CZ325498A3 - Farmaceutická tableta pro orální podávání s regulovaným uvolňováním s hydroxypropylmethylcelulózou a její použití - Google Patents
Farmaceutická tableta pro orální podávání s regulovaným uvolňováním s hydroxypropylmethylcelulózou a její použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ325498A3 CZ325498A3 CZ983254A CZ325498A CZ325498A3 CZ 325498 A3 CZ325498 A3 CZ 325498A3 CZ 983254 A CZ983254 A CZ 983254A CZ 325498 A CZ325498 A CZ 325498A CZ 325498 A3 CZ325498 A3 CZ 325498A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carrier
- hpmc
- amylose
- cross
- hydroxypropylmethylcellulose
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Farmaceutická tableta pro orální podávání s regulovaným uvolňováním s hydroxypropylmethylcelulózou a její použití
Oblast techniky
Předložený vynález se týká farmaceutické tablety pro orální podávání s regulovaným uvolňováním, která obsahuje nosič na bázi amylózy s hydroxypropylmethylcelulózou. Předložený vynález se týká také použití hydroxypropylmethylcelulózy jako adjuvans pro regulování účinku enzymů.
Předložený vynález se týká zlepšení vynálezu popsaného a nárokovaného v kanadském patentu č. 2 041 77 4, vydaném 19. dubna 1994, a USA patentu č. 5 456 921, vydaném 10. října 1995, oba na jméno přihlašovatele.
Přesněji se tento vynález týká farmaceutické tablety s regulovaným uvolňováním, která obsahuje účinnou složku v kombinaci s nosičem na bázi zesíťované amylózy, k níž je jako adjuvans přidána hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC) s viskozitou 4 nebo více Pa.s.
Tento vynález se týká také použití hydroxypropylmethylcelulózy s viskozitou 4 nebo více Pa.s jako adjuvans v tabletě shora popsaného typu pro regulování účinku enzymů, a zvláště alfa-amylázy, přítomných v intestinálním mediu na zesíťované amylóze a tedy snížení závislosti kinetik uvolňování na koncentraci enzymů přítomných v mediu.
Dosavadní stav techniky
Shora uvedený kanadský patent č. 2 041 774 a USA patent č. 5 456 921 popisují farmaceutické lisované tablety pro orální podávání dávky jedné nebo více účinných složek pro dodávání nebo uvolňování uvedené dávky regulovanou rychlostí po dané období. Tyto tablety jsou popsány jako tablety obsahující až 60 % hmotn. jedné nebo více účinných složek, které mohou být jakékoι· · * · · · • · · · · * * 1 • * » · liv povahy. Tyto tablety také obsahují alespoň 40 % hmotn. ředidla nebo nosiče sestávajícího z amylózy zesíťované vhodným zesíťovacím činidlem v množstvích odpovídajících 0,1 až 10 gramům zesíťovaciho činidla na 100 gramů amylózy. Výhodným množstvím zesíťovacího činidla je 0,5 až 0,7 gramů a ještě výhodněji 1 až 6 gramů na 100 gramů amylózy. Takto zesíťovaná amylóza, zde dále nazývaná Contramid(R), je s výhodou, i když ne nutně, získávána použitím epichlorhydrinu nebo 2,3-dibrompropanolu jako zesíťujících činidel, protože amylóza zesíťovaná těmito dvěma činidly byla schválena pro několik roků většinou organizací pro kontrolu potravin a léčiv včetně Amerického úřadu pro potraviny a léčiva (U.S. Food and Drug Administration).
Hlavní výhoda Contramidu(R) spočívá v tom, že udržuje stálou rychlost uvolňování (kinetika nulového řádu), na rozdíl od většiny nosičů běžně používaných v lisovaných tabletách pro regulované uvolňováni, kde se účinná látka uvolňuje difúzí podle Fickianovy kinetiky uvolňování (kumulativní uvolněná frakce je přímo úměrná druhé odmocnině času).
Z praktického hlediska Contramid(R) ve vodném prostředí tvoří porézní hydrogel, který působí jako nosič účinné složky a poskytuje regulované uvolňování účinné složky po orálním podání. V intestinálním mediu je tento hydrogel citlivý na působení štěpících enzymů, které napadají amylózové řetězce, degradují tabletu a tak zajišťují její rozpad v trávícím traktu. Alfa-amylázový enzym je v tomto směru zvláště účinný při urychlování. uvolňování účinných složek tablet. Jeho použiti jako adjuvans při přípravě tablet tvoří předmět mezinárodní patentové přihlášky publikované 3. února 1994 pod č. WO 94/02121 na jméno přihlašovatele.
Tablety, které se tímto způsobem vyrobí, jsou účinné a poskytují adekvátní regulované uvolňování u většiny pacientů. Přesto existují jisté rozdíly od jednoho pacienta ke druhému díky skutečnosti, že enzymatická aktivita se značně mění podle jednotlivce a podle přijímané potravy. Jelikož Contramid(R) je • · · · • * citlivý na pankreatickou amylázu, tato variabilita je potenciální nevýhodou pro prodávání těchto tablet, alespoň s některými účinnými složkami.
Přidání adjuvans, které by umožnilo regulovat účinek enzymů, by tedy představovalo důležitou věc pro toho, kdo si přeje využít jedinečných vlastností Contramidu(R> v průmyslovém měřítku.
Podstata vynálezu
Předložený vynález vychází z velmi překvapivého objevu autorů vynálezu, Že přidání velmi specifického adjuvans ke Contramidu(R) ve velmi specifickém množství umožňuje chránit výsledné farmaceutické tablety proti jakýmkoliv větším změnám rychlostí uvolňování léčivé látky diky degradaci Contramidu<R) enzymy přítomnými v intestinálním mediu.
