CZ304331B6 - Použití thiazolových derivátů pro přípravu léčiva - Google Patents

Použití thiazolových derivátů pro přípravu léčiva Download PDF

Info

Publication number
CZ304331B6
CZ304331B6 CZ2002-1292A CZ20021292A CZ304331B6 CZ 304331 B6 CZ304331 B6 CZ 304331B6 CZ 20021292 A CZ20021292 A CZ 20021292A CZ 304331 B6 CZ304331 B6 CZ 304331B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
imidazol
melting point
methyl
tert
butyl
Prior art date
Application number
CZ2002-1292A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20021292A3 (cs
Inventor
De Lassauniere Pierre-Etienne Chabrier
Jeremiah Harnett
Dennis Bigg
Jacques Pommier
Jacques Lannoy
Anne-Marie Liberatore
Christophe Thurieau
Original Assignee
Ipsen Pharma, S.A.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9912643A external-priority patent/FR2799461B1/fr
Priority claimed from FR0010151A external-priority patent/FR2812546B1/fr
Application filed by Ipsen Pharma, S.A.S. filed Critical Ipsen Pharma, S.A.S.
Publication of CZ20021292A3 publication Critical patent/CZ20021292A3/cs
Publication of CZ304331B6 publication Critical patent/CZ304331B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/417—Imidazole-alkylamines, e.g. histamine, phentolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)

Abstract

Řešení se týká sloučenin obecného vzorce I.sub.1.n., které mohou být použity pro přípravu léčiva určeného pro inhibici monoaminových oxydáz (MAO) a/nebo lipidové peroxidace a/nebo pro působení jako modulátory sodíkových kanálů. Takové léčivo je obzvláště vhodné pro léčení nemocí jako Parkinsonova nemoc, senilní demence, Alzeimerova nemoc, Huntingtonova chorea, amyotrofní laterální skleróza, schizofrenie, deprese, psychózy, bolest a epilepsie.

Description

Dosavadní stav techniky
Uváží-H se potenciální role oxydáz MAO a radikálů ROS („reactive oxygen species“, způsobující lipidovou peroxidaci) ve fyziopatologii, nově popsané deriváty odpovídající obecnému vzorci Ij mohou přinášet blahodárné nebo příznivé účinky při léčení patologií, ve kterých vystupují tyto enzymy a/nebo tyto radikály. Jedná se konkrétně o následující onemocnění nebo poruchy:
• obzvláště mohou být uvedeny poruchy centrálního nebo periferního nervového systému, jako jsou například neurologická onemocnění, jako je Parkinsonova nemoc, traumata mozku a míchy, cerebrální infarkt, subarachnoidální krvácení, epilepsie, stárnutí, senilní demence, Alzheimerova nemoc, Huntingtonova chorea, amyotrofní laterální skleróza, periferální neuropatie, bolest;
• schizofrenie, deprese, psychózy;
• poruchy paměti a nálady;
• patologie jako je například migréna;
• poruchy chování, bulimie a anorexie;
• autoimunitní a virová onemocnění jako je například lupus, AIDS, parazitální a virové infekce, diabetes a jeho komplikace, roztroušená skleróza.
• návyk na toxické látky;
• proliferativní a zánětlivé patologie;
• a obecněji všechny patologie, které jsou charakterizovány nadměrnou produkcí ROS a/nebo účastí MAO.
U všech těchto patologií existuje experimentální důkaz, prokazující účast ROS (Free Radíc. Biol. Med. (1996) 20, 675-705; Antioxid. Health. Dis. (1997) 4 (Handbook of Synthetic Antioxidants), 1-52) stejně tak jako účast MAO (Goodman & Gilman's: The pharmacological basis of therapeuticals, 9. vydání, 1995, 431-519).
Výhoda kombinace inhibičních účinků MAO a inhibice lipidové peroxidace je například dobře ilustrována u Parkinsonovy nemoci. Tato patologie je charakterizována ztrátou dopaminergních neuronů nigrostriatální cesty, jejíž příčina může být částečně vztažena k oxidačnímu stresu způsobenému ROS. Exogenní dopamin zL Dopa se používá v terapeutických činidlech pro udržování dostatečné hladiny dopaminu. MAO inhibitory se také používají s L Dopa pro zabránění
- 1 CZ 304331 B6 jeho metabolické degradace, ale nepůsobí na ROS. Sloučeniny, které působí současně na MAO a ROS proto budou jistým způsobem výhodné.
Kromě toho charakter látky jako modulátor sodíkových kanálů je velmi užitečný pro terapeutické indikace jako je:
• léčení nebo prevence bolesti a obzvláště:
·· post-operační bolesti, ·· migrény, ·· neuropatické bolesti jako je trigeminální neuralgie, post-herpetická bolest, diabetické neuropatie, glossofaryngeální neuralgie, sekundární radikulopatie a neuropatie související s infiltrací metastáz, adiposis dolorosa a bolest související s popáleninami, ·· centrální bolest v důsledku vaskulárních cerebrálních příhod, thalamických lézí a roztroušené sklerózy a ·· chronická zánětlivá bolest nebo bolest související s rakovinou;
• léčení epilepsie;
• léčení poruch vztahujících se k neurodegeneraci a obzvláště:
·· vaskulární cerebrální příhody, ·· cerebrální trauma a ·· neurodegenerativní onemocnění, jako je Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc a amyotrofní laterální skleróza;
• léčení bipolárních poruch a syndrom dráždivého tračníku.
Konkrétní výhody alespoň jednoho z uvedených účinků sloučenin jsou proto z výše uvedeného zřejmé.
Evropská patentová přihláška EP 432 740 popisuje deriváty hydroxyfenylthiazolů, které mohou být použity při léčení zánětlivých onemocnění, obzvláště revmatických onemocnění. Tyto deriváty hydroxyfenylthiazolů vykazují vlastnosti zachycování volných radikálů a inhibice metabolismu kyseliny arachidonové (inhibují lipoxygenázu a cyklooxygenázu).
Jiné deriváty hydroxyfenylthiazolů nebo hydroxyfenyloxazolů jsou popsány v PCT patentové přihlášce WO 99/09829. Ty mají analgetické vlastnosti.
