JPH07505647A - Heterocyclic compounds and their use in the treatment of type 2 diabetes - Google Patents
Heterocyclic compounds and their use in the treatment of type 2 diabetesInfo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.
Description
【発明の詳細な説明】 複素環化合物および■型糖尿病の治療におけるそれらの使用本発明は新規化合物 、該化合物の調製法、該化合物を含有する医薬組成物ならびに該化合物および組 成物の医療における使用に関する。[Detailed description of the invention] Heterocyclic compounds and their use in the treatment of type diabetes , methods for preparing the compounds, pharmaceutical compositions containing the compounds, and compounds and compositions. Concerning the use of compounds in medicine.
ヨーロッパ特許出願公開第０００８２０３号、第０１３９４２１号、第０１５５ ８４５号、第０１７７３５３号、第０１９３２５６号、第０２０７５８１号、第 ０２０８４２０号、第０３０６２２８号および国際特許出願公開第ＷＯ９１０１ ３３７号はチアゾリジンジオン誘導体に関し、これらは血糖低下および血中脂肪 低下活性を有すると記載されている。Ｃｂｃ閣、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ １９８ ２．３０ （１０）３５８０〜３６００は血糖低下および血中脂肪低下活性を有 するある種のチアゾリジンジオン誘導体に関する。Ｃｈｅｍ、Ｐ ｈａｒｍ、Ｂ ｕｌ１１９８２．３０ （１０）３５６３はまた血糖低下および血中脂肪低下 活性を有するある種の２−クロロプロピオン酸エチル誘導体に関する。European Patent Application Publication No. 0008203, No. 0139421, No. 0155 No. 845, No. 0177353, No. 0193256, No. 0207581, No. No. 0208420, No. 0306228 and International Patent Application Publication No. WO9101 No. 337 relates to thiazolidinedione derivatives, which reduce blood sugar and reduce blood fat. It is described as having lowering activity. Cbc Cabinet, Pharm, Bull 198 2.30 (10) 3580-3600 has blood sugar lowering and blood fat lowering activities. thiazolidinedione derivatives. Chem, Pharm, B ul11982.30 (10) 3563 also lowers blood sugar and blood fat The present invention relates to certain active ethyl 2-chloropropionate derivatives.
ある種の新規α−チオカルボニルおよびα−ハロカルボニル誘導体は良好な血糖 低下活性を有し、従って高血糖症の治療および／または予防に有効であり、従っ て■型糖尿病の治療に特に有用であることが判明している。Certain novel α-thiocarbonyl and α-halocarbonyl derivatives have been shown to improve blood sugar levels. has lowering activity and is therefore effective in the treatment and/or prevention of hyperglycemia; It has been found to be particularly useful in the treatment of type 1 diabetes.
これらの化合物は高脂肪血症、高血圧症、心血管障害およびある種の食事障害を 含む他の病気の治療および／または予防にも有用である。These compounds can cause hyperlipidemia, hypertension, cardiovascular disorders and certain dietary disorders. It is also useful in the treatment and/or prevention of other diseases including.
従って、本発明は式（１）の化合物： Ａ’ Ｘ （ＣＨ２）ロー０−Ａ’−Ａ’−Ｃｏ −Ｒ２（１）またはその互変 異性体および／またはその医薬上許容される塩、および／またはその医薬上許容 される溶媒和物を提供する（式中、 Ａ１は、置換または非置換芳香族複素環基：Ａ１は、３個の任意の置換基を有す るベンゼン環；Ａ３は、式： （ＣＨ２）ｌ ＣＨＲ’ （式中、Ｒ１はハロゲ ン原子または式： ５（０）ｐＡ’ （式中、Ａ４は水素、置換または非置換ア ルキル、アリール、アラルキル、アルキルカルボニルまたは芳香族複素環基を表 わし、ｐはＯあるいは１または２の整数）を表わし、ｍは０または１から５の範 囲の整数を表わす）、またはＡ３は式ニーＣＨ＝ＣＲＩ−（式中、部は前記定義 のとおりである）の基を表わす）： Ｒ２はＯＲ，３（式中、Ｒ３は水素、アルキル、アリールまたはアラルキル）を 表わすか、または、Ｒ２は−ＮＲ’Ｒ４（式中、Ｒ４およびＲ３はそれぞれ独立 して、水素またはアルキルを表わすか、またはＲ４およびＲ３は結合している窒 素原子と一緒になって複素環を形成する）。Therefore, the present invention provides compounds of formula (1): A'X (CH2)Rho0-A'-A'-Co-R2(1) or its tautomer isomers and/or pharmaceutically acceptable salts thereof, and/or pharmaceutically acceptable salts thereof; to provide a solvate in which A1 is a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group: A1 has three optional substituents benzene ring; A3 has the formula: (CH2)lCHR' (wherein R1 is a halogen Atom or formula: 5(0)pA' (wherein A4 is hydrogen, substituted or unsubstituted atom) represents alkyl, aryl, aralkyl, alkylcarbonyl or aromatic heterocyclic group. , p represents O or an integer of 1 or 2), and m represents 0 or a range from 1 to 5. ), or A3 is the formula CH=CRI- (wherein part is defined above) ): R2 is OR, 3 (wherein R3 is hydrogen, alkyl, aryl or aralkyl) or R2 is -NR'R4 (wherein R4 and R3 are each independently represents hydrogen or alkyl, or R4 and R3 are bonded nitrogens. together with elementary atoms to form a heterocycle).
ＸはＯ，ＳまたはＮＲ（Ｒは水素原子、アルキル基、アンル基、アラルキル基（ アリール部分は置換されていても置換されていなくてもよい）、または置換また は非置換アリール基を表わす）； ｎは２から６の範囲の整数を表わす）。X is O, S or NR (R is a hydrogen atom, an alkyl group, anru group, an aralkyl group ( The aryl moiety may be substituted or unsubstituted), or substituted or unsubstituted. represents an unsubstituted aryl group); n represents an integer ranging from 2 to 6).
適当な芳香族複素環基としては、各環中に最高４個の酸素、硫黄または窒素から 選択される複素原子を含有する置換または非置換単一または縮合環芳香族複素環 基が挙げられる。Suitable heteroaromatic groups include up to 4 oxygen, sulfur or nitrogen atoms in each ring. Substituted or unsubstituted single or fused ring aromatic heterocycles containing selected heteroatoms Examples include groups.
好ましい芳香族複素環基としては、４から７個、好ましくは５または６個の環原 子を有する置換または非置換単環芳香族複素環基が挙げられる。Preferred aromatic heterocyclic groups include 4 to 7, preferably 5 or 6 ring atoms. Examples include substituted or unsubstituted monocyclic aromatic heterocyclic groups having children.
特に、芳香族複素環基は、１．２または３個の複素原子、特に１または２個の酸 素、硫黄または窒素から選択される複素原子を含む。In particular, aromatic heterocyclic groups contain 1.2 or 3 heteroatoms, especially 1 or 2 acid atoms. a heteroatom selected from hydrogen, sulfur, or nitrogen.
Ａ１が５員環の芳香族複素環基を表わす場合の適当な例としては、チアゾリルお よびオキサシリルが挙げられ、特にオキサシリルが適当である。Suitable examples when A1 represents a 5-membered aromatic heterocyclic group include thiazolyl and and oxasilyl, with oxasilyl being particularly suitable.
ＡＩが６員環の芳香族複素環基を表わす場合の適当な例としては、ピリジルまた はピリミジニルが挙げられ、特にピリジルが適当である。Suitable examples when AI represents a 6-membered aromatic heterocyclic group include pyridyl or Examples include pyrimidinyl, with pyridyl being particularly suitable.
特にピリジル基は２−ピリジル基である。In particular, the pyridyl group is a 2-pyridyl group.
好ましくは、Ａ１は式（ａ）、Ｃｂ）または（ｃ）（ａ） （ｂ） （Ｃ） （式中、Ｒ４およびＲ７はそれぞれ独立して、水素またはハロゲン原子、アルキ ルまたはアルコキノ基または置換または非置換アリール基を表わすか、またはＲ ６およびＲ７はそれぞれ隣接する炭素原子に結合している場合、Ｒ６およびＲ７ は結合している炭素原子と一緒になってＲ６およびＲ７で表わされる各炭素原子 が置換または非置換であるベンゼン環を形成する。また式（ａ）の基においてＸ Ｉは酸素またはイオウをあられす） の基を表わす。Preferably, A1 is of formula (a), Cb) or (c) (a) (b) (C) (In the formula, R4 and R7 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl atom, R or alkokino group or substituted or unsubstituted aryl group, or R When 6 and R7 are respectively bonded to adjacent carbon atoms, R6 and R7 is each carbon atom represented by R6 and R7 together with the carbon atom to which it is bonded forms a benzene ring, which is substituted or unsubstituted. Also, in the group of formula (a) I means oxygen or sulfur) represents the group of
ＡＩは前記式（ａ）の基を表わすのが適当である。Suitably, AI represents a group of formula (a) above.
Ａ１は前記式（ｂ）の基を表わすのが適当である。Suitably, A1 represents a group of formula (b) above.
Ａ１は前記式（Ｃ）の基を表わすのが適当である。Suitably, A1 represents a group of the above formula (C).
好ましい糖様において、Ｒ６およびＲ７は一緒になって式（ｄ）：（式中、Ｒ８ およびＲ９はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換または非置換アルキルまた はアルコキシをあられす） の基を表わす。In a preferred saccharide, R6 and R7 are taken together of formula (d): (wherein R8 and R9 are each independently hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted alkyl or (hail alkoxy) represents the group of
Ｒ８およびＲ９がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキン をあられすのが適当である。好ましくは、Ｒ８は水素を表わす。好ましくは、Ｒ ９は水素を表わす。ＲｓおよびＲ９が両方とも水素であるのが好ましい。R8 and R9 are each independently hydrogen, halogen, alkyl or alkoxy It is appropriate to hail. Preferably R8 represents hydrogen. Preferably, R 9 represents hydrogen. Preferably, Rs and R9 are both hydrogen.
さらに好ましい態様において、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素、アルキ ルまたは置換または非置換フェニル基を表わし、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立 して水素、アルキルまたはフェニル基を表わすのがより好ましい。In a more preferred embodiment, R6 and R7 are each independently hydrogen, alkyl represents a substituted or unsubstituted phenyl group, and R6 and R7 are each independently More preferably, it represents hydrogen, alkyl or phenyl.
好ましくは、式（ａ）の基に関しては、Ｒ＠およびＲ７は一緒になって式（ｄ） の基を表わす。Preferably, for groups of formula (a), R@ and R7 together represent formula (d) represents the group of
好ましくは、式（ｂ）または（Ｃ）の基に関してはＲ６およびＲ７は両方とも水 素を表わす。Preferably, for groups of formula (b) or (C) R6 and R7 are both water. represents the element.
Ａ２に関して好ましい任意の置換基は、ハロゲン、置換または非置換アルキルお よびアルコキシからなる群から選択される。Preferred optional substituents for A2 include halogen, substituted or unsubstituted alkyl, and alkoxy.
好ましくは、Ａ２は式（ｅ）の基： （ｅ） （式中、Ｒｌ ｅおよびＲＩ ＋はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換また は非置換アルキルまたはアルコキシを表わす）・を表わす。Preferably A2 is a group of formula (e): (e) (In the formula, Rle and RI+ are each independently hydrogen, halogen, substituted or represents unsubstituted alkyl or alkoxy).
ＲＩＯおよびＲ１１がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコ キ／を表わすのが適当である。Ｒ１”およびＲＩ＋がそれぞれ水素を表わすのが 好ましい。RIO and R11 are each independently hydrogen, halogen, alkyl or alkyl It is appropriate to represent ki/. R1” and RI+ each represent hydrogen. preferable.
一態様において、ＸはＯを表わす。さらに別の態様において、ＸはＳを表わす。In one embodiment, X represents O. In yet another embodiment, X represents S.
さらに別の態様において、好ましくはＸはＮＲを表わすのが好ましい。In a further embodiment, preferably X represents NR.
Ａ３が−ＣＨ＝ＣＲ’−を表わすのが適切である。好ましくは、Ａｓは（ＣＨｚ ）ｏ−ＣＨＲ’を表わす。Suitably A3 represents -CH=CR'-. Preferably, As is (CHz ) represents o-CHR'.
Ｒ１力いロゲンを表わす場合、例としてはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙 げられ、好ましくは塩素である。When R1 represents strong rogens, examples include fluorine, chlorine, bromine and iodine. chlorine is preferred.
好ましくは、Ｒ１は、５（０）ｐＡ’基を表わす。Preferably R1 represents a 5(0)pA' group.
Ａ４がアルキルを表わす場合、適当なアルキル基は、メチルおよびプロピルなど の炭素数１〜６のアルキル基であり、例えばメチル、イソプロピルである。When A4 represents alkyl, suitable alkyl groups include methyl and propyl. is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl and isopropyl.
Ａ４が置換アルキルを表わす場合、アルキル基の置換基の例としては、ＯＨ。When A4 represents substituted alkyl, examples of substituents on the alkyl group include OH.
アルコキノまたは−ＮＲ’Ｒ’（式中、ＲｏおよびＲ’はそれぞれ独立して水素 またはアルキルをあられすか、あるいはＲｏおよびＲｏが結合している窒素原子 と一緒になって５または６員環の複素環を形成する〕、または式ニーＣＯＸ！ （Ｘ”は、ＯＨ，アルコキシまたは前記定義の式−ＮＲ’Ｒ’の基）がある。Alcoquino or -NR'R' (wherein Ro and R' are each independently hydrogen or alkyl, or Ro and the nitrogen atom to which Ro is bonded together to form a 5- or 6-membered heterocycle], or the formula COX! (X'' is OH, alkoxy or a group of formula -NR'R' defined above).
一般にＡ４が置換アルキルを表わす場合、置換基はアルキル基の末端炭素原子に 結合している。Generally, when A4 represents substituted alkyl, the substituent is attached to the terminal carbon atom of the alkyl group. are combined.
Ａ４で表わされる置換アルキル基の例としては、（ＣＨａ）ｖＮＲ’Ｒ’ （式 中、Ｗは２から６の範囲の整数、好ましくは２であり、ＲｏおよびＲ’は前記定 義のとおりである）がある。Examples of substituted alkyl groups represented by A4 include (CHa)vNR'R' (formula where W is an integer ranging from 2 to 6, preferably 2, and Ro and R' are the above-mentioned constants. (as is righteous).
Ａ４がアリールを表わす場合、一般的にはフェニルである。Ａ４で表わされるア リール基に関する置換基の例としてはアルキル、アルコキシおよびハロゲン、例 えばメチル、メトキンおよび塩化物が挙げられ、フェニル置換基は通常フェニル 環の４位に置換されている。When A4 represents aryl, it is generally phenyl. A represented by A4 Examples of substituents for lyl groups include alkyl, alkoxy and halogen, e.g. Examples include methyl, metquin and chloride; phenyl substituents are usually phenyl Substituted at the 4-position of the ring.
ＡＩが芳香族複素環基を表わす場合、適した基としては、本明細書においてＡＩ に関して記載したもの、特に（Ｃ）基、たとえば２−ピリジルなどの基が挙げら れる。When AI represents an aromatic heterocyclic group, suitable groups include AI (C) groups, such as 2-pyridyl, etc. It will be done.
八４で表わされるアルキルカルボニル基の例としてはメチルカルボニルが挙げら れる。Examples of the alkylcarbonyl group represented by 84 include methylcarbonyl. It will be done.
Ａ４の好ましい例としてはメチル、プロピルが挙げられ、例えばイソプロピル、 フェニルおよび−ＣＨｚ ＣＨ２Ｎ Ｈｚである。Preferred examples of A4 include methyl and propyl, such as isopropyl, phenyl and -CHzCH2NHz.
Ａ４の好ましい例はイソプロピル、フェニルである。Preferred examples of A4 are isopropyl and phenyl.
Ｒ２はＯＲ”を表わすのが適している。Ｒ２は−ＮＲ４Ｒ’ （式中、Ｒ４およ びＲ８は前記定義のとおりである）を表わすのが適している。Suitably, R2 represents -NR4R' (where R4 and and R8 are as defined above).
Ｒ＋は水素またはアルキルを表わすのが適している。Suitably R+ represents hydrogen or alkyl.
Ｒ３がアルキルの場合、炭素数１から６のアルキル、例えばメチルまたはエチル が適している。When R3 is alkyl, it is alkyl having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl or ethyl. is suitable.
Ｒ４およびＲ４はそれぞれ独立して水素または炭素数１から６のアルキルを表わ すのが遇している。R4 and R4 each independently represent hydrogen or alkyl having 1 to 6 carbon atoms; I'm looking forward to it.
−Ｎ Ｒ４Ｒ１１または−ＮＲ’Ｒ’が複素環基を表わす場合、好ましい複素環 基は５．６または７個の環原子を含み、各環中、任意に０、ＳまたはＮから選択 される１または２個の別の複素原子を含む飽和または不飽和の、縮合または単環 式複素環である。好ましい環は、飽和環である。好ましい環は単環である。好ま しい別の複素原子は、ＮまたはＯである。このような複素環の例としてはＮ−ピ ロリジニル、Ｎ−ピペリジニルおよびＮ−モルホリニルが挙げられる。-N R4R11 or -NR'R' represents a heterocyclic group, preferred heterocyclic group The group contains 5.6 or 7 ring atoms, optionally selected from 0, S or N in each ring. saturated or unsaturated, fused or monocyclic ring containing one or two further heteroatoms The formula is heterocycle. Preferred rings are saturated rings. A preferred ring is a monocyclic ring. Like Other possible heteroatoms are N or O. An example of such a heterocycle is N-pi Rolidinyl, N-piperidinyl and N-morpholinyl are mentioned.
−ＮＲ’Ｒ’の別の例としては、ＮＨ！およびＮ （ＣＨｓ ） ＊が挙げられ る。Another example of -NR'R' is NH! and N (CHs) * are mentioned. Ru.
Ｒは水素またはアルキルを表わすのが適している。Suitably R represents hydrogen or alkyl.
Ｒがアツルである場合、適当なアンル基としてはアセチルが挙げられる。When R is aturu, suitable anru groups include acetyl.
ｍは１を表わすのが適している。Suitably, m represents 1.
ｎは２を表わすのが適している。Suitably, n represents 2.
ｐは０または２を表わすのが適している。Suitably p represents 0 or 2.
好ましくはｐは０を表わす。Preferably p represents 0.
前記のごとく、式（１）の化合物、その医薬上許容される塩は数個の互変異性体 のうちの１つで存在し、これらは全て各互変異性体またはその混合物として本発 明に含まれる。式（１）の化合物は最低１個のキラル炭素を含有し、したがって １個以上の立体異性体の形態で存在する。例えば、ＣＨＲｌ−の炭素原子は、キ ラル炭素である。さらに、Ａ３が式ニーＣＨ＝ＣＲ１の基を表わす場合、式（Ｉ ）の化合物は幾何異性体で存在する。本発明は式（１）の化合物およびその医薬 上許容される塩の立体異性体を、各立体異性体であっても、ラセミ体を含む真性 体の混合物であっても、全て包含する。As mentioned above, the compound of formula (1) and its pharmaceutically acceptable salts have several tautomers. present in one of the following tautomers or as a mixture thereof. Included in light. Compounds of formula (1) contain at least one chiral carbon and therefore Exist in one or more stereoisomeric forms. For example, the carbon atom of CHRl- carbon. Furthermore, when A3 represents a group of the formula CH=CR1, the formula (I ) compounds exist in geometric isomers. The present invention provides compounds of formula (1) and pharmaceuticals thereof. The above-mentioned allowable stereoisomers of salts, even if each stereoisomer is true, including racemates. It includes all types of bodies, even if they are mixtures of bodies.
複素環基の適当な置換基どしては、アルキル、アルコキシ、アリールおよびハロ ゲンからなる群より選択される最高４個の置換基であるか、隣接する炭素原子上 の２個の置換基は結合している炭素原子と一緒になって、アリール基、好ましく はフェニレン基を形成する。この場合、前記の２個の置換基で表わされる了り− ル基の炭素原子は置換されていてもされていなくてもよい。Suitable substituents for heterocyclic groups include alkyl, alkoxy, aryl and halo. up to 4 substituents selected from the group consisting of The two substituents together with the carbon atoms to which they are attached form an aryl group, preferably forms a phenylene group. In this case, - The carbon atoms of the group may be substituted or unsubstituted.
本明細書において用いられる場合、特記しないかぎり、「了り−ル」なる語は、 フェニルおよびナフチルを包含し、本明細書において言及されるアリール基は任 意で最高５個、好ましくは最高３個の、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコ キノ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカ ルボニル、アルコキンカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、または アルキルカルボニル基で置換されている。As used herein, unless otherwise specified, the term "ori-ru" means The aryl groups mentioned herein include phenyl and naphthyl. optionally up to 5, preferably up to 3 halogen, alkyl, phenyl, alcohol Quino, haloalkyl, hydroxy, amino, nitro, carboxy, alkoxyca rubonyl, alkoxycarbonylalkyl, alkylcarbonyloxy, or Substituted with an alkylcarbonyl group.
本明細書において用いられる場合、「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素 およびヨウ素、好ましくは塩素を意味する。As used herein, the term "halogen" refers to fluorine, chlorine, bromine, and iodine, preferably chlorine.
本明細書において用いられる場合、アルキル基は、単独で存在してもあるいはア ルコキノ、アラルキルまたはアルキルカルボニル基などの他の基の一部であって も、最高１２個の炭素原子を含む直鎖または分技炭素鎮を有するアルキル基であ る。従って、適当なアルキル基は、炭素数１から１２のアルキル基、特に炭素数 １から６のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、 ｎ−ブチル、イソブチイルまたはｔｅｒｔ−ブチル基である。As used herein, an alkyl group may be present alone or be part of other groups such as lucoquino, aralkyl or alkylcarbonyl groups is also an alkyl group with a straight or branched chain containing up to 12 carbon atoms. Ru. Therefore, suitable alkyl groups include alkyl groups having 1 to 12 carbon atoms, especially those having 1 to 12 carbon atoms. 1 to 6 alkyl groups, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or tert-butyl group.
アルキル基に関する適当な置換基としては、「アリール」について述べたものが 挙げられる。Suitable substituents for alkyl groups include those described for "aryl". Can be mentioned.
適当なアノル基としてはアルキルカルボニル基が挙げられる。Suitable anol groups include alkylcarbonyl groups.
適当な医薬上許容される塩としては、カルボキン基の塩および酸付加塩が挙げら れる。Suitable pharmaceutically acceptable salts include carboxine group salts and acid addition salts. It will be done.
適当なカルホキ／基の医薬上許容される塩としては、金属塩、例えばアルミニウ ム、リチウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属塩、カル７ウムま たはマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩およびアンモニウムまたは置換アン モニウム塩、例えばトリエチルアミンなどの低級アルキルアミン、２−ヒドロキ シエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミンまたはトリー（２− ヒドロキシエチル）−アミンなどのヒドロキシアルキルアミン、ビシクロヘキシ ルアミンなどの７クロアルキルアミン等との塩、またはプロカイン、ジベンジル ピペリジン、Ｎ−ベンツルーβ−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン 、Ｎ、Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミ ン、またはピリジン、コリジン、キニンまたはキノリンなどのピリジンタイプの 塩基との塩が挙げられる。Suitable pharmaceutically acceptable salts of carboxylic groups include metal salts, such as aluminum salts. Alkali metal salts such as aluminum, lithium, sodium or potassium, calcium or or alkaline earth metal salts such as magnesium and ammonium or substituted ammonium salts. monium salts, e.g. lower alkyl amines such as triethylamine, 2-hydroxy Ethylamine, bis-(2-hydroxyethyl)-amine or tri(2- Hydroxyalkylamines such as hydroxyethyl)-amines, bicyclohexyl salts with 7-chloroalkylamines such as amine, or procaine, dibenzyl Piperidine, N-bentrue β-phenethylamine, dehydroabiethylamine , N,N'-bisdehydroabiethylamine, glucamine, N-methylglucami or pyridine-types such as pyridine, collidine, quinine or quinoline. Examples include salts with bases.
適当な酸付加塩としては、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、塩酸塩、臭化 水素酸塩などの医薬上許容される無機塩、および酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸 塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、メタンスルホン 酸塩、α−ケトグルタル酸およびα−グリセロリン酸等の医薬上許容される有機 酸付加塩が挙げられる。Suitable acid addition salts include sulfates, nitrates, phosphates, borates, hydrochlorides, bromides. Pharmaceutically acceptable inorganic salts such as hydrogen salts, and acetates, tartrates, maleic acids salt, citrate, succinate, benzoate, ascorbate, methanesulfone pharmaceutically acceptable organic acids such as α-ketoglutaric acid and α-glycerophosphoric acid Examples include acid addition salts.
適当な医薬上許容される溶媒和物としては、水和物が挙げられる。Suitable pharmaceutically acceptable solvates include hydrates.
