CZ598A3 - Způsob přípravy 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-diodimaleátu - Google Patents
Způsob přípravy 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-diodimaleátu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ598A3 CZ598A3 CZ985A CZ598A CZ598A3 CZ 598 A3 CZ598 A3 CZ 598A3 CZ 985 A CZ985 A CZ 985A CZ 598 A CZ598 A CZ 598A CZ 598 A3 CZ598 A3 CZ 598A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- isoquinoline
- bis
- benzo
- amino
- aminoethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/08—Aza-anthracenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Způsob přípravy 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-diondimaleátu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy 6,9-bis[(2-aminoethyl )amino]benzo[g]isochinolin-5,10-diondimaleátu.
Dosavadní stav techniky
Mitoxantron (Mitox), antitumorový 1,4bis (aminoalkylamino) antracen-9110-dion, zaujímá v současné době důležité místo v klinickém léčení leukémií a lymfomáz, stejně jako kombinační terapii pokročilých nádorů plic a vaječníků. Ačkoliv má ve srovnání s doxorubicinem (DX) a jinými antracykliny Mitox lepší toleranční profil, toto léčivo nepostrádá podstatné toxické boční účinky, zvláště účinky spojené s myelosupresí a kardiotoxicitou.U pacientu předtím léčených antracykliny se zvláště v této souvislosti objevuje kongestivní srdeční selhání ( nedávný přehled terapeutického a toxikológického profilu mitoxantronu je uveden v Faulds, D.? Langtry,
H.D.Mitoxantrone, a Review of its Pharmacodynaroic and Pharmacokinetic Properties, and Therapeutic »_Potential in the Chemotherapy of Cancer, Drugs 1991, 41, 400449) .
Mechanismus buněčného odbourávání Mitoxu je pravděpodobně co do povahy multimodální,: mnoho studií předpokládá jako hlavní celulární děj začlenění do DNA.
Jako hlavní dějkterý vede k Mitoxem způsobené buněčné smrti bývá také uváděno stlačování nukleové kyseliny a interference s aktivitou DNA-Topoisomerázy II, která má za následek přerušení vlákna DNA asociované s proteinem. Celulární destrukce antitumorovými antracen-9,10-diony, zahrnující Mitox, bývá také přisuzována oxidačnímu metabolismu, který vede ke vzniku volných radikálů schopných alkylovat a/nebo přerušit DNA, což poskutuje přerušení vlákna DNA neproteinově asociované. Avšak obecně se má za to, že redoxní nestabilita chinonové části se pravděpodobně spíše týká kardiotoxických vedlejších účinků Mitoxu než mechanismu jeho antitumorové aktivity. Kardiotoxicita Mitoxu a DX byla spojena se schopností sousedních hydroxylových a chinonových skupin tvořit cheláty s kovy. Tvorba komplexu léčivá látka - kov může zvýšit oxidačněredukční nestabilitu pomocí typu reakcí katalyzovaných kovem (Shipp, N.G.; Dorr R.T.j Alberts, D.S. ; Dawson, B.V.; Hendrix, M.Characterization of experimetfhal mitoxantrone cardiotoxicity and its patrial inhibition by ICRF-187 in cultured neonatal rat heart cells, Canner Res, 1993, 53, 550-556).
Výrazná klinická aktivita Mitoxu činí vývoj druhé generace látek podobných Anthracenodionu atraktivní oblastí výzkumu. Do této doby bylo mnoho výzkumů věnováno zkoumání možností v oblasti bočních řetězců a reponování hydroxidových substituentů a/nebo laterálních bočních řetězců.
Zavádění heteroatomú do antrachinonového chromoforu je relativně neprobádaný přístup, ale takcvá změna může podstatným způsobem ovlivňovat interakci takové molekuly s biologickými materiály. Konkrétně heterocyklické analogy antrachinonú a) mohou si udržet zásadně stejné prostorové a planární charakteristiky, jako mateřské drogy pro hostitelský molekulární průzkum jako začlenění do DNA a b) může zavádět další vodíkové vazby nebo bázická místa, které bud mohou zvyšovat afinitu drogy k DNA^ a/nebo ovlivňovat interakci s Topoisomerázou II. Navíc mohou mít heteroanalogy změněné redoxní vlastnosti.
Bylo připraveno a pozorováno několik aza Analogů (Krapcho, A.P., 6,9-bis (substituted-amino)benzo[g] isoguinolin-5,10-diones, PCT přihláška WO 92/45300, 17. září 1992 (zde uvedená jako odkaz); A.P. Krapcho a kol. : 6.9-bis (2-aminoalkyl)aminobenzorq]isochinolin4
5,10-dionv.A novel class of chromophore-modified antitumor anthracene-9,10-dionv; svnthesis a antitumor evaluation, J.Med.Chem. (1994), v tisku, zde uvedené jako odkaz.
Mezi těmito sloučeninami se objevily dimaleátové soli 6,9 -bis[ (2 -aminoetyl) amino]benzo[g]išochinolin-5,10 dionu jako nejaktivnější v antitumorálních experimentálních modelech.