Bylo také uvedeno v PCT patentové přihlášce WO 98/27108, že jisté amidy obecného vzorce A2
-2CZ 304331 B6 ve kterém:
R1 představuje obzvláště alkyl, popřípadě substituovaný fenyl nebo popřípadě substituovaný heterocyklický arylový zbytek;
R představuje atom vodíku nebo fenylalkyl;
R4 představuje atom vodíku, chinolyl, 3,4-methylendioxyfenyl nebo jeden ze zbytků fenyl nebo pyridyl, popřípadě substituovaných zbytkem nebo zbytky zvolenými obzvláště ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkoxy, alkylthio, popřípadě chráněnou skupinu hydroxy, amino, alkylamino, dialkylamino;
R představuje atom vodíku nebo zbytek imidazolyl, fenyl, nitrofenyl, fenylalkyl nebo také zbytek -CO-N(R7)(R8), ve kterém R7 a R8 představují nezávisle na sobě atom vodíku, fenyl, fenylalkyl, alkyl nebo alkoxy;
nebo R4 a R5 společně vytvářejí skupinu vzorce -CH=CH-CH=CH-;
Y je fenylenový zbytek substituovaný skupinou fenyl, fenoxy nebo fenylalkoxy nebo skupina obecného vzorce -CH(R3)-, ve kterém R3 představuje atom vodíku nebo zbytek obecného vzorce -(CH2)n-R6, ve kterém R6 představuje popřípadě chráněnou skupinu hydroxy, acyl, karboxy, acylamino, alkoxy, fenylalkoxy, alkylthio, popřípadě substituovaný fenyl, popřípadě substituovaný pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, furyl, imidazolyl, naftyl, N-alkylindolyl nebo 3,4methylendioxyfenyl a n je celé číslo od 0 do 3;
R2 a R3 společně s uhlíkovými atomy, které je nesou, může vytvářet fenylovou skupinu;
X představuje S nebo NR9;
R9 přitom představuje atom vodíku, alkylový nebo cykloalkylový zbytek nebo také benzylový zbytek popřípadě substituovaný jednou na své fenylové části atomem vodíku, alkylem nebo skupinou alkoxy;
jsou inhibitory NO syntáz a mohou být použity pro léčení onemocnění, která zahrnují obzvláště kardiovaskulární nebo cerebrální ischemii, cerebrální, krvácení, poruchy centrálního nervového systému, Alzheimerovu nemoc, roztroušenou sklerózu, diabetes, hepatitidu, migrénu, rheumatoidní arthritidu a osteoporózu.
V jiné oblasti přihlašovatel sám již dříve popsal v PCT patentové přihlášce WO 98/58934 deriváty amidinů, které mají schopnost inhibice NO syntáz a/nebo lipidové peroxidace.
Přihlašovatel nyní neočekávaně zjistil, že jisté meziprodukty prvního kroku syntézy amidinů popsaných v PCT patentové přihlášce WO 98/58934 a obecněji jisté deriváty pětičlenných heterocyklů, konkrétně produkty obecného vzorce I, definovaného dále, mají alespoň jednu z vlastností ze souboru, zahrnujícího následující vlastnosti (a často dokonce dvě nebo tři tyto vlastnosti a dokonce v některých případech všechny tři vlastnosti současně):
- vlastnost inhibice MAO;
- vlastnost inhibice lipidová peroxidace; a
- vlastnosti modulace sodíkových kanálů.
Tyto výhodné vlastnosti přinášejí výhodu četných možností použití takových sloučenin, obzvláště při léčení neurodegenerativních onemocnění a obzvláště onemocnění uvedených výše, bolesti nebo epilepsie.
-3 CZ 304331 B6
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká Použití sloučeniny obecného vzorce I],
A
(ÍI)i) ve kterém představuje S;
představuje zbytek r2i rI9
r20
20 21 ve kterém Q představuje OH, dva ze zbytků R ,R aR představují alkylový zbytek a třetí představuje H,
B představuje H; n představuje 0 nebo 1; oba R1 a R2 představují H;
Ω představuje
- zbytek NR46R47, ve kterém jedno z R46 a R47 představuje H nebo hydroxyalkylový, alkynylový nebo kyanoalkylový zbytek a druhé z R46 a R47 představuje H nebo alkylový zbytek, nebo
OH;
nebo soli této sloučeniny, pro přípravu léčiva pro léčbu jedné z následujících poruch nebo nemocí: poruchy centrální nebo periferní nervové soustavy, schizofrenie, deprese, psychózy, poruchy paměti a nálady, behaviorální poruchy, bulimie a anorexie, autoimunitního a virového onemocnění, závislosti na toxických látkách a proliferativní a zánětlivé patologie.
Výrazem alkyl, pokud není uvedeno jinak, se rozumí přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Výrazem alkynyl, pokud nejsou uvedeny další detaily, se rozumí přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a jedno místo dvojitého nenasycení (trojná vazba).
-4CZ 304331 B6
Výrazem hydroxyalkyl a kyanoalkyl se rozumí odpovídající zbytky, jejichž alkylová část má výše uvedený význam.
Dále lze sloučeniny obecného vzorce I, použít pro přípravu léčiva pro léčbu jedné z následujících poruch nebo nemocí: Parkinsonovy nemoci, senilní demence, Alzheimerovy nemoci, Huntingtonovy chorey, amyotrofní laterální sklerózy, schizofrenie, deprese, psychózy, migrény nebo bolesti.
Výrazem farmaceuticky přijatelná sůl se rozumí obzvláště adiční sole s anorganickými kyselinami jako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, síran, fosforečnan, hydrogenfosforečnan a dusičnan nebo s organickými kyselinami jako je octan, maleinan, fumaran, vínan, jantaran, citronan, mléčnan, methansulfonát, p-toluensulfonát, pamoát a stearan. Do rozsahu předmětu předloženého vynálezu spadají také, pokud mohou být použity, sole vytvořené s bázemi jako je hydroxid sodný nebo draselný. Pro další příklady farmaceuticky přijatelných solí se jako reference uvádí „Salt selection for basic drugs“, Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Ve výhodném provedení se vynález týká použití sloučenin vybraných ze souboru zahrnujícího
- 4-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-methyl-2-thiazolmethanamin;
- 2,6-di(terc-butyl)-4-(2-{[methyl(2-propynyl)amino]methyl}-l,3-thiazoM-yl)fenol;
- 2-[({4-[3,5-di(/erc-butyl)-4-hydroxyfenyl]-l,3-thiazol-2-yl}methyl)(methyl)amino]acetonitril;
- 5-[({4-[3,5-di(/erc-butyl)-4-hydroxyfenyl]-l,3-thiazol-2-yl}methyl)(methyl)amino]pentannitril;
- 6-[({4-[3,5-di(/erc-butyl)-4-hydroxyfenyI]-l,3-thiazol-2-yl}methyl)(methyl)amino]hexannitril;
- 2.6-di(/ere-butyl)-4-(2-{ [(2-hydroxyethyl](methyl)amino]methyl}-1,3-thiazol^l-yl)fenol;
- 4-[({4-[3,5-di(/erc-butyl)-4-hydroxyfenyl]-l,3-thiazol-2-yl]methyl}(methyl)amino]butannitril;
- 2,6-diisopropyl-4-{2-[(methylamino)methyl]-1.3-thiazol^l-yl} fenol;
- 4-[2-(aminomethyl)-l ,3-thiazol-4-yl]-2,6-di(/erc-butyl)fenol;
- 2,6-di(íerc-butyl)-4-[2-(hydroxymethyl)-l ,3-thiazoM-yl jfenol, a soli těchto sloučenin pro shora uvedené účely.