別の態様において、本発明はまた式（１）の化合物、その互変異性体、および／ またはその医薬上許容される塩、および／またはその医薬上許容される溶媒和物 の調製法も提供する。該方法は、式（Ｕ）の化合物・Ｒ’−ＡＩ−Ａ”−Ｃｏ− Ｒ” （ｎ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ２およびＡ３は式（１）に関して定義した とおりであり、Ｒ’は式（ｆ）の基： Ａ’−Ｘ （ＣＨｚ）ｎ Ｏ−（ｆ） （式中、Ａ１、Ｘおよびｎは式（１）に関して定義したとおりである）に変換可 能な基である） を、Ｒ“を前記（ｆ）基に変換可能な適当な試薬と反応させることからなり、必 要ならばその後に１以上の以下の任意の工程を行うことからなる：（ｉ） 式（ １）の化合物を式（１）の別の化合物に変える；（ｉｉ） 必要な保護基を除去 する； （ｍ） 式（１）の化合物の医薬上許容される塩および／またはその医薬上許蓉 される溶媒和物を調製する。In another aspect, the invention also provides compounds of formula (1), tautomers thereof, and/or or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and/or a pharmaceutically acceptable solvate thereof Also provided is a method for the preparation of. The method comprises a compound of formula (U) R'-AI-A"-Co- R'' (n) (wherein R1, R2, A2 and A3 are defined with respect to formula (1) and R' is a group of formula (f): A’-X (CHz)n O-(f) (where A1, X and n are as defined for formula (1)) is a very capable group) is reacted with a suitable reagent capable of converting R" into the group (f), and includes the necessary steps. If necessary, it consists of performing one or more of the following optional steps: (i) Formula ( 1) Changing the compound of formula (1) to another compound of formula (1); (ii) Removing the necessary protecting group do; (m) A pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula (1) and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof Prepare the solvate.
Ｒ“はＨＸ−（ＣＨｚ）ｎ Ｏ（式中、Ｘおよびｎは式（１）に関して定義した とおりである）であるかまたはＲａはＯＨを表わすのが適当である。R" is HX-(CHz)nO (where X and n are defined with respect to formula (1) or Ra represents OH.
ＲｏはＯＨを表わすのが好ましい。Preferably Ro represents OH.
ＲｏがＨＸ （ＣＨ２）ｎ−０−を表わす場合、Ｒ’を（ｆ）基に変換可能な適 当な試薬は、式（■）。When Ro represents HX (CH2)n-0-, R' can be converted into a (f) group. The appropriate reagent is the formula (■).
ＡＩ−Ｒ” （Ｉ［［） （式中、ＡＩは式（１）に関して定義したとおりであり、Ｒ”は脱離基を表わす ）の化合物である。AI-R” (I[[) (where AI is as defined for formula (1) and R'' represents a leaving group. ) is a compound.
適当な脱離基Ｒｘとしてはハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素原子、ある いはチオアルキル基、たとえばチオメチル基である。Suitable leaving groups Rx include halogen atoms, preferably chlorine or bromine atoms. or a thioalkyl group, such as a thiomethyl group.
ＲｏがＯＨである場合、過当な試薬は、式（Ｉ［［Ａ）の化合物：Ａ’ Ｘ （ ＣＨｔ）ｎ ＯＲ’ （ＩＩ［Ａ）（式中、Ａ’ＳＸおよびｎは式（１）に関し て定義したとおりであり、○Ｒ′は、トンレートまたはメシレート基などの脱離 基を表わす）である。When Ro is OH, a suitable reagent is a compound of formula (I [[A): A' CHt)n OR' (II[A) (wherein A'SX and n are related to formula (1) ○R' is as defined in ).
式（ｎ）の化合物および適当な試薬間の反応は、選択された特定の式（１１）の 化合物および試薬に適した条件下で行う。例えば、Ｒ”ｂ＜ＨＸ−（ＣＨｚ）ｎ ０−である式（■）の化合物および式（ｆｆｆ）の化合物間の反応は、例えば 、ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中、適当な割合の式（１）の化合物が 形成される温度、例えば５０℃から１２０℃の範囲の高温で、水素化ナトリウム などの塩基の存在下で行う。The reaction between a compound of formula (n) and a suitable reagent can be performed for a selected specific formula (11). Perform under conditions appropriate to the compound and reagent. For example, R"b<HX-(CHz)n The reaction between the compound of formula (■) which is 0- and the compound of formula (fff) is, for example, , a suitable proportion of the compound of formula (1) in a suitable solvent such as dimethylformamide. At elevated temperatures, e.g. in the range of 50°C to 120°C, sodium hydride is formed. This is done in the presence of a base such as
式（Ｉ［［Ａ）の試薬においてＲ’がトンレートまたはメシレート基などの脱離 基を表わす場合、式（Ｉ［［Ａ）の化合物およびＲｏがＯＨである式（ＩＩ）の 化合物間の反応は、ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中、低温がら 高温、例えば５０℃から１２０℃の範囲、例えば８０℃で、好ましくは水素化ナ トリウムなどの塩基の存在下で行う。In the reagent of formula (I [[A), R' is a tonlate or mesylate group, etc. When representing a group, compounds of the formula (I[[A) and of the formula (II) in which Ro is OH] Reactions between compounds occur at low temperatures in aprotic solvents such as dimethylformamide. at an elevated temperature, e.g. in the range 50°C to 120°C, e.g. 80°C, preferably with hydrogenated sodium chloride. It is carried out in the presence of a base such as thorium.
式（Ｉ［ＩＡ）の試薬においてＲ’が水素原子を表わす場合、式（Ｉ［ＩＡ）の 化合物およびＲｏがＯＨである式（ＩＩ）の化合物間の反応は、適当なカップリ ング剤の存在下で行うのが好都合であり、適当なカップリング剤はジエチルアゾ ジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンにより得られる。カップリン グ反応は、適当な溶媒中、低温から中温で、例えばテトラヒドロフラン中０℃か ら６０’Ｃで、好都合には周囲温度で行う。When R' represents a hydrogen atom in the reagent of formula (I[IA), The reaction between a compound and a compound of formula (II) where Ro is OH can be carried out using a suitable coupling agent. This is conveniently carried out in the presence of a coupling agent, a suitable coupling agent being diethyl azo. Obtained with dicarboxylate and triphenylphosphine. Cuplin The reaction is carried out at low to moderate temperatures in a suitable solvent, for example at 0°C or lower in tetrahydrofuran. and 60'C, conveniently at ambient temperature.
Ａ３が（ＣＨＩ）ＱＩ ＣＨＲ’基（式中、Ｒ１は前記５（０）ｐＡ’であり、 ｍは式（１）に関して定義したとおりである）である式（ｎ）の化合物は式（Ｉ Ｖ）の化合物：Ｒ’ Ａ” Ｘ （ＣＨりＩＳ ＣＨＬ 菫−ＣＯ−Ｒ’ ” （ＩＶ）（式中、Ａ２およびｍは式（１）に関して定義したとおりであり、Ｒｈ はＲ°基またはＲ”基に変換可能な基であり、ＲｌｔはＲ１またはその保護され た形態であり、Ｌｌはハロゲン原子である） を式（Ｖ）の化合物： Ｒ’ ５（０）ｐＨ（Ｖ） （式中、Ｒ１およびｐは式（ｉ）に関して定義したとおりである）の活性化形態 と反応させ、必要ならばその後に、Ｒ１をＲ°基に変換し、保護基を除去するこ とにより調製される。A3 is a (CHI)QI CHR' group (wherein R1 is the aforementioned 5(0)pA', Compounds of formula (n) wherein m is as defined for formula (1) are of formula (I Compound V): R’ A”X (CH IS CHL Sumire-CO-R’” (IV) (wherein A2 and m are as defined for formula (1) and Rh is a group that can be converted into an R° group or an R'' group, and Rlt is R1 or its protected group. (Ll is a halogen atom) A compound of formula (V): R’ 5(0)pH(V) (wherein R1 and p are as defined for formula (i)) and, if necessary, subsequently converting R1 to an R° group and removing the protecting group. It is prepared by
適当なハロゲン原子Ｌ１は塩素原子である。A suitable halogen atom L1 is a chlorine atom.
Ｒ１２は計であるのが適している。Suitably, R12 is a meter.
式（Ｖ）の化合物の適当な活性化形態は、塩の形態、特にアルカリ金属塩、例え ばナトリウム塩などの陰イオン形態である。Suitable activated forms of the compounds of formula (V) are salt forms, especially alkali metal salts, e.g. It is in anionic form such as sodium salt.
好ましくは、式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物間の反応において、Ｒ１は保護基 である。Preferably, in the reaction between compounds of formulas (IV) and (V), R1 is a protecting group. It is.
式（■）の化合物の活性化形態は、いかなる適当な通常の方法により調製しても よい。例えば、式（Ｖ）の化合物の陰イオン形態は、式（ｖ）の化合物を金属水 素化物塩基、例えば水素化ナトリウムなどの塩基で処理することにより調製され る。The activated form of the compound of formula (■) may be prepared by any suitable conventional method. good. For example, the anionic form of the compound of formula (V) may be prepared by treatment with a chloride base, e.g. a base such as sodium hydride. Ru.
Ａ３が式：（ＣＨｚ）ｍ ＣＨＲ’ （式中、Ｒ１はハロゲン原子であり、ｍは 式（Ｉ）に関して定義したとおりである）である式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ Ｖ）の化合物から、ＲｂをＲ“に変換し、必要ならばＲ”をＲ２に変換すること により調製される。A3 has the formula: (CHz)m CHR' (wherein, R1 is a halogen atom, and m is A compound of formula (II) which is as defined for formula (I) is a compound of formula (II) which is as defined for formula (I) From the compound V), converting Rb to R" and, if necessary, converting R" to R2. Prepared by
式（ｒＶ）の化合物は、式（Ｖｌ）の化合物：Ｒｂ Ａ’ （ＣＨＪｍ Ｃ＊Ｈ ２Ｃｏ ＲＩ２ （ＶＩ）（式中、Ａ１、Ｒ” 、ｍおよびＲｈは式（ｒＶ）の 化合物に関して定義したとおりである） を適当なハロゲン化剤を用いてハロゲン化し、その復讐すれば、Ｒ１基をＲ°基 に変換し、保護基を除去することにより調製される。The compound of formula (rV) is the compound of formula (Vl): Rb A' (CHJm C*H 2Co RI2 (VI) (wherein A1, R'', m and Rh are of formula (rV) (as defined for compounds) is halogenated using a suitable halogenating agent and the R1 group is converted into an R° group. and removing the protecting group.
好ましくは、式（Ｖｌ）の化合物は活性化された形態であり、特に、−零ＣＨｔ −炭素原子が活性化された炭素原子ある場合が好ましい。Preferably, the compound of formula (Vl) is in activated form, especially -zeroCHt - It is preferable that the carbon atom is an activated carbon atom.
式（Ｖｌ）の化合物の適当な活性化された形態は、イオン形態、特に陰イオン形 態である。Suitable activated forms of compounds of formula (Vl) include ionic forms, especially anionic forms. It is a state.
式（ＶＩ）の化合物の活性化された形態は、適当な通常の方法により調製される 。Activated forms of compounds of formula (VI) are prepared by any suitable conventional method. .
例えば、式（Ｖｌ）の化合物の陰イオンの形態は、式（ＶＩ）の化合物を塩基、 例えば水素化ナトリウムなどの金属の水素化物塩基、またはリチウムアミドなど の金属アミド塩基で処理することにより調製される。好ましい塩基の一例として は、リチウムアミド、リチウムジイソプロピルアミドがある。リチウムアミドは クロロンランランなどのクロロンランの存在下で用いるのが好ましい。For example, the anionic form of the compound of formula (Vl) can be For example, metal hydride bases such as sodium hydride, or lithium amides. It is prepared by treatment with a metal amide base. As an example of a preferred base There are lithium amide and lithium diisopropyl amide. Lithium amide is It is preferable to use it in the presence of chloranlan such as chloranranan.
式（Ｖｌ）の化合物のハロゲン化の条件および用いるハロゲン化剤の性質は、以 下に記載するハロゲン化反応に用いる条件および試薬と同様である。The conditions for halogenating the compound of formula (Vl) and the properties of the halogenating agent used are as follows. The conditions and reagents used in the halogenation reaction described below are the same.
前記反応において、Ｒ５基は適当な通常の手段によりＲ°基に変換される。例え ば、Ｒ’基ｂ＜−ＯＨであり、Ｒ’基がＨＸ （ＣＨｔ）ｎ−Ｏｒある場合、適 当す転化反応は、Ｒ５基がＯＨである化合物を式（ｇ）の化合物・Ｒ’ Ｘ （ ＣＨｔ）ｎ−ＯＨ（ｇ） （式中、Ｘおよびｎは式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ｒｏは保護基で ある） とカップリングし、必要ならばその後保護基を除去することにより行う。In the above reaction, the R5 group is converted to an R° group by any suitable conventional means. example For example, if R' group b<-OH and R' group is HX (CHt)n-Or, suitable In the corresponding conversion reaction, a compound in which the R5 group is OH is converted into a compound of formula (g), R' CHt)n-OH(g) (wherein X and n are as defined for formula (I) and Ro is a protecting group be) This is done by coupling with the compound and, if necessary, subsequently removing the protecting group.
前記の最後の反応は、一般に適当なカップリング剤の存在下で行う。適当なカッ プリング剤は、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィン である。カップリング反応は、適当な溶媒中、低温から中温で、例えば、テトラ ヒドロフラン中、Ｏおよび６０℃開の範囲の温度で行う。The last reaction mentioned above is generally carried out in the presence of a suitable coupling agent. a suitable cup Pulling agents are diethyl azodicarboxylate and triphenylphosphine It is. The coupling reaction is carried out in a suitable solvent at low to moderate temperature, e.g. It is carried out in hydrofuran at temperatures ranging from O and 60°C.
一般に、式（ＴＶ）の化合物に関しては、ＲｏがＯＨであり、Ｒ”がＯＨまたは 保護されたＯＨ，例えばベンジル化されたＯＨのいずれかである。Generally, for compounds of formula (TV), Ro is OH and R'' is OH or Either a protected OH, such as a benzylated OH.
式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物は公知化合物であるか、公知化合物を調製する のに用いられる方法に類似の方法を用いて調製される。特に、Ｒ５がＯＨであり 、ｍが１、Ｒ１２がＯＨである化合物は、市販の化合物である。Ｒ１２が保護さ れたＯＨである化合物はもちろん適当な保護工程により調製される。Compounds of formula (V) and (VI) are known compounds, or known compounds are prepared. It is prepared using methods similar to those used for. In particular, R5 is OH , m is 1, and R12 is OH, which is a commercially available compound. R12 is protected Compounds that are OH may of course be prepared by appropriate protection steps.
式（ｇ）の化合物は公知の化合物であるが、または公知化合物の＊ａ法と類似の 方法、例えばＥＰＯ３５６２１４号に記載の方法を用いて調製できる。The compound of formula (g) is a known compound, or a method similar to *a for known compounds It can be prepared using methods such as those described in EPO 356214.
Ａ’が式： （ＣＨｘ）ｍ−ＣＨＲ’−（式中、Ｒ’は前記ｊ？Ｉｉの５（０） ｐＡ’Ｔあり、ｍは式（１）に関して定義したとおりである）の基である式（Ｉ ）の化合物、またはその互変異性体、および／またはその医薬上許容される塩、 および／またはその医薬上許容される溶媒和物は、式（■）の化合物：Ａ’−Ｘ −（ＣＨｔ）ｎ−ｏ−Ａ”−（ＣＨｔ）ｍ−ＣＨＬ’−Ｃｏ−Ｒ” （Ｖｌ）（ 式中、Ａ１、Ａ！、Ｘ％ｍおよびｎは式（１）に関して定義したとおりであり、 ＲＨは式（ＩＶ）に関して定義したとおりであり、Ｌ！は脱離基である）を前記 定義の式（Ｖ）の化合物と反応させ、必要ならばその後に１以上の以下の任意の 工程を行うことによっても調製される・（ｉ） 式（１）の化合物を 式（１） の別の化合物に変える：（ｉｆ） 保護基を除去する； （Ｉｉｌ） 式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩および／またはその医薬上 許容される溶媒和物を調製する。A' is the formula: (CHx)m-CHR'- (wherein R' is 5(0) of the above j?Ii pA'T, m is as defined with respect to formula (1)) of formula (I ), or a tautomer thereof, and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and/or a pharmaceutically acceptable solvate thereof is a compound of formula (■): A'-X -(CHt)n-o-A"-(CHt)m-CHL'-Co-R" (Vl)( In the ceremony, A1, A! , X%m and n are as defined with respect to formula (1), RH is as defined for formula (IV) and L! is a leaving group) reacting with a compound of formula (V) as defined, optionally followed by one or more of the following: (i) A compound of formula (1) is converted into a compound of formula (1). converting into another compound: (if) removing the protecting group; (Iil) A pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula (I) and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof Prepare acceptable solvates.
Ｒ２はハロゲン原子であるのが適当であり、一般には塩素原子である。R2 is suitably a halogen atom, typically a chlorine atom.
式（Ｖ）および（■）の化合物間の反応に関する反応条件は、式（ｒＶ）および （Ｖ）の化合物間の反応に関して本明細書において記載する条件と同様である。The reaction conditions for the reaction between compounds of formulas (V) and (■) are as follows: Conditions are similar to those described herein for the reaction between compounds of (V).
Ａ３が式：（ＣＨｚ）ｍ−ＣＨＲ’ −（式中、Ｒ１はハロゲン原子である）の 基であ−る式（Ｄの化合物、またはその互変異性体、および／またはその医薬上 許容される塩、および／またはその医薬上許容される溶媒和物は、Ｒ１１がＲ１ の保護された形態であり、Ｒ２はハロゲン原子である式（■）の化合物の保護基 を除去し、必要ならばその後に１以上の以下の任意の工程を行うことにより調製 される：（ｉ） 式（１）の化合物を 式（Ｉ）の別の化合物に変える。A3 has the formula: (CHz)m-CHR'- (wherein R1 is a halogen atom) A compound of the formula (D, or its tautomer, and/or its pharmaceutical The acceptable salts and/or pharmaceutically acceptable solvates thereof are those in which R11 is R1 is a protected form of the compound of formula (■), and R2 is a halogen atom. prepared by removing, if necessary, followed by one or more of the following optional steps: (i) converting the compound of formula (1) into another compound of formula (I);
（ｔ） 式（１）の化合物の医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容 される溶媒和物を調製する。(t) A pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula (1) and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof Prepare the solvate.
脱保護工程は、適当な通常の方法を用いて行われる。The deprotection step is carried out using any suitable conventional method.
Ａ３が式 （ＣＨ２）ＩＩ ＣＨＲ’−（式中、Ｒ＋はハロゲン原子である）の 基である式（１）の化合物、またはその互変異性体、および／またはその医薬上 許容される塩、および／またはその医薬上許容される溶媒和物は、式（■）の化 合物：Ａ’−Ｘ−（ＣＨｔ）ｎ−０−Ａ”−（ＣＨ２）ｍ一本ＣＨ２−Ｃｏ−Ｒ ” （■）（式中、Ａ１、Ａ”、Ｒ”、Ｘ、ｍおよびｎは式（■）に関して定義 したとおりである） を適当なハロゲン化剤を用いてハロゲン化し、必要ならばその後に１以上の以下 の任意の工程を行うことによっても調製される・（ｉ） 式（１）の化合物を 式（１）の別の化合物に変える；（ｉｔ） 保護基を除去する。A3 is of the formula (CH2)II CHR'- (wherein R+ is a halogen atom) The compound of formula (1) which is a group, or its tautomer, and/or its pharmaceutical Acceptable salts and/or pharmaceutically acceptable solvates thereof are represented by formula (■). Compound: A'-X-(CHt)n-0-A"-(CH2)m one CH2-Co-R "(■) (where A1, A", R", X, m and n are defined with respect to formula (■) (as I did) using a suitable halogenating agent, if necessary followed by one or more of the following: (i) A compound of formula (1) can also be prepared by carrying out any of the steps of Changing to another compound of formula (1); (it) removing the protecting group.
（ｉｉｉ） 式（１）の化合物の医薬上許容される塩および／またはその医薬上 許容される溶媒和物を調製する。(iii) A pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula (1) and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof Prepare acceptable solvates.
好ましくは、式（■）の化合物は活性化された形態であり、特に、−零ＣＨ，− 炭素原子が活性化された炭素原子であるのが好ましい。Preferably, the compound of formula (■) is in activated form, especially -zeroCH,- Preferably, the carbon atom is an activated carbon atom.
式（■）の化合物の活性化された化合物は適当な通常の方法により調製される。Activated compounds of formula (■) are prepared by any suitable conventional method.
例えば、式（■）の化合物の陰イオンの形態は、式（■）の化合物を水素化ナト リウムなどの金属水素化物塩基またはリチウムアミドなどの金属アミド塩基など の塩基で処理することにより調製される。好ましい塩基の一例はリチウムアミド 、リチウムジイソプロピルアミドである。リチウムアミドはクロロトリメチルソ ランなどのクロロシランの存在下で用いるのが好ましい。For example, the anionic form of the compound of formula (■) is metal hydride bases such as lithium or metal amide bases such as lithium amide, etc. It is prepared by treatment with a base. An example of a preferred base is lithium amide , lithium diisopropylamide. Lithium amide is chlorotrimethylso Preferably, it is used in the presence of a chlorosilane such as Ran.
適当なハロゲン化剤は、基質分子の残りを破壊することなしに一＊ＣＨ！−炭素 原子をハロゲン化することができる通常のハロゲン化剤であり、−例としては、 Ｎ−クロロスクシンイミドなどのＮ−ハロスクシンイミドがある。A suitable halogenating agent is capable of producing 1*CH! without destroying the remainder of the substrate molecule. −carbon Common halogenating agents capable of halogenating atoms - for example: There are N-halosuccinimides such as N-chlorosuccinimide.
式（Ｘｌ）の化合物の活性化された形態およびハロゲン他剤間の反応は、用いた 式（Ｎ１）の化合物およびハロゲン化剤の性質から必要とされる条件下で行われ る。The reaction between the activated form of the compound of formula (Xl) and the halogen agent used The reaction is carried out under conditions required by the properties of the compound of formula (N1) and the halogenating agent. Ru.
例えば、ハロゲン化剤としてＮ−ハロスクシンイミドを用いた場合、反応は非プ ロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、好ましくは乾燥テトラヒドロフラン 中、所望の生成物が適当な割合で形成される温度で、一般には低温、例えば−９ ０から１０℃の範囲で行われ、好ましくは、反応は不活性雰囲気下で行う。For example, when N-halosuccinimide is used as the halogenating agent, the reaction rotonic solvents, such as tetrahydrofuran, preferably dry tetrahydrofuran at a temperature at which the desired product is formed in appropriate proportions, generally at low temperatures, e.g. -9 The temperature range is from 0 to 10°C, and preferably the reaction is carried out under an inert atmosphere.
式（■）の化合物は前記式（■）の化合物をＲ２基を形成することができる試薬 と反応させることによっても調製される。例えば、Ｌｌがハロゲン原子である場 合、適当なハロゲン化剤と反応させ、その後必要ならば保護基を除去することに より調製される。The compound of formula (■) is a reagent capable of forming an R2 group from the compound of formula (■). It is also prepared by reacting with For example, if Ll is a halogen atom, If necessary, the protective group can be removed by reacting with a suitable halogenating agent and then removing the protecting group if necessary. prepared from
適当な試薬および反応条件は既に記載した適当な通常のハロゲン他剤／条件であ る。Suitable reagents and reaction conditions are the appropriate conventional halogen agents/conditions described above. Ru.
式（■）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物：Ｒ“−Ａ”−（ＣＨりｌ一本ＣＨ２ Ｃｏ−Ｒ” （ＩＸ）（式中、ＲＩ、 Ｒ１！、Ａ２およびｍは前記定義のとお りである）を適当なＲｏを前記定義の式（ｆ）の基に変換できる試薬と反応させ ることにより調製される。The compound of formula (■) is the compound of formula (IX): R"-A"-(CH2 Co-R” (IX) (where RI, R1!, A2 and m are as defined above) ) is reacted with a suitable reagent capable of converting Ro into a group of formula (f) as defined above. It is prepared by
Ｒ’を前記定義の式（ｆ）の基に変換できる試薬は、式（１）の化合物を式（ｎ ）の化合物から形成することに関して既に定義したとおりである。A reagent capable of converting R' into a group of formula (f) defined above is a compound of formula (1) that converts a compound of formula (n ) as defined above.
適当なＲｏの例としては本明細書において既に記載したものが挙げられる。Examples of suitable Ro include those previously described herein.
式（ＩＸ）の化合物および適当な試薬の反応条件としては、前記の適当な試薬を 用いた式（ＩＩ）の化合物の調製に関して既に記載したものが挙げられる。The reaction conditions for the compound of formula (IX) and a suitable reagent include the above-mentioned suitable reagent. Mention may be made of what has already been described regarding the preparation of the compounds of formula (II) used.
好ましくは、式（ＩＸ）の化合物において、Ｒｏはヒドロキシル基であり、特に 適当な試薬の一例としては、前記定義の式（ｍＡ）の化合物がある。Preferably, in the compound of formula (IX) Ro is a hydroxyl group, especially An example of a suitable reagent is a compound of formula (mA) as defined above.
Ｒｏがヒドロキシル基である式（■）の化合物および前記定義の式（ＩＩ［Ａ） の試薬間の反応は、非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、低温か ら高温で、例えば５０℃から１２０℃、例えば８０℃で、好ましくは水素化ナト リウムなどの塩基の存在下で行う。Compounds of formula (■) in which Ro is a hydroxyl group and formula (II[A) as defined above The reaction between the reagents is carried out in an aprotic solvent, e.g. dimethylformamide, at low temperature. at an elevated temperature, e.g. 50°C to 120°C, e.g. 80°C, preferably sodium hydride. It is carried out in the presence of a base such as lithium.