Uvedené adjuvans znamená dobře známý hydrogel, který je běžně používán ve farmaceutické oblasti, viz hydroxypropylmethylcelulózu (HPMC). Toto adjuvans je však účinné pouze tehdy, když je jeho viskozita 4 nebo více Pa.s a jestliže jeho množství přidané do tablety je mezi 10 a 30 % hmotn. vzhledem k celkové hmotnosti tablety. Množství hydroxypropylmethylcelulózy pod 10 % hmotn. přidaných k tabletě není dostatečné pro dosažení toho, co se chce. Množství hydroxypropylmethylcelulózy nad 30 % hmotn. je příliš vysoké a ovlivňuje nosič, který už není vyroben hlavně na bázi Contramidu(R), a to vede k odchýlení se od Fickianyho kinetiky.
Podle tohoto vynálezu bylo tedy objeveno, že přidání hydroxypropylmethylcelulózy s viskozitou 4 nebo více Pa.s ke Contramidu(R) poskytuje stejné vlatnosti, které jsou jedinečné a neočekávané a nemohly být odvozeny od toho, co je dnes o tomto produktu známo, viz vyšší resistence vůči enzymatickému prostředí a nižší závislost kinetiky uvolňování na koncentraci enzymů přítomných v mediu.
• « « « * * • · » · 4
Tento objev je překvapující vzhledem k podobným testům provedeným přidáním jiných druhů polymerů používaných v oblasti farmacie a považovaných za možné náhrady hydroxypropylmethylcelulózy, jako je ethylcelulóza, methylcelulóza, hydroxypropylcelulóza (HPC) nebo Carbomer, které poskytují negativní výsledky, jak zde bude dále uvedeno.
Prvním předmětem tohoto vynálezu, jak je zde nárokován, je získat farmaceutickou tabletu pro orální podávání s daným množstvím alespoň jedné účinné složky kvůli získání regulovaného uvolňováni této účinné složky, při čemž tato tableta obsahuje až 60 % hmotn. účinné složky smíchané a vylisované s alespoň 40 % hmotn. nosiče na bázi amylózy zesíťované s 0,1 až 10 gramy, s výhodou 1 až 6 gramy zesíťovacího činidla na 100 gramů amylózy. Tato tableta se vyznačuje tím, že její nosič obsahuje:
od 30 do 90 % hmotn. zesíťované amylózy a od 10 do 30 % hmotn. hydroxypropylmethylcelulózy (HPMC) s viskozitou 4 nebo více Pa.s, při čemž shora uvedená procenta jsou procenta hmotnostní vzhledem k celkové hmotnosti tablety.
Druhý předmět vynálezu také spočívá v použití hydroxypropylmethylcelulózy (HPMC) s viskozitou 4 nebo více Pa.s jako adjuvans pro regulování účinku enzymů na nosič na bázi amylózy zesíťované 0,1 až 10 gramy zesíťovacího činidla na 100 gramů amylózy ve farmaceutické tabletě pro orální, podávání s regulovaným uvolňováním, při čemž tableta obsahuje až 60 % hmotn. alespoň jedné účinné složky.
Takto získané tablety vykazují vynikající resistenci vůči enzymatickému prostředí a tedy mnohem menší závislost na koncentraci enzymů v prostředí. Vykazují také lepší mechanickou resistenci při používání, což je výhodné z komerčního hlediska.
Vynálezu a jeho různým výhodám bude lépe porozuměno po přečtení následujícího neomezujícího popisu, který zahrnuje výsledky některých testů provedených autory vynálezu.
• · ·
I ·
Jak bylo shora uvedeno, tento vynález se týká výroby farmaceutických lisovaných tablet pro orální podávání s jednou nebo více účinnými složkami kvůli získání regulovaného uvolňování účinných složek po danou dobu. Tyto lisované tablety obsahují až 60 % hmotn. jedné nebo více účinných složek smíchaných a vylisovaných s alespoň 40 % hmotn. nosiče vyrobeného z amylózy zesíťované vhodným zesiťovacím činidlem v množství 0,1 až 10 gramů zesítovacího činidla na 100 gramů amylózy.
Regulovaným uvolňováním se zde rozumí uvolňování kvasíkonstantní (lineární) rychlostí po období, které lze prodloužit na více než 20 hodin.
Účinné složky použité v tabletě mohou být jakéhokoliv typu, který se může podávat orálně. Seznam neomezených příkladů zahrnuje sedativa, antacidy, protizánětlivá činidla, vasodilatacni činidla, stimulační činidla, anitihistaminika, činidla snižující překrveni, vasokonstríkční. činidla, antikoagulační činidla, antiarythmická činidla, antihypertensivní činidla, ansnolická činidla, hyper- nebo hypo-glykemická činidla, diuretika, antiastmatická činidla, antipyretika, antiemetika, antispasmolytika atd.
Zesíťovaná amylóza nebo Contramid<R), které se zde používají, jsou typu podrobně popsaného ve shora uvedeném kanadském patentu č. 2 041 774. Tento produkt se s výhodou vyrábí z 1 až 6 gramů zesítovacího činidla na 100 gramů amylózy. Zesítovací činidlo s výhodou znamená epichlorhydrin. Alternativně se však může použít jakékoliv jiné zesítovací činidlo, jako je 2,3-dibrompropanol. Contramid<R) je přítomen ve formě částic. S výhodou alespoň 50 % těchto částic má velikost mezi 25 a 700 /im.
Účinná složka, která je s výhodou ve formě prášku, se smíchá s nosičem vyrobeným z Contramidu(R) a směs získaná tímto způsobem se potom vylisuje, takže se získají žádané tablety. Lisování se s výhodou provádí za tlaku 0,15 tun na cm2.
· ·
Tento vynález spočívá v podstatě v tom, že nosič na bázi zesíťované amylózy pro výrobu lisovaných tablet obsahuje 30 až 90 % hmotn. Contramidu(R) a od 10 do 30 % hmotn. hydroxypropy1methylcelulózy (HPMC) s viskozitou 4 nebo více Pa.s, procenta jsou vyjádřena jako procenta hmotnostní vzhledem k celkové hmotnosti tablety.