Zvlášť výhodnou sloučeninou pro použití podle tohoto vynálezu je 4-[2-(aminomethyl)-l,3thiazol-4-yl ]-2,6-di(fórc-butyl)fenol.
Pokud není uvedeno jinak, všechny technické a vědecké výrazy zde používané mají stejný význam, ve kterém jim rozumí běžný specialista v oboru, do kterého předložený vynález spadá. Podobně všechny publikace, patentové přihlášky, všechny patenty a všechny další reference zde uvedené jsou zahrnuty jako reference.
-5CZ 304331 B6
Následující příklady jsou předkládány pro ilustraci výše uvedených obecných způsobů přípravy a nesmí být v žádném případě chápány jako omezení rozsahu předmětu předloženého vynálezu.
Pouze příklady syntéz sloučenin označené se týkají sloučenin pro použití podle tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 *: 4-[3,5-bis( 1,l-dimethylethyl)^4-hydroxyfenyl]-N-methyl-2-thiazolmethanamin:
Tento produkt se získá způsobem, který byl popsán v PCT patentové přihlášce WO 98/58934. Alternativně může také být připraven způsobem popsaným dále.
1.1) N-Boc-sarkosinamid:
15,0 g (0,120 mol) hydrochloridu sarkosinamidu (N-Me-Gly-NH2.HC1) se rozpustí v dichlormethanu obsahujícím 46,2 ml (0,265 mol) diisopropylethylaminu. Směs se ochladí na teplotu 0 °C, potom Boc-O-Boc (28,8 g; 0,132 mol) se přidá po částech a směs se míchá přes noc za teploty okolí. Reakční směs se potom vlije do ledové vody a následuje extrakce dichlormethanem. Organická fáze se promývá postupně 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, potom nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se potom suší nad síranem hořečnatým, filtruje a koncentruje ve vakuu. Získaný produkt se čistí krystalizaci z diisopropyletheru pro získání bílé pevné látky s výtěžkem 72 %. Teplota tání: 103 °C.
1.2) 2~{[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]methyl}aminoethanthioamid:
16,0 g (0,085 mol) meziproduktu 1.1 se rozpustí v dimethoxyethanu (500 ml) a získaný roztok se ochladí na teplot 5 °C. Potom se přidají hydrogenuhličitan sodný (28,5 g; 0,34 mol) a v malých dávkách (P2S5)2 (38,76 g; 0,17 mol). Reakční směs se ponechá zahřát na teplotu okolí za míchání v průběhu 24 hodin. Po odpaření rozpouštědel za vakua se kresiduu přidá 10% vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a roztok se extrahuje použitím ethylacetátu. Organická fáze se promývá postupně 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, potom nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se potom suší nad síranem hořečnatým, filtruje a koncentruje ve vakuu. Získaný produkt se čistí krystalizaci z etheru pro získání bílé pevné látky s výtěžkem 65 %. Teplota tání: 150 až 151 °C.
1.3) 4-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]-Nmethyl—2—thiazolmethanamin:
Meziprodukt 1.2 (4,3 g; 2,11 mmol) a brom-l-(3,5-diterc-butyl -4-hydroxyfenyl)ethanon (6,9 g; 2,11 mmol) se rozpustí v benzenu (75 ml) pod argonovou atmosférou, potom se směs míchá za teploty okolí po dobu 12 hodin. Reakční směs se zahřívá za teploty zpětného toku po dobu 4 hodin. Po odpaření rozpouštědel se residuum zředí dichlormethanem a promývá nasyceným roztokem NaCl. Organická fáze se separuje, suší nad síranem hořečnatým, filtruje a koncentruje ve vakuu. Očekávaný produkt se získá po chromatografií na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: 20% ethylacetát v heptanu) ve formě oleje, který krystalizuje velmi pomalu v chladicím boxu s výtěžkem 28 %. Teplota tání: 126,5 až 127,3 °C.
1.4) 4-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-methyl-2-thiazolmethanamin:
2,3 ml (29 mmol) kyseliny trifluoroctové se přidá po kapkách, za teploty 0 °C do roztoku 2,5 g (5,8 mmol) meziproduktu 1.3 a 2 ml (1,6 mmol) triethylsilanu v 50 ml dichlormethanu. Po míchání po dobu jedné hodiny, reakční směs se koncentruje za vakua a residuum se zředí
-6CZ 304331 B6 v 100 ml ethylacetátu a 50 ml nasyceného roztoku NaHCO3. Po míchání a dekantaci se organická fáze suší nad síranem hořečnatým, filtruje a koncentruje ve vakuu. Residuum se vyjme v heptanu pro získání, po sušení, bílé pevné látky s výtěžkem 73 %. Teplota tání: 136 °C.
1.5) 4-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-methyl-2-thiazolmethanamin hydrochlorid:
2,0 g (0,602 mmol) meziproduktu 1.4 se rozpustí v bezvodém etheru. Roztok se ochladí na teplotu 0 °C, potom se přidá po kapkách 18 ml (1,81 mmol) IN roztoku HC1 v etheru. Směs se ponechá zahřát zpět na teplotu okolí za míchání. Po filtraci a sušení za vakua se získá bílá pevná látka s výtěžkem 92 %. Teplota tání: 185,3 až 186,0 °C.
Příklad 2*: 2,6-di(tcTC-butyl)-4-(2-{[methyl(2-propinyl)amino]methyl}-l,3-thiazol-4-yl)fenol:
0,52 ml (3,7 mmol) triethylaminu a přebytek 0,56 g (7,5 mmol) chlorpropargylu se přidají po kapkách za teploty 0 °C do roztoku 0,5 g (1,5 mmol) sloučeniny z příkladu 1 v 15 ml acetonitrilu. Po míchání přes noc se reakční směs koncentruje za vakua a residuum se zředí dichlormethanem a 50 ml nasyceného roztoku NaCl. Po míchání a dekantaci se organická fáze separuje a suší nad síranem hořečnatým, filtruje a koncentruje ve vakuu. Očekávaný produkt se získá po chromatografií na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: 20% ethylacetát v heptanu). Po odpaření čisté frakce poskytnou bílou pevnou látku s výtěžkem 20 %. Teplota tání: 210 až 215 °C.