ｍが０以外である式（■）の化合物は、式（Ｘ）の化合物：Ａ’−Ｘ−（ＣＨｔ ）ｎ−０−Ａ’−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨｔ）ｑ−Ｃｏ−Ｒ” （Ｘ）（式中１，６ ，１． Ａｔ、Ｈ＋２、Ｘおよびｎは式（■）に関して既に定義したとおりであ り、ｑは０またはＬ ２．３、または４の整数である）を還元し、その後、必要 ならば保護基を除去することによりでも調製される。The compound of formula (■) where m is other than 0 is the compound of formula (X): A'-X-(CHt )n-0-A'-CH=CH-(CHt)q-Co-R"(X) (1,6 in the formula ,1. At, H+2, X and n are as already defined for formula (■). q is an integer of 0 or L2.3 or 4), then the necessary If so, it can also be prepared by removing the protecting group.
式（Ｘ）の化合物の還元は、標準的還元法、例えば酸化白金（ｒＶ）触媒および 水素を用いた接触還元により行われる。Reduction of the compound of formula (X) can be carried out using standard reduction techniques such as platinum oxide (rV) catalyst and It is carried out by catalytic reduction using hydrogen.
式（Ｘ）の化合物は式（Ｘりの化合物：Ａ’ Ｘ （ＣＨｚ）ｎ ＯＡ２ＣＨＯ （ＸＩ）（式中、Ａ’ＳＡ”、Ｘおよびｎは式（Ｘ）に関して定義したとおりで ある）を−ＣＨ０基からＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）Ｑ−Ｃｏ−Ｒ１２基を形成できる 試薬と反応させることにより調製される。The compound of formula (X) is the compound of formula (X: A'X (CHz)nOA2CHO (XI) (wherein A’SA”, X and n are as defined for formula (X) ) can form a CH=CH(CH2)Q-Co-R12 group from a -CHO group. Prepared by reacting with reagents.
ＣＨＯの炭素原子を前記定義の式： ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨｔ）ｑ−Ｃｏ−Ｒ”基 に変換できる適当な試薬は式（店）： ［Ｐｈ５Ｐ （ＣＨり−−１−Ｃｏ−Ｒ’宇μ゛ （店）（式中、Ｒ１２および ｑは式（Ｘ）の化合物に関して定義したとおりであり、Ｍ“はカウンターイオン 、適当にはハロゲン、例えば塩化物または臭化物である）のウィツテイヒ試薬で ある。The carbon atom of CHO is represented by the above-defined formula: CH=CH-(CHt)q-Co-R" group A suitable reagent that can be converted to is the formula: [Ph5P (CHri--1-Co-R'uμ゛(store)) (in the formula, R12 and q is as defined for the compound of formula (X), M" is the counter ion , suitably a halogen, e.g. chloride or bromide) in Witzteich's reagent. be.
式Ｏａ）の化合物および前記試薬間の前記反応は、用いた試薬の性質によって、 通常の条件下で行われる。例えば、式（Ｘ［）の化合物および式（ＸＩ）のウィ ツテイヒ試薬間の反応は、通常のウィツテイヒ反応条件下、たとえばテトラヒド ロフラン、あるいは好ましくはジメチルスルホキシドなどの非プロトン性溶媒中 、低温から周囲温度で、例えば−１０から２５℃、一般には０から１０℃の範囲 で行われる。反応は、不活性雰囲気下および無水条件下で行うの最も効果的であ る。好ましくは、ウィツテイヒ試薬は、式（ＸＩ）の化合物を添加する前に、水 素化ナトリウムなどの塩基を添加することにより活性化する。Said reaction between the compound of formula Oa) and said reagent may, depending on the nature of the reagent used, carried out under normal conditions. For example, a compound of formula (X[) and a compound of formula (XI) Reactions between Zuteich reagents are carried out under normal Witteigh reaction conditions, e.g. in an aprotic solvent such as lofuran or preferably dimethyl sulfoxide. , at low to ambient temperatures, e.g. -10 to 25°C, typically in the range 0 to 10°C It will be held in The reaction is most effective when carried out under an inert atmosphere and under anhydrous conditions. Ru. Preferably, the Witttig reagent is mixed with water before adding the compound of formula (XI). It is activated by adding a base such as sodium chloride.
ｑがＯである式（Ｘ）の化合物に関しては、試薬は式（■Ａ）−。For compounds of formula (X) where q is O, the reagent is of formula (■A)-.
（式中、Ｒｌ ２は式（Ｘ）の化合物に関して定義したとおりであり、Ｒｌ １ は炭素数１〜６のアルキル基、好ましくはメチルまたはエチル基である）のワズ ワース・エモンズ試薬であり、たとえばＲｌ ３がメトキシである式（Ｘ）の化 合物に関しては、式（ＸＩＡ）のワズワース・エモンズ試薬はホスホノ酢酸トリ メチルである。(wherein Rl2 is as defined for the compound of formula (X), and Rl1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably a methyl or ethyl group) Worth-Emmons reagent, for example, the compound of formula (X) where Rl 3 is methoxy For compounds, the Wadsworth-Emmons reagent of formula (XIA) is It is methyl.
式（Ｘ［）の化合物および式（ＸＩＡ）のワズヮース・エモンズ試薬間の反応は 、通常のワズワース・エモンズ反応条件下、例えばテトラヒドロフランなどの非 プロトン性溶媒中、低温から周囲温度、例えば−１０から２５℃、一般には０か ら活性雰囲気下で無水条件下で行うのが最も効果的である。好ましくは、ホスホ ノ酢酸トリメチルは式（Ｘ［）の化合物の添加の前に、水素化ナトリウムなどの 塩基を添加することにより活性化する。The reaction between a compound of formula (X[) and a Wassworth-Emmons reagent of formula (XIA) is , under normal Wadsworth-Emmons reaction conditions, e.g. in protic solvents at low to ambient temperatures, e.g. -10 to 25°C, generally 0 to It is most effective to carry out under anhydrous conditions under an active atmosphere. Preferably phospho Trimethyl acetate is treated with sodium hydride etc. before addition of the compound of formula (X[). Activate by adding a base.
（式中、Ｒ１は式（Ｘ）の化合物に関して定義したとおりであり、ＲＨは炭素数 １〜６のアルキル基、好ましくはメチルまたはエチル基である）のワズワース・ エモンズ試薬であり、例えばＲ１３がメトキシである式（Ｘ）の化合物に関して は、式（ＸＩＡ）のワズヮース・エモンズ試薬はホスホノ酢酸トリメデルである 。(wherein R1 is as defined for the compound of formula (X), RH is the number of carbon atoms 1 to 6 alkyl groups, preferably methyl or ethyl groups) For compounds of formula (X) which are Emmons reagents and for example R13 is methoxy The Wassworth-Emmons reagent of formula (XIA) is trimedel phosphonoacetate. .
式（Ｘ［）の化合物および式（ＸＩＡ）のワズヮース・エモンズ試薬間の反応は 、通常のワズワース・エモンズ反応条件下、例えばテトラヒドロフランなどの非 プロトン性溶媒中、低温から周囲温度、例えば−１０から２５℃、一般にはｏ示 ら１０℃で、好ましくは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で行う。反応は、 不活性雰囲気下で無水条件下で行うのが最も効果的である。好ましくは、ホスホ ノ酢酸トリメチルは式（ＸＩ）の化合物の添加の前に、水素化ナトリウムなどの 塩基を添加することにより活性化する。The reaction between a compound of formula (X[) and a Wassworth-Emmons reagent of formula (XIA) is , under normal Wadsworth-Emmons reaction conditions, e.g. in protic solvents at low to ambient temperatures, e.g. -10 to 25°C, generally at o. The reaction is carried out at 10° C., preferably in the presence of a base such as sodium hydride. The reaction is It is most effective to carry out under anhydrous conditions under an inert atmosphere. Preferably phospho Trimethyl acetate is treated with sodium hydride or the like prior to the addition of the compound of formula (XI). Activate by adding a base.
式（１）の化合物またはその互変異性体および／またはその医薬上許容される塩 、および／またはその医薬上許容される溶媒和物は、前記定義の式（ＸＩ）の化 合物を ＣＨＣＢｔから一へ”−Ｃｏ−Ｒ’ （式中、Ａ３°は−ＣＨ＝ＣＲ’ （Ｒ１は前記定義のとおりであり、ｒは１から３の整数である）基を形成でき る試薬と反応させ、その後必要ならば１以上の以下の任意の工程を行うことによ り調製される： （ｉ） このように形成された化合物を還元する；（ｉｆ） 式（１）の化合物 をさらに別の式（１）の化合物に変換する；（ｆｉ） 保護基を除去する： （ｆｆ） 式（１）の化合物の医薬上許容される塩および／またはその医薬上許 容される溶媒和物を調製する。A compound of formula (1) or a tautomer thereof and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof , and/or a pharmaceutically acceptable solvate thereof is represented by formula (XI) as defined above. The compound is converted from CHCBt to one "-Co-R' (wherein A3° is -CH=CR' (R1 is as defined above, r is an integer from 1 to 3) by reacting with a reagent that Prepared by: (i) reducing the compound thus formed; (if) the compound of formula (1); further converting into another compound of formula (1); (fi) removing the protecting group: (ff) A pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula (1) and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof A solvate is prepared.
ＣＨＯの炭素原子を前記定義の式ニーＡ”−Ｃｏ−Ｒ”基に変換できる適当な試 薬は式（ＸＩ［Ｉ） ： ［Ｐｈ５Ｐ−ＣＨＲ’−ＣＣ）−Ｒ”］”Ｍ−（ＸＩ［［）（式中、Ｒ１および ｍは式（１）に関して定義したとおりであり、Ｒ１！およびＭは式（■）に関し て定義したとおりである）のウィツテイヒ試薬である。A suitable agent capable of converting a carbon atom of CHO into a group of formula A"-Co-R" defined above. The drug has the formula (XI[I): [Ph5P-CHR'-CC)-R"]"M-(XI[[) (wherein R1 and m is as defined for formula (1), and R1! and M with respect to formula (■) It is the Witzteig reagent (as defined in
式（Ｘ［）の化合物および前記試薬間の前記反応は、用いた試薬の性質によって 、通常の条件下で行われる。例えば、式（ＸＩ）の化合物および式（Ｘｌｆｆ） のウィツテイヒ試薬間の反応は、通常のウィツテイヒ反応条件下、たとえばテト ラヒドロフラン、あるいは好ましくはジメチルスルホキシドなどの非プロトン性 溶媒中、低温から周囲温度で、例えば−１０から２５℃、一般には０から１０℃ の範囲で、好ましくは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で行われる。反応は 、不活性雰囲気下および無水条件下で行うの最も効果的である。好ましくは、ウ ィツテイヒ試薬は、式ＯＧ）の化合物を添加する前に、水素化ナトリウムなどの 塩基を添加することにより活性化する。The reaction between the compound of formula (X[) and the reagent may depend on the nature of the reagent used. , carried out under normal conditions. For example, compounds of formula (XI) and formula (Xlff) The reaction between the Witzteich reagents can be performed under normal Witzteig reaction conditions, e.g. aprotic such as lahydrofuran or preferably dimethyl sulfoxide in a solvent at low to ambient temperatures, e.g. -10 to 25°C, generally 0 to 10°C. It is preferably carried out in the presence of a base such as sodium hydride. The reaction is , is most effective when carried out under an inert atmosphere and under anhydrous conditions. Preferably The Yitzteich reagent is prepared by adding a compound of formula OG, such as sodium hydride, to the Activate by adding a base.
シカシ、Ａ３が−ＣＨ＝ＣＲ’または ＣＨ２ＣＨＲ’−であ６式（１）（Ｄ化 合物に関しては、該試薬が式（ＸＩ［＋Ａ）のワズヮース・エモンズ試薬：（式 中、Ｒ１は式（１）の化合物に関して定義したとおりであり、Ｒ１２およびＲＩ ３は式（ＸＩＡ）の化合物に関して定義したとおりである）であるのが好ましい 。Shikashi, A3 is -CH=CR' or CH2CHR'- and 6 formula (1) (D With respect to the compound, the reagent is a Wasworth-Emmons reagent of formula (XI[+A): (formula where R1 is as defined for the compound of formula (1), R12 and RI 3 is as defined for the compound of formula (XIA)) .
例えばＲ＋がフッ素であり、Ｒ２がエチルである式（Ｉ）の化合物に関しては、 適当なワズワース・エモンズ試薬は２−フルオロホスボッ酢酸トリエチルである 。For example, for compounds of formula (I) where R+ is fluorine and R2 is ethyl, A suitable Wadsworth-Emmons reagent is triethyl 2-fluorophosboacetate. .
式（Ａ）の化合物およびワズヮース・エモンズ試薬間の反応は、本明細書におい てすでに式（ＸＩ）および（■Ａ）の化合物間の反応に関して記載したようにし て行う。The reaction between a compound of formula (A) and a Wassworth-Emmons reagent is herein defined as as already described for the reaction between compounds of formula (XI) and (■A). I will do it.
還元反応（１）は標準的還元法、例えば酸化白金（ＩＶ）触媒または１０％炭素 上パラジウム触媒および水素を用いて、アルカノール溶媒、例えばエタノール中 での接触還元により行う。Reduction reaction (1) can be carried out using standard reduction methods such as platinum (IV) oxide catalyst or 10% carbon using a palladium catalyst and hydrogen in an alkanol solvent, e.g. ethanol. This is done by catalytic reduction.
Ａｓ２！＋＜−ＣＨ＝ＣＨ：ｔＶ：ハ−（ＣＨＪ＊−Ｔアル式（Ｉｆ） ノ化合 物ハ、式（ＸｒＶンの化合物： Ｒ’−，６”−ＣＨｏ （ＸｒＶ） （式中、Ａ２およびＲゝは式（ＩＩ）の化合物に関して定義したとおりである） を、前記定義の式（ＸＩ）の化合物または好ましくは式（■Ａ）の化合物と反応 させてＡ３が＝ＣＨ＝ＣＨ−である式（ｎ）の化合物を得、これをその後必要な らば還元して、Ａ３が＝ＣＨ，−ＣＨ，−基である化合物を得ることにより調製 される。As2! +<-CH=CH:tV:H-(CHJ*-Tal formula (If) compound A compound of the formula (XrVn: R’-,6”-CHo (XrV) (wherein A2 and Rゝ are as defined for the compound of formula (II)) is reacted with a compound of formula (XI) or preferably a compound of formula (■A) as defined above. to obtain a compound of formula (n) in which A3 is =CH=CH-, which is then converted into the required Prepared by reduction of Raba to obtain compounds in which A3 is =CH, -CH, - group be done.
式（■）または（ＸＩＡ）および（Ｘ■）の化合物間の反応に関する反応条件は 、式（ＸＩ）および（Ｘｌ［）または（■Ａ）の化合物間の反応において用いる 条件と同様である。The reaction conditions for the reaction between compounds of formula (■) or (XIA) and (X■) are , used in the reaction between compounds of formula (XI) and (Xl[) or (■A) The conditions are the same.
本発明は＊たＡ’が （ＣＨ２）ＩＩ ＣＨＲ’ （式中、Ｒ’ ハｌ１ｉｌ記 定１（ＤＳ（０）ｐＡ’基であり、ｍは式（Ｉ）に関して定義したとおりである ）ある式（１）の化合物、またはその互変異性体、および／またはその医薬上許 容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物の調製法であり、該方 法は、式（ＸＶ）の化合物。The present invention provides that *A' is (CH2)IICHR' (in the formula, R' 1 (DS(0)pA' group, m is as defined for formula (I) ) a compound of formula (1), or a tautomer thereof, and/or a pharmaceutically acceptable compound thereof; a method for preparing a pharmaceutically acceptable salt and/or a pharmaceutically acceptable solvate thereof; The method is a compound of formula (XV).
Ｃｏ−ＮＨ （式中、Ａ１、Ａ”、Ｘ、ｍおよびｎは式（Ｉ）に関して定義したとおりである ）を加水分解してＲ１がＳＨであり、Ｒ２がＯＨである式（１）の化合物を得、 その後必要ならば１以上の以下の任意の工程を行うことからなる（ｉ） 式（１ ）の化合物のさらに別の式（１）の化合物への変換。特にＳＨであるＲ１の別の Ｒ１への変換および／またはＯＨであるＲ２の別のＲ２への変換；（ｉｉ） 保 護基の除去。Co-NH (wherein A1, A'', X, m and n are as defined for formula (I) ) to obtain a compound of formula (1) in which R1 is SH and R2 is OH, Thereafter, if necessary, performing one or more of the following optional steps (i) Formula (1 ) to yet another compound of formula (1). Especially another of R1 which is SH Conversion to R1 and/or conversion of R2 that is OH to another R2; (ii) preservation Removal of protecting group.
（ｍ） 式（１）の化合物の医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容 される溶媒和物の調製。(m) A pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula (1) and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof Preparation of solvates.
好ましくは、式（ＸＶ）の化合物において、ｍは１である。Preferably, m is 1 in the compound of formula (XV).
適当な加水分解条件は通常の条件であり、例えば適当ないかなる溶媒、一般には 水性溶媒中、所望の生成物が都合よい割合で形成されるような温度、一般には溶 媒の還流温度のような高温で不活性雰囲気下で水酸化ナトリウムなどのアルカリ 金属塩基を用いた塩基性加水分解が挙げられる。Suitable hydrolysis conditions are conventional conditions, such as any suitable solvent, generally in an aqueous solvent at a temperature such that the desired product is formed in convenient proportions, generally Alkali such as sodium hydroxide under an inert atmosphere at high temperatures such as the reflux temperature of the medium. Basic hydrolysis using a metal base is mentioned.
ＳＨであるＲ１の別のＲ１への変換、および／またはＯ）ＩであるＲ２の別のＲ ２への変換は、例えば本明細書において以下に記載するような適当な通常の条件 下で行われる。Conversion of R1 that is SH to another R1 and/or O) conversion of R2 that is I to another R The conversion to 2 can be carried out under suitable conventional conditions, for example as described herein below. It takes place below.
Ｒ”がＯＨである式（ＩＸ）の化合物は公知化合物であるか、公知化合物の調製 に用いられる方法と類似の方法、例えば、ディクショナリー・オブ・オーガニッ ク・コンパウンダ（Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｏｒ、ｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐ ｏｕｎｄｓ）第５版、第３巻、３２２２頁、チャツプマンおよびホール（Ｃｈａ ｐｍａｎ ＆ Ｈａｌｌ）またはディー・エイチ・ウィリアムスら、ジャーナル ・オブ・ケミカル・ソサイエティ（Ｄ、 ＨＷｉｌｌｉａｍｓ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、、５ｅｃｔｉｏｎ Ｂ、１９６９． ４３９）またはノエイ・マーチ、 アドバンスト・オーガニック・ケミストリー（Ｊ 、 Ｍａｒｃｈ、 Ａｄｖａ ｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ） 、第３版（１９８５） （Ｗ ｉｌｅｙ Ｉ ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）に開示されている方法によりｒＪ４製 される化合物である。The compound of formula (IX) in which R'' is OH is a known compound or a preparation of a known compound. methods similar to those used in the Dictionary of Organization Dictionary of Or, ganic Comp unds) 5th Edition, Volume 3, Page 3222, Chapman and Hall (Cha pman & Hall) or D.H. Williams et al., Journal ・Of Chemical Society (D, HWilliams, J, Chem, Soc, 5section B, 1969. 439) or Noei March, Advanced Organic Chemistry (J, March, Adva ncedOrganic Chemistry), 3rd edition (1985) (W manufactured by rJ4 by the method disclosed in Iley I interscience). It is a compound that is
式（ＸＩ）、（ＸＩＡ）、（ＸＩ）および（ＸＩ［［Ａ） （７）化合物は、公 知化合物であるか、または公知化合物の調製に用いられる方法と類似の方法、例 えば、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ、 Ａ＋１ ｅｒ、Ｃｈｅｗ、Ｓｏｃ、。Compounds of formula (XI), (XIA), (XI) and (XI [[A) (7)] Known compounds or methods analogous to those used for the preparation of known compounds, e.g. For example, Journal of American Chemical Society (J, A+1 er, Chew, Soc.
１９６１．８３．１７３３．５ｙｎｌｅｔｔ、１９９１． ５１７またはジャー ナル・オブ・オーカニツク・ケミストリー（Ｊ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｗ、） １ ９９０．５５． ４６３９に開示されている方法により調製される。1961.83.1733.5ynlett, 1991. 517 or jar Null of Orcanic Chemistry (J, Org, Chew,) 1 990.55. 4639.
式（Ｉ［ｌ）、（Ｉ［［Ａ）、（Ｘ［）、（ＸｒＶ）および（ＸＶ）（７）化合 物は、公知化合物であるか、または公知化合物の調製に用いられる方法、例えば ＥＰ ０３０６２２８号に開示されている方法にしたがって調製される。Formulas (I[l), (I[[A), (X[), (XrV) and (XV) (7)] The compound is a known compound or a method used for the preparation of known compounds, e.g. Prepared according to the method disclosed in EP 0306228.
式（１）の化合物のさらに別の式（１）の化合物への変換は、以下の工程を含む ： （ａ） Ｒ基を別のＲ基に変換する： （ｂ） ５（０）ｐＲ’基を別の５（０）ｐＲ’基１ｍ変ｔｉする；（ｃ） Ｃ ｏ−Ｒ”基を別のＣｏ−Ｒ２基に変換する。Conversion of a compound of formula (1) to a further compound of formula (1) comprises the following steps: : (a) Converting an R group to another R group: (b) 5(0) pR' group is modified by another 5(0) pR' group 1mti; (c) C converting the o-R'' group into another Co-R2 group.
（ｄ） −ＣＨ＝ＣＨ−であるＡＳを還元して、 （ＣＨｔ）ｚ−を得る。(d) Reducing AS where -CH=CH- yields (CHt)z-.
前記変換は、本明細書において記載しているいかなる中間体化合物に関して行っ てもよい。Said transformation may be performed on any of the intermediate compounds described herein. It's okay.
式（１）の化合物のさらに別の式（Ｈの化合物への変換は、いかなる適当−通常 の方法を用いて行ってもよい。Conversion of a compound of formula (1) to a compound of another formula (H) may be carried out by any suitable This method may also be used.
Ｒ基の別のＲ基への適当な変換法としては、水素であるＲ基のアシル基であるＲ 基への変換が挙げられ、このような変換は、適当な通常のアシル化法を用いて、 例えば、適当に保護した式（Ｉ）の化合物をアシル化剤で処理して行う。したが って、Ｒがアセチルである式（１）の化合物を調製するために無水酢酸が用いら れる。A suitable method for converting an R group to another R group is to convert an R group that is hydrogen into an acyl group R such conversions can be carried out using appropriate conventional acylation methods. For example, this can be done by treating a suitably protected compound of formula (I) with an acylating agent. However, Therefore, acetic anhydride is used to prepare the compound of formula (1) where R is acetyl. It will be done.
５（０）ｐＲ’基の別の５（０）ｐＲ’基への適当な変換法としてはｐが０であ る５（０）ｐＲ’基のｐが２である５（０）ｐＲ’基への変換が挙げられ、この ような変換は、通常の酸化工程を用いて行われる。例えば、適当に保護した式（ １）の化合物をモノペルオキシフタル酸、好ましくはそのマグネシウム塩などの 酸化剤°Ｃ処理する。A suitable method for converting a 5(0)pR' group to another 5(0)pR' group is when p is 0. Examples include conversion of a 5(0)pR' group to a 5(0)pR' group in which p is 2; Such conversions are carried out using conventional oxidation steps. For example, a suitably protected expression ( The compound of 1) is monoperoxyphthalic acid, preferably its magnesium salt, etc. Treat with oxidizer °C.
Ｃｏ −Ｒ１基の別のＣｏ−Ｒ’基への適当な変換法は、以下の工程を含む：（ ｉ） Ｒ”がアルキル、アリールまたはアラルキルであるＣｏ−Ｒ”°基を加水 分解してＣ０ＯＨ基にする。A suitable method for converting a Co-R1 group to another Co-R' group involves the following steps: ( i) Hydrating Co-R”° group where R” is alkyl, aryl or aralkyl Decomposes into C0OH group.
（Ｕ Ｒ”がアルコキンであるＣｏ−Ｒ１ｂ基をアミノ化してＲ４およびＲ８が 式（１）に関して定義したとおりであるＣｏ−ＮＲ１Ｒ２基にする。(R4 and R8 are aminated by aminating the Co-R1b group in which U The Co-NR1R2 group is as defined for formula (1).
変換Ｃ（１）において用いられる適当な加水分解法は、例えば水性メタノール中 アルカリ水酸化物を用いた通常のエステル加水分解法である。Suitable hydrolysis methods used in transformation C(1) include e.g. This is a conventional ester hydrolysis method using an alkali hydroxide.
変換Ｃ（ム）において用いられる適当なアミノ化法としては、通常の方法、例え ばテトラヒドロフラン／メタノール中水性アンモニアでの処理、またはテトラヒ ドロフラン／メタノール等の溶媒中適当なジアルキルアミンでの処理が含まれる 。Suitable amination methods used in transformation C(mu) include conventional methods, e.g. treatment with aqueous ammonia in tetrahydrofuran/methanol or Includes treatment with a suitable dialkylamine in a solvent such as dorofuran/methanol .
Ａ３が−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物を適当に還元して−（ＣＨ山−を得る方法は 、本明細書において記載されるような通常の還元法を用いて行われる。The method for obtaining -(CH mountain-) by appropriately reducing a compound in which A3 is -CH=CH- is , using conventional reduction methods as described herein.
