stavů spojených s diabetes mellitus, kde sekretagogem inzulínu je glibenklamid, glipizid, gliklazid, glimepirid, tolazamid, tolbutamid, acetohexamid, karbutamid, chlorpropamíd, glibornurid, glikvidon, glisentid, glisolamid, glisoxepid, glyklopyamid, glycylamid nebo repaglinid.Use according to claim 1, an insulin sensitizer antihyperglycemic agent, an insulin secretagogue and an α-glucosidase inhibitor for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes mellitus and conditions associated with diabetes mellitus, wherein the insulin secretagogue is glibenclamide, glipizide, gliclazide, glimepiride, tolazamide, tolbutamide, tolbutamide , carbutamide, chlorpropamide, glibornuride, glicvidone, glisentide, glisolamide, glisoxepide, glyclopyamide, glycylamide or repaglinide. 3. Použití podle nároku 1, antihyperglykemika senzitizéru inzulínu, sekretagoga inzulínu a inhibitoru a-glukosidázy pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu diabetes mellitus a stavů spojených s diabetes mellitus, kde antihyperglykemikum inhibitor α-glukosidázy je akarbóza, emiglitát a miglitol.Use according to claim 1, an insulin sensitizer antihyperglycemic agent, an insulin secretagogue and an α-glucosidase inhibitor for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of diabetes mellitus and conditions associated with diabetes mellitus, wherein the antihyperglycemic α-glucosidase inhibitor is acarbose, emiglitate and miglitol. 4. Použití podle některého z nároků 1 až 3, antihyperglykemika senzitizéru inzulínu, sekretagoga inzulínu a inhibitoru α-glukosidázy pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu diabetes mellitus a stavů spojených s diabetes mellitus, kde senzitizérem • ·· inzulínu je 5-{4-/2-[N-methyl-N-(2pyridyl)amino]ethoxy/benzyl}thiazolidin-2,4-dion neboli sloučenina I.Use according to any one of claims 1 to 3, an insulin sensitiser antihyperglycemic agent, an insulin secretagogue and an α-glucosidase inhibitor for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes mellitus and conditions associated with diabetes mellitus, wherein the insulin sensitizer is 5- {4- / 2- [N-methyl-N- (2-pyridyl) amino] ethoxy / benzyl} thiazolidin-2,4-dione or Compound I. 1 až 4, sekretagoga pro výrobu1 to 4, a secretagogue for production 5. Použití podle některého z nároků antihyperglykemika senzitizéru inzulínu, inzulínu a inhibitoru a-glukosidázy farmaceutického prostředku pro léčbu diabetes mellitus a stavů spojených s diabetes mellitus, k podávání 2 až 12 mg sloučeniny I.Use according to any one of the claims of an antihyperglycemic insulin sensitizer, insulin and α-glucosidase inhibitor pharmaceutical composition for the treatment of diabetes mellitus and conditions associated with diabetes mellitus, for administration of 2 to 12 mg of compound I. 6. Použití podle některého z nároků 1 až 5, antihyperglykemika senzitizéru inzulínu, sekretagoga inzulínu a inhibitoru α-glukosidázy pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu diabetes mellitus a stavů spojených s diabetes mellitus, k podávání 2 až 4, 4 až 8 nebo 8 až 12 mg sloučeniny I.Use according to any one of claims 1 to 5, an insulin sensitiser antihyperglycemic agent, an insulin secretagogue and an α-glucosidase inhibitor for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes mellitus and conditions associated with diabetes mellitus, for administration of 2 to 4, 4 to 8 or 8 to 12 mg of compound I. 7. Použiti podle některého z nároků antihyperglykemika senzitizéru inzulínu, inzulínu inhibitoru a-glukosidázyUse according to one of the claims of an antihyperglycaemic insulin sensitiser, an insulin α-glucosidase inhibitor 1 až 6, sekretagoga pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu diabetes mellitus a stavů spojených s diabetes mellitus, k podávání 2 až 4 mg sloučeniny I.1-6, a secretagogue for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of diabetes mellitus and conditions associated with diabetes mellitus, for administration of 2-4 mg of Compound I. 8. Použití podle některého antihyperglykemika senzitizéru z nároků inzulínu, inzulínu inhibitoruUse according to any of the antihyperglycemic sensitisers