MH+ = 371,20.
Příklad 3*: 2-[({4-[3,5-di(terc-butyl)-4-hydroxyfenyl]-l,3-thiazol-2-yl}methyl)(methyl)aminojacetonitril:
Použitý experimentální protokol byl identický s protokolem, popsaným v příkladu 2, chloracetonitril byl použit jako výchozí produkt namísto chlorpropargylu. Béžová pevná látka se získá s výtěžkem 54 %. Teplota tání: 150 až 156 °C.
MH+ = 372,30
Příklad 4*: 5-[({4-[3,5-di(terc-butyl)-4-hydroxyfenyl]-l,3-thiazol-2-yl}methyl)(methyl)amino]pentannitril:
Použitý experimentální protokol byl identický s protokolem, popsaným v příkladu 2, bromvaleronitril byl použit jako výchozí produkt namísto chlorpropargylu. Žlutý olej se získá s výtěžkem 24 %.
MH+ = 414,30
Příklad 5*: 6-[({4-[3,5-di(terc-butyl)-4-hydroxyfenyl]-l ,3-thiazol-2-yl}methyl)(methyl)amino]hexannitril:
Použitý experimentální protokol byl identický s protokolem, popsaným v příkladu 2, bromhexannitril byl použit jako výchozí produkt namísto chlorpropargylu. Červený olej se získá s výtěžkem 35 %.
MH+ = 428,40.
-7 CZ 304331 B6
Příklad 6*: 2,6-di(terc-butyl)-4-(2-{[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]methyl}-l ,3-thiazol-4yl)fenol:
Použitý experimentální protokol byl identický s protokolem, popsaným v příkladu 2, 2-brommethanol byl použit jako výchozí produkt namísto chlorpropargylu. Žlutý olej se získá s výtěžkem 57 %.
MH+ = 377,30
Příklad 7: 4_(2-{[benzyl(methyl)amino]methyl}-l,3-thiazol-4-yl)-2,6-di(terc-butyl)fenol:
Použitý experimentální protokol byl identický s protokolem, popsaným v příkladu 2, benzylchlorid byl použit jako výchozí produkt namísto chlorpropargylu. Bílá pevná látka se získá s výtěžkem 52 %. Teplota tání: 165 až 170 °C.
MH+= 423,30
Příklad 8: 2,6-di(terc-butyl)-4-{2-[(methyl—4-nitroanilino)methyl]-l,3 thiazol —4 y 1}fenol: Tento produkt se získá způsobem, který byl popsán v PCT patentové přihlášce WO 98/58934.
Příklad 9: 2,6-di(terc-butyl)-4-(2-{[4-(dimethylamino)(methyl)aniIino]methyl}-l,3-thiazol-4yljfenol:
0,8 ml paraformaldehydu a 0,10 g 10% palladia na uhlí se přidá do roztoku 0,5 g (1,1 mmol) podle příkladu 8 v 20 ml ethanolu. Médium se umístí pod vodíkovou atmosférou po dobu 4 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří do sucha. Očekávaný produkt se získá po chromatografii na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: 3% ethanol v dichlormethanu). Očekávaná sloučenina se získá ve formě hnědého oleje s výtěžkem 54 %.
MH+ = 452,30
Příklad 10: benzyl-{4-[3,5-di(terc-butyl)-4-hydroxyfenyl]-l,3-thiazol-2-yl}methylkarbamát:
Sloučenina se vytvoří postupem podle experimentálního protokolu popsaného v patentové přihlášce WO 98/58934 (viz příprava meziproduktů 26.1 a 26.2), používajíce Z-Gly-NH2 namísto N-Boc sarkosinamidu. Očekávaná sloučenina se získá ve formě bledě žlutého oleje s výtěžkem 99 %.
MH+ = 453,20
Příklad 11*: 4-[2-(aminomethyl)-l,3-thiazol-4-yl]-2,6-di(terc-butyl)fenol:
0,1 ml 40% roztoku hydroxidu draselného se přidá po kapkách do roztoku 0,106 g (1,1 mmol) sloučeniny z příkladu 10 v 10 ml methanolu. Po míchání přes noc za teploty zpětného toku se reakční směs koncentruje za vakua a residuum se zředí dichlormethanem a promývá IN roztokem HCI a potom 50 ml nasyceného roztoku NaCl. Organická fáze se separuje a suší nad síranem hořečnatým, filtruje a koncentruje ve vakuu. Očekávaný produkt se získá po chromatografii na
-8CZ 304331 B6 koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: 5% ethanol v dichlormethanu) ve formě hnědé pěny s výtěžkem 76 %.
MH+ = 319,29.
Příklad 12: 2,6-di(terc-butyl)-4-(2-{[methyl(4-nitrobnezyl)amino]methyl}-l,3-thiazoM-yl)fenol:
Použitý experimentální protokol byl identický s protokolem, popsaným v příkladu 2, 4-nitrobenzylbromid byl použit jako výchozí produkt namísto chlorpropargylu. Žlutá pevná látka se získá s výtěžkem 63 %. Teplota tání: 114,4 až 111,7 °C.
MH+ = 468,3
Příklad 13: 4-(2-í[(4-aminobenzyl)(methyl)amino]methyl}-l,3-thiazol-4-yl)-2,6-di(tercbutyl)fenol:
0,059 g (0,26 mmol) SnCl2, 2H2O a 0,017 g (0,26 mmol) Zn se postupně přidají do roztoku 0,05 g (0,107 mmol) sloučeniny z příkladu 12 ve směsi 0,55 ml ledové kyseliny octové a 0,07 ml 12N roztoku HCl. Směs se míchá po dobu 18 hodin za teploty 20 °C. Reakční směs se potom alkalizuje přidáním 30% vodného roztoku NaOH. Produkt se potom extrahuje používajíce dvakrát 50 ml CH2C12. Organický roztok se promývá 50 ml slané vody, suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje ve vakuu. Residuum se čistí na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: 5% ethanol v dichlormethanu). Žlutá guma se získá s výtěžkem 52 %.
MH+ = 438,29.