6,9 -bis[ (2 - Aminoetyl) amino]benzo[g]isochinolin - 5,10 diondimaleátové soli kromě toho postrádají některé toxické vlivy na srdeční tkáně jak po jednoduchém, tak násobném ošetření, a to u krys a myší. Po jednoduchém ošetření krys s dávkami přibližně rovnými LD10 a LD50, sloučenina 6,9 -bis[ (2-aminoetyl) amino]benzo[g] isochinolin-5,10-diondimaleát indukuje v menší míře erythropenii a throrabocytopenii než Mitox. Tento příznivý profil byl potvrzen u myší po opakovaném léčení ve srovnání s Mitoxantronem při ekviaktivních dáv^kách na leukemických myších modelech.
Bohužel chemický vývoj sloučenin se potýká s nepředpokládanými problémy díky nižším hladinám čistoty těchto sloučenin (čistota nižší než 96% ) . Analytické zkoumání těchto sloučenin kromě toho odhalilo přítomnost neznámých nečistot, keté se tvoří během závěrečného kroku přípravy a které nemohou být odstraněny ze sloučeniny žádnou dosud dostupnou metodou čištění. Až dosud neznámé nečistoty představují více v’ než 2.% obsahu, a jedna z těchto neznámých nečistot sama 'v' představuje 1,3%, takže vývoj sloučenin je vážně * i ohrožen, neboť dohlížecí úřady doporučují široké zkoumání T^áto nečistoty, pokud je přítomna v takových podstatných množstvích.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy 6,9-bis[(2aminoethyl) amino ] benzo (g ] isochinolin-5,10-diondimaleátu o čistotě větší než 99 % hmotnostních, jehož podstata spočívá v tom, že se 6,9-bis[2-N-terc.butoxykarbonylaminoethyl) amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion podrobí deprotekci působením kyseliny trifluoroctové za vzniku 6,9-bis[(2aminoethyl) amino ]benzo[g] isochinolin-5,10-diontrifluoracetátu, který se následně převede na požadovaný dimaleát působením vodného roztoku kyseliny maleinové.
Ve výhodném provedení se výše uvedený způsob provádí tak, že se před konverzí 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino ] benzo [ g ] isochinolin-5,10-diontrifluoracetátu na požadovanou dimaleátovou sůl 6,9-bis[(2-aminoethyl)aminoJbenzo[g]isochinolin-5,10-diontrifluoracetát rozpustí ve vodě, hodnota pH vzniklého vodného roztoku se upraví na kyselou hodnotu vyšší než 2,5 a potom se získaný roztok přefiltruje.
V ještě výhodnějším provedení se při výše uvedeném výhodném provedení hodnota pH nastavuje na 4,2, přičemž pro nastavení hodnoty pH se může používat různých činidel, ale nejvýhodněji se používá hydroxidu sodného.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1: HPLC analýza popisující směs sloučeniny podle vynálezu, pík 6 a identifikované nečistoty.
Obrázek 2: HPLC analýzy konkrétního vzorku sloučeniny podle vynálezu vyrobeného způsobem podle
Ί
stavu techniky - podle J.Med.Chem. nebo metodou WO 92/15300 pro bismaleát. Píky s dlouhým retenčním časem, píky 7, 8 a 9 jsou neznámé nečistoty.
Obrázek 3: HPLC analýzy sloučeniny podle vynálezu připravené podle vynálezu způsobem A.
Obrázek 4: HPLC analýzy sloučeniny podle vynálezu připravené podle vynálezu způsobem B.
6,9 -bis( (2 -Aminoetyl) amino]benzo[g]isochinolin-5,10 dion jako volná báze není stabilní, nebot velmi rychle v roztoku cyklizuje, což vede ke tvorbě sloučeniny la a lb, které při HPLC vytváří dva odlišné píky díky odlišnosti sloučenin. ( obrázek 1)
O
2a: X~N,Y-C 2b:X=C, Y=N
Všechny výše uvedené produkty rozkladu jsou přítomné jako nečistoty v
6,9 -bis[ (2 -aminoethyl) aminojbenzofgJisochinolin-B, 10 dionu (cfr obr. 2, píky 3,4,5). Dimaleátová sůl je naproti tomu obdařena výtečnou vnitřní stabilitou.
Metody syntézy 6,9-bis [ (2-aminoethyl)aminojbenzo [g ]isochinolin-5,10-dionu a jeho dimaleátové soli tvořící stav techniky jsou uvedeny v:
1) W092/15300 a 2) A.P.Krapcho a kol.:6,9-bis [ (2 - aminoalky 1) aminojbenzo [g Jisoquinoline- 5,10-diones . A novel class of chromophore-modified antitumo anthracene-9,10-diones : synthesis and antitumor evulations:, J.Med, Chem, (1994), v tisku.
Uvedené metody syntézy užívají jako klíčového meziproduktu
6,9-dufluorobenzo [g ]isochinolin-5,10- dionu.
Tato sloučenina reaguje s ethylendiaminem, přičemž vzniká žádaný 6,9-bis (2 - aminoethyl) amino] benzo [g Jisochinolin-5,10-dion.