前記変換法（ａ）、（ｂ）、（Ｃ）および（ｄ）の変換を含む前記反応のいずれ においても、基質分子中のいずれの反応性基を通常の化学的方法にしたがって保 護してもよい。Any of the above reactions including the conversions of the above conversion methods (a), (b), (C) and (d) Also, any reactive groups in the substrate molecule can be preserved according to conventional chemical methods. You can protect it.
前記方法において、保護基は通常の方法にしたがって必要に応じて用いる。In the above method, protecting groups are used as necessary according to conventional methods.
前記反応における適当な保護基は当業界で通常に用いられるものである。したが って、例えば適当なヒドロキシル保護基はベンノル基である。Appropriate protecting groups in the above reactions are those commonly used in the art. However, Thus, for example, a suitable hydroxyl protecting group is the benol group.
このような保護基の形成および除去法は、保護される分子について適当な通常の 方法である。したがって、例えば適当な化合物をハロゲン化ベンジル、例えば臭 化ベンジルで処理し、その後必要ならばベンジル基を通常どおり接触水素添加ま たはヨウ化トリメチルシリルまたは三臭化ホウ素などの穏やかなエーテル開裂剤 を用いて除去することによりペンジルオキシ基を調製する。Methods for forming and removing such protecting groups are performed using conventional methods appropriate for the molecule to be protected. It's a method. Thus, for example, a suitable compound can be added to a benzyl halide, e.g. and then, if necessary, the benzyl group can be catalytically hydrogenated as usual. or a mild ether cleavage agent such as trimethylsilyl iodide or boron tribromide. The penzyloxy group is prepared by removal using
式（ｈ）： ＣＯ・Ｒ１ ５（０）ｐＲ’ （式中、Ｒ１は置換基が前記定義の式：ＸＩＮＲ’Ｒ’ （式中、ＸＩは結合（ 特にＲ１が（ＣＨ２）２ＮＨ！の場合））の置換アルキルをあられしＲ１はＯＨ ，ｐは０である） の基を含む化合物の調製において、一般に前記基（ｈ）をチアジン−３−オンと して保護し、このような保護基を１．水性水酸化ナトリウムなどの塩基で処理す ることにより除去するのが好都合であることが判明している。Formula (h): CO・R1 5(0)pR' (wherein R1 is a substituent of the formula defined above: XINR'R' (wherein, XI is a bond ( Especially R1 is (CH2)2NH! In the case of )), R1 is OH , p is 0) In the preparation of compounds containing the group (h), generally the group (h) is replaced with thiazin-3-one. and protect such a protecting group as 1. Treat with a base such as aqueous sodium hydroxide. It has been found convenient to remove it by
場合によって、式（１）の化合物の適当な異性体およびその医薬上許容される塩 を通常の化学的方法を用いて個々の異性体として調製してもよい。Optionally, suitable isomers of the compound of formula (1) and pharmaceutically acceptable salts thereof may be prepared as individual isomers using conventional chemical methods.
既に記載したように、本発明の化合物は有用な治療上の性質を有するので必要と される。即ち、本発明はしたがって活性な治療物質として用いる式（１）の化合 物、またはその互変異性体および／またはその医薬上許容される塩および／また はその医薬上許容される溶媒和物を提供する。As previously noted, the compounds of the present invention have useful therapeutic properties and are therefore needed. be done. The invention therefore provides compounds of formula (1) for use as active therapeutic substances. or its tautomers and/or its pharmaceutically acceptable salts and/or provides pharmaceutically acceptable solvates thereof.
したがって、本発明は、低血糖症の治療および／または予防に用いる式（１）の 化合物、またはその互変異性体および／またはその医薬上許容される塩および／ またはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。Therefore, the present invention provides formula (1) for use in the treatment and/or prevention of hypoglycemia. the compound, or its tautomer and/or its pharmaceutically acceptable salt and/or or a pharmaceutically acceptable solvate thereof.
さらに別の態様において、本発明は低脂肪血症の治療および／または予防に用い る式（１）の化合物、またはその互変異性体および／またはその医薬上許容され る塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。In yet another aspect, the present invention provides a method for treating and/or preventing hypolipidemia. a compound of formula (1), or a tautomer thereof and/or a pharmaceutically acceptable compound thereof; and/or pharmaceutically acceptable solvates thereof.
既に記載したように、本発明は、高血圧症、心血管障害およびある種の食事障害 の治療に用いられる式（１）の化合物、またはその互変異性体および／またはそ の医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物も提供する 。As already mentioned, the present invention is useful for treating hypertension, cardiovascular disorders and certain dietary disorders. A compound of formula (1), or its tautomer and/or its tautomer, used for the treatment of Also provided are pharmaceutically acceptable salts and/or pharmaceutically acceptable solvates thereof. .
式（１）の化合物、またはその互変異性体および／またはその医薬上許容される 塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物はそれ自体投与してもよいし、 あるいは好ましくは医薬上許容される担体を含む医薬組成物として投与してもよ い。Compounds of formula (1), or tautomers thereof and/or pharmaceutically acceptable thereof The salt and/or its pharmaceutically acceptable solvate may be administered per se; Alternatively, it may be administered as a pharmaceutical composition, preferably comprising a pharmaceutically acceptable carrier. stomach.
したがって、本発明は、一般式（１）の化合物、またはその互変異性体および／ またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物を 含む医薬組成物も提供する。Therefore, the present invention provides compounds of general formula (1), or tautomers and/or or a pharmaceutically acceptable salt thereof and/or a pharmaceutically acceptable solvate thereof. Also provided are pharmaceutical compositions comprising:
本明細書において用いる「医薬上許容される」なる語は、ヒトおよび獣医学的用 途の両方に対する化合物、組成物および成分を包含する。即ち、例えば「医薬上 許容される塩」なる語は、獣医学的に許容される塩を包含する。As used herein, the term "pharmaceutically acceptable" refers to It includes compounds, compositions and components for both purposes. That is, for example, "pharmaceutical" The term "acceptable salts" includes veterinary acceptable salts.
所望により、組成物は使用上の注意書を同封し！こ包装の形態であってもよい。If desired, the composition may be accompanied by instructions for use! It may also be in the form of this packaging.
通常、本発明の医薬組成物は経口投与で適用されるが、他の経路、例えば注射お よび経皮吸収による投与用組成物でありでもよい。Typically, the pharmaceutical compositions of the invention are administered orally, but other routes such as injection or The composition may also be administered by transdermal absorption.
経口投与に関して特に適当な組成物は、錠剤およびカプセルなどの単位投与形態 である。他の調製した単位投与形態、例えば小袋にいれた粉末も用いられる。Compositions particularly suitable for oral administration include unit dosage forms such as tablets and capsules. It is. Other prepared unit dosage forms, such as powders in sachets, may also be used.
通常の医薬慣例にしたがって、担体は、希釈剤、増量剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢 剤、着色料、矯味矯臭剤または他の通常のアジュバントを含んでいてもよい。According to normal pharmaceutical practice, carriers include diluents, fillers, disintegrants, wetting agents, lubricants, etc. It may also contain agents, colorants, flavors or other conventional adjuvants.
典型的な担体としては、例えば微結晶セルロース、デンプン、デンプングリコー ル酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドン、ステアリ ン酸マグネシウムまたはラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。Typical carriers include, for example, microcrystalline cellulose, starch, starch glycol, sodium chlorate, polyvinylpyrrolidone, polyvinylpolypyrrolidone, steari Examples include magnesium phosphate or sodium lauryl sulfate.
最も適当には、該組成物は単位投与形態で処方される。このような単位投与形態 は、通常、０１から１０００ｍｇ、より通常には０１から５００ｍｇ、特に０１ から２５０ｍｇの範囲の量の活性成分を含有する。Most suitably, the composition is formulated in unit dosage form. Unit dosage forms such as is usually 01 to 1000 mg, more usually 01 to 500 mg, especially 01 Contains an amount of active ingredient ranging from 250 mg to 250 mg.
本発明はさらにヒトまたはヒト以外の哺乳類における高血糖症の治療および／予 防法を提供し、該方法は、有効で非毒性量の一般式（Ｉ）の化合物、またはその 互変異性体および／またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許 容される溶媒和物をこれを必要とする高血糖症のヒトまたはヒト以外の哺乳類に 投与することからなる。The invention further provides for the treatment and/or prevention of hyperglycemia in humans or non-human mammals. provides a method of protection, the method comprising: an effective, non-toxic amount of a compound of general formula (I); Tautomers and/or pharmaceutically acceptable salts thereof and/or pharmaceutically acceptable salts thereof administered solvates to hyperglycemic humans or non-human mammals in need. It consists of administering.
本発明はさらに、ヒトまたはヒト以外の哺乳類における高脂肪血症の治療および ／予防法を提供し、該方法は、有効で非毒性量の一般式（１）の化合物、または その互変異性体および／またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬 上許容される溶媒和物をこれを必要とする高脂肪血症のヒトまたはヒト以外の哺 乳類に投与することからなる。The invention further provides for the treatment of hyperlipidemia in humans or non-human mammals; / prophylactic method, the method comprising: an effective, non-toxic amount of a compound of general formula (1); or Tautomers thereof and/or pharmaceutically acceptable salts thereof and/or pharmaceuticals thereof for human or non-human mammals with hyperlipidemia in need of the above-accepted solvates. It consists of administering to mammals.
活性成分を既に定義した医薬組成物として投与するのが好都合であり、これも本 発明の一態様をなす。It is convenient to administer the active ingredient as a previously defined pharmaceutical composition, which is also described herein. This constitutes one aspect of the invention.
高血糖症のヒトの治療および／または予防、および／または高脂肪血症のヒトの 治療および／または予防において、一般式（１）の化合物、またはその互変異性 体および／またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される 溶媒和物を既に記載したような用量で、−日１から６回、−日の合計用量が７０ ｋｇの成人に関して一般に０．１から６０００ｍｇ、より通常には約１から１５ ００ｍｇの範囲になるように投与する。Treatment and/or prevention of hyperglycemia in humans and/or hyperlipidemia in humans. In treatment and/or prevention, a compound of general formula (1) or a tautomer thereof and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof The solvate was administered at doses as previously described, 1 to 6 times on day - for a total dose of 70 on day -. generally 0.1 to 6000 mg, more usually about 1 to 15 kg for an adult Administer in a range of 00 mg.
高血糖症のヒト以外の保有類、特にイヌの治療および／または予防においては、 活性成分を口から、通常−日に】回または２回、約０．０２５ｍｇ／ｋ ｇから ２５ｍｇ／ｋｇの範囲で、例えば１１ｍｇ／ｋｇから２０ｍｇ／ｋｇ投与する。In the treatment and/or prevention of hyperglycemia in non-human species, especially dogs, Take the active ingredient by mouth, usually ~0.025 mg/kg or twice a day. The dose is administered in a range of 25 mg/kg, for example from 11 mg/kg to 20 mg/kg.
同様の服用量規制は、ヒト以外の哺乳類における高脂肪血症の治療および／また は予防に適している。Similar dosage regulations apply to the treatment of hyperlipidemia and/or treatment in non-human mammals. is suitable for prevention.
高血圧症、心血管障害および食事障害の治療用の用量規制は、通常、高血糖症に 関して既に記載したとおりである。Dose regulation for the treatment of hypertension, cardiovascular disorders, and eating disorders is usually limited to hyperglycemia. As already stated regarding this.
さらに別の態様において、本発明は、高血糖症の治療および／または予防用置薬 の製造に関する式（１）の化合物、またはその互変異性体および／またはその医 薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物の使用を提供す る。In yet another aspect, the present invention provides a topical drug for the treatment and/or prevention of hyperglycemia. The compound of formula (1), or its tautomer and/or its pharmaceutical composition for the production of Provides for the use of pharmaceutically acceptable salts and/or pharmaceutically acceptable solvates thereof. Ru.
本発明はさらに、高脂肪血症、高血圧症、心血管障害またはある種の食事障害の 治療および／または予防用医薬の製造に関する式（１）の化合物、またはその互 変異性体および／またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容 される溶媒和物の使用も提供する。The invention further relates to the treatment of hyperlipidemia, hypertension, cardiovascular disorders or certain dietary disorders. Compounds of formula (1) for the manufacture of therapeutic and/or prophylactic medicaments, or their mutual Variants and/or pharmaceutically acceptable salts thereof and/or pharmaceutically acceptable salts thereof Also provided are uses of the solvates.
前記服用量範囲で本発明の化合物を服用した場合には毒物学的効果は見られない 。No toxicological effects are observed when the compounds of the invention are taken in the above dosage ranges. .
以下の工程および実施例は本発明を例示するものであって、制限するものではな い。The following steps and examples are illustrative of the invention and are not intended to limit it. stomach.
実施例１ ３− ［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エト キノ］フェニル］−２−クロロプロパン酸メチル方法へ リチウムジイソプロピルアミド溶Ｍ （１，６Ｍ、１７．５ｍＬ）をクロロトリ メチルンラン（３，６ｍＬ）の乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液に 、−７０℃で窒素雰囲気下で添加する。３− ［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾ キサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］フェニル］−プロパン酸メチル（ １０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液を約１２分かけてゆっ（り 添加し、混合物を次にＮ−クロロスクシンイミド（３，７５ｇ）を添加する前に 一７０℃で１時間撹拌する。混合物を室温まで昇温させ、さらに２５時間撹拌す る。Example 1 3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino]eth To methyl quino]phenyl]-2-chloropropanoate method Add lithium diisopropylamide solution M (1.6M, 17.5mL) to chlorotri A solution of methylenran (3.6 mL) in dry tetrahydrofuran (100 mL) , at −70° C. under nitrogen atmosphere. 3-[4-[2-[N-(2-benzo Methyl (xazolyl)-N-methylamino]ethoxy]phenyl]-propanoate ( 10 g) in tetrahydrofuran (100 mL) slowly over about 12 minutes. and the mixture was then added before adding N-chlorosuccinimide (3,75 g). Stir at -70°C for 1 hour. The mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for an additional 25 hours. Ru.
混合物を真空下でａ縮し、残渣を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出 する（３Ｘ４００ｍＬ）。合した有機層を塩水（ＩＬ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ ５Ｏ＜）、蒸発させる。得られたガム状物質を、溶出液として２％レジクロロメ タン中酸エチルを用いたシリカゲル上クロマトグラフィーにけして、標記化合物 を得る。融点５６〜７℃（エーテル／ヘキサン）。The mixture was concentrated under vacuum and the residue was diluted with water (500 mL) and extracted with ethyl acetate. (3 x 400 mL). The combined organic layers were washed with brine (IL) and dried to remove Mg. 5O<), evaporate. The resulting gummy substance was diluted with 2% dichloromethane as an eluent. Chromatography on silica gel with ethyl chloride gave the title compound. get. Melting point 56-7°C (ether/hexane).
’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）： ３．０７（ＬＨｌｄｄ） ； ３．２８ （１１１、ｄｄ）； ３．３４ （３ Ｈ１ｓ）；３．７２ （３Ｈ，ｓ） ＋ ３．９４ （２１１、ｔ）； ４．２ ４ （２ＨＳ ｔ）； ４．３８ （ＬＨｌｔ）： ６．８２ （２１−１，ｄ ）； ６．９０〜７．４０（６Ｈ１複合）方法Ｂ アゾノカルボン酸ジエチル（０，７５ｍＬ）の乾燥テトラヒドロフラン（２，５ ｍＬ）中溶液を、撹拌し、水冷した２−クロロ−３−（４−ヒドロキシフェニル ）−プロパノン酸メチル（１，ＯＯｇ） 、２− ［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリ ル）−Ｎ−メチルアミノコ−エタノール（０，８９ｇ）およびトリフェニルホス フィン（１，２２ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中混合物に窒素雰囲気 下で滴下する。得られた混合物を０℃で４５分間、次に室温でさらに２４時間撹 拌する。'HNMRδ (CDC13): 3.07 (LHldd); 3.28 (111, dd); 3.34 (3 H1s); 3.72 (3H, s) + 3.94 (211, t); 4.2 4 (2HS t); 4.38 (LHlt): 6.82 (21-1, d ); 6.90-7.40 (6H1 composite) Method B Diethyl azonocarboxylate (0,75 mL) in dry tetrahydrofuran (2,5 The solution in mL) was stirred and water-cooled with 2-chloro-3-(4-hydroxyphenyl )-Methyl propanoate (1,OOg), 2-[N-(2-benzoxazoli )-N-methylaminoco-ethanol (0,89 g) and triphenylphos A mixture of fins (1.22 g) in tetrahydrofuran (50 mL) was placed under nitrogen atmosphere. Drip below. The resulting mixture was stirred at 0°C for 45 minutes and then at room temperature for an additional 24 hours. Stir.
混合物を真空下で灘縮し、残さを乾燥ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中に懸濁 し、濾過する。エーテル溶液を蒸発させ、得られたガム状物質を、溶出液として １％レジクロロメタン中タノールを用いてシリカゲル上クロマトグラフィーに付 す。このようにして得られた不純な生成物をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に 溶解し、連続して飽和炭酸カリウム溶液（１００ｍＬ）、水（３Ｘ１００ｍＬ） および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、蒸発させる。残渣 を、溶出液としてジクロロメタン中２．５％酢酸エチルから５％酢酸エチルの勾 配を用いてシリカゲル上クロマトグラフィーにかけて、方法Ａにより生成した化 合物と同じ標記化合物を得る。The mixture was concentrated under vacuum and the residue was suspended in dry diethyl ether (100 mL). and filter. Evaporate the ether solution and use the resulting gummy material as the eluent. Chromatography on silica gel using 1% tethanol in dichloromethane. vinegar. The impure product thus obtained was dissolved in dichloromethane (100 mL). Dissolve and sequentially saturated potassium carbonate solution (100 mL), water (3X100 mL) and brine (100 mL), dried (Mg5O4) and evaporated. residue using a gradient of 2.5% ethyl acetate to 5% ethyl acetate in dichloromethane as eluent. The compound produced by method A was chromatographed on silica gel using The title compound is obtained, which is the same as the compound.
実施例２ ３− ［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エト キノコフェニルコー２−ブロモプロパン酸メチルリチウムジイソプロピルアミド の溶液（２Ｍ、１１．２５ｍＬ）をクロロトリメチルンラン（２，８５ｍＬ）の 乾燥テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中溶液に、−７０℃で窒素雰囲気下で添加 する。３− ［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ 〕エトキン］フェニル］−プロパン酸メチル（７゜２９ｇ）のテトラヒドロフラ ン（５５ｍＬ）中溶液を約５分かけてゆっくり添加し、Ｎ−プロモスクシンイミ ド（３，８０ｇ）を添加する前に混合物を一７０℃で１時間撹拌する。混合物を 室温まで昇温させ、さらに１６時間撹拌し、次に真空下で１縮する。残渣を水（ ５００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出する（３ｘ４００ｍＬ）。合した 有機溶液を水（３Ｘ５００ｍＬ）および食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し くＭｇ５Ｏ４）、蒸発させる。得られたガム状物質を、溶出液としてジクロロメ タンを用いたシリカゲル上クロマトグラフィーにかけて、粘稠なガム状の標記化 合物を得る。Example 2 3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino]eth Mushroom phenyl-2-bromopropanoic acid methyllithium diisopropylamide A solution of Add to solution in dry tetrahydrofuran (70 mL) at -70 °C under nitrogen atmosphere. do. 3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino [ethquin]phenyl]-methyl propanoate (7゜29g) in tetrahydrofura (55 mL) was slowly added over about 5 minutes to dissolve the N-promosuccinimide. The mixture is stirred at -70° C. for 1 hour before addition of 3.80 g. mixture Warm to room temperature and stir for a further 16 hours, then reduce under vacuum. Dip the residue in water ( 500 mL) and extracted with dichloromethane (3x400 mL). matched The organic solution was washed with water (3 x 500 mL) and brine (500 mL) and dried. Mg5O4) and evaporate. The resulting gummy substance was dichloromethane used as an eluent. Chromatography on silica gel using silica gel resulted in a viscous, gummy marking. Obtain a compound.
ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩ、） ・ ３．０６ （ＩＨ，ｄｄ） ； ３．２４ （３Ｈ，ｓ） ； ３．２８ （Ｌ Ｈ，ｄｄ） ； ３．６０ （３Ｈ，ｓ）；３．８５ （２Ｈ，ｔ）；４．１３ （２Ｈ，ｔ）；４．２２ （ＩＨ。IHNMRδ (CDCI, )・ 3.06 (IH, dd); 3.24 (3H, s); 3.28 (L H, dd); 3.60 (3H, s); 3.85 (2H, t); 4.13 (2H, t); 4.22 (IH.
ｄｄ）；６．７１ （２Ｈ，ｄ）＋６．８０〜７．３０ （６Ｈ，複合）実施例 ３ ３− ［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エト キン］フェニル］−２−ヨードプロパン酸メチルガム状の標記化合物を実施例１ （方法Ａ）に記載したのと同様の方法により、Ｎ−ヨードスクシンイミドをヨウ 素化剤として用いて３− ［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ− メチルアミノ］エトキン］フェニル］プロパン酸メチルから調製する。dd); 6.71 (2H, d) + 6.80 to 7.30 (6H, composite) Example 3 3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino]eth Example 1 (Method A) to convert N-iodosuccinimide into iodine. 3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-] Prepared from methyl methylamino]ethquin]phenyl]propanoate.
’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１３） ３．１７ （ＬＨ，ｄｄ）； ３．３４ （３Ｈ，ｓ）： ３．３８ （ＩＨ， ｄｄ）： ３．６８ （３ＨＳｓ）；３．９４ （２Ｈ，ｔ）＋ ４．２４ （ ２Ｈ，ｔ）： ４．４３ （ＩＨ。'HNMRδ (CDC13) 3.17 (LH, dd); 3.34 (3H, s): 3.38 (IH, dd): 3.68 (3HSs); 3.94 (2H, t) + 4.24 ( 2H, t): 4.43 (IH.
ｄｄ）：６．８１ （２Ｈ，ｄ）：６．９０〜７．４０ （６Ｈ，複合）実施例 ４ ３− ［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］フ ェニル］−２−クロロプロパン酸メチル ガム状の標記化合物を実施例１（方法Ａ）に記載したのと類似の方法により３− ［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−ｒ２−ピリジル）アミノ］エトキシ］フェニ ルコープロパン酸メチルから調製する。dd): 6.81 (2H, d): 6.90 to 7.40 (6H, composite) Example 4 3-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]ph methyl]-2-chloropropanoate The title compound in the form of a gum was prepared by a method analogous to that described in Example 1 (Method A). [4-[2-[N-methyl-N-r2-pyridyl)amino]ethoxy]phenylene Prepared from methyl lucopropanoate.
’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩ、） ３．０９ （ＬＨ，ｄｄ）；３．１３ （３Ｈ，ｓ）；３．２８ （ＩＨＳｄｄ ）；３．７１ （３Ｈ，ｓ）；３．９６ （２Ｈ，ｔ）；４．１５ （２Ｈ，ｔ ）；４．３８ （ＩＨ。'HNMRδ (CDCI,) 3.09 (LH, dd); 3.13 (3H, s); 3.28 (IHSdd ); 3.71 (3H, s); 3.96 (2H, t); 4.15 (2H, t ); 4.38 (IH.
ｔ）： ６．５０ （２Ｈ，複合）； ６．８３ （２Ｈ，ｄ）； ７．０８ （２Ｈ，ｄ）；７．４４ （ＩＨ，複合）； ８．１５ （ＬＨ，複合）実施例 ５ ４− ［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ〕エト キノコフェニル］−２−クロロブタン酸メチルガム状の標記化合物を実施例１（ 方法Ａ）に記載したのと類似の方法により４− ［４−［２−［Ｎ−（２−ベン ゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノコエトキシ〕フェニルコブタン酸メチルから 調製する。t): 6.50 (2H, combined); 6.83 (2H, d); 7.08 (2H, d); 7.44 (IH, composite); 8.15 (LH, composite) Example 5 4-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino]etho The title compound in the form of methyl mushroom phenyl-2-chlorobutanoate was prepared in Example 1 ( 4-[4-[2-[N-(2-ben from methyl zoxazolyl-N-methylaminocoethoxy]phenylcobutanoate Prepare.
’ＨＮＭＲδ （ＣＤＣ１３）： ２．２５（２Ｈ１複合）； ２．７０ （２Ｈ，？！合） ＋３．３４ （３Ｈ ，ｓ） ；３．７４ （３Ｈ，ｓ）： ３．９３ （２Ｈ，ｔ）； ４．２０ （３Ｈ，複合）；６．８２（２Ｈ％ｄ）＋６．９０〜７．４０ （６Ｈ，複合） 実施例６ ３− ［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エト キ／］フェニル］−２−クロロプロパン酸３− ［４−［２−［Ｎ−（２−ベン ゾキサゾリル）−Ｎ−メチノげミノ］エトキン］フェニル〕−２−クロロプロパ ン酸メチル（０，９４ｇ） 、１０％水酸化ナトリウム水溶１＆（５ｍＬ）およ びメタノール（１５ｍＬ）の混合物を室温で１゜７５時間撹拌する。混合物を次 に水（４００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で洗浄する。水性 層を濃塩酸で酸性（ｐＨ２）にし、酢酸エチルで抽出する（２Ｘ２５０ｍＬ）。'HNMRδ (CDC13): 2.25 (2H1 combined); 2.70 (2H,?! combined) +3.34 (3H , s); 3.74 (3H, s): 3.93 (2H, t); 4.20 (3H, composite); 6.82 (2H%d) + 6.90 to 7.40 (6H, composite) Example 6 3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino]eth phenyl]-2-chloropropanoic acid 3-[4-[2-[N-(2-ben zoxazolyl)-N-methinogemino]ethchin]phenyl]-2-chloropropa Methyl phosphate (0.94 g), 10% sodium hydroxide aqueous solution 1 & (5 mL) and A mixture of water and methanol (15 mL) was stirred at room temperature for 1.75 hours. Next the mixture Dilute with water (400 mL) and wash with dichloromethane (300 mL). aqueous The layers are acidified (pH 2) with concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate (2×250 mL).