Příklad 14: 2,6-di(terc-butyl)-4-(2-{[(4-nitrobnezyl)amino]methyl}-l ,3-thiazol^l-yl)fenol:
0,5 g (1,57 mmol) sloučeniny z Příkladu 9, 0,237 g (1,57 mmol) 4-nitrobenzaldehydu a 1 g předem aktivovaných práškových 4Á molekulárních sít se přidá postupně do baňky obsahující 30 ml bezvodého MeOH, pod inertní atmosférou. Reakční směs se intenzívně míchá po dobu 18 hodin před přidáním po částech 0,06 g (1,57 mmol) NaBH4. Míchání pokračuje po dobu dalších 4 hodin před přidáním 5 ml vody. Po uplynutí čtvrt hodiny se síta odfiltrují a reakční směs se extrahuje dvakrát 100 ml CH2C12. Organická fáze se promývá postupně 50 ml vody potom 50 ml slané vody, suší nad síranem sodným, filtruje a koncentruje ve vakuu. Residuum se čistí na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: 50% ethylacetát v heptanu). Žlutý olej se získá s výtěžkem 55 %.
MH+ = 454,20.
Příklad 15: 4-(2-{[(4-aminobenzyl)amino]methyl}-l,3-thiazol-4-yl)-2,6-di(terc-butyl)fenol:
Použitý experimentální protokol byl identický s protokolem, popsaným v příkladu 13, sloučenina z příkladu 14 byla použita jako výchozí produkt namísto sloučeniny z příkladu 12. Žlutá guma se získá s výtěžkem 83 %.
MH+ = 424,20.
-9CZ 304331 B6
Příklad 16: 4-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-methyl-N-(4-aminofenyl)-2thiazolmethanamin:
[je to meziprodukt 26.5 PCT přihlášky WO 98/58934]
Příklad 17: 4-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-methyl-lH-imidazol-2-methanamin:
Meziprodukt 26.2 PCZ přihlášky WO 98/58934 se vystaví hydrogenací, jak je popsáno v etapě 1.2 téhož dokumentu, používajíce ethanol jako reakce rozpouštědlo namísto methanolu. Očekávaný produkt se izoluje ve formě červené pěny.
MH+ = 316,33.
Příklad 18: 4-[3,5_bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-methyl-N-(4-nitrofenyl)-lHimidazol-2-methanamin:
[je to meziprodukt 27.2 PCT přihlášky WO 98/58934]
Příklad 19: 4—[3,5—bis( 1,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-methyl-N-(4-aminofenyl)-lHimidazol-2-methanamin:
[je to meziprodukt 27.3 PCT přihlášky WO 98/58934]
Příklad 20: 4—[3,5—bis( 1, l-dimethylethyl)^t-hydroxyfenyl]-N-methyl-N-(4-nitrobenzoyl)1 H-imidazol-2-methanamin:
[je to meziprodukt 22.6 PCT přihlášky WO 98/58934]
Příklad 21: 4—[3,5—bis( 1, l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-methyl-N-(4-aminobenzoyl)1 H-imidazol-2-methanamin:
[je to meziprodukt 22.7 PCT přihlášky WO 98/58934]
Příklad 22: 3-[3,5-bis(l,l-dimethyIethyl)-4-hydroxyfenyI]^l,5-dihydro-5-isoxazolethanol:
[je to meziprodukt 28.1 PCT přihlášky WO 98/58934]
Sloučenina z příkladu 23 může být získána postupujíce podle procedur popsaných v PCT patentové přihlášce WO 99/09829.
Příklad 23: 2—[3,5—bis( 1, l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-4-oxazolethanol:
[je to meziprodukt 1 .C PCT přihlášky WO 99/09829; alternativně tato sloučenina může také být získána postupem podle procedury popsané v J. Med. Chem. (1996), 39, 237-245.]
- 10CZ 304331 B6
Příklad 24*: 4-[{ [4-(3,5-diterc-butyM-hydroxyfenyl)-l,3-thiazol-2-yl]methyl}(methyl)amino]butannitril:
Použitý experimentální protokol byl identický s protokolem, popsaným v příkladu 2, brombutyronitril byl použit jako výchozí produkt namísto chlorpropargylu. Žlutý olej se získá s výtěžkem 18%.
MH+ = 400,30.
Příklad 25: 2.6-diterc-butyl-4-(2-{[(3-nitrobcnzyl)amino]methyl}-l,3-thiazolN-yl)fěnol:
Použitý experimentální protokol byl identický s protokolem, popsaným v příkladu 14, 3-nitrobenzaldehyd byl použit jako výchozí produkt namísto 4-nitrobenzaldehydu. Žlutý olej se získá s výtěžkem 28 %.
MH+ = 454,20.
Příklad 26: 2,6-diterc-butyM-(4-{2-[methyl(2-propinyl)amino]ethyl}-l,3-oxazol-2-yl)fenol:
Sloučenina z příkladu 23 se přemění na hromovaný derivát, meziprodukt 3, postupem podle procedury uvedené v Diagramu 1 (c) PCT přihlášky WO 99/09829. Potom se hromovaný derivát (0,5 g; 1,31 mmol) přidá do roztoku N-methylpropargylaminu 0,34 ml (3,94 mmol) a uhličitan draselný (1,11 g) v dimethylformamidu (20 ml). Po míchání přes noc za teploty 80 °C se reakční směs koncentruje za vakua a residuum se zředí dichlormethanem a 50 ml nasyceného roztoku NaCl. Po míchání a dekantací se organická fáze separuje a suší nad síranem hořečnatým, filtruje a koncentruje ve vakuu. Očekávaný produkt se získá po chromatografií na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: 50% ethylacetát v heptanu). Po odpaření čisté frakce poskytnou žlutý olej s výtěžkem 24 %.
MH+ = 369,30.
Příklad 27: [{2-[2-(3,5-diterc-butylN-hydroxyfenyl)-l,3-oxazol-4-ylJethyl}(methyl)amino]acetonitril:
Použitý experimentální protokol je identický s protokolem popsaným pro sloučeninu z příkladu 26, methylaminoacetonitril byl použit jako výchozí produkt namísto N-methylpropargylaminu. Bílá pevná látka se získá s výtěžkem 36 %. Teplota tání: 165 až 167,8 °C.
Příklad 28: 3-{[2-[2-(3,5-diterc-butyl-4-hydroxyfenyl)-l ,3-oxazol-4-yl]ethyl}(methyl)aminojpropannitril:
Použitý experimentální protokol byl identický s protokolem, popsaným v příkladu 26, N-methylβ-alaninnitril byl použit jako výchozí produkt namísto N-methylpropargylaminu. Bílá pevná látka se získá s výtěžkem 56 %. Teplota tání: 104 až 104,8 °C.
Příklad 29: 2,6-diterc-butyl-4-{4-|2-(l-piperazinyl)ethyl]-l,3-oxazol-2-yl;fenol, hydrochlorid:
29.1) terc-butyl-4-{2-[2-(3,5-diterc-butyl-4-hydroxyfenyl)-l ,3-oxazol-4-yl]ethyl}-l-piperazinkarboxylát
- 11 CZ 304331 B6
Použitý experimentální protokol byl identický s protokolem, popsaným v příkladu 26, terc-butylpiperazinkarboxylát byl použit jako výchozí produkt namísto N-methylpropargylaminu. Hnědý olej se získá s výtěžkem 72 %.