Jiná popsaná metoda zahrnuje reakci 6,9difluorobenzo[g]isochinolin-5,10-dionu s mono-tbutoxykarbonylethylendiaminem (BOC-ethylendiamin) a následné odstranění ochranných skupin BOC vysušen^S-y^ <7 z8
HCI, vedoucí k dihydrochloridové soli 6,9-bis[(2aminoethyl) amino]benzo[g]isochinolin-5,10 -dionu. Přeměna soli kyseliny chlorovodíkové na stabilní dimaleátovou sůl není proveditelná, protože HC1 není možno vytěsnit slabší kyselinou maleinovou, Navíc sůl HC1 se rozpouštěním ve vodě rozkládá.
Navíc metoda stavu techniky 1) nevede k přípravě
6,9 - bis[ (2- aminoethyl) amino]benzo[g]isochinolin-5,10dionu a její dimaleátové soli o čistotě větší než 96,1%
A a metodou 2) není možno se vyvarovat přítomnosti neidentifikovaných nečistot, které se tvoří během posledního kroku přípravy. Obr. 2 ukazuje výsledky HPLC analýzy typické dimaleátové soli 6,9-bis[(2aminoethyl) amino]benzo[g]isochinolin-5,10 -dionu připravené podle metody stavu techniky : jsou přítomny tři neznámé nečistoty (píky 7,8 a 9), které představují y' více než 2% a množství některé z nich (například pík
A y
8), je kolem 1,3¾. Čistda sloučeniny nemůže být zvýšena A a přítomnosti neznámých nečistot se nelze vyvarovat:
- opakovaným suspendováním nebo krystalizací v různých rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel, neboť množství neznámých nečistot zůstává konstantní
- kolonovou chromatografií nebo prováděním posledního kroku syntézy v jiných rozpouštědlech a při jiných teplotách.
Navíc, podle metod stavu techniky, během provádění posledního kroku srážení sloučeniny, je dimaleátová sul získána přítomnosti suspenze surového dihydrochloridu. Nikdy není získán kompletní roztok. Ve
přípravy může tato suspenze dále vést k nehomogennímu produktu, který muže pohlcovat jiné soli a/nebo obsahovat nežádoucí látky (například nerozpustné látky, nečistoty). Kompletní rozpuštění konečného produktu, alespoň jednou během posledního kroku, je důležitým předpokladem pro získání chemické sloučeninny, která je určena pro užití pro léčení savců.
Tyto zápory typické pro procesy syntézy tvořící stav techniky představují vážnou překážku pro produkci a rozšíření sloučeniny podle vynálezu. Dohlížecí úřady obvykle nedovolí v humánní medicíně použití látky s hlavní aktivní ingrediencí s čistotou tak nízkou, jako v .
je 96%, zvláště pokud neznámé nečistoty jsou přítomny v A y množství větším než 2½. Je vysoce preferováno
Λ nepřipustit přítomnost nečistot v množství vyšším než
Způsob podle vynálezu nemá tyto nevýhody. Jak již bylo uvedeno výše, postupuje se při způsobu podle vynálezu tak, že se 6,9-bis[2-N-terc.butoxykarbonylaminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion nechá reagovat s kyselinou trifluoroctovou za vzniku surové trifluoracetátové
- 1A -/44 — '' ' X soli 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10dionu. Tato sloučenina se potom úplně rozpustí ve vodě, hodnota pH vzniklého roztoku se s výhodou upraví působením hydroxidu sodného na 4,2 a vzniklý roztok se přefiltruje. Potom se na takto získaný roztok surové trifluoracetátové soli působí vodným roztokem kyseliny maleinové, přičemž vykrystaluje čistá dimaleátová sůl 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dionu. Další podrobnosti vztahující se ke způsobu podle vynálezu jsou zejména popsány v příkladu 4.
V souvislosti s vynálezem se s překvapením zjistilo, že požadovaná dimaleátová sůl 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dionu se může získat vytěsněním ze surového trifluoracetátu. Intermediární trifluoracetát se může získat odstraněním chránících skupin BOC působením kyseliny trifluoroctové.
Klíčový meziprodukt, 6,9-difluorbenzo[g]isochinolin-5,10-dion se může připravit zlepšeným několikastupňovým postupem. Zavedená zlepšení umožňují zvýšení výtěžků tak, aby bylo možno provádět způsob ve velkém měřítku, což je důležitý předpoklad pro farmaceutické uplatnění 6,9-bis[(2aminoethyl) amino ] benzo [ g ] isochinolin-5,10-dionu.
Reakce 1,4-difluorobenzenu s pyridin-3,4dikarboxylovým anhydridem v přítomnosti chloridu hlinitého vedoucí ke směsi kyseliny
4-(2'z 5'-difluorobenzoyl)nikotinové a kyseliny 4-(2',
5'-difluorobenzoyl)isonikotinové je prováděna, jak je uvedeno, s modifikací, při které je reakční směs rozředěna nitrobenzenem po odstranění přebytku 1,4difluorobenzenu a poté pomalu vlita do vody. Procedura popsaná ve stavu techniky požaduje přídavek vody do celé polotuhé reakční směsi po odstranění přebytku 1,4difluorobenzenu: tato procedura je extrémě riskantní a není vhodné ji provádět v širším měřítku díky tomu, že reakce chloridu hilinitého s vodou je vysoce exotermní. Nový postup dovoluje přidat pomalu roztok zbylých aluminiových komplexů a přebytku chloridu do velkého přebytku vody.