合した酢酸エチル抽出物をを水（５００ｍＬ）、塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、 乾燥しくＭｇ５ＯＪ、蒸発させる。残さをジクロロメタン／ヘキサンから結晶化 して、標記化合物を得る。融点１４２〜３℃。The combined ethyl acetate extracts were washed with water (500 mL) and brine (500 mL), Dry Mg5OJ and evaporate. Crystallize the residue from dichloromethane/hexane The title compound is obtained. Melting point: 142-3°C.
’ＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄＳ） ２．９９ （ＬＨ，ｄｄ）； ３．２２ （４Ｈ１複合） ；３．８８ （２Ｈ ，ｔ） ；４．２２ （２Ｈ，ｔ）；４．５８ （ＩＨＳｔ）；６．７５〜７． ４０ （８Ｈ，複合）：１３．２５ （ＬＨ、ブロード、ＤｉＯと交換）実施例 ７ ３− ［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エト キノ］フェニル］−２−クロロプロパンアミド３− ［４−［２−［Ｎ−（２− ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキン］フェニル］−２−クロロプ ロパン酸メチル（２，３６ｇ）、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）、メタノール （４０ｍＬ）およびアンモニア水溶液（比重：０．８８ ： ４０ｍＬ）の混合 物を室温で２．５時間撹拌する。有機溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を水（ＩＬ ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出する（３Ｘ４００ｍＬ）。合したジクロロメ タン層を希塩酸溶液（２Ｍ： ４００ｍＬ）、水（ＩＬ）、塩水（ＩＬ）で洗浄 し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、蒸発させる。残渣を溶出液として１．５％レジクロ ロメタン中タノールを用いてシリカゲル上クロマトグラフィーに付し、ジクロロ メタン／ヘキサンから再結晶して標記化合物を得る。融点１４９〜１５１℃。'HNMRδ (DMSO-dS) 2.99 (LH, dd); 3.22 (4H1 composite); 3.88 (2H , t); 4.22 (2H, t); 4.58 (IHSt); 6.75-7. 40 (8H, composite): 13.25 (LH, broad, replaced with DiO) Example 7 3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino]eth quino]phenyl]-2-chloropropanamide 3-[4-[2-[N-(2- benzoxazolyl)-N-methylamino]ethquin]phenyl]-2-chlorop Methyl lopanoate (2.36g), tetrahydrofuran (40mL), methanol (40 mL) and ammonia aqueous solution (specific gravity: 0.88: 40 mL) Stir the mixture at room temperature for 2.5 hours. The organic solvent was evaporated in vacuo and the residue was dissolved in water (IL ) and extracted with dichloromethane (3×400 mL). combined dichloromethane Wash the tongue layer with dilute hydrochloric acid solution (2M: 400 mL), water (IL), and salt water (IL). Then dry Mg5O4) and evaporate. 1.5% Resichrome using the residue as eluent Chromatography on silica gel using tethanol in lomethane and dichloromethane Recrystallization from methane/hexane gives the title compound. Melting point: 149-151°C.
ＩＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯｄａ） ２．９２ （ＩＨ，ｄｄ）； ３．１７ （ＩＨＳｄｄ）；３．２２ （３ＨＳ ｓ）： ３．８８ （２Ｈ，ｔ）＋４．２２ （２Ｈ，ｔ）；４．４４ （ＬＨ ，ｔ）；６．８０〜７．４０（９Ｈ１複合：ＤｚＯと共に振動して８Ｈに減少） ；７．６０ （ＩＨ％ｓ、ＤＩＯと交換） 実施例８ ３− Ｃ４−［２−ＣＮ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エト キン］フェニル］−２−クロロ−Ｎ、 Ｎ−ジメチルプロパンアミドガム状の標 記化合物を実施例１（方法Ａ）に記載したのと類似の方法により３−［４−［２ −［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシコフェニル］ −Ｎ、Ｎ−ジメチルプロパンアミドがら調製する。IHNMRδ (DMSOda) 2.92 (IH, dd); 3.17 (IHSdd); 3.22 (3HS s): 3.88 (2H, t) + 4.22 (2H, t); 4.44 (LH , t); 6.80 to 7.40 (9H1 complex: oscillates with DzO and decreases to 8H) ;7.60 (IH%s, exchanged with DIO) Example 8 3-C4-[2-CN-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino]eth Chin]phenyl]-2-chloro-N,N-dimethylpropanamide gum-like label 3-[4-[2 -[N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino]ethoxycophenyl] -N,N-dimethylpropanamide.
’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩ、）： ２．９３ （３ＨＳ ｓ）：２．９４ （３Ｈ，ｓ）：３．０８ （ＩＨＳｄｄ ）＋３．３４（３Ｈ，ｓ）＋ ３．４０ （ＩＨ，ｄｄ）； ３．９３ （２Ｈ ，ｔ）； ４．２４ （２Ｈ。'HNMRδ (CDCI, ): 2.93 (3HS s): 2.94 (3H, s): 3.08 (IHSdd ) + 3.34 (3H, s) + 3.40 (IH, dd); 3.93 (2H , t); 4.24 (2H.
ｔ）： ４．５５ （ＬＨ，ｄｄ）； ６．８０ （２Ｈ，ｄ）： ６．９５〜 ７．４０ （６Ｈ。t): 4.55 (LH, dd); 6.80 (2H, d): 6.95~ 7.40 (6H.
複合） 実施例９ ３− ［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エト キノコフェニルコー２−フルオロプロパン酸エチル（Ｅ）−３−［４−［２−［ Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキノ］フェニル］−２ −フルオロプロパン酸エチル（３，７９ｇ）のエタノール（８０ｍＬ）中温液を 室温および圧力で１０％パラジウム／木炭（０゜７４ｇ）上３時間水素添加する 。混合物を濾過し、真空下に濃縮し、残さをシリカケル上で２回クロマトグラフ ィーにかけて（溶出液としてまず１０％ジクロロメタン中酢酸エチル、次に２５ ％ヘキサン中酢酸エチルを用いる）ガム状物質を得る。酢酸エチル／ヘキサンか ら結晶化して標記化合物を得る。融点６５〜７℃。composite) Example 9 3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino]eth Mushroom phenyl-2-fluoropropanoate ethyl (E)-3-[4-[2-[ N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino]ethquino]phenyl]-2 - Add a warm solution of ethyl fluoropropanoate (3.79 g) in ethanol (80 mL). Hydrogenate over 10% palladium/charcoal (0°74 g) for 3 hours at room temperature and pressure. . The mixture was filtered, concentrated in vacuo, and the residue was chromatographed twice on silica gel. (first 10% ethyl acetate in dichloromethane as eluent, then 25% ethyl acetate in dichloromethane) % ethyl acetate in hexane) to obtain a gummy material. Ethyl acetate/hexane? The title compound is obtained by crystallization. Melting point 65-7°C.
’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩ＋）： １．２４ （３Ｈ，Ｕ ： ３．１０ （２１（、複合）＋３．３３ （３ＨＳ ｓ）：３．９２（２Ｈ，ｔ）＋４．２０ （２ＨＳｑ）：４．２３ （２Ｈ， ｔ）；５．０２ （ＬＨ。'HNMRδ (CDCI+): 1.24 (3H, U: 3.10 (21 (, composite) + 3.33 (3HS s): 3.92 (2H, t) + 4.20 (2HSq): 4.23 (2H, t); 5.02 (LH.
ｄｄｄ、’ＪＩ１．Ｆ＝４８．９Ｈｚ）； ６．８２ （２Ｈ，ｄ）； ６．９ ９ （ＩＨ，ｔｄ）；７１０〜７．２０ （３Ｈ，複合）ニア、２４ （ＩＨＳ ｄ）；７．３６ （１）（、ｄ）。ddd,'JI1. F=48.9Hz); 6.82 (2H, d); 6.9 9 (IH, td); 710-7.20 (3H, composite) near, 24 (IHS d); 7.36 (1) (, d).
１３ＣＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）： １４．１ （ｓ） ＋３７．３ （ｓ） ；３７．−８ （ｄ、 ’ＪＣ，Ｆ＝ ２１．０Ｈｚ） ；５０．１（ｓ）： ６１．５ （ｓ）： ６６．２ （ｓ） ； ８９．４（ｄ、’ＪＣ，Ｆ＝１８６．９Ｈｚ）；１０８．７ （ｓ） ：１ １４．６ （ｓ） ；１１６．１ （ｓ） ；１２０．４ （ｓ） ；１２４． ０ （ｓ） ； １２７．６ （ｓ） ； １３０．５ （ｓ） ； １４３． ５ （ｓ） ； １４９゜０ （ｓ）； １５７．７ （ｓ）：１６２．５ （ ｓ）： Ｉ６９．２ （ｄＳ”ＪＣ，Ｆ＝２３゜６Ｈｚ） 実施例１０ ３− ［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エト キノ］フェニル］−２−フルオロプロパン酸標記化合物（融点１４６〜８℃（ジ クロロメタン））を実施例６に記載したのと類似の方法により３− ［４−［２ −［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキ／］フェニル］ −２−フルオロプロパン酸エチルから調製する。13CNMRδ (CDC13): 14.1 (s) +37.3 (s); 37. -8 (d, 'JC, F= 21.0Hz); 50.1 (s): 61.5 (s): 66.2 (s) ; 89.4 (d, 'JC, F = 186.9Hz); 108.7 (s): 1 14.6 (s); 116.1 (s); 120.4 (s); 124. 0 (s); 127.6 (s); 130.5 (s); 143. 5 (s); 149°0 (s); 157.7 (s): 162.5 ( s): I69.2 (dS”JC, F=23°6Hz) Example 10 3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino]eth Quino]phenyl]-2-fluoropropanoic acid title compound (melting point 146-8°C (di 3-[4-[2 -[N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino]ethoxy/]phenyl] -Prepared from ethyl 2-fluoropropanoate.
’ＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄａ） ２、８５−３．１５ （２Ｈ，複合）：３．２２ （３Ｈ，ｓ）：３．８９ （ ２Ｈ１ｔ）。'HNMRδ (DMSO-da) 2, 85-3.15 (2H, combined): 3.22 (3H, s): 3.89 ( 2H1t).
４．２３ （２ＨＳ ｔ）； ５．１５ （ＬＨ，ｄｄｄ、’ＪＩ１．Ｆ＝４８ ．７ｌ−１ｚ）：６．８７ （２Ｈ，ｄ）： ６．９０〜７．４０（６Ｈ１複合 ）：１３．２５ （ＬＨ、ブロード、Ｄ２０と交換） 実施例１１ ３− ［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エト キノ］フェニル］−２−フルオロプロパンアミド３− ［４−Ｃ２−［Ｎ−（２ −ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキン〕フェニル］−２−フルオ ロロブロバン酸エチルから実施例７に記載の方法と類似の方法により標記化合物 （融点１６８〜７０℃（ジクロロメタン／ヘキサン））を得る。4.23 (2HS t); 5.15 (LH, ddd,'JI1.F=48 ．． 7l-1z): 6.87 (2H, d): 6.90-7.40 (6H1 composite ): 13.25 (LH, broad, exchanged with D20) Example 11 3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino]eth quino]phenyl]-2-fluoropropanamide 3-[4-C2-[N-(2 -benzoxazolyl)-N-methylamino]ethquine]phenyl]-2-fluoro The title compound was obtained from ethyl rolobrobanate by a method analogous to that described in Example 7. (melting point 168-70°C (dichloromethane/hexane)).
’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩｓ） ３．１０（ＩＨｌ ｄｄｄ、コＪＨ，Ｆ＝２９．９Ｈｚ） ； ３．２０ （Ｉ ＨＳ ｄｄｄ。'HNMRδ (CDCIs) 3.10 (IHl ddd, KoJH, F=29.9Hz); 3.20 (I HS ddd.
’ＪＢ、Ｆ＝２６．９Ｈｚ） ； ３．３４ （３Ｈ，ｓ） ； ３．９４ （ ２Ｈ，ｔ） ； ４．２５（２Ｈｌｔ）＋ ５．０４ （ＬＨ，ｄｄｄ、 ２Ｊ Ｒ，Ｆ＝４９．５Ｈｚ）； ５．４６ （ＬＨ、ブロード、Ｄ２０と交換）；６ ．１０（ＬＨ、フロート、ＤｔＯと交換）； ６゜８３ （２Ｈ，ｄ）； ６． ９５〜７．４０（６Ｈ，複合）実施例１２ （Ｅ）−３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ ］エトキノコフェニルコー２−フルオロプロパン酸エチルｎ−ブチルリチウム（ ヘキサン中２．５Ｍ 溶液；９．９ｍＬ）を冷却した（−７８℃）、２−フルオ ロホスホノ酢酸トリエチル（ジャーナル・オブ・オーガーツク・ケミストリー（ Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、１９９０．５５．４６３９）（６゜０ｇ）の乾燥テト ラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下で滴下する。'JB, F=26.9Hz); 3.34 (3H, s); 3.94 ( 2H, t); 4.25 (2Hlt) + 5.04 (LH, ddd, 2J R, F=49.5Hz); 5.46 (LH, broad, replaced with D20); 6 ．． 10 (LH, float, replaced with DtO); 6°83 (2H, d); 6. 95-7.40 (6H, composite) Example 12 (E)-3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino ] Ethochinacophenyl-2-fluoropropanoate ethyl n-butyllithium ( 2.5M solution in hexane; 9.9 mL) was cooled (-78 °C), 2-fluor Triethyl lophosphonoacetate (Journal of Augatsk Chemistry ( J, Org, Chem, 1990.55.4639) (6°0 g) of dried tet Add dropwise to the solution in lahydrofuran (30 mL) under nitrogen atmosphere.
混合物を一７８℃で１時間撹拌し、次にシリンジから４−Ｃ２−［Ｎ−（２−ベ ンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ〕エトキシ］ベンズアルデヒド（ヨーロッ パ特許出願公開第０３０６２２８号）（７，３ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（ ３０ｍＬ）中***ｅ、（−７８℃）中に窒素雰囲気下で移す。混合物を撹拌しな がら１８時間かけて室温に戻し、濃塩酸（３０ｍＬ）を添加することにより急冷 して、真空下でａ縮する。残渣を水（５００ｍＬ）中に懸濁させ、酢酸エチルで 抽出する（３ ｘ ２００ｍＬ）。合した酢酸エチル溶液を水（５００ｍＬ）お よび食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、蒸発させて油状物 を得る。これをシリカゲル上２回クロマトグラフィーにかけて（溶出液としてま ず６％レジクロロメタン中酸エチル、次に５０％ヘキサン中酢酸エチルを用いる ）標記化合物を得、これをさらに精製せずに次の反応に用いる。The mixture was stirred at -78°C for 1 hour, then 4-C2-[N-(2-beta) was added from a syringe. nzoxazolyl)-N-methylamino]ethoxy]benzaldehyde (European Patent Application Publication No. 0306228) (7.3 g) of dry tetrahydrofuran ( 30 mL) in a cold solution (-78 °C) under a nitrogen atmosphere. Do not stir the mixture. Return to room temperature over 18 hours and quench by adding concentrated hydrochloric acid (30 mL). and a-contract under vacuum. The residue was suspended in water (500 mL) and treated with ethyl acetate. Extract (3 x 200 mL). The combined ethyl acetate solution was added to water (500 mL). and brine (500 mL), dried (Mg5O4) and evaporated to an oil. get. This was chromatographed twice on silica gel (as the eluent). first using 6% ethyl chloride in dichloromethane, then 50% ethyl acetate in hexane. ) The title compound is obtained, which is used in the next reaction without further purification.
ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩり： １．２７ （３Ｈ，ｔ）：３．３３ （３Ｈ，ｓ）；３．９４ （２Ｈ，ｔ）； ４．２６（２ＨＳ ｔ）； ４．２７ （２Ｈ，ｔ）： ６．８１ （ＩＨＳｄ ％３ＪＨ，Ｆ＝２３．５Ｈｚ）；６．８５ （２Ｈ，ｄ）；７．００ （ＩＨ， ｔ）；７．２５ （ＩＨ，ｄ）；７゜３６ （ＬＨ，ｄ）＋ ７．４７ （２Ｈ ，ｄ）Ｉ３ＣＮＭＲδ（ＣＤＣＩ３） １４．０ （ｓ） ：３７．４ （ｓ） ；５０．１ （ｓ） ；６１．５ （ ｓ） ；６６．２ （ｓ）：１０８．８ （ｓ）：１１４．１ （ｓ）；１１６ ．１ （ｓ）；１２０．６ （ｓ）；１２１．７ （ｄ、 ２ＪＣ，Ｆ＝２６． ９Ｈｚ）：１２３．６ （ｄ、 ３ＪＣ，Ｆ＝９．５Ｈｚ）：１２４．１ （ｓ ）＋ １３１．７ （ｓ）； １４３．１ （ｓ）：１４６．Ｏ（ｄ、’ＪＣ， Ｆ＝２５２．８Ｈｚ）；１４８．９ （ｓ）＋１５８．９ （ｓ）＋１６０．７ （ｄ。IHNMRδ (CDCI: 1.27 (3H, t): 3.33 (3H, s); 3.94 (2H, t); 4.26 (2HS t); 4.27 (2H, t): 6.81 (IHSd %3JH, F=23.5Hz); 6.85 (2H, d); 7.00 (IH, t); 7.25 (IH, d); 7° 36 (LH, d) + 7.47 (2H , d) I3CNMRδ (CDCI3) 14.0 (s): 37.4 (s); 50.1 (s); 61.5 ( s); 66.2 (s): 108.8 (s): 114.1 (s); 116 ．． 1 (s); 120.6 (s); 121.7 (d, 2JC, F=26. 9Hz): 123.6 (d, 3JC, F=9.5Hz): 124.1 (s ) + 131.7 (s); 143.1 (s): 146. O(d,’JC, F=252.8Hz); 148.9 (s) + 158.9 (s) + 160.7 (d.
’ＪＣ，Ｆ＝３５．４Ｈｚ）： １６２．３ （ｓ）このデータはＥ二重結合の 配置と一致する（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ 、Ｃｈｅｍ、、１９９０．５５．４６３９参照）。'JC, F = 35.4Hz): 162.3 (s) This data shows the E double bond Consistent with the configuration (Journal of Organic Chemistry (J, Org) , Chem, 1990.55.4639).
実施例１３ ３− Ｃ４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）Ｎ−メチルアミノコエトキ ノコフェニル］−２−（メチルチオ）プロパン酸メチル方法人 水素化ナトリウム（６０％浦中分散液：０．７８ｇ）を３−（４−ヒドロキシフ ェニル）−２−（メチルチオ）プロパン酸メチル（４，ＯＯｇ）の乾燥Ｎ、Ｎ− ツメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中撹拌水***液に、窒素雰囲気下で添加す る。２− ［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノコエタノールメ タノスルホニルエステル（ヨーロッパ特許出願公開第０３０６２２８号）（４， ２１ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中溶液を添加する前に 混合物を室温で３０分間撹拌する。混合物を８０℃で１９時間加熱し、冷却し、 水（ＩＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出する（４〜１５００ｍＬ）。合した有機 溶液を水（４ＸＩＬ）および食塩水（ＩＬ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ＋）、 真空下で濃縮する。残渣を、溶出液としてジクロロメタンを用いたシリカゲル上 クロマトグラフィーにかけて、標記化合物を得る。融点７０〜７１℃（エーテル ／ヘキサン）。Example 13 3-C4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)N-methylaminocoethyl Methyl nocophenyl-2-(methylthio)propanoate Sodium hydride (60% Uranaka dispersion: 0.78 g) was added to 3-(4-hydroxyphenyl). Dry methyl (4,OOg) N,N- Add to a stirred water-cooled solution in dimethylformamide (100 mL) under a nitrogen atmosphere. Ru. 2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-methylaminocoethanol Thanosulfonyl ester (European Patent Application Publication No. 0306228) (4, 21 g) in N,N-dimethylformamide (200 mL). The mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was heated at 80° C. for 19 hours, cooled, Dilute with water (IL) and extract with ethyl acetate (4-1500 mL). combined organic The solution was washed with water (4XIL) and saline (IL) and dried with Mg5O+), Concentrate under vacuum. The residue was purified on silica gel using dichloromethane as eluent. Chromatography gives the title compound. Melting point 70-71℃ (ether /hexane).
’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩ３） ・ ２．１５ （３Ｈ，ｓ）：２．８９ （ＩＨＳ ｄｄ）；３．１３ （ＬＨ，ｄ ｄ）＋３．３４（３Ｈ１ｓ）； ３．４０ （ＩＨ，ｄｄ）；３．６６ （３Ｈ ，ｓ）； ３．９３ （２Ｈ１＋）：４．２３ （２Ｈ，ｔ）：６．８０ （２ Ｈ，ｄ）；６．９５〜７．４０（６Ｈ，？！合） 方法Ｂ ３− ［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エト キン］フ□ニル］−２−ブロモプロパン酸メチル（０，８０ｇ）およびナトリウ ムチオメトキンド（０，２１３ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）およびメ タノール（２０ｍＬ）中溶液の混合物を３時間還流温度に加熱し、冷却し、濃縮 する。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出する（３Ｘ１００ｍ Ｌ）。'HNMRδ (CDCI3)・ 2.15 (3H, s): 2.89 (IHS dd); 3.13 (LH, d d) +3.34 (3H1s); 3.40 (IH, dd); 3.66 (3H , s); 3.93 (2H1+): 4.23 (2H, t): 6.80 (2 H, d); 6.95 to 7.40 (6H,?!) Method B 3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino]eth Methyl [quin]phnyl]-2-bromopropanoate (0.80 g) and sodium Muchiomethkind (0,213 g) in tetrahydrofuran (20 mL) and methane The mixture of solutions in ethanol (20 mL) was heated to reflux for 3 hours, cooled, and concentrated. do. The residue was diluted with water (100 mL) and extracted with ethyl acetate (3×100 mL). L).
合した有機溶液を水（５００ｍＬ）および塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し くＭｇ５Ｏ４） 、蒸発させる。得られたガム状物質を、溶出液として０．５％ メタノールより２％メタノール／ジクロロメタン勾配を用いたシリカゲル上クロ マトグラフィーにかりて、方法へにより得られた化合物と同一の標記化合物を得 る。The combined organic solutions were washed with water (500 mL) and brine (500 mL) and dried. Mg5O4) and evaporate. The resulting gummy substance was used as an eluent at 0.5% Chromatography on silica gel using a 2% methanol/dichloromethane gradient from methanol. The title compound, which is identical to that obtained by the method, was obtained by chromatography. Ru.
実施例１４ ３− ［４−［２−［Ｎ −（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エ トキン］フェニル］ −２−（メチルチオ）プロパン酸３− ［４−［２−［Ｎ （−２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノコエトキノ］フェニル］−２ −（メチルチオ）プロパン酸メチル（１，０１ｇ）、１０％水酸化ナトリウム水 溶液（１０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）の混合物を１時間還流温度に加 熱する。混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで洗浄する（３Ｘ ２００ｍＬ）。水性層を濃塩酸でｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで抽出しく３Ｘ ２００ｍＬ） 、抽出物を食塩水で洗浄しく２Ｘ２００ｍｌ）乾燥しくＭｇ５Ｏ ４）、蒸発させる。残漬を、２％ジノクロロメタン中タノールを溶出液として用 いてシリカゲル上クロマトグラフィーにかけて、標記化合物を得る。融点１４０ 〜１℃（酢酸エチル／ヘキサン）。Example 14 3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino]eth phenyl]-2-(methylthio)propanoic acid 3-[4-[2-[N (-2-Benzoxazolyl)-N-methylaminocoethquino]phenyl]-2 -Methyl (methylthio)propanoate (1,01g), 10% sodium hydroxide solution A mixture of solution (10 mL) and methanol (20 mL) was heated to reflux temperature for 1 hour. heat. The mixture is diluted with water (300 mL) and washed with dichloromethane (3X 200mL). The aqueous layer was acidified to pH 2 with concentrated hydrochloric acid and extracted 3X with ethyl acetate. 200 mL), wash the extract with saline solution 2x200 mL), dry Mg5O 4) Evaporate. The residue was extracted using 2% tethanol in dinochloromethane as the eluent. Chromatography on silica gel gives the title compound. Melting point 140 ~1°C (ethyl acetate/hexane).
’ＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ８） ２．１０（３Ｈ１ｓ）＋２．７７ （ＩＨ，ｄｄ）： ２．９９ （ＩＨ，、ｄ ｄ）；３．２３ （３Ｈ，ｓ）；３．４０ （ＩＨ，ｄｄ）；３．８７ （２Ｈ ，ｔ）：４．２１ （２Ｈ，ｔ）： ６．８３ （２Ｈ，ｄ）； ６．９０〜７ ．４０（６Ｈ，複合）、１２．４８（１１］、ブロード、Ｄ２０と交換） 実施例１５ ３− ［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ〕エト キン］フェニル］ −２−（メチルチオ）プロパンアミド方法Ａ ３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（メチルチオ）プロパンアミドがら標記 化合物（融点１２１〜２℃（酢酸エチル／ヘキサン））を実施例１３（方法Ａ） に記載した方法と類似の方法により調製する。'HNMRδ (DMSO-d8) 2.10 (3H1s) + 2.77 (IH, dd): 2.99 (IH,, d d); 3.23 (3H, s); 3.40 (IH, dd); 3.87 (2H , t): 4.21 (2H, t): 6.83 (2H, d); 6.90-7 ．． 40 (6H, combined), 12.48 (11], broad, exchanged with D20) Example 15 3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino]etho quin]phenyl]-2-(methylthio)propanamide Method A 3-(4-hydroxyphenyl)-2-(methylthio)propanamide The compound (melting point 121-2°C (ethyl acetate/hexane)) was prepared in Example 13 (Method A). Prepared by a method similar to that described in .