MH+ = 486,20.
29.2) 2,6-diterc-butyM-{4-[2-(l-piperazinyl)ethyl]-l,3-oxazol-2-yl}fenol, hydrochlorid
Proud plynného HCl se probublává za teploty 0 °C roztokem meziproduktu 29.1 (0,450 g; 9,27 mmol) v ethylacetátu (30 ml). Směs se ponechá zahřát zpět na teplotu okolí přes noc. Proud argonu se ponechá procházet reakční směsí, potom se získaný prášek filtruje a promývá ethylacetátem a potom etherem pro získání bílé pevné látky s výtěžkem 70 %.
Teplota tání: > 200 °C.
Příklad 30: N-methyl[4-(10H-fenothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]methanamin, hydrochlorid:
Použitý experimentální protokol byl identický s protokolem, popsaným v příkladu 1, 2-brom-l(10H-fenothiazin-2-yl)ethanon (J. Heterocyclic. Chem., (1978), 15, 175-176 a Arzneimittel Forschung, (1962), 12, 48), byl použit jako výchozí produkt namísto 2-brom-l-(3,5-ditercbutylM-hydroxyfenyl)ethanonu. Získaný produkt se čistí rekrystalizací z ledové kyseliny octové pro získání zelenavé pevné látky. Teplota tání: > 275 °C.
Alternativně tato sloučenina může být získána podobným způsobem, ale používajíce 2-chlor-l(10H-fenothiazin-2-yl)ethanon namísto 2-brom-l-(10H-fenothiazin-2-yl)ethanonu:
30.1) 2-ch lor-1-(10 H-fenoth iazin-2-y 1 )ethanon
2-Brom-l-[10-(chloracetyl)-10H-fenothiazin-2-yl]ethanon (2,2 g; 5,55 mmol; připraven postupem podle protokolu popsaného v J. Heterocyclic. Chem. (1978), 15, 175, následovaným Friedel-Crafitsovou reakcí) se rozpustí horký v směsi kyseliny octové (20 ml) a 20% HCl (5,5 ml) a získaná směs se zahřívá za teploty zpětného toku po dobu 30 minut. Reakční směs se ponechá zchladnout, precipitát se filtruje, směs se proplachuje kyselinou octovou (5 ml) a suší za vakua, získaná pevná látka se čistí krystalizaci z toluenu pro získání hnědého produktu s výtěžkem 82 %. Teplota tání: 190 až 191 °C (hodnota z literatury: 197 až 198 °C).
30.2) N-methyl[4-(l0H-fenothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]methanamin, hydrochlorid
Meziprodukt 30.1 (0,280 g; 1,0 mmol) a terc-butyl-2-amino-2-thioxoethyl(methyl)karbamát (0,204 g; 1,0 mmol; popsaný například v PCT patentové přihlášce WO 98/58934) se rozpustí v toluenu a směs se zahřívá za teploty zpětného toku po dobu 18 hodin. Po odpaření toluenu a ochlazení reakční směsi na teplotu 0 °C se směs vyjme v4N roztok HCl v dioxanu (10 ml) a směs se míchá po dobu jedné hodiny za teploty 0 °C před jejím ponecháním zahřát zpět na teplotu okolí. Vzniklá pevná látka se fdtruje a proplachuje etherem. Očekávaný produkt se získá po čištění krystalizaci z horké kyseliny octové po získání zelenavé pevné látky. Teplota tání: >275 °C.
- 12 CZ 304331 B6
Příklad 31: butyl—2—(4—[ 1,1 '-bifenyl]^l-yl-l H-imidazol-2-yl)ethylkarbamát
31.1) N-(butoxykarbonyl)-(3-alanin
Roztok obsahující β-alanin (8,9 g; 0,1 mol) a 100 ml IN roztoku hydroxidu sodného se ochladí na teplotu 10 °C. n-butyl-chlorformiát (13,66 g; 0,1 mol) a 50 ml 2N roztoku hydroxidu sodného se přidají současně. Po míchání po dobu 16 hodin za teploty 23 °C, se přidá přibližně 10 ml roztoku koncentrované kyseliny chlorovodíkové (přibližně 11—N) pro úpravu pH na hodnotu 4 až 5. Získaný olej se extrahuje ethylacetátem (2x 50 ml), promývá vodou a potom suší nad síranem hořečnatým. Produkt krystalizuje z isopentanu ve formě bílého prášku (výtěžek 68 %). Teplota tání: 50,5 °C.
31.2) butyl—2—(4—[ 1,1bi feny l]4v 11 H-imidazol-2-yl)ethylkarbamát
Směs hk(butoxykarbonyl)--(3-alaninu (připraven v Kroku 31.1; 5,67 g; 0,03 mol) a uhličitan česný (4,89 g; 0,015 mol) v 100 ml etanolu se míchá za teploty 23 °C po dobu 1 hodiny. Ethanol se eliminuje odpařováním za sníženého tlaku v rotační odparce. Získaná směs se rozpustí v 100 ml dimethylformamidu a potom se přidá 4-fenylbromacetofenon (8,26 g; 0,03 mol). Po míchání po dobu 16 hodin, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získaná směs se vyjme v ethylacetátu a potom se fdtruje bromid česný. Ethylacetát filtrátu se odpaří a reakční olej se vyjme ve směsi xylenu (100 ml) a octanu amonného (46,2 g; 0,6 mmol). Reakční směs se zahřívá za teploty zpětného toku po dobu přibližně jedné hodiny a 30 minut a potom, se do reakční směsi vlije směs ledově studené vody a ethylacetátu. Po usazení se organická fáze promývá nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší nad síranem hořečnatým potom odpaří za vakua. Získaná pevná látka se filtruje, potom promývá etherem pro získání světle béžové zbarveného prášku (výtěžek 50 %). Teplota tání: 136,7 °C.
MH+ = 364,3.
Příklad 32: N—[2—(4—[ 1,1 '—bifenyl]—4—yl— 1 H-imidazol-2-yl)ethyl]pentanamid
32.1) terc-butyl-2-(4-[ 1,1 -bifenyl]—4-yl—1 H-imidazol-2-yl)ethylkarbamát
Tato sloučenina se získá postupem podle způsobu přípravy podobného jako je způsob uvedený v kroku 31.2 příkladu 31, N-(terc-butoxykarbonyl)-3-alaninová kyselina nahrazuje β-alanin. Žlutě zbarvený prášek se získá s výtěžkem 37 %.