Výsledná směs kyseliny 4-(2Z, 5Zdifluorobenzoyl)nikotinové a kyseliny 4- (2', 5'difluorobenzoyl)isonikotinové je poté podrobena cyklizační reakci v 20% dýmavé kyselině sýrové se zlepšením, že další dávky přidané 20% dýmavé kyseliny
Y' sírové zvyšují výtěžnost na 81%.
Λ
Příklady provedení vynálezu
Příklad přípravy 1;
Příprava anhydridu 3,4-pyridindikarboxylové kyseliny
Suspenze 97% čisté 3,4-pyridindikarboxylové kyseliny (152g, 0z88 mol) v acetanhydridu (450 ml) byla pod zpětným chladičem zahřívána v dusíkové atmosféře, čímž byl získán kompletní roztok. Když bylo dosaženo refluxní teploty, rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za atmosférického tlaku po dobu asi 1 hodiny (bylo získáno asi 400 ml) . Bylo pozorováno zvýšení teploty par z asi 132,°C na 140°C a destilace byla ť í···· 1-^·
A. μΥ’Υ/ Y ukončena, když vnitřní teplota dosáhla 150-155°C.
Reakční směs byla ochlazena na 70°C a po kapkách a za stálého míchání byl přidán terc-BuOMe (450 ml).Během doby, kdy se nechala teplota sama klesnut na 20-25°C se při teplotě kolem 40°C vysrážela tmavě šedá sraženina. Suspenze byla dále chlazena na 0 až 5°C a dvě hodiny míchána. Tmavě šedá sraženina byla oddělena filtrací v dusíkové atmosféře , promyta terc.-BuOMe (100 ml) a vysušena za vakua >..(2,67 kPa,30°C, 2h|>d-j). Byl získán anhydrid 3,4-pyridindikarboxylové kyseliny (100 g, výtěžnost 76%) . který byl přímo užit v následujícím
A kroku.
Anhydrid 3,4-pyridindikarboxylové kyseliny je vysoce citlivý na atmosférickou vlhkost, takže se s ním musí pracovat v dusíkové atmosféře a musí se 'skladovat s P2O5.
teplota tání: 72až 74*C
Příklad přípravy 2t
Kyselina 4-(2', 5'-difluorobenzoyl)nikotinová a kyselina 4-(2', 5'-difluorobenzoyl)isonikotinová
Anhydrid kyseliny 3,4-pyridindikarboxylové (95,7g, 0,67 mol) a AICI3 (367,3 g, 2,67 mol) byly současně, ale odděleně, přidány v pěti dávkách (jednou za 15 minut) k vroucímu 1,4-difluorbenzenu (650 ml, 9 0°C) . Po asi jedné hodině po posledním přídavku byla většina
1,4-difluorbenzenu odstraněna destilací při normálním tlaku, až byla získána hustá hmota. Teplota byla snížena na 80°C a byl přidán nitrobenzen (150 ml), aby byla rozpuštěna zbylá hmota. Ještě za horka byl výsledný roztok opatrně zchlazen v ledem chlazené míchané vodě (1000 g ledu a 530 g demineralizované vody) (to znamená pomalé přikapávání roztoku do ledové vody). Potom byla přidána do této směsi koncentorvaná HC1 (37%, 160 ml) přiM^O a v míchání se pokračovalo asi 3 hodiny. Mastná béžová sraženina (asi 150 g za vlhka) byla získána filtrací, zatímco vodná vrstva byla separována od nitrobenzenu a extrahována AcOEt (6 x 500 ml) . Nitorbenzenová vrstva byla rozpuštěna v petroletheru (400 ml) a. výsledné malé “množství sraženiny bylo zkoncentrováno za vakua a výsledná surová pevná látka (asi 45 g), spolu s předtím získanou sraženinou, byla suspendována ve směsi AcOEt / petrolether (1/1) (600 ml). Po asi 2 hodinách při teplotě místnosti byla suspenze zfiltrována a vysušena za vakua. Byla získána směs kyseliny 4-(2', 5'- difluorobenzoyl)nikotinové a kyseliny 4- (2', 5'difluorobenzoyl)isonikotinové (147,3 g, 84% výtěžností jako bledě béžová pevná látka.
teplota tání: 214 až 216 °C
Příklad přípravy 3:
6,9 - dif luorobenzo[g]isochinolin-5,10-dion ‘<1
Roztok směsi kyseliny 4- (2', 5' difluorobenzoyl)nikotinové a kyseliny 4-(2', 5' difluorobenzoyl)isonikotinové (120 g, 0,456 mol) v 20% dýmavé H2SO4 (180 ml) byl zahřát na 140°C. Po asi 30 minutách, byla k horké reakční směsi přidána další 20% dýmavá kyselina sírová v pěti dávkách po 30 ml, každá po 20 minutách. Dvacet minut po posledním přídavku byla reakční směs ochlazena na asi 80°C a poté byla vylita do ledové demineralizované vody (3000 g ledu a 3000 ml demineralizované vody). pH zchlazené reakční směsi bylo upraveno na hodno tun. pomocí 40% NaOH (850 ml) “a začala se vytvářet žluto-hnědá sraženina. Po asi jedné hodině při0aŽ5oC byl surový precipitát zfiltrován a vysušen za vakua, čímž byl získán surový 6,9-dif luoiobenzofg] isochinolin-5,10-dion (98,5 g). Surový reakční produkt byl rozpuštěn ve vroucím THF (1000 ml) a horký roztok byl odbarven aktivním uhlím (9g)., přefiltrován a zkoncentorván na objem asi 300 ml. Po ochlazení na 0-5°C po dvou hodinách byla žlutá pevná látka oddělena filtrací k získání analyticky čistého 6,9difluorobenzo[g]isochinolin-5,10-dionu (90,6 g, 81% výtěžnost).