’ＨＮＭＲ６ｉ（ＤＭＳＯ−ｄｉ） ２．０５（３Ｈ１ｓ）；２．７０ （ＩＨ，ｄｄ）＋３．００ （ＩＨ，ｄｄ） ：３．２２ （３ＨＳｓ）：３．３１ （ＩＨＳｄｄ）；３．８７ （２Ｈ，ｔ ）：４．２１ （２Ｈ，ｔ）； ６．８３ （２ＨＳｄ）＋ ６．８８ （ＩＨ Ｓｓ、ＤｘＯと交換）；６．９５〜７．４５（７１−１、複合：Ｄ２０．！ＪＩ ’ＪＩＬＴ６Ｈに減少）方法Ｂ 方法Ａにより調製したものと同一の標記化合物を、工程１ｏにおいて記載したの と類似の方法により、３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ− メチルアミ／］エトキンコフェニル］ −２−（メチルチオ）プロパン酸メチル およびアンモニア水溶液から調製する。'HNMR6i (DMSO-di) 2.05 (3H1s); 2.70 (IH, dd) + 3.00 (IH, dd) :3.22 (3HSs):3.31 (IHSdd);3.87 (2H,t ): 4.21 (2H, t); 6.83 (2HSd) + 6.88 (IH Ss, replaced with DxO); 6.95-7.45 (71-1, composite: D20.!JI 'Reduced to JILT6H) Method B The same title compound prepared by Method A was prepared as described in Step 1o. 3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N- Methylamide/]ethquincophenyl]-2-(methylthio)methyl propanoate and aqueous ammonia solution.
実施例１６ ３− ［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エト キン］フェニル］−２−メルカプトプロパン酸５− ［４−［２−［Ｎ −（２ −ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチノげミノ〕エトキン］〉ンジル］−２，４−チ アゾリジンジオン（ヨーロッパ特許出願公開第０３０６２２８号） （１，０ｇ ）の１０％水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下で１．７ ５時間還流加熱する。混合物を冷却し、濃塩酸で酸性化してｐＨ３にし、酢酸エ チル（３００ｍＬ）で抽出する。有機溶液を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥 しくＭｇ５Ｏ＜）、蒸発させる。残渣を沸騰酢酸エチル中に再溶解し、濾過し、 放冷して結晶化させて標記化合物を得る。融点１５４〜６℃。Example 16 3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino]eth quin]phenyl]-2-mercaptopropanoic acid 5-[4-[2-[N-(2 -benzoxazolyl)-N-methinogemino]ethquin]>endil]-2,4-thi Azolidinedione (European Patent Application Publication No. 0306228) (1,0g ) in 10% aqueous sodium hydroxide solution (25 mL) under a nitrogen atmosphere. Heat at reflux for 5 hours. The mixture was cooled, acidified to pH 3 with concentrated hydrochloric acid, and diluted with acetic acid. Extract with chill (300 mL). Wash the organic solution with brine (100 mL) and dry. Mg5O<) and evaporate. The residue was redissolved in boiling ethyl acetate, filtered and The mixture is allowed to cool and crystallize to obtain the title compound. Melting point 154-6°C.
’ＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ２．８１ （ＩＨＳｄｄ）； ３．０３ （ＩＨＳｄｄ）： ３．２２ （３Ｈ ，ｓ）； ３．３１（ＩＨ，ブロード、Ｄ２０と交換） ； ３．５３ （ＩＨ ，ｄｄ）； ３．８７ （２Ｈ。'HNMRδ (DMSO-d6) 2.81 (IHSdd); 3.03 (IHSdd): 3.22 (3H ,s); 3.31 (IH, broad, exchanged with D20); 3.53 (IH , dd); 3.87 (2H.
ｔ）： ４．２２ （２Ｈ，ｔ）； ６．８４ （２Ｈ，ｄ）； ６．９５〜７ ．４０ （６Ｈ。t): 4.22 (2H, t); 6.84 (2H, d); 6.95-7 ．． 40 (6H.
複合） 、１２．６０ （ＬＨ，ブロード、Ｄ、Ｏと交換）実施例１７ ２−（アセチルチオ）−３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ −メチルアミノ〕エトキシ］フェニル］プロパン酸メチル３− ［４−［２−［ Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］フェニル］−２ −ブロモプロパン酸メチル（１，２５ｇ）、チオ酢酸カリウム（０，５ｇ）およ び乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下に８ ０℃で１８時間加熱する。混合物を水（ＩＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出する （３Ｘ２５０ｍＬ）。合した酢酸エチル溶液を水（３Ｘ２５０ｍＬ）および食塩 水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ＜） 、蒸発させる。残渣を、４ ０％ヘキサン中酢酸エチルを溶出液として用いたシリカゲル上クロマトグラフィ ーにかけて、ガム状の標記化合物を得る。Composite), 12.60 (exchanged with LH, broad, D, O) Example 17 2-(acetylthio)-3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N -methylamino]ethoxy]phenyl]methylpropanoate 3-[4-[2-[ N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino]ethoxy]phenyl]-2 - Methyl bromopropanoate (1.25 g), potassium thioacetate (0.5 g) and and dry N,N-dimethylformamide (15 mL) under a nitrogen atmosphere. Heat at 0°C for 18 hours. Dilute the mixture with water (IL) and extract with ethyl acetate. (3X250mL). The combined ethyl acetate solution was dissolved in water (3 x 250 mL) and salt. Wash with water (500 mL), dry and evaporate to Mg5O. Residue, 4 Chromatography on silica gel using 0% ethyl acetate in hexane as eluent The title compound is obtained in the form of a gum.
’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１３） ・ ２．３１ （３ＨＳｓ）； ２．９４ （ＩＨ，ｄｄ）＋ ３．１６ （ＬＨ， ｄｄ）： ３．３５ （３Ｈ，ｓ）：３．６５ （３Ｈ，ｓ）；３．９４ （２ ＨＳｔ）；４．２４ （２Ｈ。'HNMRδ (CDC13)・ 2.31 (3HSs); 2.94 (IH, dd) + 3.16 (LH, dd): 3.35 (3H, s): 3.65 (3H, s); 3.94 (2 HSt); 4.24 (2H.
ｔ）； ４．３８ （ＩＨ，ｔ）： ６．７９ （２ＨＳｄ）； ６．９５〜７ ．４０ （６Ｈ。t); 4.38 (IH, t): 6.79 (2HSd); 6.95-7 ．． 40 (6H.
複合） 実施例１８ ３−［４−［２−［Ｎ−（２−ペンゾキサゾリルシーＮ−メチルアミノ］エトキ ノコフェニル］ −２−（２−アミノエチルチオ）プロパン酸２− ［４−［２ −［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノコエトキ／］フェニルコ バーヒドロ−１，４−チアジン−３−オン（０，７５ｇ）の１０％水酸化ナトリ ウム水溶液（２，８ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下で１時間還流温度に加軌する。composite) Example 18 3-[4-[2-[N-(2-penzoxazolyl-N-methylamino]ethoxy) nocophenyl]-2-(2-aminoethylthio)propanoic acid 2-[4-[2 -[N-(2-benzoxazolyl)-N-methylaminochoethoxy/]phenylco Barhydro-1,4-thiazin-3-one (0,75 g) in 10% sodium hydroxide The solution in aqueous solution (2.8 mL) is heated to reflux temperature under nitrogen atmosphere for 1 hour.
混合物を冷却し、濃塩酸でｐＨ６，５に酸性化する。得られた沈殿を水（６０ｍ Ｌ）および酢酸エチル（７０ｍＬ）で洗浄し、真空中で７０℃で乾燥して、標記 化合物を得る。融点２００〜２０１℃。The mixture is cooled and acidified to pH 6.5 with concentrated hydrochloric acid. The obtained precipitate was poured into water (60 m L) and ethyl acetate (70 mL) and dried in vacuo at 70°C to give the title Obtain the compound. Melting point: 200-201°C.
’ＨＮＮＩＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ、○）２５７〜２．６７（２ｇ１複合）＋ ２．７８ （ＬＨ１複合）；２．９０〜３．０２（２■（、複合）；３．０７ （ＬＨ，ｄｄ）：３．２２ （３Ｈ，ｓ）；３．２４ （ＩＨ，ｔ）： ３．８ ８ （２ＨＳ Ｄ ； ４．２１ （２Ｈ１ｔ）１６．８０ （２Ｈ，ｄ）＋７ ．０１（コＨ，ｄｔ）＋７．１０〜７．１７（３Ｈ，複合）： ７．２７ （Ｌ Ｈ。'HNNIRδ (DMSO-d6+D, ○) 257-2.67 (2g1 composite) + 2.78 (LH1 composite); 2.90-3.02 (2■ (, composite); 3.07 (LH, dd): 3.22 (3H, s); 3.24 (IH, t): 3.8 8 (2HS D; 4.21 (2H1t) 16.80 (2H, d) +7 ．． 01 (koH, dt) + 7.10~7.17 (3H, composite): 7.27 (L H.
ｄｄ）： ７．３７ （ＩＨ，ｄ） 実施例１９ ３− ［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エト キン］フェニル３−２− （フェニルチオ）プロパン酸メチルチオフェノール（ ０，９２ｍＬ）を、水冷し、撹拌した水素化ナトリウム（６０％油中分散液、０ ．３８ ｇ）の乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中野濁液にゆっ くり添加する。３− ［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチ ルアミノ］エトキシ］フェニル］−２−ブロモプロパン酸メチル（３゜８５ｇ） のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中溶液を添加する前に、混合物を ３０分か（ブて室温まで昇温させ、混合物を８０℃で７２時間加熱し、冷却し、 水（ＩＬ）で希釈する。混合物を酢酸エチルで抽出しく３Ｘ２５０ｍＬ）、合し た有機溶液を水（３Ｘ Ｉ Ｌ）および食塩水（ＩＬ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ ５ＯＪ、蒸発させる。残渣を、溶出液として１％メタノールより２％メタノール ／ジクロロメタン勾配を用いたシリカゲル上クロマトグラフィーにかけて、標記 化合物を得る。融点７８〜９℃（ジクロロメタン／ヘキサン）。dd): 7.37 (IH, d) Example 19 3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino]eth quin]phenyl 3-2-(phenylthio)propanoate methylthiophenol ( 0.92 mL) was water-cooled and stirred with sodium hydride (60% dispersion in oil, 0.92 mL). ．． 38 g) of dry N,N-dimethylformamide (60 mL) was slowly added to the Nakano suspension. Add chestnuts. 3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-methy methyl ruamino]ethoxy]phenyl]-2-bromopropanoate (3°85g) The mixture was stirred before adding a solution of N,N-dimethylformamide (40 mL). Heat the mixture at 80° C. for 72 hours, cool, and warm to room temperature for 30 minutes. Dilute with water (IL). The mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 250 mL) and combined. The organic solution was washed with water (3X IL) and saline (IL), dried and the Mg Evaporate 5 OJ. The residue was diluted with 1% methanol to 2% methanol as the eluent. Chromatography on silica gel using a /dichloromethane gradient yielded the title Obtain the compound. Melting point 78-9°C (dichloromethane/hexane).
ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１３） ・ ２．９９ （ＩＨ，ｄｄ） ＋３．１１ （ＩＨ，ｄｄ） ：３．３４ （３Ｈ ，ｓ） ；３．′５６ （３Ｈ，ｓ）：３．８４ （ＬＨ，ｄｄ）；３．９２ （２Ｈ，ｔ）：４．２２ （２Ｈ，ｔ）； ６．７８ （２８％ｄ）；６．９５ 〜７．４５ （１１ＨＳ複合）実施例２０ ２−（ベンゼンスルホニル）−３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル ）−Ｎ−メチルアミノ］エトキンコフェニル］プロパン酸メチル方法Ａ ３− ［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノコエト キノコフェニル］−２−（フェニルチオ）プロパン酸メチル（１，４１ｇ）およ びメタノール（４０ｍＬ）中モノペルオキシフタル酸マグネシウム６水和物（８ ０％工業用、３．７６ ｇ）の混合物を還流温度に４８時間加熱し、次いで冷却 し、真空下で濃縮する。残さを水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し く３×１００ｍＬ）、合した酢酸エチル溶液を水（２Ｘ２００ ｍＬ） 、塩水 （１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、蒸発させる。残渣を、溶出液 として１％レジクロロメタン中タノールを用いたノリヵゲル上クロマトグラフィ ーにかけて、粘稠性ガム状の標記化合物を得、これをさらに精製せずに用いる。IHNMRδ (CDC13)・ 2.99 (IH, dd) +3.11 (IH, dd): 3.34 (3H ,s) ;3. '56 (3H, s): 3.84 (LH, dd); 3.92 (2H, t): 4.22 (2H, t); 6.78 (28% d); 6.95 ~7.45 (11HS composite) Example 20 2-(benzenesulfonyl)-3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl) )-N-methylamino]ethquincophenyl]methylpropanoate Method A 3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-methylaminocoeth Methyl mushroom phenyl]-2-(phenylthio)propanoate (1,41 g) and Magnesium monoperoxyphthalate hexahydrate (8 mL) in methanol (40 mL) 0% technical grade, 3.76 g) was heated to reflux temperature for 48 hours, then cooled. and concentrate under vacuum. The residue was diluted with water (100 mL) and extracted with ethyl acetate. (3 x 100 mL), the combined ethyl acetate solution was dissolved in water (2 x 200 mL), and brine. Wash with (100 mL), dry (Mg5O4) and evaporate. Residue, eluate Chromatography on Norica gel using 1% tethanol in dichloromethane as to give the title compound in the form of a viscous gum, which is used without further purification.
’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩｇ）： ３．１３ （ＩＨ，ｄｄ） ：３．３１ （ＬＨ，ｄｄ） ＋３．３２ （３Ｈ ，ｓ） ；３．５１ （３Ｈ，ｓ）：３．９２ （２ＨＸｔ）；４．１８ （Ｌ Ｈ，ｄｄ）；４．２０ （２Ｈ１＋）＋ ６．７６ （２Ｈ，ｄ）： ６．９０ 〜７．９０ （ＩＩＨ１複合）方法Ｂ 標記化合物は、２−（ベンゼンスルホニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル） プロパン酸メチルからも実施例１３（方法Ａ）に記載した方法と類似の方法によ り調製され、これは前記方法へにより調製したものと同一である。'HNMRδ (CDCIg): 3.13 (IH, dd): 3.31 (LH, dd) +3.32 (3H , s); 3.51 (3H, s): 3.92 (2HXt); 4.18 (L H, dd); 4.20 (2H1+) + 6.76 (2H, d): 6.90 ~7.90 (IIH1 composite) Method B The title compound is 2-(benzenesulfonyl)-3-(4-hydroxyphenyl) Methyl propanoate was also prepared using a method similar to that described in Example 13 (Method A). This is the same as that prepared by the method described above.
実施例２１ ２−（ベンゼンスルホニル）−３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル ）−Ｎ−メチルアミノ］エトキン］フェニル］プロパン酸’ＨＮＭＲδ（ＤＭＳ Ｏ−ｄａ） ２−（ベンゼンスルホニル）−３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル ）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］フェニル］プロパン酸メチル（０，９４ｇ） 、１０％水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）およびメタノール（１５ｍＬ）の混 合物を室温で１時間撹拌する。水（４００ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメ タンで抽出する（２×２００ｍＬ）。水性層を濃塩酸で酸性化してｐＨ２にし、 酢酸エチルで抽出する（３×２００ｍＬ）。合した酢酸エチル層を食塩水（２ｏ ＯｍＬ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、蒸発させる。得られた固体を酢酸エ チルから再結晶して、標記化合物を得る。融点１９３〜６℃。Example 21 2-(benzenesulfonyl)-3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl) )-N-methylamino]ethchin]phenyl]propanoic acid'HNMRδ (DMS O-da) 2-(benzenesulfonyl)-3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl) )-N-methylamino]ethoxy]phenyl]methylpropanoate (0.94g) , a mixture of 10% aqueous sodium hydroxide solution (5 mL) and methanol (15 mL). The mixture is stirred at room temperature for 1 hour. Water (400 mL) was added and the mixture was dissolved in dichloromethane. Extract with a tube (2 x 200 mL). The aqueous layer was acidified to pH 2 with concentrated hydrochloric acid; Extract with ethyl acetate (3 x 200 mL). The combined ethyl acetate layers were diluted with brine (20 Wash with OmL), dry Mg5O4) and evaporate. The obtained solid was evaporated with acetic acid. Recrystallization from chill gives the title compound. Melting point: 193-6°C.
ＩＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯｄａ） ３．００ （ＩＨＳｄｄ） ； ３．１５ （ＩＨＳｄｄ） ；３．２０ （３ Ｈ，ｓ） ：３．Ｊ３６ （２Ｈ，ｔ）；４．２０ （２ＨＳｔ）；４．４５ （ＩＨＳｄｄ）；６．７５〜８゜００（１３Ｈ，複合）、１３．２０ （ＩＨ， ブロード、Ｄ、０と交換）実施例２２ ３− ［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノコエト キノコフェニル］ −２−（フェニルチオ）プロパン酸標記化合物（融点＝１４ ４〜７℃）を実施例２１に関して記載した方法と同様の方法により３− ［４− ［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノコエトキノコフェニ ル］ −２−（フェニルチオ）プロパン酸メチルから調製する。IHNMRδ (DMSOda) 3.00 (IHSdd); 3.15 (IHSdd); 3.20 (3 H, s): 3. J36 (2H, t); 4.20 (2HSt); 4.45 (IHSdd); 6.75-8°00 (13H, composite), 13.20 (IH, Broad, D, replaced with 0) Example 22 3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-methylaminocoeth mushroom phenyl]-2-(phenylthio)propanoic acid title compound (melting point = 14 4-7°C) by a method similar to that described for Example 21. [2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-methylaminochoethomycetate prepared from methyl 2-(phenylthio)propanoate.
実施例２４ ３．００ （ＩＨ，ｄｄ）；３．１５ （ＩＨ，ｄｄ）；３．２０ （３Ｈ，ｓ ）；３．８６ （２ＨＳ ｔ）；４．１９ （２ＨＳ ｔ）；４．４６ （ＩＨ ，ｄｄ）；６．８１ （２Ｈ，ｄ）＋ ６．９０〜７．４０ （６Ｈ，複合）； ７．６０〜８．００ （５Ｈ，複合）：１３．２５ （ＩＨ，ブロード、Ｄ、Ｏ と交換）実施例２３ ３− ［／Ｉ−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノコエ トキノコフェニル］ −２−（４−メチルフェニルチオ）プロパン酸メヂルｐ− チオクレゾール（０，４３ｇ）を、水冷し、撹拌した水素化ナトリウム（６０％ 油中分散液、０．１４ ｇ）の乾燥Ｎ、 Ｎ−ジメチルホルムアミド（２３ｍＬ ）中管濁液に窒素雰囲気下でゆっくり添加する。３− ［４−［２−［Ｎ−（２ −ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノコエトキノコフェニル］−２−クロロ プロパン酸メチル（１，３１ｇ）の乾ｆｆ１Ｎ、 Ｎ−ジメチルホルムアミド（ １６ｍＬ）中温液を添加する前に、混合物を３０分かけて室温まで昇温させ、混 合物を室温でさらに１２時間撹拌する。酢酸エチルで抽出（３×１００ｍＬ）す る前に反応混合物を水（３７５ｍＬ）で希釈する。合した酢酸エチル層を水で洗 浄しく３×１００ｍＬ） 、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、蒸発させる。残渣を６０％ 酢酸エチル中ヘキサンを溶出液として用いたノリ力ゲル上クロマトグラフィーに 付して、標記化合物を得る。これは放置すると凝固する。融点８８６〜９０１℃ 。Example 24 3.00 (IH, dd); 3.15 (IH, dd); 3.20 (3H, s ); 3.86 (2HS t); 4.19 (2HS t); 4.46 (IH , dd); 6.81 (2H, d) + 6.90-7.40 (6H, composite); 7.60-8.00 (5H, composite): 13.25 (IH, Broad, D, O Example 23 3-[/I-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-methylaminocoe Tokina phenyl]-2-(4-methylphenylthio)propanoate p- Thiocresol (0.43 g) was added to water-cooled and stirred sodium hydride (60% Dispersion in oil, 0.14 g) of dry N,N-dimethylformamide (23 mL ) Add slowly to the medium tube suspension under nitrogen atmosphere. 3-[4-[2-[N-(2 -benzoxazolyl)-N-methylaminochoethochondrophenyl]-2-chloro Dry ff1N of methyl propanoate (1.31g), N-dimethylformamide ( 16 mL) Allow the mixture to warm to room temperature for 30 minutes and mix before adding the warm liquid. The mixture is stirred for a further 12 hours at room temperature. Extract with ethyl acetate (3 x 100 mL). Dilute the reaction mixture with water (375 mL) before diluting. Wash the combined ethyl acetate layers with water. Clean (3 x 100 mL), dry Mg5O4) and evaporate. 60% residue Chromatography on a glue gel using hexane in ethyl acetate as eluent The title compound is obtained. This will solidify if left unattended. Melting point 886-901℃ .
電ＨＮＭＲδ（ＣＤｃｔ３）。Electron HNMRδ (CDct3).
２．３２（３Ｈ１ｓ）： ２．９２−３．３１ （２１−１，ｍ）： ３．３４ （３Ｈ１Ｓ）、３．５７（３Ｈ１ｓ）： ３．７６ （ＩＨ，ｄｄ）＋ ３． ９３ （２＋１、ｔ）；４．２２（２Ｈ，ｔ） ： ６．７６〜７．３７ （１ ２Ｈ，複合）３− ［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチル アミノコエトキノコフェニル］ −２−（４−メチルフェニルチオ）−プロパン 酸実施例２３に記載したのと同様の方法により、３− ［４−［２−［Ｎ−・（ ２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノコエトキノコフェニル］−２−クロ ロプロパン酸メチルおよび４−メトキシチオフェノールからガム状の標記化合物 を調製する。2.32 (3H1s): 2.92-3.31 (21-1, m): 3.34 (3H1S), 3.57 (3H1s): 3.76 (IH, dd) + 3. 93 (2+1, t); 4.22 (2H, t): 6.76-7.37 (1 2H, complex) 3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-methyl Aminochoethomushroom phenyl]-2-(4-methylphenylthio)-propane Acids By a method similar to that described in Example 23, 3-[4-[2-[N-. 2-benzoxazolyl)-N-methylaminochoethochondrophenyl]-2-chloro Gum-like title compound from methyl lopropanoate and 4-methoxythiophenol Prepare.
’Ｔ（ＮＭＲδ（ＣＤＣＩｓ） ２．９１〜３．１０ （２Ｈ，ｍ）： ３．３４ （３Ｈ，ｓ）： ３．５６ （３Ｈ，ｓ）；３．６９ （ＩＨ，ｄｄ）； ３．７９ （３Ｈ，ｓ）； ３． ９３ （２Ｈ，ｔ）； ４．２３（２１（、ｔ）＋６．７７〜７．４１（１２Ｈ １複合）実施例２６ ３− ［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノコエト キノコフェニル］ −２−（４−メトキンフェニルチオ）−プロパン酸実施例２ ４に記載したのと同様の方法により、３− ［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキ サゾリル）−Ｎ−メチルアミノコエトキノコフェニル］ −２−（４−メトキノ フェニルチオ）プロパン酸メチルから標記化合物（融点：１３７．１〜１４０１ ℃（トルエン））を調製する。'T(NMRδ(CDCIs) 2.91-3.10 (2H, m): 3.34 (3H, s): 3.56 (3H, s); 3.69 (IH, dd); 3.79 (3H, s); 3. 93 (2H, t); 4.23 (21 (, t) + 6.77~7.41 (12H 1 composite) Example 26 3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-methylaminocoeth Mushroom phenyl]-2-(4-methquinphenylthio)-propanoic acid Example 2 3-[4-[2-[N-(2-benzoki sazolyl)-N-methylaminochoethochinophenyl]-2-(4-methocino From methyl phenylthiopropanoate to the title compound (melting point: 137.1-1401 °C (toluene)).
’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩｓ） ３．０３ （２Ｈ，？Ｘ合）； ３．２５ （３ＨＳｓ）； ３．６７〜３．９ ０ （８Ｈ，複合）＋６．６６−７．５２ （１２Ｈ，複合）；９．００ （Ｉ Ｈ、フロート、Ｄｔｏと交換）実施例２７ ３− ［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノコエト キノコフェニル］ −２−（４−クロロフェニルチオ）プロパン酸メチル実施例 ２３に記載したのと同様の方法により、３− ［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾ キサゾリル）−Ｎ−メチルアミノコエトキノコフェニル］−２−クロロプロパン 酸メチルおよび４−クロロチオフェノールからガム状の標記化合物を調製する。'HNMRδ (CDCIs) 3.03 (2H, ?X combination); 3.25 (3HSs); 3.67-3.9 0 (8H, combined) + 6.66-7.52 (12H, combined); 9.00 (I H, float, replaced with Dto) Example 27 3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-methylaminocoeth Mushroom phenyl]-2-(4-chlorophenylthio)propanoate methyl Example 23, 3-[4-[2-[N-(2-benzo (xazolyl)-N-methylaminocoethochonachophenyl]-2-chloropropane The title compound is prepared in the form of a gum from methyl acid and 4-chlorothiophenol.