MH+ = 364,2.
32.2) 2—(4—[ 1,1 -bifenyl]—4_y 1-1 H-imidazol-2-yl)ethylamin
Terc-butyl-2-(4-[l,r-bifenyl|-4-yl-IH-imidazol-2-yl)ethylkarbamát (4,8 g; 0,013 mol) se míchá v 120 ml roztoku ethylacetátu nasyceném v kyselině chlorovodíkové po dobu 2 hodin 30 minut za teploty 55 °C. Získaná pevná látka se filtruje a promývá etherem. Světle béžové zbarvený prášek se získá s výtěžkem 89 %.
MH+ = 264,2.
32.3) N—[2—(4—[ 1,1 'b i feny I ]4y II H-imidazol-2-yl)ethyl]pentanamid
Směs obsahující kyselinu valerovou (0,24 ml; 0,002 mol), dicyklohexylkarbodiimid (2,2 ml; IM roztok v methylenchloridu) a hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (336 mg; 0,0022 mol) v 15 ml di- 13 CZ 304331 B6 methylformamidu (DMF) se míchá za teploty 23 °C po dobu třiceti minut. Přidá se předem připravený 2-(4-[l,l'-bifcnyl]-4-yl-lII- imidazol-2 \l)ethylamin a potom se směs míchá po dobu 48 hodin za teploty 23 °C. Vzniklá dicyklohexylmočovina se potom fdtruje a DMF se odpaří za sníženého tlaku. Získané residuum se vyjme v ethylacetátu a potom se residuální dicyklohexylmočovina filtruje znovu. Filtrát se promývá vodou a extrahuje použitím ethylacetátu. Rozpouštědlo se odpaří a potom se provádí čištění na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: CFfCf-MeOH / 95-05). Bíle zbarvený prášek se získá s výtěžkem 13 %. Teplota tání: 166 až 167 °C.
MH+ = 348,2.
Příklad 33: N-[2-(4-[l, 1 '-bifenyl|-4-y 1-1 H-imidazol-2-yl)ethyl]-l-butansulfonamid
Směs obsahující 2-(4-[ 1,1'-bifenyl]^4—yl—1 H-imidazol_2-yl)ethylamin (získaný v Kroku 32.2 Příkladu 32; 660 mg; 0,0025 mol) a n-butan sulfochlorid (390 mg; 0,0025 mol) v 20 ml DMF se míchá po dobu dvou hodin za teploty 23 °C. Potom se přidá uhličitan draselný (345 mg; 0,0025 mol), potom míchání pokračuje po dobu dvou hodin. Rozpouštědlo se odpaří a reakční směs se vyjme ve vodě a dichlormethanu. Organická fáze se promývá nasyceným roztokem chloridu sodného a potom suší. Rozpouštědlo se odpaří a získané residuum se čistí na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: CFfCf-MeOH / 93-07). Světle béžové zbarvený prášek se získá s výtěžkem 19 %. Teplota tání: 168,5 °C.
MH+ = 384,2.
Příklad 34: 4-[2-(2-{[(butylamino)karbonyl]amino}ethyl)-lH-imidazol-4-yl]-l,l'-bifenyl
Směs obsahující 2-(4-[l,r-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)ethy lamin (získaný v kroku 32.2 příkladu 32; 660 mg; 0,0025 mol) a n-butan-isokyanát (341 mg; 0,0025 mol) v 20 ml 1,2—dichlorethanu se míchá po dobu patnácti minut za teploty 60 °C. Suspenze se míchá po dobu šestnácti hodin za teploty 23 °C a fdtruje se. Získaná pevná látka se promývá 1,2-dichlorethanem a etherem. Bíle zbarvený prášek se získá s výtěžkem 66 %. Teplota tání: 178 °C.
MH+ = 363,3.
Příklad 35: N-{(S)-cyklohexyl[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]methyl}cyklobutanamin
35.1 terc-butyl-(S)-cyklohexyl[4-(4-fluorfenyl)-l H-imidazoI-2-yI]methylkarbamát
Tato sloučenina se získá postupem podle způsobu přípravy podobným přípravě sloučeniny z kroku 31.2 příkladu 31 používajíce Boc-aminocyklohexylglycin (9,4 g; 0,036 mol) namísto N(butoxykarbonyl)-p-alaninu a parafluorbromacetofenon (7,9 g; 0,036 mol) namísto 4-fenylbromacetofenonu. Bíle zbarvený prášek se získá s výtěžkem 53 %.
MH+ = 374,2.
35.2) (S)-cyklohexyl[4-(4-fluorfenyl)-l H-imidazol-2-yl]methanamin
Tato sloučenina se připraví postupem podle způsobu přípravy podobného jako je způsob uvedený v kroku 32.2 příkladu 32 používajíce terc-butyl-(S)-cyklohexyl[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol2-yl]methylkarbamát (7,5 g; 0,02 mol) jako výchozí sloučeninu. Bíle zbarvený prášek se získá s výtěžkem 92 %.
- 14CZ 304331 B6
MH+ = 274,2.
35.3) N-{(S)-cyklohexyl[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]methyl}cyklobutylamin
Směs obsahující (S)-cyklohexyl[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]methanamin (připraven v Kroku 5.2; 519 mg; 0,0015 mol), triethylamin (0,4 ml; 0,003 mol) a butanon (140 mg; 0,002 mol) v 10 ml methanolu se míchá po dobu třiceti minut za teploty 23 °C. Potom se přidá triacetoxyborhydrid sodný (630 mg; 0,003 mol). Reakční směs se míchá po dobu šestnácti hodin a potom se vlije do vody. Po extrakci ethylacetátem se organická fáze promývá nasyceným roztokem chloridu sodného a potom se suší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a residuum se čistí na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: směs CFECf-MeOH / 9505). Bíle zbarvený prášek se získá s výtěžkem 12 %. Teplota tání: 170 až 172 °C.
MH+ = 328,2.
Příklad 36: N-[l-(4-cyklohexyl-lH-imidazol-2-yl)heptyl]cyklohexanamin
36.1) 2-brom-l-cyklohexylethanon
Cyklohexylaceton (5,4 ml, 0,039 mol) a brom (2 ml, 0,039 mol) se míchají za teploty 23 °C v 100 ml methanolu. Po odbarvení se mírně přidá 100 ml vody. Získaná směs se neutralizuje 5 g hydrogenuhličitanu sodného. Extrakce se provádí etherem a následuje promývání organická fáze 100 ml vody. Po sušení nad síranem hořečnatým se směs koncentruje rotační odparkou. Získá se olej s výtěžkem 97 %.