Teplota tání: 197-199 °C
Příklad 1:
Dimaleát 6.9-bis [ (2-aminoethvl)aminojbenzo [q ] isochinolin-5.10-dionu
Do horkého roztoku (55°C) ethylendiaminu (154,4 ml, 2,29 mol) v THF (1400 ml), byl postupně přidáván během 2,5 hodin 6,9-dif luorobenzo[g]isochinolin-5,10 dion (70,1 g, 0,29 mol) (porce 4,6g/10 min) .Směs byla míchána 3 hodiny při stejné teplotě za postupného vzniku modré sraženiny. Suspenze byla míchána přes noc a poté byla přefiltrována v dusíkové atmosféře , promyta THF (200 ml) a vysušena za vakua ( 2 kVh , 60° C, 3 h|x|) za vzniku surového 6,9-bis [(218 aminoethy 1)amino]benzo [gjisochinolin-5,10-dionu jako dihydrofluoridové suli (117g) .
Surový produkt byl přímo rozpuštěn ve směsi vody (2340 ml) a AcOH (40 ml) za účelem získání tmavě moč^o roztoku, jehož pH bylo asi 5, který býl přefiltrován na filtru se skleněnými vlákny. Tato hodnota pH je velmi důležitá k zabránění degradace reakčního produktu. Filtrovaný .'roztok byl postupně zpracován při teplotě místnosti 3M vodným filtrovaným roztokem kyseliny maleinové (585 ml) k dosažení hodnoty pH 3,5. Po asi min. při 4 0°C byla suspenze míchána přes noc při • teplotě místnosti. Modrá sraženina byla zfiltrována a prorayta přídavkem vody (3 x 60 ml) a EtOH (3 x 100 ml) a vysučena za vakua (.2 kPa, 6 0°C, 4 h|>d|) za vzniku surového dimaleátu 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g ]isochinolin-5,10-dionu (168 g).
Surová dima]^á£ová sůl byla suspendována ve vodě (3180 ml) a zahřívána po dobu 30 min. na 50°C. Po míchání přes noc při 25°C byla suspenze znovu přefiltrována, modrá sraženina byla vymyta přídavkem vody (3 x 100 ml) a tento vlhký materiál byl resuspendován ve vodě (2400 ml) a za stálého riříchání udržován při při pokojové teplotě po dobu 40 hodin.
Dimalfátová sůl byla zfiltrována, promyta přídavkem vody (3 x 100 ml) a EtOH (3 x 100 ml) a potom vakuově vysušena (2-4:1¾ t 6 0°C, 4 hod], potom 40°C, přes noc) a byl získán dimaleát 6,9-bis[(2-amino]benzo[g ]isochinolin-5,10-dionu (146,7 g, 92% výtěžnost).
HPLC analýzy (Waters, UV/Vis detektor 486, Pump
510) :
kolona t .a.
eluent průtok detektor : Lichrospher C16 (5mikrometrú) : H20/CH3CN/díoxan 75/20/5 heptansulfonát sodný (20 mMol) pH 3,0 s H3PO4 ; 1 ml/min.
: UV (245 nm)
č.
: 12 min.
HPLC čistota (% plochy) 99,585 %, obr. č. 3, pík
č. 4
1H-NMR analýza (spektrofotometr Brucker 200
MHz, chemické posuny (δ) jsou uvedeny v ppm vztaženo na vnitřní standard Me4Si) .
(δ; D2O) : 3,30 (m, 4H); 3,70 (m, 4H ); 6,05 (s,
4H); 7,05 (s, 2H); 7,70 (d, 1H); 8,70 (d, 1H); 8,95 (s, 1H) .
Příklad 2
Roztok di-t-butyldikarbonátu (290,8 g, 1,32 mol) v bezvodém THP (1200 ml) byl pod dusíkovou atmosférou pomalu přidáván po dobu asi 3 hodin k chlazenému (0°C) a míchanému roztoku 1,2-ethylendiaminu (268 ml, 4 mol) v THF (3600 ml) . Po 3 hodinách při 10°C a asi 16 hodinách při pokojové teplotě bylo rozpouštědlo odstraněno za vakua. Zbylý žlutý olej (asi 230g) byl rozpuštěn v isopropyletheru (460 ml) a promyt solankou (50 ml). Po vysušení síranem sodným (50 g) byl organický roztok destilován za sníženého tlaku ( 1,07 kPa 119ažl21°C) a byl získán N-t-butoxykarbony 1-1,2ethylendiamin (161 g, 76% výtěžnost vztaženo na di-tbutyldikarbonát).
NMR (CDC13, δ)
1,3 (s, 2H, záměna s D2O), 1,4 (s, 9H), 2,7 (bt, 2H),
3,1 (dd, 2H), 5,4 (bs, 1H).