Hydroxypropylmethylcelulóza, která se zde používá, je s výhodou vybrána z hydroxypropy!methylcelulóz identifikovaných Čísly 2208 a 2910 v USA Pharmacopedii, 23. vydání.
HPMC 2208 má obsah methoxylových skupin v rozmezí od 19 do 24 % a obsah hydroxypropylových skupin v rozmezí od 4 do 12 %. Tento produkt se vyrábí (jako příklady) s viskozitami 0,1, 4, 15 a 100 Pa.s firmou The Dow Chemical Co. pod obchodním označním Methocel<R) K-100, 4M, 15M a 100M.
HPMC 2910 má obsah methoxylových skupin v rozmezí od 28 do 30 % a obsah hydroxypropylových skupin v rozmezí od 7 do 12 %. Tento produkt (jako příklad) se vyrábí s viskozitami 4 a 100 Pa.s firmou The Dow Chemical Co. pod obchodním označním Methocel<R) E-4M a 100M.
Nosič zesíťované amylózy může obsahovat také jednu nebo více složek běžně používaných při výrobě farmaceutických lisovaných tablet obsahujících:
- plnidla, jako je laktosa nebo sacharosa, v množstvích nepřevyšujících 40 % hmotn.,
- kluzná činidla, jako je oxid křemičitý, v množstvích nepřevyšujících 10 % hmotn.,
- vazebná Činidla v množstvích nepřevyšujících 10 % hmotn.,
- mazací činidla a činidla ptísobící proti ulpívání, jako je stearát hořečnatý, v množstvích nepřevyšujících 5 % hmotn. a
- dezintegrační činidla v množstvích nepřevyšujících 5 % hmotn.
•·· · ·· · · »· « • · · · · ·»·· v v * · b · · · · · ♦ « ·*· ·· ··· • t · ·**···· ·* » »
Vylisované tablety mohou být typu matrice nebo typu s dvojitým jádrem.
V prvním případě se hydroxypropylmethylcelulóza, která se používá, s výhodou vybere z HPMC 2208 a 2910, které mají viskozitu vyšší než 4 Pa.s. S výhodou se vybere HPMC 2208, která má viskozitu íoo Pa.s.
V případě, kdy tableta znamená typ se suchým potahem, se používaná hydroxypropylmethylcelulóza s výhodou vybere také z HPMC 2208 a 2910, viskozita je nejen vyšší, ale také se rovná 4 Pa.s. Tyto suché potahované vylisované tablety obsahují vnitřní jádro obsahující dané množství účinné složky a vnější potah obsahující jiné množství stejné nebo jiné účinné složky smíchané a vylisované s nosičem, který obsahuje zesíťovanou amylózu a hydroxypropylmethylcelulózu. Jádro může obsahovat také nosič obsahující zesíťovanou amylózu a hydroxypropylmethylcelulózu .
Tablety s dvojitým jádrem jsou zvláště užitečné, protože jejich potahy poskytují vyšší flexibilitu v kinetice uvolňování, která může být na počátku pomalejší a na konci rychlejší nebo naopak, a vyšší náplň účinné složky, zvláště tehdy, jestliže shora uvedená složka je velmi rozpustná ve vodě. Ve většině případů takové tablety zajišťují dvou stupňovou kinetiku uvolňování.
Jak bylo shora uvedeno, hydroxypropylmethylcelulóza, podobně jako některé další polymery, jako hydroxypropy! celulóza (HPC) nebo karbomer (jako je karbomer vyráběný B.F,Goodrich pod obchodním označením Carbopol(R)) jsou jíž běžně používány pro výrobu tablet, když má být dosaženo regulované uvolňování účinné složky. V této souvislosti lze odkázat, způsobem neomezujících příkladů, na USA patent č. 3 065 143, vydaný 1962, a na kanadský patent č. 1 188 614, vydaný v roce 1985.
USA patent č. 3 065 143 popisuje, že hydroxypropylmethyl• · · celulóza se může používat pro výrobu lisovaných tablet s regulovaným uvolňováním, za předpokladu, že se používají vyšší množství než 30 % hmotn. Tento patent popisuje také, že hydroxypropy lmethylcelulóza tvoří klihovitou barieru vyrobenou z gumy nabobtnalé působením vody, jejíž progresivní eroze v gastronintestinálnim traktu poskytuje žádané regulované uvolnění (viz přiklad 1 uvádějící doby rozpadu (dezintegraci) in vitro). Tento patent se zmiňuje o pomalém rozpadu vylisovaných tablet s následujícím uvolňováním účinné složky po dobu delší než 4 hodiny. Tím se liší od předloženého vynálezu, v němž vylisované tbalety stíží bobtnají a nerozpadají se po dobu více než 20 hodin in vitro v enzymatickém mediu. Navíc pak doba uvolňování v případě vylisovaných tablet podle vynálezu je podstatně delší než v USA patentu č. 3 065 143.
Kanadský patent č. 1 188 614 popisuje, že hydroxypropylmethylcelulóza se může používat s minoritními excipiens pro výrobu lisovaných tablet obsahujících 70 až 95 % hmotn. účinné složky, při čemž se dosahuje pomalého uvolňování in vitro. Tento systém, podobně jako systém uvedený v USA patentu 3 065 143, vytváří měkkou klihovitou gelovou bariéru, která uvolňuje účinnou složku difúzí podle Finckianovy kinetiky (souhrnná uvolněná frakce je úměrná druhé odmocnině času). Tento patent nenavrhuje použití hydroxypropyImethylcelulózy pro to, aby tableta vyrobená ze zesíťované amylózy získala resistenci na působení enzymu alfa-amylázy přítomné v intestinálních tekutinách.