of the claims insulin, insulin inhibitor 1 až 6, sekretagoga pro výrobu a-glukosidázy farmaceutického prostředku pro léčbu diabetes mellitus a stavů spojených s diabetes mellitus, k podávání 4 až 8 mg sloučeniny I.1-6, a secretagogue for the manufacture of α-glucosidase pharmaceutical composition for the treatment of diabetes mellitus and conditions associated with diabetes mellitus, for administration of 4 to 8 mg of Compound I. 9.9. Použití podle některého nároků azUse according to any one of claims az 6, «·»· ·· · · ·· «· · * anthyperglykemika senzitizéru inzulínu, sekretagoga inzulínu a inhibitoru α-glukosidázy pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu diabetes mellitus a stavů spojených s diabetes mellitus, k podávání 8 až 12 mg sloučeniny I.6, insulin sensitizer anthyperglycaemic agents, insulin secretagogue and α-glucosidase inhibitor for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes mellitus and conditions associated with diabetes mellitus, for administration of 8 to 12 mg of Compound I . 10. Použití podle některého z nároků 1 až 6, antihyperglykemika senzitizéru inzulínu, sekretagoga inzulínu a inhibitoru α-glukosidázy pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu diabetes mellitus a stavů spojených s diabetes mellitus, k podávání 2 mg sloučeniny I.Use according to any one of claims 1 to 6, an insulin sensitiser antihyperglycemic agent, an insulin secretagogue and an α-glucosidase inhibitor for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes mellitus and conditions associated with diabetes mellitus, for administration of 2 mg of compound I. 11. Použití podle některého z nároků 1 až 6, antihyperglykemika senzitizéru inzulínu, sekretagoga inzulínu a inhibitoru α-glukosidázy pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu diabetes mellitus a stavů spojených s diabetes mellitus, k podávání 4 mg sloučeniny I.Use according to any one of claims 1 to 6, an insulin sensitiser antihyperglycemic agent, an insulin secretagogue and an α-glucosidase inhibitor for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes mellitus and conditions associated with diabetes mellitus, for administration of 4 mg of compound I. 12. Použití podle některého z nároků 1 až 6, antihyperglykemika senzitizéru inzulínu, sekretagoga inzulínu a inhibitoru α-glukosidázy pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu diabetes mellitus a stavů spojených s diabetes mellitus, k podávání 8 mg sloučeniny I.Use according to any one of claims 1 to 6, an insulin sensitiser antihyperglycemic agent, an insulin secretagogue and an α-glucosidase inhibitor for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes mellitus and conditions associated with diabetes mellitus, for administration of 8 mg of compound I. 13. Použití podle nároku 1, antihyperglykemika senzitizéru inzulínu, sekretagoga inzulínu a inhibitoru a-glukosidázy pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu diabetes mellitus a stavů spojených s diabetes mellitus, kde senzitizérem inzulínu je ( + )-5-{/4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-219 • · · · · ♦ · 4 » « · *Use according to claim 1, an insulin sensitiser antihyperglycemic agent, an insulin secretagogue and an α-glucosidase inhibitor for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes mellitus and conditions associated with diabetes mellitus, wherein the insulin sensitizer is (+) -5 - {/ 4 - [(3 1,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-219 4·· 4 444 · 44 4 yl)methoxy]fenyl/methyl}thiazolidin-2,4-dion neboli troglitazon, 5—{4—/(1-methylcyklohexyl)methoxy/benzyl}thiazolidin-2,4-dion neboli ciglitazon, 5—{4—/2—(5— ethyl-2-pyridyl)ethoxy/benzyl}thiazolidin-2,4-dion neboli pioglitazon nebo 5-/(2-benzyl-2,3-dihydrobenzopyran)-5ylmethyl/thiazolidin-2,4-dion neboli englitazon, nebo jejich farmaceuticky přijatelná forma.4- (4,444-44) yl) methoxy] phenyl / methyl} thiazolidine-2,4-dione or troglitazone; 5- {4 - / (1-methylcyclohexyl) methoxy / benzyl} thiazolidine-2,4-dione or ciglitazone 5- {4- [2- (5-ethyl-2-pyridyl) ethoxy / benzyl} thiazolidine-2,4-dione or pioglitazone or 5 - [(2-benzyl-2,3-dihydrobenzopyran) -5ylmethyl] thiazolidine -2,4-dione or englitazone, or a pharmaceutically acceptable form thereof. 14. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje antihyperglykemikum senzitizér inzulínu, sekretagogum inzulínu, inhibitor α-glukosidázy, a pro ně farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.14. A pharmaceutical composition comprising an antihyperglycemic insulin sensitiser, insulin secretagogue, an α-glucosidase inhibitor, and a pharmaceutically acceptable carrier therefor. 15. Prostředek podle nároku 14 vyznačující se tím, že sekretagogem inzulínu je sulfonylmočovina.The composition of claim 14, wherein the insulin secretagogue is a sulfonylurea. 16. Prostředek podle nároku 14 nebo 15 vyznačující se tím, že sekretagogem inzulínu je glibenklamid, glipizid, gliklazid, glimepirid, tolazamíd nebo tolbutamid, acetohexamid, karbutamid, chlorpropamid, glibornurid, glikvidon, glisentid, glisolamid, glisoxepid, glykopyamid, glycylamid nebo repaglinid.A composition according to claim 14 or 15, wherein the insulin secretagogue is glibenclamide, glipizide, gliclazide, glimepiride, tolazamide or tolbutamide, acetohexamide, carbutamide, chlorpropamide, glibornuride, glicvidone, glisentide, glisolamide, glisoxepid, glycopyrid, glycopyrid. 17. Prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že antihyperglykemikum inhibitor áí-glukosidázy je akarbóza, emiglitát a miglitol.17. The composition of claim 1 wherein the antihyperglycemic .alpha.-glucosidase inhibitor is acarbose, emiglitate, and miglitol. 18. Prostředek vy z naču jící sloučenina I.18. Composition of the teaching compound I. 19. Prostředek vyznačující podle některého z nároků se tím, že senzitizérem podle některého z nároků se tím, že obsahuje 2 až 12Composition according to any one of the claims, characterized in that the sensitizer according to any one of the claims comprises 2 to 12 14 až 17, inzulínu je14 to 17, the insulin is 14 až 17 mg sloučeniny • ··14 to 17 mg of compound • ·· 9 999 99 9 99 9 · 9 9 999 99,999 · 9,999 9 9999 *9 99 9« *9 *99999 * 9 99 9 I.AND. 20. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje senzitizér inzulínu, sekretagogum inzulínu a pro ně farmaceuticky přijatelnou nosnou látku, k použití jako účinné terapeutické látky.20. A pharmaceutical composition comprising an insulin sensitiser, an insulin secretagogue, and a pharmaceutically acceptable carrier therefor, for use as an active therapeutic agent. 21. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje antihyperglykemikum senzitizér inzulínu, sekretagogum inzulínu, inhibitor α-glukosidázy a pro ně farmaceuticky přijatelnou nosnou látku, k použití při léčbě diabetes mellitus a stavů spojených s diabetes mellitus.21. A pharmaceutical composition comprising an antihyperglycemic insulin sensitiser, insulin secretagogue, an α-glucosidase inhibitor, and a pharmaceutically acceptable carrier therefor, for use in the treatment of diabetes mellitus and conditions associated with diabetes mellitus. 22. Prostředek podle některého z nároků 14, 20 nebo 21 vyznačující se tím, že v něm je senzitizérem inzulínu ( + ) -5-{/4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-lbenzopyran-2-yl)methoxy]fenyl/methyl}thiazolidin-2,4-dion neboli troglitazon, 5-{4-/(l-methylcyklohexyl)methoxy/benzyl}thiazolidin-2,4-dion neboli ciglitazon, 5-(4-/2-(5ethyl-2-pyridyl)ethoxy/benzyl}thiazolidin-2,4-dion neboli pioglitazon nebo 5-/(2-benzyl-2,3-dihydrobenzopyran)-5ylmethyl/thiazolidin-2,4-dion neboli englitazon, nebo jejich farmaceuticky přijatelná forma.A composition according to any one of claims 14, 20 or 21, wherein the insulin sensitizer is (+) -5 - {[4 - [(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7)]. 8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl) methoxy] phenyl / methyl} thiazolidin-2,4-dione or troglitazone; 5- {4 - [(1-methylcyclohexyl) methoxy / benzyl} thiazolidin-2,4-dione or ciglitazone, 5- (4- / 2- (5-ethyl-2-pyridyl) ethoxy / benzyl} thiazolidin-2,4-dione or pioglitazone or 5 - [(2-benzyl-2,3-dihydrobenzopyran) -5ylmethyl] thiazolidine -2,4-dione or englitazone, or a pharmaceutically acceptable form thereof.