Příklad 3
Roztok 6,9-difluorobenzo [g ]isochinolin-5,10-dionu (15 g, 0,061 mol) a N-t-butoxycarbonyl-1,2- *ethylendiaminu (49 g, 0,305 mol) v anhydridu Nrnethylpyrolidonu byl pod dusíkovou atmosférou zahříván na 6 0°C. Po asi 4,5 hodinách byla reakční směs mírně ochlazena (50°C) a přidána do míchané demineralizované vody (1500 ml) . V míchání bylo pokračováno po dobu 2 hodin při pokojové teplotě a tmavě modrá sraženina pevné látky byla oddělena filtrací a promyta vodou. Surová filtrovaná sraženina byla resuspendována ve vodě (1500 ml), zfiltrována a vysušena za vakua. Produkt byl rozpuštěn v horké směsi methylenchloridu a methanolu (1/1, 500 ml), horký roztok byl přefiltrován na filtru se skelnou vatou a ochlazen na ÍOa? 15°C na 2 hodiny. Po dalších 16 hodinách při :teplotě místnosti vykrystalizovaný tmavě modrý produkt byl oddělen filtrací a vysušen. Bylo získáno 27 g 6,9-bis [(2-N-tbutoxykarbonylaminoethyl) aminojbenzo [gjisochinolin-
5,10-dionu (výtěžnost 84%).
NMR (CDCl3,fi) : 1,4 (s,18H), 3,4-3,7 (m, 8H), 5,4 (m, 2H) , 7,3 (s, 2H), 8 (d, J=6 Hz, 1H) , 8,85 (d, J=6 Hz, 1H) 9,5 (s, 1H) , 11 (m, 2H) .
Příklad 4
Trifluoroctová kyselina (32 ml, 0,42 mol) byla přidána k suspenzi 6,9-bis [(2-N-t- *butoxykarbonylaroinoethyl) amino]benzo[g]isochinolin-5,10 dionu (22 g, 0,042 mol) v methylenchloridu (330 ml) . Po zhruba 16-ti hodinovém míchání při pokojové teplotě byla reakční směs zředěna EtOH (100 ml) a zkoncentrována za vakua. Výsledný olej byl znovu rozředěn ethanolem (300 ml) a znovu zkoncentrována na malý objem. Do olejového zbytku byla přidána demineralizovaná voda (220 ml) a pH bylo upraveno na
4,2 pomocí 20% vodného roztoku KOH (45 ml). Získaný tmavě modrý roztok byl zfiltrován na filtru se skelnou vatou a smísen s vodným 3M roztokem kyseliny maleinově (45 ml, 0,135 mol) . pH roztoku bylo znovu upraveno na
3,4 pomocí 20 % KOH (24 ml) a směs bia míchána při pokojové teplotě po dobu 40 hodin. Surový maleát byl zchlazen filtrací a resuspendován v demineralizované vodě (200 ml) , zahřát na 1 hodinu na 50°C a udržován za stálého míchání dalších 16 hodin při pokojové /telopt^. .tepá Tmavě modrá pevná^átka byla odfiltrována, promyta vodou (2 x 50 ml) a ethanolem (2 x 50 ml) a vysušena za vakua. Bylo získáno 18,6 g dimaleátu 6,9-bis [ (2aminoethyl)aminojbenzo [g ]isochinolin-5,10-dionu
V' (výtěžnost 80^).
A ° HPLC analýzy (Waters, UV/Vis detektor 486, Pump
510) :
kolona : Lichrospher C16 (5mikrometrů) t .a.
eluent : H20/CH3CN/dioxan 75/20/5 heptansulfonát sodný
(20 mMol) pH 3,0 s H3PO4 | |
průtok | : 1 ml/min. |
detektor | : UV (245 nm) |
r. č. : 12 min.
HPLC čistota (% plochy) 99,285 %, obr. č. 4, pík č. 3 0 1H-NMR analýza (spektrofotometr Brucker 200
MHz, chemické posuny (δ) jsou uvedeny v ppm vztaženo na vnitřní standard Me^ Si) .
(δ; D2O) : 3,30 (m, 4H); 3,70 (m, 4H ); 6,05 (s,
4H); 7,05 (s, 2H); 7,70 (d, 1H); 8,70 (d, 1H); 8,95 (s, 1H).
Aplikace úyyrobené způsobenu?
SloučeninyTpodle předkládaného vynálezu může být užito jako aktivní látky terapeutických kompozic k vyvolání regrese a/nebo zmírnění nádorů u savců při denních dávkách v rozmezí od asi 1 mg do asi 0,4 g/kg tělesné hmotnosti. Výhodné dávkové rozmezí může být od asi 1 mg do asi 50 mg na kilogram tělesné hmotnosti za den. Jednotková dávka může být použita tak, že subjektu o tělesné hmotnosti kolem 70 kg je podáváno v 24 hodinových intervalech od asi 7 0 mg do asi 3,5 g aktivní sloučeniny. Dávkování může být upraveno tak, aby bylo slučitelné s jinými způsoby terapie, například radioterapií.
Farmaceutické přípravky mohou být ve formě tablet, kapsulí, gelových kapsulí, čípků, lyofilizátú a roztoků pro intravenózní aplikaci.