Naproti tomu tableta zesíťované amylózy a hydroxypropylmethylcelulózy podle předloženého vynálezu zůstává v originálním tvaru, jestliže se umístí do vodného media a to alespoň po dobu 24 hodin (doba nutná pro uvolnění účinné složky). Netvoří se žádný klihovatý produkt, uvolňování má obecně konstantní rychlost (kinetiká nulového řádu) a trvá po delší dobu než je tomu v příkladech kanadského patentu č. 1 188 614.
Tedy nejde o stejnou technologii.
« · · • · * · ·· · ·
Aby se ukázala správnost předcházejících tvrzení a informací, byly autory vynálezu provedeny pokusy.
Příklady provedení vynálezu
Výroba tablet
V pokusech byly vyrobeny farmaceutické tablety typu matrice a typu dvojitého jádra obsahující Contramid^·1 s a bez přidání hydroxypropylmethylcelulózy použitím technologie podrobně popsané v kanadském patentu č. 2 041 774 . Pro srovnání byly testovány také jiné polymery tvořící gel.
Všechny vylisované tablety typu matrice měly hmotnost 500 mg a obsahovaly 50 mg acetylsalicylové kyseliny (ASA) jako příklad účinné složky. Byla použita hydroxypropylmethylcelulóza v koncentraci od o do 30 % hmotn. a ContramidÍR> v koncentraci od 60 do 90 % hmotn. spolu s 0,2 5 % hmotn. stearátu hořečnatého jako činidla působícího proti přilnavosti. Vylisované tablety byly bikonvexního plochého válcovitého typu s průměrem 12,6 mm.
Contramid<R) použitý pro výrobu lisovaných tablet byl vyroben ze 3,5 gramů epichlorhydrinu jako zesíťovacího činidla na 100 gramů amylózy podle postupu podrobně popsaného v kanadském patentu č. 2 041 774.
Suché potažené tablety měly jádro obsahující 128 mg hydrochloridu pseudoefedrinu jako příklad účinné složky smíchané se 44 mg ContramiduCR) použitými jako nosič. Jádro bylo obklopeno potahem obsahujícím 72 mg hydrochloridu pseudoefedrinu, 406 mg Contramidu(R) a 120 mg (20 % hmotn.) HPMC 2208/100000. Contramid(R) použitý pro výrobu těchto tablet byl vyroben ze 2 gramů epichlorhydrinu jako zesíťovacího činidla na 100 gramů amylózy.
Hydroxypropylmethylcelulózy měly různé viskozity; jejich označení je zkracováno následujícím způsobem:
HPMC 2208 s 0,1 Pa.s = HPMC 2208/100,
HPMC | 2208 | se | 4 | Pa | . s |
HPMC | 2208 | se | 100 | Pa | |
HPMC | 2910 | se | 4 | Pa | . s |
= HPMC 2208/4000, s = HPMC 2208/100000 a - HPMC291Q/4000.
In vitro test
Rozpouštění účinné složky z vylisovaných tablet vyrobených jak shora uvedeno bylo stanovováno při teplotě 37 °C za míchání. Všechny pokusy byly prováděny alespoň ve dvojím provedení a podmínky rozpouštění byly následující:
Zařízení: zařízení pro rozpouštění USP typ 3
Míchání: 10 kyvů za minutu
Prostředí pro rozpouštění: 2 hodiny v kyselém prostředí (pH 1,2), 12 hodin ve fosforečnanovém pufru (pH 7,0) s nebo bez enzymu (alfa-amyláza z Bacillus v koncentraci od 0 do 732 mj/ml) a 10 hodin ve fosforečnanovém pufru (pH 7,0).
Krátký popis obrázků
Výsledky získané těmito pokusy jsou ilustrovány na připojených obrázcích, kde:
Obrázek 1 je křivka ilustrující profil rozpouštění 500mg tablety obsahující 50 mg ASA, ContramidCR) a různé koncentrace HPMC 2208/100000 s 18 mj/m.l enzymu ve fosf orečnanovém pufru.
Obrázek 2 je křivka ilustrující profil rozpouštění 500mg tablety obsahující 50 mg ASA, Contramid(R) a 20 % hmotn. HPMC 2208/100000 s různými koncentracemi enzymu ve fosforečnanovém pufru.
Obrázek 3 je křivka ilustrující profil rozpouštění 500mg tablety obsahující 50 mg ASA, Contramid(R) bez hydroxypropylmethylcelulózy s různými koncentracemi enzymu ve fosforečnano11
vém pufru.
Obrázek 4 je křivka ilustrující profil rozpouštění 500mg tablety obsahující 50 mg ASA, Contramid<R) a 20 % hmotn. HPMC 2208/100 s různými koncentracemi enzymu ve fosforečnanovém pufru .
Obrázek 5 je křivka ilustrující profil rozpouštění 500mg tablety obsahující. 50 mg ASA, Contramid(R) a 20 % hmotn. polymerů tvořících gel s 18 mj/ml enzymu ve fosforečnanovém pufru .
Obrázek 6 je křivka ilustrující profil rozpouštění suchých potahovaných tablet obsahujících pseudoefedrin, Contramid(R) a 20 % hmotn. HPMC 2208/10000 s různými množstvími enzymu ve fosforečnanovém pufru.
Obrázek 7 je křivka ilustrující profil rozpouštění suchých potahovaných tablet obsahujících hydrochlorid pseudoefedrinu, Contramid<R> a 20 % hmotn. různých typů hydroxypropylmethylcelulózy s 18 mj/ml enzymu ve fosforečnanovém pufru.