’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣｔ、） ２．９４〜３．１５ （２ＨＳｍ） ： ３．３４ （３Ｈ％ｓ） ； ３．５ ８ （３ＨＳｓ） ；３．８６ （ＩＨ，ａｄ） ： ３．９３ （２ＨＳｔ） ； ４．２３ （２Ｈ，ｔ） ； ６．７８〜７．３７ （１２Ｈ，複合） 実施例２８ ３− Ｃ４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチノげミノ〕エト キン］フェニル］ −２−（４−クロロフェニルチオ）プロパン酸実施例２４に 記載したのと同様の方法により、３− ［４−［２−：Ｎ−（２−ベンゾキサゾ リル）−Ｎ−メチルアミノコエトキノコフェニル］−２−（４−クロロフェニル チオ）プロパン酸メチルから標記化合物（融点 １５６．１〜１５７．４℃（ト ルエン））を調製する。'HNMRδ(CDCt,) 2.94-3.15 (2HSm): 3.34 (3H%s); 3.5 8 (3HSs); 3.86 (IH, ad): 3.93 (2HSt) ; 4.23 (2H, t); 6.78-7.37 (12H, composite) Example 28 3-C4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-methinogemino]etho [Chin]phenyl]-2-(4-chlorophenylthio)propanoic acid Example 24 By a method similar to that described, 3-[4-[2-:N-(2-benzoxazo lyl)-N-methylaminochoethochondrophenyl]-2-(4-chlorophenyl) From methyl thiopropanoate to the title compound (melting point 156.1-157.4°C Prepare luene).
’ＨＮＭＲ６（ＣＤＣＩｓ） ３．１０ （２Ｈ，１合）；３．２６ （３ＨＳｓ）；３．６４〜３．９４ （ ５Ｈ，複合）；６６７〜７．４８ （１２Ｈ１複合）；交換可能なプロトンは見 られない。'HNMR6 (CDCIs) 3.10 (2H, 1 go); 3.26 (3HSs); 3.64-3.94 ( 5H, complex); 667-7.48 (12H1 complex); exchangeable protons are not seen I can't do it.
実施例２９ ３− ［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノコエト キノコフェニル］ −２−（２−プロピルチオ）プロパン酸メチル実施例２３に 記載したのと同様の方法により、３− ［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾ リル）−Ｎ−メチルアミノコエトキノコフェニル］−２−クロロプロパン酸メチ ルおよび２−プロパンチオールからガム状の標記化合物を調製する。Example 29 3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-methylaminocoeth Mushroom phenyl]-2-(2-propylthio)propanoate methyl Example 23 By a method similar to that described, 3-[4-[2-[N-(2-benzoxazo Methyl)-N-methylaminochoethochondrophenyl]-2-chloropropanoate The title compound is prepared in the form of a gum from alcohol and 2-propanethyl.
’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩｇ） １．２６ （６Ｈ，ｍ）； ２．８９〜３．０９ （３Ｈ１複合）； ３．３４ （３ＨＳｓ）＋３．５１ （ＩＨ，ｄｄ）： ３．６５ （３Ｈ，ｓ）； ３ ．９３ （２Ｈ，ｔ）： ４．２３ （２Ｈ，ｔ）；６．７８〜７．３７ （８ Ｈ１複合）実施例３０ ３− ［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノコエト キノコフェニル］ −２−（２−プロピルチオ）プロパン酸実施例２４に記載し たのと同様の方法により、３− ［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル） −Ｎ−メチルアミノコエトキノコフェニル］−２−（２−プロピルチオ）プロパ ン酸メチルから標記化合物（融点：１４３．９〜１４４８（トルエン））を調製 する。'HNMRδ (CDCIg) 1.26 (6H, m); 2.89-3.09 (3H1 composite); 3.34 (3HSs) + 3.51 (IH, dd): 3.65 (3H, s); 3 ．． 93 (2H, t): 4.23 (2H, t); 6.78-7.37 (8 H1 composite) Example 30 3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-methylaminocoeth Mushroom phenyl]-2-(2-propylthio)propanoic acid described in Example 24 3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)] -N-methylaminochoethochondrophenyl]-2-(2-propylthio)propyl The title compound (melting point: 143.9-1448 (toluene)) was prepared from methyl chloride. do.
’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣｌ２） １．２５〜１．３３ （６Ｈ，ｍ）： ２．８９ （ＩＨ，ｄｄ）： ３．０６ 〜３．１８ （２Ｈ１複合）： ３．３０ （３Ｈ，ｓ）； ３．５９ （ＩＨ Ｓｄｄ）； ３．７８〜４．０６（４Ｈ１複合）：６．７２〜７．３６ （８Ｈ ，複合）；交換可能なプロトンは見られない。'HNMRδ (CDCl2) 1.25-1.33 (6H, m): 2.89 (IH, dd): 3.06 ~3.18 (2H1 composite): 3.30 (3H,s); 3.59 (IH Sdd); 3.78-4.06 (4H1 composite): 6.72-7.36 (8H , complex); no exchangeable protons are seen.
実施例３１ ３−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ＝（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］フェ ニル］−２−メルカプトプロパン酸 ５− ［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベ ンジル］−２，４−チアゾリジンジオン（ヨーロッパ特許出願公開第０３０６２ ２８号）（３，４ｇ）の１０％水素化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）中溶液を 還ｌ１ｉｔ’ｌＡ度で６時間加熱する。混合物を希塩酸で酸性化してｐＨ６にし 、酢酸エチルで抽出する（２Ｘ１００ｍＬ）。合した酢酸エチル眉を軟燥しくＭ ｇ Ｓ Ｏ４）、蒸発させる。残さをメタノールから結晶化して標記化合物を得 る。融点１１０〜１１４℃。Example 31 3-[4-[2-[N-methyl-N=(2-pyridyl)amino]ethoxy]phene Nyl]-2-mercaptopropanoic acid 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]base ]-2,4-thiazolidinedione (European Patent Application Publication No. 03062) No. 28) (3.4 g) in 10% aqueous sodium hydride solution (100 mL). Heat for 6 hours at 11°C. Acidify the mixture with dilute hydrochloric acid to pH 6. , extracted with ethyl acetate (2×100 mL). Soften the combined ethyl acetate eyebrows. g S O4) and evaporate. The residue was crystallized from methanol to obtain the title compound. Ru. Melting point: 110-114°C.
’ＨＮＭＲδ（ＤＭＳ○−ｄ６） ２．８３ （ＩＨ，ｄｄ）＋２．９８〜３．０７（５Ｈ１複合、ＤｚＯと交換に より４Ｈに減少）；３．５４ （ＩＨＳｄｄ）；３．８８ （２ＨＳｔ）；４． １０ （２ＨＳｔ）：６．５８ （ＬＨ，ｄｄ）；６．６７ （ＬＨ，複合）： ６．８４ （２Ｈ，ｄ）： ７゜１３ （２ＨＳｄ）； ７．５１ （ＩＨ， 複合）； ８．０６ （ＬＨ，ｄｄ）：１２．５〜１３．０（ＬＨ、ブロード、 Ｄ２０と交換）実施例３２ ３− ［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノコエト キノコフェニル］ −２−（２−ビリツルチオ）プロパン酸メチル水素化ナトリ ウム（６０％油中分散液： ０．２１ ｇ）を、撹拌し、水冷した２−メルカプ トピリジン（０，５７ｇ）の乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中 溶液に、窒素雰囲気下で添加する。３− ［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサ ゾリル）−Ｎ−メチルアミノコエトキシ］フェニル］−２−クロロプロパン酸メ チル（２，ＯＯｇ）のＮ、Ｎ−ツメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中溶液を添加 する前に、混合物を０℃で１時間撹拌する。得られた混合物を０℃で３０分間撹 拌し、８０℃で１８時間加熱した後、周囲温度で４８時間放置する。'HNMRδ (DMS○-d6) 2.83 (IH, dd) + 2.98 to 3.07 (5H1 composite, in exchange for DzO (decreased to 4H); 3.54 (IHSdd); 3.88 (2HSt); 4. 10 (2HSt): 6.58 (LH, dd); 6.67 (LH, composite): 6.84 (2H, d): 7°13 (2HSd); 7.51 (IH, composite); 8.06 (LH, dd): 12.5-13.0 (LH, broad, Replaced with D20) Example 32 3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-methylaminocoeth mushroom phenyl]-2-(2-birituruthio)propanoate methyl hydride sodium (60% dispersion in oil: 0.21 g) was stirred and water-cooled. Topyridine (0,57 g) in dry N,N-dimethylformamide (25 mL) Add to the solution under nitrogen atmosphere. 3-[4-[2-[N-(2-benzoxa zolyl)-N-methylaminocoethoxy]phenyl]-2-chloropropanoic acid Add a solution of chill (2,00 g) in N,N-trimethylformamide (50 mL) The mixture is stirred at 0° C. for 1 hour before heating. The resulting mixture was stirred at 0°C for 30 min. Stir and heat at 80° C. for 18 hours, then leave at ambient temperature for 48 hours.
溶媒を蒸発させ、残さを水（ＩＬ）中に懸濁し、酢酸エチルで抽出する（３×４ ００ｍＬ）。合した酢酸エチル層を水（３ｘｌＬ）および食塩水（ＩＬ）で洗浄 し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、蒸発させる。得られたガム状物を、溶出液として２ ゜５より１０％酢酸エチル／ンクロロメタン勾配を用いたノリ力ゲル上クロマト グラフィーに付す。続いてさらに１，５％ジンクロロメタン中タノールを溶出液 として用いたノリ力ゲル上クロマトグラフィーにより、ガム状の標記化合物を得 る。The solvent is evaporated and the residue is suspended in water (IL) and extracted with ethyl acetate (3x4 00mL). Wash the combined ethyl acetate layers with water (3x1L) and brine (IL). Then dry Mg5O4) and evaporate. The obtained gum-like substance was used as an eluent for 2 Chromatography on glue gel using 10% ethyl acetate/chloromethane gradient from 5°C. Attach to graph. Subsequently, the eluent was further 1.5% ethanol in chloromethane. The title compound in the form of a gum was obtained by chromatography on a glue gel using Ru.
’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩり ３．１２ （ＩＨ，ｄｄ）＋ ３．２３ （ＬＨ，ｄｄ）； ３．３３ （３Ｈ ，ｓ）： ３．６３ （３Ｈ，ｓ）； ３．９２ （２ＨＳ ｔ）；４．２３ （２Ｈ，ｔ）＋４．８１ （ＬＨ。'HNMRδ (CDCI) 3.12 (IH, dd) + 3.23 (LH, dd); 3.33 (3H , s): 3.63 (3H, s); 3.92 (2HS t); 4.23 (2H, t)+4.81 (LH.
ｔ）； ６．７９ （２ＨＳｄ）： ７．００ （２Ｈ，複合）＋７．１０〜７ ．２０（４Ｈ。t); 6.79 (2HSd): 7.00 (2H, composite) +7.10~7 ．． 20 (4H.
複合） ； ７．２５ （Ｈ（、ｄ）； ７．３５ （ＩＨＳｄ）； ７．４５ （ＬＨ，ｄｔ）；８．４０ （ＩＨ，ｄｄ） 工程１ ３− ［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）Ｎ−メチルアミノコエトキ ー７］フエニル］プロパン酸メチル 水素化ナトリウム（６０％油中分散液；２．５１ｇ）を、撹拌し、水冷した３− （４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル（１０，２５ｇ）の乾燦Ｎ、Ｎ− ツメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下で数回に分けて添 加する。２− ［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノコエタノー ルメタンスルホニルエステル（ヨーロッパ特許出願公開第０３０６２２８号）（ １５、３９ｇ）のＮ、 Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中溶液を添加 する前に、混合物を室温で４０分間撹拌する。混合物を８０℃で２３．５時間加 熱し、冷却し、真空下で濃縮し、水（Ｉ Ｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出する （３Ｘ４００ｍＬ）。合した有機抽出物を水（２ｘｌＬ）および食塩水（ＩＬ） で洗浄し、乾燥しくＭｇ５ＯＪ、蒸発させる。残さを、溶出液として１．５％酢 酸エチル／ジクロロメタンを用いた／す力ゲル上クロマトグラフィーにかけ、標 記化合物を得る。融点５１〜２℃。composite); 7.25 (H(,d); 7.35 (IHSd); 7.45 (LH, dt); 8.40 (IH, dd) Process 1 3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)N-methylaminocoethyl] -7] Methyl phenyl]propanoate Sodium hydride (60% dispersion in oil; 2.51 g) was added to a stirred, water-cooled 3- Dry sintering of methyl (4-hydroxyphenyl)propanoate (10.25g) N,N- Add to the solution in methylformamide (100 mL) in several portions under nitrogen atmosphere. Add. 2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-methylaminocoethanol Rumethanesulfonyl ester (European Patent Application Publication No. 0306228) ( 15, 39 g) in N,N-dimethylformamide (150 mL) was added. The mixture is stirred at room temperature for 40 minutes before addition. The mixture was heated at 80°C for 23.5 hours. Heat, cool, concentrate under vacuum, dilute with water (IL) and extract with ethyl acetate. (3X400mL). The combined organic extracts were dissolved in water (2x1L) and saline (IL). Wash with dry Mg5OJ and evaporate. The residue was diluted with 1.5% vinegar as an eluent. The standard was chromatographed on a force gel using ethyl acid/dichloromethane. The following compound is obtained. Melting point: 51-2°C.
’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣｈ） ２．５８ （２Ｈ，ｔ）；２．８８ （２Ｈ，ｔ）；３．３４ （３Ｈ，ｓ）； ３．６５（３Ｈ，ｓ）；３．９３ （２Ｈ，ｔ）；４．２３ （２Ｈ，、ｔ）； ６．８１ （２Ｈ１ｄ）；６．９０〜７．４５ （６Ｈ，複合）工程２ ２−クロロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル三臭化ホウ素− 亜硫酸ジメチル錯体（９，４ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液を１０ 分かけて、撹拌し、水冷した３−（４−ベンジルオキシル）フェニル−２−クロ ロプロパン酸メチル（６，０８ｇ） （国際特許出願公開第ＷＯ９１０１３３７ 号）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に添加する。混合物を０℃で３０分間 撹拌し、さらに１時間還流温度に加熱し、冷却し、水（３００ｍＬ）で希釈する 。分液し、水性層をジクロロメタンで抽出する（２ｘｌＯＯｍＬ）。'HNMRδ (CDCh) 2.58 (2H, t); 2.88 (2H, t); 3.34 (3H, s); 3.65 (3H, s); 3.93 (2H, t); 4.23 (2H,, t); 6.81 (2H1d); 6.90-7.45 (6H, composite) Step 2 Methyl 2-chloro-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate boron tribromide- A solution of dimethyl sulfite complex (9.4 g) in dichloromethane (100 mL) was diluted with 10 3-(4-benzyloxyl)phenyl-2-chloro, stirred and water-cooled for several minutes. Methyl ropropanoate (6.08g) (International Patent Application Publication No. WO9101337 No.) in dichloromethane (50 mL). Mixture at 0°C for 30 minutes Stir and heat to reflux for an additional hour, cool and dilute with water (300 mL). . Separate and extract the aqueous layer with dichloromethane (2xlOOmL).
合した有機層を水で洗浄しく２Ｘ２００ｍＬ） 、乾燥しくＭｇＳＯ３）、蒸発 させる。残渣を１５％ジンクロロメタン中タノールを溶出液として用いたシリカ ゲル上クロマトグラフィーにかけて、標記化合物を得る。融点５７〜９℃。Wash the combined organic layers with water (2×200 mL), dry with MgSO3), and evaporate. let The residue was purified on silica using 15% ethanol in chloromethane as eluent. Chromatography on gel gives the title compound. Melting point 57-9°C.
ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩり ３．１１ （ＩＨＳｄｄ） ；３．２８ （ＩＨＳｄｄ） ；３．７３ （３Ｈ ，ｓ） ：４．４０ （ＩＨ，ｔ）； ５．３１ （ＩＨＳｓＳＤ！Ｏと交換） ；６．７７ （２Ｈ，ｄ）；７．０７ （２Ｈ，ｄ） 工程３ Ｅ−３−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキン］ フェニル］プロペン酸−２メチル ホスホノ酢酸トリメチル（５，５ｍＬ）の乾燥テトラヒドロフラン （２５ｍＬ ）中溶液を、冷却（ドライアイス／アセトン浴）した水素化ナトリウム（６０％ 油中分散液、１．３４ ｇ）のテトラヒドロフラン （１００ｍＬ）中野濁液に 窒素雰囲気下でゆっくり添加し、反応混合物のａ度が添加中０℃および１０℃間 に維持されるようにする。得られたスラリーを水浴中で冷却し、４− ［２−［ Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノコエトキシ］ベンズアルデヒド（８， ３ｇ） （ヨーロッパ特許出願公開第０３０６２２８号）のテトラヒドロフラン （１００ｍＬ）中溶液に添加する前に、１０分間撹拌する。混合物を室温で２０ 時間撹拌し、塩水（１０ｍＬ）で急冷し、真空下で濃縮する。残さを食塩水（５ ００ｍＬ）中にＶ濁し、ジクロロメタンて抽出しく３ Ｘ ３００ｍＬ） 、合 した有機層を水（ＩＬ）および食塩水（ＩＬ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏｓ） 、蒸発させる。残渣を１％レジクロロメタン中タノールを溶出液として用いてシ リカゲル上クロマトグラフィーにかけて、標記化合物を得る。融点９３〜５℃（ ジクロロメタン／ヘキサン）。IHNMRδ (CDCI) 3.11 (IHSdd); 3.28 (IHSdd); 3.73 (3H , s): 4.40 (IH, t); 5.31 (replaced with IHSsSD!O) ;6.77 (2H, d); 7.07 (2H, d) Process 3 E-3-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethquin] 2-methyl phenylpropenoate Trimethyl phosphonoacetate (5.5 mL) in dry tetrahydrofuran (25 mL) ) was cooled (dry ice/acetone bath) with sodium hydride (60% Dispersion in oil, 1.34 g) in tetrahydrofuran (100 mL) to Nakano suspension. Slowly add under nitrogen atmosphere until the temperature of the reaction mixture is between 0°C and 10°C during the addition. be maintained. The resulting slurry was cooled in a water bath and 4-[2-[ N-methyl-N-(2-pyridyl)aminocoethoxy]benzaldehyde (8, 3g) Tetrahydrofuran (European Patent Application No. 0306228) (100 mL) and stir for 10 minutes before adding to the medium solution. Mixture at room temperature for 20 Stir for an hour, quench with brine (10 mL), and concentrate under vacuum. Add the residue to saline solution (5 00 mL) and extract with dichloromethane. The organic layer was washed with water (IL) and brine (IL), dried and dried. , evaporate. The residue was sieved using 1% tethanol in dichloromethane as the eluent. Chromatography on silica gel gives the title compound. Melting point 93-5℃ ( dichloromethane/hexane).
ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩり ３．１５ （３Ｈ，ｓ）：３．８０ （３Ｈ，ｓ）；４．Ｏ’Ｏ（２Ｈ，ｔ）； ４．２７ （２ＨＳｔ）： ６．３５ （ＬＨ，ｄｄ）： ６．６０ （２Ｈ， 複合）；６．９３ （２Ｈ。IHNMRδ (CDCI) 3.15 (3H, s): 3.80 (3H, s); 4. O’O(2H,t); 4.27 (2HSt): 6.35 (LH, dd): 6.60 (2H, Composite); 6.93 (2H.
ｄ）＋７．１０〜７．８０ （４Ｈ，複合）；８．２３ （ＩＨＳｄ）工程４ ３− ［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジノリアミノ］エトキン］フ ェニル］プロパン酸メチル Ｅ−３−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ〕 フェニル］プロペン酸−２メチル（７，０Ｏｇ）をメタノール（２２０ｍＬ）中 に懸濁し、酸化白金（ＴＶ）触媒上（合計０．４４ ｇ）合計２８時間水素添加 する。d) +7.10 to 7.80 (4H, composite); 8.23 (IHSd) Step 4 3-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridinolyamino]ethquin]ph) methyl propanoate E-3-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy] 2-methyl phenyl]propenoate (7.0 Og) in methanol (220 mL) and hydrogenated over platinum oxide (TV) catalyst (total 0.44 g) for a total of 28 hours. do.
混合物を濾過助剤を通して濾過し、溶媒を蒸発させる。残さをシリカゲル上で溶 出液として１％レジクロロメタン中タノールを用いたクロマトグラフィーにかニ ーすてガム状の標記化合物を得、これをさらに精製せずに用いる。The mixture is filtered through a filter aid and the solvent is evaporated. Dissolve the residue on silica gel. Chromatography using 1% tethanol in dichloromethane as eluant - The title compound is obtained in the form of a solid gum, which is used without further purification.
’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１３） ２．５７ （２Ｈ，ｔ）：２．８７ （２Ｈ，ｔ）；３．１４ （３Ｈ，ｓ）： ３．６５（３Ｈ，ｓ）；３．９６ （２ＨＳ ｔ）：４．１４ （２Ｈ，ｔ）； ６．５２ （２Ｈ。'HNMRδ (CDC13) 2.57 (2H, t): 2.87 (2H, t); 3.14 (3H, s): 3.65 (3H, s); 3.96 (2HS t): 4.14 (2H, t); 6.52 (2H.
複合）：６．８１ （２ＨＳｄ）＋７．０７ （２Ｈ，ｄ）；７．４３ （ＩＨ ，複合）：８．１４ （ＬＨ，ｄｄｄ） 工程５ ４− ［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エト キ／］フェニル］ブタン酸メチル ４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタン酸メチルから、工程１に記載したのと同 様の工程により、油状の標記化合物を得る。composite): 6.81 (2HSd) + 7.07 (2H, d); 7.43 (IH , composite): 8.14 (LH, ddd) Process 5 4-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino]eth Methyl/]phenyl]butanoate From methyl 4-(4-hydroxyphenyl)butanoate, as described in step 1. A similar process yields the title compound as an oil.
’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩｓ） ２．００ （２Ｈ，？！［合）；２．３２ （２Ｈ，ｔ）；２．６１ （２ＨＳ ｔ）；３．３５（３Ｈ，ｓ）：３．７０ （３Ｈ，ｓ）：３．９５ （２Ｈ， ｔ）：４．２７ （２Ｈ。'HNMRδ (CDCIs) 2.00 (2H,?! [combined); 2.32 (2H, t); 2.61 (2HS t); 3.35 (3H, s): 3.70 (3H, s): 3.95 (2H, t): 4.27 (2H.
ｔ）；６．８０〜７．５０（８Ｈ，複合）工程６ 標記化合物（融点１１７〜９℃（ジクロロメタン／ヘキサン））を３− ［４− ［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノコエトキン］フェニ ル］プロパン酸メチルか呟実施例６に記載したのと同様の方法で調製する。t); 6.80-7.50 (8H, composite) Step 6 The title compound (melting point 117-9°C (dichloromethane/hexane)) was converted into 3-[4- [2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-methylaminochoetquine]phenylene Methyl propanoate is prepared in a manner similar to that described in Example 6.
’ＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄａ） ２．４６ （２Ｈ，ｔ）；２．７４ （２ＨＳ ｔ）；３．２２ （３ＨＳｓ） ；３．８７ （２Ｈ，ｔ）： ４．２１ （２Ｈ，ｔ）＋ ６．８３ （２Ｈ， ｄ）； ６．９０〜７．４０ （６Ｈ，？！合） 、１２．０７ （ＩＨ、ブロ ード、Ｄ、Ｏと交換）工程７ ３− ［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノコエト キノコフェニル］−Ｎ、Ｎ−ツメチルプロパンアミドトリエチルアミン（０，４ ｍＬ）を、水冷した３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メ チルアミノ］エトキシ］フェニル］プロパン酸（１゜００ｇ）の乾燥テトラヒド ロフラン（２０ｍＬ）中溶液に添加する。新しく蒸留したクロロギ酸メチル（０ ，２５ｍＬ）の添加中、混合物を０℃で撹拌し、ジメチルアミンの工業用変性ア ルコール（３０％ｗ／ｖ ： ２０ｍＬ）中溶液の添加の前に、撹拌をこの温度 で４５分間続ける。混合物を室温で２０時間撹拌し、蒸発させる。残さを水（１ ００ｍＬ）中に懸濁する。酢酸エチル（２００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ） を添加し、層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出する（２ Ｘ ２００ｍＬ） 。合した酢酸エチル溶液を食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４ ）、蒸発させる。得られたガム状物質を、溶出液として１％メタノール／ジクロ ロメタンを用いたシリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、ガム状物質を得、こ れを静置して結晶化して、標記化合物を得る。融点１０３〜５℃。'HNMRδ (DMSO-da) 2.46 (2H, t); 2.74 (2HS t); 3.22 (3HSs) ;3.87 (2H, t): 4.21 (2H, t) + 6.83 (2H, d); 6.90-7.40 (6H, !!), 12.07 (IH, Bro (replaced with code, D, O) Step 7 3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-methylaminocoeth mushroom phenyl]-N,N-trimethylpropanamide triethylamine (0,4 mL) in water-cooled 3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-methane]. Dry tetrahydride of thylamino]ethoxy]phenyl]propanoic acid (1°00g) Add to the solution in Lofuran (20 mL). Freshly distilled methyl chloroformate (0 , 25 mL), the mixture was stirred at 0 °C and dimethylamine industrially modified Stirring was carried out at this temperature before addition of the solution in alcohol (30% w/v: 20 mL). Continue for 45 minutes. The mixture is stirred at room temperature for 20 hours and evaporated. Add the residue to water (1 00 mL). Ethyl acetate (200 mL) and brine (100 mL) is added, the layers are separated and the aqueous layer is extracted with ethyl acetate (2 x 200 mL) . The combined ethyl acetate solution was washed with brine (500 mL) and dried to dissolve Mg5O4. ), evaporate. The resulting gummy material was diluted with 1% methanol/dichloromethane as an eluent. Chromatography on silica gel using lomethane yielded a gummy material; This is allowed to stand and crystallized to obtain the title compound. Melting point 103-5°C.
ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１，） ２．５６ （２Ｈ，ｔ）；２．９１ （２ＨＳ ｔ）；２．９１ （２Ｈ，ｓ） ；２．９３（３Ｈ，ｓ）；３．３４ （３Ｈ，ｓ）：３．９３ （２ＨＳｔ）： ４．２３ （２Ｈ。IHNMRδ (CDC1,) 2.56 (2H, t); 2.91 (2HS t); 2.91 (2H, s) ;2.93(3H,s);3.34(3H,s):3.93(2HSt): 4.23 (2H.
ｔ）；６．８０ （２Ｈ，ｄ）：６．９０〜７．３５ （６Ｈ，？！［合）工程 ８ ３−（４−ベンジルオキシ）フェニル−２−（メチルチオ）プロパン酸メチル３ −（４−ベンジルオキシ）フェニル−２−クロロプロパン酸メチル（国際特許出 願公開第Ｗ０９１０１３３７号） （１２，２ｇ）のメタノール／テトラヒドロ フラン（１： １ ｖ／ｖ ： １００ｍＬ）中溶液を室温でナトリウムチオメ トキシド（５，６４ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）中撹拌溶液に添加する。混合 物を室温で３０分間撹拌し、３時間還流し、冷却し、真空下で濃縮する。残さを 水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出しく３Ｘ５００ｍＬ） 、合した 酢酸エチル層を水（３Ｘ５００ｍＬ） 、塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し くＭｇ５Ｏ４）、蒸発させる。得られたガム状物質を、溶出液としてジクロロメ タンを用いたシリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、標記化合物を得る。融点 ５９〜６０℃。t); 6.80 (2H, d): 6.90 to 7.35 (6H,?! [combined) process 8 Methyl 3-(4-benzyloxy)phenyl-2-(methylthio)propanoate 3 -(4-benzyloxy)phenyl-2-chloropropanoate methyl (international patent publication) Publication No. W09101337) (12.2g) of methanol/tetrahydro The solution in furan (1:1 v/v: 100 mL) was diluted with sodium thiomethane at room temperature. Add to a stirred solution of toxide (5.64 g) in methanol (50 mL). mixture Stir at room temperature for 30 minutes, reflux for 3 hours, cool and concentrate under vacuum. What's left behind Diluted with water (500 mL), extracted with ethyl acetate (3 x 500 mL), and combined. The ethyl acetate layer was washed with water (3×500 mL), brine (500 mL), and dried. Mg5O4) and evaporate. The resulting gummy substance was dichloromethane used as an eluent. Chromatography on silica gel using silica gel gives the title compound. melting point 59-60℃.
ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩ、） ２．１５ （３８Ｓｓ）＋２．７０−３．４０ （３Ｈ，複合）： ３．６５ （３Ｈ，ｓ）；５．００ （２Ｈ，ｓ）：６．９０ （２Ｈ，ｄ）ニア、１５ （２Ｈ，ｄ）；７．４０（５Ｈ，ｓ） 工程９ ３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（メチルチオ）プロパン酸メチル三臭化 ホウ素−亜硫酸ジメチル錯体（１４，９ｇ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中 溶液を、撹拌し、水冷した３−（４−ベンジルオキシル）フェニル−２−（メチ ルチオ）プロパン酸メチル（７，５３ｇ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中溶 液に窒素雰囲気下でゆっくり添加する。混合物をゆっくり還流温度に加温し、さ らに３時間還流し、冷却し、真空下に濃縮する。残さを水（１００ｍＬ）で希釈 し、酢酸エチルで抽出する（３Ｘ５００ｍＬ）。合した有機溶液を水（３Ｘ５０ ０ｍＬ） 、塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ＋）、奏発させる 。残渣を１％ノクロロメタン中メタノールを溶出液として用いたノリカゲル上ク ロマトグラフィーにかけて、カム状の標記化合物を得、これをさらに精製せずに 用いる。IHNMRδ (CDCI,) 2.15 (38Ss) + 2.70-3.40 (3H, combined): 3.65 (3H, s); 5.00 (2H, s): 6.90 (2H, d) near, 15 (2H, d); 7.40 (5H, s) Process 9 Methyl 3-(4-hydroxyphenyl)-2-(methylthio)propanoate tribromide Boron-dimethyl sulfite complex (14.9 g) in dichloromethane (200 mL) The solution was stirred and diluted with water-cooled 3-(4-benzyloxyl)phenyl-2-(methylene). Dissolution of methyl ruthiopropanoate (7.53 g) in dichloromethane (200 mL) Add slowly to the solution under nitrogen atmosphere. The mixture is slowly warmed to reflux temperature and Reflux for an additional 3 hours, cool and concentrate under vacuum. Dilute the residue with water (100 mL) and extract with ethyl acetate (3×500 mL). The combined organic solution was diluted with water (3X50 0 mL), washed with salt water (500 mL), dried Mg5O+), and allowed to develop. . The residue was purified on Norica gel using 1% methanol in chloromethane as eluent. Chromatography gave the title compound in the form of a cam, which was purified without further purification. use
ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩｓ） ２．１７ （３Ｈ，ｓ）； ２．７５〜３．７０ （３ＨＳ ｓ）； ５．２０ （ＩＨ，ブロード、Ｄ２０と交換）；６．７０ （２Ｈ，ｄ）； ７．０７ （２Ｈ，ｄ）工程１０ ３−（４−ベンジルオキシ）フェニル−２−クロロプロパンアミド３−（４−ベ ンジルオキシ）フェニル−２−クロロプロパン酸メチル（国際特許出願公開第Ｗ Ｏ９１０１３３７号） （１２，０ｇ）、テトラヒドロフラン（２４０ｍＬ）、 メタノール（２４０ｍＬ）およびアンモニア水溶液（比重０．８８：２４０ｍＬ ）の混合物を室温で２．５時間撹拌する。有機溶媒を真空下で蒸発させ、残さを ジクロロメタンで抽出する（３Ｘ６００ｍＬ）。合したジクロロメタン溶液を希 塩酸溶液（ＩＬ）、水（２Ｘ１ｍＬ）、塩水（ＩＬ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５ Ｏ４）、蒸発させる。残渣を１％レジクロロメタン中タノールを溶出液として用 いたノリ力ゲル上クロマトグラフィーにかけて、標記化合物を得る。融点１３１ 〜２℃。IHNMRδ (CDCIs) 2.17 (3H, s); 2.75-3.70 (3HS s); 5.20 (IH, broad, exchanged with D20); 6.70 (2H, d); 7.07 (2H, d) Step 10 3-(4-benzyloxy)phenyl-2-chloropropanamide 3-(4-benzyloxy)phenyl-2-chloropropanamide (International Patent Application Publication No. W) O9101337) (12.0g), tetrahydrofuran (240mL), Methanol (240 mL) and ammonia aqueous solution (specific gravity 0.88:240 mL ) is stirred at room temperature for 2.5 hours. Evaporate the organic solvent under vacuum and leave the residue Extract with dichloromethane (3×600 mL). Dilute the combined dichloromethane solution. Wash with hydrochloric acid solution (IL), water (2 x 1 mL), brine (IL) and dry. O4), evaporate. The residue was purified using 1% ethanol in dichloromethane as the eluent. Chromatography on a hot glue gel gives the title compound. Melting point 131 ~2℃.
’ＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯｄａ） ２．９３ （ＬＨ，ｄｄ）： ３．１８ （ＩＨ，ｄｄ）： ４．４４ （ＩＨ Ｓｔ）； ５．０６ （２Ｈ，ｓ）；６．９３ （２Ｈ，ｄ）；７．１５ （２ Ｈ，ｄ）；７．３１ （ＩＨ１ｓＳＤ２０と交換）； ７．３１〜７．５０ （ ５Ｈ１複合）、７．６２ （ＬＨ，ｓ。'HNMRδ (DMSOda) 2.93 (LH, dd): 3.18 (IH, dd): 4.44 (IH St); 5.06 (2H, s); 6.93 (2H, d); 7.15 (2 H, d); 7.31 (replaced with IH1sSD20); 7.31-7.50 ( 5H1 composite), 7.62 (LH, s.
Ｄ、Ｏと交換） 工程１１ ３−（４−ベンジルオキシ）フェニル−２−（メチルチオ）プロパンアミド３− （４−ベンジルオキシ）フェニル−２−クロロプロパアミド（９，９ｇ）、ナト リウムチオメトキンド（４，６５ｇＬテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）および メタノール（２００ｍＬ）の混合物を還流温度で５時間加熱し、室温でさらに１ ７５時間静置した後、真空下で濃縮する。残さを水（ＩＬ）で希釈し、ジクロロ メタンで抽出しく２Ｘ１ｍＬ） 、合したジクロロメタン層を水（３×ＩＬ）、 塩水（ＩＬ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、蒸発させる。固体残渣を、１％ ノクロロメタンを溶出液として用いたノリカゲル上クロマトグラフィーにか１ブ て、標記化合物を得る。融点１０８〜１１０℃。(Exchange with D, O) Step 11 3-(4-benzyloxy)phenyl-2-(methylthio)propanamide 3- (4-Benzyloxy)phenyl-2-chloropropamide (9.9g), Nato Lithium thiometoquine (4.65 gL tetrahydrofuran (200 mL) and A mixture of methanol (200 mL) was heated at reflux for 5 hours and then heated for an additional 1 hour at room temperature. After standing for 75 hours, concentrate under vacuum. The residue was diluted with water (IL) and dichloro Extract with methane (2×1 mL), combine the dichloromethane layers with water (3×IL), Wash with brine (IL), dry (Mg5O4) and evaporate. Solid residue, 1% Chromatography on Norica gel using nochloromethane as eluent The title compound is obtained. Melting point: 108-110°C.
’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１３） ２．１０ （３ＨＳｓ）；２．８８ （ＩＨ，ｄｄ）；３．２２ （ＬＨ，ｄｄ ）；３．３８ （ＩＨＳ ｔ）； ５．０２ （２ＨＳ ｓ）； ５．８４ （ ＩＨ、ブロード、Ｄ、Ｏと交換）＋６．３６ （ＩＨ，ブロード、Ｄ！Ｏと交換 ）：６．９０（２１−１、ｄ）；７．１５ （２Ｈ，ｄ）： ７．２５〜７．５ ０（５Ｈ１複合）工程１２ ３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（メチルチオ）プロパンアミド標記化合 物を３−（４−ベンジルオキシ）フェニル−２−（メチルチオ）プロパンアミド （５，６ｇ）から工程９に記載したのと同様の方法により調製する。'HNMRδ (CDC13) 2.10 (3HSs); 2.88 (IH, dd); 3.22 (LH, dd ); 3.38 (IHS t); 5.02 (2HS s); 5.84 ( (Exchanged with IH, Broad, D, O) +6.36 (Exchanged with IH, Broad, D!O) ): 6.90 (21-1, d); 7.15 (2H, d): 7.25-7.5 0 (5H1 composite) step 12 3-(4-hydroxyphenyl)-2-(methylthio)propanamide title compound 3-(4-benzyloxy)phenyl-2-(methylthio)propanamide (5,6 g) by a method similar to that described in step 9.
’ＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯｄａ） ２．０５ （３ＨＳｓ）： ２．６５ （ＩＨ，ｄｄ）； ２．９９ （ＩＨ， ｄｄ）； ３．３０ （ＩＨ，ｄｄ）；６．６４ （２Ｈ，ｄ）；６．８７ （ ＩＨＳｓ、Ｄ２０と交換）。'HNMRδ (DMSOda) 2.05 (3HSs): 2.65 (IH, dd); 2.99 (IH, dd); 3.30 (IH, dd); 6.64 (2H, d); 6.87 ( IHSs, replaced with D20).
６．９８ （２Ｈ，ｄ）； ７．３０ （ＬＨ，ｓ、Ｄ２０と交換）： ９．１ ７ （ＩＨＳｓ。6.98 (2H, d); 7.30 (LH, s, exchanged with D20): 9.1 7 (IHSs.
Ｄ、○と交換） 工程１３ ２− ［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エト キ／］ベンジル］パーヒドロ−１，４−チアジン−３−オンナトリウムメトキシ ド（０，６２ｇ）を、水冷し、撹拌したアミノエタンチオール塩酸塩（１，３１ ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に数回に分けて添加し、得られたスラリー を、３− ［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］ エトキシ］−フェニル］−２−ブロモプロパン酸メチル（１゜２５ｇ）のメタノ ール（１５ｍＬ）中溶液を添加する前に、０℃で１Ｏ分間撹拌する。混合物を− Ａ流星度で５時間加熱し、冷却し、室温でさらに１８時間攪拌した後、真空下で 濃縮する。残渣を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出しく３Ｘ１００ ｍＬ）、合した酢酸エチル層を水（３Ｘ２００ｍＬ）および塩水（２００ｍＬ） で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、蒸発させる。残渣を、溶出液として酢酸エチ ルを用いたシリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、標記化合物を得る。融点５ ７〜６３℃。D, exchange with ○) Step 13 2-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino]eth /]benzyl]perhydro-1,4-thiazin-3-one sodium methoxy (0.62 g) was water-cooled and stirred with aminoethanethiol hydrochloride (1.31 g). g) in methanol (10 mL) in several portions to obtain a slurry. , 3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino] Methyl ethoxy]-phenyl]-2-bromopropanoate (1°25g) Stir for 10 minutes at 0° C. before adding the solution in a 15 mL bottle. Mixture - Heated at Meteor A for 5 hours, cooled and stirred at room temperature for a further 18 hours, then under vacuum. Concentrate. The residue was diluted with water (300 mL) and extracted with ethyl acetate 3×100 mL), the combined ethyl acetate layers were dissolved in water (3 x 200 mL) and brine (200 mL). Wash with water, dry (Mg5O4) and evaporate. The residue was extracted with ethyl acetate as eluent. Chromatography on silica gel to give the title compound. Melting point 5 7-63℃.
ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１３） ２．７０（２Ｈ１複合）； ２．９０ （ＬＨ，ｄｄ）； ３．３４ （３Ｈ， ｓ）； ３．４０ （ＩＨ，ｄｃｌ）； ３．５３ （２ＨＳ複合）＋３．６５ （ＬＨ，ｄｄ）；３．９４（２Ｈ，ｔ）、４．２５ （２Ｈ，ｔ）；６．１９ （ＩＨ，ブロード、Ｄ、Ｏと交換）６．８３ （２ＨＳｄ）：６．９５〜７． ４０（６Ｈ，複合）方法Ｂ 方法Ａにより調製されたものと同一の標記化合物を、工程１に記載したのと同様 の方法により、２− （４−ヒドロキシベンジル）パーヒドロ−１，４−チアジ ン−３−オンから調製する。IHNMRδ (CDC13) 2.70 (2H1 composite); 2.90 (LH, dd); 3.34 (3H, s); 3.40 (IH, dcl); 3.53 (2HS composite) + 3.65 (LH, dd); 3.94 (2H, t), 4.25 (2H, t); 6.19 (Replaced with IH, Broad, D, O) 6.83 (2HSd): 6.95-7. 40 (6H, combined) method B The same title compound prepared by Method A as described in Step 1 2-(4-hydroxybenzyl)perhydro-1,4-thiazidi Prepared from ion-3-one.
工程１４ ２−（４−ペンジルオキシベンジル）パーヒドロ−１，４−チアジン−３−オン ３−（４−ベンジルオキ／）フェニル−２−クロロプロパン酸メチル（国際特許 出願公開箱Ｗ０９１０１３３７号）を工程１３（方法Ａ）に記載したのと同様の 方法でアミノエタンチオール塩酸塩と反応させる。粗生成物をシリカゲル上で溶 出液として１．５％フジクロロメタン中タノールを用いたクロマトグラフィーに かけて標記化合物を得る。融点１２６〜８℃。Step 14 2-(4-penzyloxybenzyl)perhydro-1,4-thiazin-3-one Methyl 3-(4-benzyloxy/)phenyl-2-chloropropanoate (international patent Application publication box W09101337) is similar to that described in step 13 (method A). react with aminoethanethiol hydrochloride in the method. Dissolve the crude product on silica gel. Chromatography using 1.5% ethanol in fujichloromethane as eluate to obtain the title compound. Melting point: 126-8°C.
’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１３） ２、６５〜３．１０ （３Ｈ，複合）＋ ３．４０〜．３．８０ （４ＨＳ複合 ）；５．０７（２ＨＳｓ）＋ ６．９０−７．６０（ＩＯＨ，複合、Ｄ、Ｏと共 に振動して９Ｈに減少）工程１５ ２−（４−ヒドロキシベンノル）パーヒドロ−１，４−チアジン−３−オン２− （４−ベンツルオキシベンジル）パーヒドロ−１，４−チアジン−３−オンから 、工程９に記載したのと同様の工程により、標記化合物（融点５０〜５３℃）を 得る。'HNMRδ (CDC13) 2, 65~3.10 (3H, composite) + 3.40~. 3.80 (4HS composite ); 5.07 (2HSs) + 6.90-7.60 (IOH, composite, together with D and O (vibrates to 9H and decreases to 9H) Step 15 2-(4-hydroxybennol)perhydro-1,4-thiazin-3-one 2- From (4-benzyloxybenzyl)perhydro-1,4-thiazin-3-one , the title compound (melting point 50-53°C) was prepared by a process similar to that described in Step 9. obtain.
’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１ｘ： ＤＭＳＯｄａ １ ： １ｖ／ｖ）２４０〜２． ８０ （３ＨＳ複合）＋３．０５〜３．７０（４Ｈ，複合）；６．６７（２ＨＳ ｄ）； ７．０２ （２Ｈ，ｄ）： ７．７５ （ＬＨ，ブロード、ＤＩＯ， ！４ｍ）；９．００（ＩＨ，ブロード、Ｄ、Ｏと交換）工程１６ ２−（ベンゼンスルホニル）−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸 メチル ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−クロロプロパン酸メチル（国際特許 出願公開箱Ｗ０９１０１３３７号）（０，５０ｇ）、ベンゼンスルフィン酸ナト リウム（０，２９ｇ）および乾燥Ｎ、 Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ） の混合物を８０℃で２４時間加熱する。混合物を冷却し、水（５００ｍＬ）で希 釈し、ジクロロメタンで抽出する（２ Ｘ ２５０ｍＬ）。合した有機溶液を水 （２Ｘ ２５０ｍＬ）および塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ， ）、蒸発させる。残渣をシリカゲル上で溶出液としてジクロロメタンを用いたク ロマトグラフィーにかけて標記化合物を得る ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１３） ３．１５ （ＩＨ，ｄｄ）；３．３３ （ＩＨ，ｄｄ）；３．５３ （３Ｈ，ｓ ）；４．１７ （ＩＨ，ｄｄ）；５．００ （２Ｈ，ｓ）；６．８５ （２ＨＳ ｄ）ニア、０３ （２ＨＳｄ）； ７．２５〜７．９０ （ＩＯＨ，複合）工程 １７ ２−（ベンゼンスルホニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチ ル ２−（ベンゼンスルホニル）−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸 メチルから、工程９に記載したのと同様の方法により、ガム状の標記化合物を得 る。'HNMRδ (CDC1x: DMSOda 1: 1v/v) 240-2. 80 (3HS composite) +3.05-3.70 (4H, composite); 6.67 (2HS d); 7.02 (2H, d): 7.75 (LH, Broad, DIO, ! 4m); 9.00 (replaced with IH, Broad, D, O) Step 16 2-(benzenesulfonyl)-3-(4-benzyloxyphenyl)propanoic acid methyl Methyl 3-(4-benzyloxyphenyl)-2-chloropropanoate (international patent Publication Box W09101337) (0.50g), sodium benzenesulfinate (0,29 g) and dry N,N-dimethylformamide (25 mL) Heat the mixture at 80° C. for 24 hours. Cool the mixture and dilute with water (500 mL). Dilute and extract with dichloromethane (2×250 mL). Pour the combined organic solution into water. (2X 250 mL) and brine (250 mL), dry Mg5O, ), evaporate. The residue was purified on silica gel using dichloromethane as eluent. The title compound is obtained by chromatography. IHNMRδ (CDC13) 3.15 (IH, dd); 3.33 (IH, dd); 3.53 (3H, s ); 4.17 (IH, dd); 5.00 (2H, s); 6.85 (2HS d) Near, 03 (2HSd); 7.25 to 7.90 (IOH, composite) process 17 Methyl 2-(benzenesulfonyl)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate le 2-(benzenesulfonyl)-3-(4-benzyloxyphenyl)propanoic acid From methyl, the title compound in the form of a gum is obtained by a method similar to that described in step 9. Ru.
’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣｈ） ３．１３ （ＬＨ，ｄｄ）； ３．３３ （ＩＨ，ｄｄ）； ３．５３ （３Ｈ ，ｓ）； ４．１６ （ＬＨ，ｄｄ）； ４．８２ （ＬＨ，ｓ、ＤｔＯと交換 ）；６．７２ （２Ｈ，ｄ）；６．９８ （２ＨＳｄ）＋ ７．５５〜７．８０ （３Ｈ，複合）： ７．９０ （２Ｈ，ｄ）化合物の効能の測定 肥満マウス、経口グルコース耐性試験 Ｃ５７ｂｌｌ／６肥満（ｏｂｌｏｂ）マウスに粉末化オキソイド食を与える。'HNMRδ (CDCh) 3.13 (LH, dd); 3.33 (IH, dd); 3.53 (3H , s); 4.16 (LH, dd); 4.82 (LH, s, exchanged with DtO ); 6.72 (2H, d); 6.98 (2HSd) + 7.55 to 7.80 (3H, composite): 7.90 (2H, d) Determination of compound efficacy Obese mice, oral glucose tolerance test C57bll/6 obese (oblob) mice are fed a powdered oxoid diet.
最低１週間後、マウスに粉末化オキソイド食を与える続けるか、試験化合物を含 有する粉末化オキソイド食を与える。追加の飼料を与えた８日後、グルコース（ ３ｇ／ｋ ｇ）負荷を経口で与える前に全てのマウスを５時間絶食させる。グル コース分析のための血液サンプルをグルコース投与の０．４５．９０および１３ ５分後に採取する。結果を以下に血中グルコース曲線の下の部分の減少率（％） で表わし、試験化合物で処理した群を対照群と比較する。８匹のマウスを各処理 において用いた。After at least 1 week, mice continue to be fed a powdered oxoid diet or are fed a diet containing the test compound. Feed a powdered oxoid diet with After 8 days of additional feeding, glucose ( All mice are fasted for 5 hours before oral challenge (3 g/kg). Guru Blood samples for course analysis 0.45.90 and 13 of glucose administration Collect after 5 minutes. Results below the percentage decrease in the lower part of the blood glucose curve (%) The group treated with the test compound is compared with the control group. 8 mice each treated It was used in
活性表 試験Ｎｏ、 飼料のレベル 血中グルコース曲線の下の部分の減少率（μｍｏｌ ／ｋｇ） （％） フロントページの続き （５１） Ｉｎｔ、 Ｃ１，６識別記号 庁内整理番号Ａ６１Ｋ ３１１５０５ ９４５４−４Ｃ３１１５４９４５４−４Ｃ Ｃ０７Ｄ ２１３／７４ ９１６４−４Ｃ２３９／３４ ８６１５−４Ｃ ２３９／３８ ８６１５−４Ｃ ２３９／４２ Ｚ ８６１５−４Ｃ ４１３／１２ ２１１ ７６０２−４Ｃ４１７／１２ ２６３ ７６０２−４Ｃ （３１）優先権主張番号 ９２２７０４７．９（３２）優先日 １９９２年１２ 月２９日（３３）優先権主張国 イギリス（ＧＢ）Ｉ （３１）優先権主張番号 ９２２７０４６．１（３２）優先日 １９９２年１２ 月２９日（３３）優先権主張国 イギリス（ＧＢ）（８１）指定国 ＥＰ（ＡＴ 、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。Activity table Test No. Feed level Reduction rate of the lower part of the blood glucose curve (μmol /kg) (%) Continuation of front page (51) Int, C1,6 identification symbol Internal office reference number A61K 311505 9454-4C311549454-4C C07D 213/74 9164-4C239/34 8615-4C 239/38 8615-4C 239/42 Z 8615-4C 413/12 211 7602-4C417/12 263 7602-4C (31) Priority claim number: 9227047.9 (32) Priority date: December 1992 April 29th (33) Priority claim country: United Kingdom (GB) I (31) Priority claim number: 9227046.1 (32) Priority date: December 1992 April 29th (33) Priority claim country: United Kingdom (GB) (81) Designated country: EP (AT) , BE, CH, DE.
ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、ＡＵ、ＣＡ、ＪＰ、ＫＲ，ＮＺ、 ＵＳDK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE) , AU, CA, JP, KR, NZ, US
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