Claims (4)
- Způsob přípravy 6,9-bis [ (2-aminoethyl) amino ] benzo [ g ] isochinolin-5, 10-diondimaleátu o čistotě větší než 99 % hmotnostních, vyznačující se tím, že se 6,9-bis [ 2-N-terc. butoxykarbonylaminoethyl) amino ] benzo [ g ] isochinolin-5,10 -dion podrobí deprotekci působením kyseliny trifluoroctové za vzniku 6,9-bis[(2-aminoethyl) amino ]benzo[g] isochinolin-5,10-d trifluoracetátu, který se následně převede na požadovaný dimaleát působením vodného roztoku kyseliny maleinové.ion2. Způsob podle nároku 1, vyznačující tím, že se před konverzí 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo isochinolin-5,10-diontrifluoracetátu na sůl trifluoracetát rozpustí ve roztoku získaný s e [g]požadovanou dimaleátovou6,9-bis[ (2-aminoethyl)amino]benzo[g] isochinolin-5,10-dionvodě, hodnota pH vzniklého vodného a se upraví na kyselou hodnotu vyšší než roztok přefiltruje.
- 2,5 potom seZpůsob podle nároku 2, vyzná tím, že se hodnota pH nastaví na 4,2.
- 3.
- 4. Způsob podle nároku 2 nebo 3, vy se t í m, že se úprava pH provádí hydroxidem z alkalického i kovu.-τις ζObr. 1
Pík č. Plocha (%) RT Plocha BC 1 0,551 7,06 4741 01 2 ·« r. 10,759 8,22 92519 02 3 9,967 s,1 85708 02 4 6,657 10,34 57244 02 5 28,166 11,02 '242210 03 6 43,9 13,38 377513 01 Celkem 100,0 859935 · Pík 6 as 6,9-bis £(2aminaethyl)axnino3 benzo^gj isochinolin'.-5,iQ_dion .Obr. 2 kyselina maleinová
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/220,007 US5506232A (en) | 1994-03-28 | 1994-03-28 | 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isoquinoline-5,10-dione and its dimaleate salt |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ598A3 true CZ598A3 (cs) | 1999-05-12 |
CZ285139B6 CZ285139B6 (cs) | 1999-05-12 |
Family
ID=22821665
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ985A CZ285139B6 (cs) | 1994-03-28 | 1995-03-27 | Způsob přípravy 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-diodimaleátu |
CZ962767A CZ284937B6 (cs) | 1994-03-28 | 1995-03-27 | Zlepšená metoda syntézy 6,9-bis[(2-aminoetyl)amino] benzo [g]isochinolin-5,10-dion a jeho dimaleátové soli |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ962767A CZ284937B6 (cs) | 1994-03-28 | 1995-03-27 | Zlepšená metoda syntézy 6,9-bis[(2-aminoetyl)amino] benzo [g]isochinolin-5,10-dion a jeho dimaleátové soli |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5506232A (cs) |
EP (1) | EP0752857B1 (cs) |
JP (2) | JP3151462B2 (cs) |
KR (1) | KR100224153B1 (cs) |
CN (2) | CN1130199C (cs) |
AT (1) | ATE203408T1 (cs) |
AU (1) | AU679627B2 (cs) |
BR (1) | BR9507257A (cs) |
CA (1) | CA2186485C (cs) |
CZ (2) | CZ285139B6 (cs) |
DE (1) | DE69521887T2 (cs) |
DK (1) | DK0752857T3 (cs) |
ES (1) | ES2159313T3 (cs) |
FI (1) | FI113861B (cs) |
GR (1) | GR3037014T3 (cs) |
HU (1) | HU223311B1 (cs) |
LU (1) | LU92089I2 (cs) |
NO (2) | NO307564B1 (cs) |
NZ (1) | NZ282480A (cs) |
PT (1) | PT752857E (cs) |
RU (1) | RU2144028C1 (cs) |
TW (1) | TW397826B (cs) |
WO (1) | WO1995026189A1 (cs) |
ZA (1) | ZA952477B (cs) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5506232A (en) * | 1994-03-28 | 1996-04-09 | Boehringer Mannheim Italia S.P.A. | 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isoquinoline-5,10-dione and its dimaleate salt |
BG62359B1 (bg) * | 1995-07-13 | 1999-09-30 | Anormed | N,n-диетил-8,8-дипропил-2-азаспиро[4,5]декан-2-пропанаминдималеат |
IT1315253B1 (it) * | 1999-10-22 | 2003-02-03 | Novuspharma Spa | Preparazione liposomiale di 6,9-bis-(2-amminoetil)ammino|benzog|isochinolin-5,10-dione dimaleato |
WO2005097128A1 (en) * | 2004-03-30 | 2005-10-20 | Novacea, Inc. | 1,4-bis-n-oxide azaanthracenediones and the use thereof |
US20080081041A1 (en) * | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Jeffrey Nemeth | Method of Using IL6 Antagonists with Mitoxantrone for Prostate Cancer |
CN104513201B (zh) * | 2013-09-28 | 2017-12-26 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 马来酸匹杉琼的结晶 |
CN104557704B (zh) * | 2013-10-28 | 2017-05-10 | 北京凯莱天成医药科技有限公司 | 一种匹杉琼马来酸盐的制备方法 |
CN103787970A (zh) * | 2014-01-14 | 2014-05-14 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一锅煮法制备6,9-二氟苯并异喹啉-5,10-二酮的工艺 |
CN110873765B (zh) * | 2018-09-04 | 2022-05-17 | 北京凯莱天成医药科技有限公司 | 一种马来酸匹杉琼有关物质的检测方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ241868A (en) * | 1991-03-08 | 1995-05-26 | Univ Vermont | 6,9-bis(substituted-amino)benzo[g]isoquinoline-5,10-diones, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
US5506232A (en) * | 1994-03-28 | 1996-04-09 | Boehringer Mannheim Italia S.P.A. | 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isoquinoline-5,10-dione and its dimaleate salt |