Tablety typu matrice
a) Vliv koncentrace hydroxypropylmethylcelulózy
V enzymatickém mediu s 18 mj/ml měla koncentrace hydroxypropylmethylcelulózy přímý vliv na resistenci tablety vůči enzymu a na profil uvolňování účinné složky. Zatímco při nižší koncentraci (< 10 % hmotn.) měla tableta nevypočitetelné a špatně reprodukovatelné uvolňování, nad 10% (hmotn.) koncentrací byla křivka pouze lineární. Doba uvolňování byla značně delší při 20 až 30% (hmotn.) koncentraci.
To ukazuje, že vlastnosti matrice se dramaticky mění, jestliže se koncentrace hydroxypropylmethylcelulózy zvyšuje. U minimální 10% (hmotn.) koncentrace hydroxypropy Ímethy lceluló12
44 · 4 4 » 44
4« 44 4 4444444 · 4 44 444
444 44 444 4«4· 44 44 zy má tableta lepší enzymatickou resistenci poskytující lineárnější a sníŽenější profily uolňování. Při více než 20% koncentraci má tableta velmi dobrou enzymatickou resistenci.
b) Ochrana proti enzymatickému mediu
Obrázky 2 a 3 ukazují, že HPMC 2208/10000 má přímý vliv na enzymatickou resistenci tablet. Jestliže se 20% (hmotn.) HPMC 2208/100000 přidá k nosiči ContramidÍR>, vliv koncentrace enzymu na profil byl velmi omezen, i když v naprosté nepřítomnosti enzymu byla zaznamenána nižší rychlost Uvolňování. Tableta neobsahující HPMC 2208/100000 se však stala mnohem citlivější na enzym, dokonce i při nízké koncentraci, zatímco v neenzymovém prostředí bylo uvolňování téměř identické s uvolňováním tablety s 20 % hmotn. HPMC 2208/100000. Toto poslední pozo............... rování .ukazuj.e,.Že..hy.dr.oxypropylmethylcelulóza nemá_ŽAdný přímý vliv na vlastnosti Contramidu(R) jako takového týkajících se regulovaného uvolňování, ale spíše na citlivost tablet na enzym.
Srovnáním byla testována HPMC 2208/100 za stejných podmínek. Obrázek 4 ukazuje, že vliv tohoto enyzmu byl význačnější u hydroxypropylmethylcelulózy s viskozitou 0,1 Pa.s při srovnání s hydróxypropylmethylcelulózou s viskozitou 100 Pa.s. Předpokládá se tedy, že molekulová hmotnost hydroxypropylmethylcelulózy je klíčovým faktorem resistence na enzymatickou degradaci .
c) Vliv typu polymeru
Pokusy provedené s několika polymery schopnými tvořit ve vodném prostředí hydrogely ukázaly rozdílný charakter HPMC 2208/100000. Obrázek 5 ukazuje, že jiné polymery obshaující hydroxypřopylmethylcelulózu s viskozitou pouze 4 Pa.s vedly k rychlému uvolnění účinné složky. Je však třeba poznamenat, že optimální ochranný účinek se získá š hydroxypropylmethylcelulózou s vysokou viskozitou.
• ta· * · ♦ 9 »· * « · » · · · ··♦ · · > · ta » · ·» fl·· tafl ·«· «··« ·♦ ·♦
Tablety s dvojitým jádrem
Výsledky, které jsou zde dále analyzovány, jsou výsledky získané s tabletami s dvojitým jádrem.
Obrázek 6 ukazuje, že suché potahované tablety mají dobrou resistenci na enzymatické medium, jestliže obsahují HPMC 2208/ /100000.
Obrázek 7 dále ukazuje, že tento ochranný účinek je stejný, jestliže se použije třetina hydroxypropylmethylcelulózy, která má viskozitu jenom 4 Pa.s
Je zřejmé, že obecně lze ke shora uvedenému popisu udělat modifikace, aniž by se tyto odchýlily Od vynálezu definovaného v připojených nárocích.____________ _____________________________ __________
Claims (21)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutická tableta pro orální podávání s regulovaným uvolňováním daného množství alespoň jedné účinné složky, která obsahuje až 60 % hmotn. účinné složky smíchané a vylisované s alespoň 40 % hmotn. nosiče na bázi amylózy zesíťované s 0,1 až 10 gramy zesíťovacího činidla ňa 100 gramů amylózy, vyznačující se tí m, že tento nosič obsahuje:od 30 do 90 % hmotn. zesíťované amylózy a od 10 do 30 % hmotn. hydroxypropylmethylcelulózy (HPMC) s viskozitou 4 nebo více Pa.s, při čemž uvedená procenta jsou procenta hmotnostní vzhledem k celkové hmotnosti tablety.
- 2~. Farmaceutickátableta “podlě“'nároku T, v ý“ ž”' ňr“áč~ u jící se t í m, že nosič obsahuje také alespoň jednu další složku vybranou ze skupiny sestávající z farmaceuticky přijatelných plnidel, kluzných činidel, vazebných «činidel, mazacích Činidel, antiadherentních činidel a dezintegračních činidel.
- 3. Farmaceutická tableta podle nároku 2, vyznačující Se tím, že účinná složka a nosič obsahující zesíťovanou amylózu existují ve formě prášků, které se smíchají a vylisují, takže se získá žádaná tableta a že zesíťovaná amylóza, která se používá, byla vyrobena z 1 až 6 gramů zesíťovacích činidel na 100 amylózy.
- 4. Farmaceutická tableta podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující sé tím, že tableta je typu matrice a hydroxypropylmethylcelulóza obsažená v nosiči má viskozitu vyšší než 4 Pa.s.
- 5. Farmaceutická tableta podle nároku 4, vyznačující se t í m, že hydroxypropylmethylcelulóza obsažená v nosiči znamená typ HPMC 2208.• «9 9 * · · Φφ • · 9 · 9 φ φ ·»· * *99« 9 φ « · «
- 6. Farmaceutická tableta podle nároku 5, vyznačující se t í m, že hydroxypropylmethylcelulóza obsažená v nosiči znamená typ HPMC 2208 a že má viskozitu 100 Pa.s.
- 7. Farmaceutická tableta podle nároku 6, vyznačující se tím, žě obsahuje 20 % hmotn. HPMC 2208 s viskozitou 100 Pa.s.
- 8. Farmaceutická tableta podle nároku 7, vyznačující se t í m, Že obsahuje 10 % hmotn. účinné složky a zesíťovaná amylóza obsažená v nosiči je vyrobena z 3,5 gramů epichlorhydrinu jako zesíťovacího činidla na 100 gramů amylózy.
- 9. Farmaceutická tableta .podle nároku “4,' v~y*~zn“^' 'č u jící se t í m, že hydroxypropylmethylcelulóza obsažená v nosiči znamená typ HPMC 2910.
- 10. Farmaceutická tableta podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se ť í m, žě jde o typ s dvojitým jádrem.
- 11. Farmaceutická tableta podle nároku 10, vyznačující se t í m, Že jde o suchý potahovaný typ, který obsahuje jádro obsahující dané množství účinné složky a vnější potah obsahující jiné množství stejné účinné složky nebo jiné účinné složky smíchané a vylisované s nosičem obsahujícím zesíťovanou amylózu a hydroxypropylmethylcelulózu.
- 12. Farmaceutická tableta podle nároku 11, vyznačující Se t í m, že jádro obsahuje také nosič obsahující zesíťovanou amylózu.
- 13. Farmaceutická tableta podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se t í m, že hydroxypropylmethylcelulóza • ·· • 4 44 4 4444 444 * · 4 • 4 • 44 44444 4 4444·4 44 4 444 44 obsažená v nosiči je vybrána že skupiny sestávající z typů HPMC 2208 a HPMC 2010.
- 14. Použití hydroxypropylmethylcelulózy s viskozitou 4 nebo více Pa.s jako adjuvans pro regulování účinku enzymů na nosič na bázi amylózy zesíťované 0,1 až 10 gramy zesíťovacího činidla na 100 gramů amylózy ve farmaceutické tabletě pro orální podávání s regulovaným uvolňováním, při čemž tableta obsahuje až 60 % hmotn. alespoň jedné účinné složky.
- 15. Použití hydroxypropyimethylcelulózy podle nároku 14, v němž tableta je typu matrice a hydroxypropyImethylcelulóza přidaná k nosiči má viskozitu vyšší než 4 Pa.s.
- 16”. Použití' ” hydřóxýpřópý lme thyl Če lu Γό žy' podle“ n ár óku 1' 5, v němž hydroxypropyImethylcelulóza přidaná k nosiči znamená typ HPMC 2208.
- 17. Použití hydroxypropylmethylcelulózy podle nároku 16, v němž HPMC 2208 přidaná k nosiči má viskozitu 100 Pa.s.
- 18. Použití hydroxypropylmethylcelulózy podle nároku 17, v němž HPMC 2208 s viskozitou 100 Pa.s se používá v množství 20 % hmotn. vztaženo na celkovou hmotnost tablety.
- 19. Použití hydroxypropylmethylcélulózy podle nároku 15, v němž hydroxypropyImethylcelulóza přidaná k nosiči znamená typ HPMC 2910.
- 20. Použití hydroxypropylmethylcelulózy podle nároku 14, v němž tableta Znamená typ s dvojím jádrem a obsahuje jádro obsahující dané množství účinné složky a vnější potah obsahující nosič obsahující zešíťóvanou amylózu, ke které byla přidána hydroxypropyImethylcelulóza.
- 21. Použití hydroxypropylmethylcelulózy podle nároku 20, v • frfr* fr, fr * frfrfr fr · frfr* · 'frfrfr • frfr frfr frfrfr·*»· frfr frfr němž hydroxypropylmethylcelulóza přidaná k nosiči je vybrána ze skupiny sestávající z typu HPMC 2208 a typu HPMC 2910.Zastupuje:
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CA002173818A CA2173818A1 (fr) | 1996-04-10 | 1996-04-10 | Comprime pharmaceutique a liberation controlee contenant un support a base d'amylose reticule et d'hydroxypropylmethylcellulose |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ325498A3 true CZ325498A3 (cs) | 1999-03-17 |
CZ294342B6 CZ294342B6 (cs) | 2004-12-15 |
Family
ID=4157953
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19983254A CZ294342B6 (cs) | 1996-04-10 | 1997-04-04 | Farmaceutická tableta pro orální podávání s regulovaným uvolňováním účinné složky |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5885615A (cs) |
EP (1) | EP0954290B1 (cs) |
JP (1) | JP4166278B2 (cs) |
KR (1) | KR100439614B1 (cs) |
CN (1) | CN1218396A (cs) |
AT (1) | ATE240719T1 (cs) |
AU (1) | AU711089B2 (cs) |
BR (1) | BR9708772A (cs) |
CA (1) | CA2173818A1 (cs) |
CZ (1) | CZ294342B6 (cs) |
DE (1) | DE69722247T2 (cs) |
DK (1) | DK0954290T3 (cs) |
ES (1) | ES2200166T3 (cs) |
IL (1) | IL126477A (cs) |
MY (1) | MY115535A (cs) |
NO (1) | NO321862B1 (cs) |
NZ (1) | NZ332576A (cs) |
PL (1) | PL187764B1 (cs) |
PT (1) | PT954290E (cs) |
TR (1) | TR199802034T2 (cs) |
WO (1) | WO1997037639A1 (cs) |
ZA (1) | ZA973054B (cs) |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL109460A (en) | 1993-05-10 | 1998-03-10 | Euro Celtique Sa | Controlled release formulation comprising tramadol |
US6197339B1 (en) * | 1997-09-30 | 2001-03-06 | Pharmacia & Upjohn Company | Sustained release tablet formulation to treat Parkinson's disease |
US6284273B1 (en) * | 1998-02-24 | 2001-09-04 | Vincent Lenaerts | Cross-linked high amylose starch resistant to amylase as a matrix for the slow release of biologically active compounds |
EP1137403B1 (en) | 1998-12-11 | 2009-03-11 | Nostrum Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release tablet containing hydrocolloid and cellulose ether |
US6555139B2 (en) | 1999-06-28 | 2003-04-29 | Wockhardt Europe Limited | Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization |
EP1174127A1 (en) * | 2000-07-21 | 2002-01-23 | Nederlandse Organisatie Voor Toegepast-Natuurwetenschappelijk Onderzoek Tno | Composition for targeted release of an actvie substance and process for producing such a composition |
US6673369B2 (en) * | 2001-08-29 | 2004-01-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Controlled release formulation |
AU2003225837B2 (en) * | 2002-03-15 | 2008-11-06 | Forest Laboratories Holdings Limited | NE and 5-HT reuptake inhibitors for treating visceral pain syndromes |
RU2333745C2 (ru) * | 2002-10-25 | 2008-09-20 | Лабофарм Инк. | Композиции с контролируемым высвобождением |
US20060003004A1 (en) * | 2002-10-25 | 2006-01-05 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Pulsatile release compositions of milnacipran |
TWI319713B (en) * | 2002-10-25 | 2010-01-21 | Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy | |
MY142195A (en) * | 2002-10-25 | 2010-10-15 | Labopharm Inc | Controlled-release compositions |
US8487002B2 (en) * | 2002-10-25 | 2013-07-16 | Paladin Labs Inc. | Controlled-release compositions |
US20040121010A1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-06-24 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Pulsatile release compositions of milnacipran |
US7691087B2 (en) * | 2002-11-25 | 2010-04-06 | Scimed Life Systems, Inc. | Injection device |
AU2004207578B2 (en) * | 2003-01-28 | 2007-06-28 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Multiparticulate compositions of milnacipran for oral administration |
US20060172006A1 (en) * | 2003-10-10 | 2006-08-03 | Vincent Lenaerts | Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy |
AR051654A1 (es) * | 2004-11-04 | 2007-01-31 | Astrazeneca Ab | Nuevas formulaciones de pellets de liberacion modificada para inhibidores de la bomba de protones |
CA2491665A1 (fr) * | 2004-12-24 | 2006-06-24 | Louis Cartilier | Formulation de comprime pour liberation soutenue de principe actif |
ES2389666T3 (es) * | 2005-09-09 | 2012-10-30 | Angelini Labopharm, Llc | Composición de trazodona para una administración de una vez al día |
EP1926504B1 (en) * | 2005-09-21 | 2010-01-13 | SurModics, Inc. | In situ occluding compositions ncluding natural biodegradable polysaccharides |
US8241656B2 (en) * | 2005-09-21 | 2012-08-14 | Surmodics, Inc | Articles including natural biodegradable polysaccharides and uses thereof |
CN101304764B (zh) * | 2005-11-11 | 2012-12-05 | 旭化成化学株式会社 | 控释固体制剂 |
US20080154241A1 (en) * | 2006-12-07 | 2008-06-26 | Burkstrand Michael J | Latent stabilization of bioactive agents releasable from implantable medical articles |
EP2296630A2 (en) | 2008-05-07 | 2011-03-23 | SurModics, Inc. | Delivery of nucleic acid complexes from particles |
PT2323633E (pt) * | 2008-09-04 | 2012-05-29 | Bristol Myers Squibb Co | Composição farmacêutica estável para a administração optimizada de um inibidor de união de hiv |
CN107028908A (zh) * | 2008-10-27 | 2017-08-11 | 阿尔扎公司 | 对乙酰氨基酚/曲马多口服延释剂型 |
US20100260842A1 (en) * | 2009-04-06 | 2010-10-14 | Rashmi Nair | Pseudoephedrine pharmaceutical formulations |
US8901092B2 (en) | 2010-12-29 | 2014-12-02 | Surmodics, Inc. | Functionalized polysaccharides for active agent delivery |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3065143A (en) * | 1960-04-19 | 1962-11-20 | Richardson Merrell Inc | Sustained release tablet |
US4167558A (en) * | 1976-02-13 | 1979-09-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel sustained release tablet formulations |
US4389393A (en) * | 1982-03-26 | 1983-06-21 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose |
US4610870A (en) * | 1984-10-05 | 1986-09-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release formulation |
US4734285A (en) * | 1985-10-28 | 1988-03-29 | The Dow Chemical Company | Sustained release compositions |
US4704285A (en) * | 1985-11-18 | 1987-11-03 | The Dow Chemical Company | Sustained release compositions comprising hydroxypropyl cellulose ethers |
US4775535A (en) * | 1986-04-04 | 1988-10-04 | Hans Lowey | Method of preparing controlled long-acting pharmaceutical formulations in unit dosage form having uniform and comparable bioavailability characteristics |
US4855143A (en) * | 1986-04-04 | 1989-08-08 | Hans Lowey | Method of preparing controlled long-acting pharmaceutical formulations in unit dosage form having uniform and comparable bioavailability characteristics |
CA2041774C (en) * | 1990-11-27 | 1994-04-19 | Mircea A. Mateescu | Use of cross-linked amylose as a matrix for the slow release of biologically active compounds |
US5603956A (en) * | 1990-11-27 | 1997-02-18 | Labopharm Inc. | Cross-linked enzymatically controlled drug release |
NL9201196A (nl) * | 1992-07-03 | 1994-02-01 | Tno | Preparaat voor de gereguleerde afgifte van een werkzame stof en werkwijze ter bereiding van een dergelijk preparaat. |
ATE137668T1 (de) * | 1992-07-24 | 1996-05-15 | Labopharm Inc | Vernetztes polyhydroxyl-material zur enzymatisch gesteuerten arzneistofffreisetzung |