-
1994
- 1994-03-28 US US08/220,007 patent/US5506232A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-03-25 TW TW084102901A patent/TW397826B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-03-27 DK DK95912387T patent/DK0752857T3/da active
- 1995-03-27 KR KR1019960704105A patent/KR100224153B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-03-27 EP EP95912387A patent/EP0752857B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-27 AU AU19589/95A patent/AU679627B2/en not_active Expired
- 1995-03-27 CN CN95192356A patent/CN1130199C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-27 CZ CZ985A patent/CZ285139B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-03-27 BR BR9507257A patent/BR9507257A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-03-27 WO PCT/IB1995/000230 patent/WO1995026189A1/en active IP Right Grant
- 1995-03-27 ZA ZA952477A patent/ZA952477B/xx unknown
- 1995-03-27 NZ NZ282480A patent/NZ282480A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-03-27 AT AT95912387T patent/ATE203408T1/de active
- 1995-03-27 HU HU9602655A patent/HU223311B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1995-03-27 RU RU96121255A patent/RU2144028C1/ru active
- 1995-03-27 DE DE69521887T patent/DE69521887T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-27 PT PT95912387T patent/PT752857E/pt unknown
- 1995-03-27 ES ES95912387T patent/ES2159313T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-27 CA CA002186485A patent/CA2186485C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-27 CZ CZ962767A patent/CZ284937B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-03-27 JP JP51977895A patent/JP3151462B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 US US08/482,575 patent/US5616709A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-08-01 US US08/695,767 patent/US5717099A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-27 NO NO19964082A patent/NO307564B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-09-27 FI FI963864A patent/FI113861B/fi not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-29 CN CN00104930A patent/CN1282738A/zh active Pending
- 2000-07-21 JP JP2000226223A patent/JP3548099B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-10-25 GR GR20010401881T patent/GR3037014T3/el unknown
-
2012
- 2012-10-25 LU LU92089C patent/LU92089I2/fr unknown
- 2012-12-11 NO NO2012020C patent/NO2012020I2/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2736097C (en) | Carbazole compounds for inhibition of nf-kb activity | |
CN104211683B (zh) | 咪唑二酮类化合物及其用途 | |
EP3429998B1 (en) | Process for preparing quinolin-2-yl-phenylamine derivatives and their salts | |
EA015902B1 (ru) | Ингибиторы киназ | |
EP3686199B1 (en) | Fused ring derivative as a2a receptor inhibitor | |
CN107417695B (zh) | 小檗碱类衍生物、其制备方法、药物组合物及抗肿瘤用途 | |
CZ598A3 (cs) | Způsob přípravy 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-diodimaleátu | |
EP0264124B1 (en) | Quinoline base compound, process for the preparation thereof and anticancer agent containing the same as pharmacologically efficacious component | |
CN106279189B (zh) | 一种喹啉类衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
PL167761B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych indenoindoll PL PL PL PL PL | |
KR910001135B1 (ko) | 피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체의 제조방법 | |
CN108017639B (zh) | Ido抑制剂及其制备方法和应用 | |
KR20210123314A (ko) | 불소 함유 치환 벤조티오펜 화합물, 그의 약학적 조성물 및 응용 | |
US20080234357A1 (en) | Indole derivatives substituted with long-chain alcohols and medicaments containing them | |
CN110423213B (zh) | 一种阿普斯特衍生物及其制备方法与应用 | |
WO2024120555A2 (en) | Prodrugs of benzodiazepine compound and uses thereof | |
PL188075B1 (pl) | Rozpuszczalne w wodzie C-pierścieniowe analogi 20(S)-kamptotecyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki, ich zastosowanie oraz sposób wytwarzania | |
FI63564B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv n-2,6-diklorfenyl-2-aminopyrimidin | |
MXPA96003994A (en) | An improved method of synthesis for 6,9-bis [(2-aminoethyl) amino] benzo [g] -isoquinolin-5, 10-diona and its dimale salt | |
CN117964630A (zh) | 一种no型卟啉-阿魏酸衍生物、制备方法及其用途 | |
CN115819424A (zh) | 吲唑并喹喔啉衍生物及其合成方法和应用 | |
JP2840796B2 (ja) | 新規な縮合インダン誘導体及びその薬学的に許容される塩 | |
JPH07258255A (ja) | ベンジルグアニン誘導体 | |
KR20040000320A (ko) | 고체상 평형합성법을 이용한2,2-디메틸-3-알킬에테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체 | |
KR19990052864A (ko) | 항암 활성을 갖는 우라실 유도체를 포함하는 락톤 화합물 및 그 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20150327 |