US5616343A (en) * | 1993-03-25 | 1997-04-01 | Labopharm, Inc. | Cross-linked amylose as a binder/disintegrant in tablets |
IT1282650B1 (it) * | 1996-02-19 | 1998-03-31 | Jagotec Ag | Compressa farmaceutica,caratterizzata da elevato aumento di volume a contatto con liquidi biologici |
-
1996
- 1996-04-10 CA CA002173818A patent/CA2173818A1/fr not_active Abandoned
- 1996-08-19 US US08/699,611 patent/US5885615A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-04-04 AU AU22832/97A patent/AU711089B2/en not_active Ceased
- 1997-04-04 KR KR10-1998-0708056A patent/KR100439614B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-04-04 PL PL32928597A patent/PL187764B1/pl unknown
- 1997-04-04 EP EP97915220A patent/EP0954290B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-04 CZ CZ19983254A patent/CZ294342B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-04-04 JP JP53470597A patent/JP4166278B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-04 WO PCT/CA1997/000229 patent/WO1997037639A1/fr active IP Right Grant
- 1997-04-04 NZ NZ332576A patent/NZ332576A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-04 ES ES97915220T patent/ES2200166T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-04 DE DE69722247T patent/DE69722247T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-04 DK DK97915220T patent/DK0954290T3/da active
- 1997-04-04 CN CN97194638A patent/CN1218396A/zh active Pending
- 1997-04-04 IL IL12647797A patent/IL126477A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-04-04 PT PT97915220T patent/PT954290E/pt unknown
- 1997-04-04 AT AT97915220T patent/ATE240719T1/de active
- 1997-04-04 TR TR1998/02034T patent/TR199802034T2/xx unknown
- 1997-04-04 BR BR9708772-6A patent/BR9708772A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-04-10 MY MYPI97001576A patent/MY115535A/en unknown
- 1997-04-10 ZA ZA9703054A patent/ZA973054B/xx unknown
-
1998
- 1998-10-08 NO NO19984703A patent/NO321862B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20000005337A (ko) | 2000-01-25 |
JP2000507561A (ja) | 2000-06-20 |
BR9708772A (pt) | 2000-01-04 |
IL126477A0 (en) | 1999-08-17 |
AU711089B2 (en) | 1999-10-07 |
ZA973054B (en) | 1998-06-01 |
ATE240719T1 (de) | 2003-06-15 |
PT954290E (pt) | 2003-10-31 |
KR100439614B1 (ko) | 2004-10-14 |
EP0954290B1 (fr) | 2003-05-21 |
DE69722247T2 (de) | 2004-04-01 |
NO321862B1 (no) | 2006-07-17 |
PL329285A1 (en) | 1999-03-15 |
CN1218396A (zh) | 1999-06-02 |
MY115535A (en) | 2003-07-31 |
EP0954290A1 (fr) | 1999-11-10 |
CZ294342B6 (cs) | 2004-12-15 |
DE69722247D1 (de) | 2003-06-26 |
NO984703L (no) | 1998-12-08 |
US5885615A (en) | 1999-03-23 |
IL126477A (en) | 2001-10-31 |
ES2200166T3 (es) | 2004-03-01 |
PL187764B1 (pl) | 2004-10-29 |
AU2283297A (en) | 1997-10-29 |
DK0954290T3 (da) | 2003-09-22 |
NZ332576A (en) | 2000-03-27 |
NO984703D0 (no) | 1998-10-08 |
WO1997037639A1 (fr) | 1997-10-16 |
CA2173818A1 (fr) | 1997-10-11 |
JP4166278B2 (ja) | 2008-10-15 |
TR199802034T2 (xx) | 1999-02-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ325498A3 (cs) | Farmaceutická tableta pro orální podávání s regulovaným uvolňováním s hydroxypropylmethylcelulózou a její použití | |
US6743445B2 (en) | Low temperature coatings | |
EP0234670B1 (en) | Sustained-release pharmaceutical formulation containing xanthan gum | |
EP1429734B1 (en) | Controlled release solid dispersions of carvedilol | |
CA2069485C (en) | Delayed release formulations | |
RU2325163C2 (ru) | Композиции с пролонгированным высвобождением, включающие ламотригин | |
ZA200402369B (en) | Dosage form for treatment of diabetes mellitus | |
NZ270737A (en) | Enteric coated tablet: active core, erodible polymer layer containing cellulose ether derivative, and enteric outer coating | |
EP1395258A1 (en) | Oral controlled release pharmaceutical composition for one-a-day therapy for the treatment and prophylaxis of cardiac and circulatory diseases | |
NO344029B1 (no) | Formulering for levering av et legemiddel til kolon | |
AU2002303897A1 (en) | System for osmotic delivery of pharmaceutically active agents | |
WO2006066399A1 (en) | Tablet formulation for sustained drug-release | |
ES2321908T3 (es) | Preparaciones farmaceuticas de liberacion prolongada independientemente del ph. | |
US6270797B1 (en) | Sustained release pharmaceutical composition containing glipizide and method for producing same | |
US20230172934A1 (en) | Novel extended release composition of tofacitinib, its derivatives and salts | |
EP1534246B1 (en) | Sustained release pharmaceutical composition of a cephalosporin antibiotic | |
MXPA98008340A (en) | Spraying module that has a protective element and a recolec element | |
JP3024496B2 (ja) | 腸内有用細菌含有錠剤 | |
US20110287091A1 (en) | Chronotherapeutic pharmaceutical composition | |
TW448056B (en) | Pharmaceutical controlled release tables containing a carrier made of cross-linked amylose and hydroxypropylmethylcellulose | |
Shah et al. | DESIGN AND DEVELOPMENT OF ENTERIC AND COMPRESSION COATED COLONIC TABLETS: AN IN VITRO EVALUATION |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170404 |