NMR 'Η (δ ppm, DMSO): 1,21-1,27 (m, 5H); 1,59 - 1,83 (m, 5H); 2,59 -2,64 (m, 1H); 4,42 (s, 2H).
36.2) 2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]oktanová kyselina
Směs 2-amino-oktanové kyseliny (25,25 g; 0,0156 mol) a di-terc-butyl-dikarbonátu (37,8 g; 0,173 mol) v 425 ml dioxanu se míchá za teploty zpětného toku po dobu tří hodin. Po návratu na teplotu 23 °C se směs opětně míchá po dobu dvaceti čtyř hodin, potom se nerozpustná část odfiltruje. Filtrát se odpaří. Získá se olej s výtěžkem 99 %. NMR 'Η (δ ppm, DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,11 - 1,27 (m, 8H); 1,37 (s, 9H); 1,51 - 1,65 (m, 2H); 3,81 -3,87 (m, 1H); 6,96-6,97 (m, 1H); 12,3 (s, 1H).
IR (cm '): 3500; 2860; 1721 (vc=o) (kyselina)); 1680 (vC (, (karbamát)); 1513 (vC-nh (karbamát)).
36.3) terc-butyl-l-(4-cyklohexyl-l H-imidazol-2-yI)heptylkarbamát
Tato sloučenina se získá postupem podle způsobu přípravy podobného jako je způsob uvedený v kroku 31.2 příkladu 31, používajíce 2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]oktanovou kyselinu (8,1 g; 0,0314 mol) namísto N-(butoxykarbonyl)-|3-alaninu a 2-brom-l-cyklohexylethanon (6,4 g; 0,0314 mol) namísto 4-fenylbromacetofenonu. Získá se olej, který je dostatečně čistý pro použití v následující reakci (výtěžek 88 %).
36.4) l-(4-cyklohexyl-l H-imidazol-2-yl)-l-heptanamin
Tato sloučenina se získá postupem podle způsobu přípravy podobného jako je způsob uvedený v kroku 32.2 příkladu 32, používajíce jako výchozí sloučeninu terc-butyl-l-(4-cyklohexyl-lHimidazol-2-yl)heptylkarbamát (připraven v Kroku 6.3; 10 g; 0,0275 mol). Žlutá pevná látka se získá ve formě pasty (výtěžek 37 %).
- 15 CZ 304331 B6
MH+ = 264,2.
36.5) N-[l-(4-cyklohexyl-lH-imidazol-2-yl)heptyl]cyklohexanamin
Tato sloučenina se získá postupem podle způsobu přípravy podobného jako je způsob uvedený v kroku 35.3 příkladu 35, používajíce jako výchozí amin l-(4-cyklohexyl-lH-imidazol-2-yl)1-heptanamin (získaný v kroku 6.4; 2,5 g; 0,074 mol) a jako keton, cyklohexanon (lml; 0,0097 mol). Po čištění na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: ethylacetát - heptan / 7-3 s CH2Cl2-MeOH / 95-05) se bíle zbarvený prášek získá s výtěžkem 12 %. Teplota tání: 172 až 174 °C.
MH+ = 346,3.
Příklad 37: N-{ l-[4-(3-bromfenyl)-l H-imidazol-2-yl]-5-methylhexyl}-N-cyklohexylamin
37.1) 2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-6-methylheptanová kyselina
Roztok diisopropylaminu (13,2 ml; 0,094 mol) v 130 ml tetrahydrofuranu (THF) se ochladí na teplotu -40 °C. Po kapkách se přidá n-butyllithium (37 ml 2,5M roztoku v hexanu; 0,094 mol). Teplota se ponechá vzrůst na 0 °C. Za této teploty se do směsi vloží Boc-glycin (5 g; 0,028 mol) v roztoku v 30 ml THF. Reakční směs se ponechá po dobu deseti minut za této teploty a potom se rychle přidá 1-bromM-methylpentan (7,9 ml; 0,056 mol) v roztoku v 20 ml ml THF. Teplota se ponechá navrátit se na hodnotu 23 °C a směs se míchá za této teploty po dobu jedné hodiny. Po hydrolýze pomocí 100 ml vody a potom acidifikace pomocí 150 ml nasyceného roztoku hydrogensíranu draselného se získaná směs extrahuje dvakrát 50 ml ethylacetátu. Organická fáze se promývá 100 ml vody potom 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po sušení nad síranem hořečnatým a odpaření rozpouštědla se získané residuum čistí na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: ethylacetát - heptan / 6-4) pro získání bíle zbarveného prášku s výtěžkem 50 %.
MH+ = 260,3.
37.2) terc-butyl-l-[4-(3-bromfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-5-methylhexylkarbamát
Tato sloučenina se získá postupem podle způsobu přípravy podobného jako je způsob uvedený v kroku 31.2 příkladu 31 používajíce 2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-6-methylheptanovou kyselinu (3,5 g; 0,0135 mol) namísto N-(butoxykarbonyl)-P-alaninu a 3-bromfenacylbromid (3,75 g; 0,0135 mol) namísto 4—fenylbromacetofenon. Bílý prášek se získá s výtěžkem 63 %. Teplota tání: 134 až 136 °C.
MH+= 436,2.
37.3) l-[4-(3-bromfenyl)-l H-imidazol-2-yl]-S-methyl-l-hexanamin
Tato sloučenina se získá postupem podle způsobu přípravy podobného jako je způsob uvedený v kroku 32.2 příkladu 32 používajíce jako výchozí sloučeninu terc-butyl-l-[4-(3-bromfenyl)1 H-imidazol-2-yl]-5-methylhexylkarbamát (získaný v kroku 37.2; 3,5 g; 0,008 mol). Bíle zbarvený prášek se získá s výtěžkem 97 %. Teplota tání: 200 až 202 °C.
MH+ = 336,2.
-16CZ 304331 B6
37.4) N-{ l-[4-(3-bromfenyl)-l H-imidazol-2-yl]-5-methylhexyl}-N-cyklohexylamin
Tato sloučenina se získá postupem podle způsobu přípravy podobného jako je způsob uvedený v kroku 35.3 příkladu 35 používajíce jako výchozí amin l-[4-(3-bromfenyl)-lH-imidazol-2yl]-5-methyl-l-hexanamin (získaný v kroku 7.3; 0,8 g; 0,0019 mol) a jako keton cyklohexanon (0,32 ml; 0,0023 mol). Bíle zbarvený prášek se získá s výtěžkem 38 %. Teplota tání: 236 až 238 °C.
MH+ = 418,2.
Příklad 38: N-{ l-[4-(4-fluorfenyl)-l H-imidazol-2-yl]heptyl}cyklohexanamin
38.1) terc-butyl-l-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]heptylkarbamát
Tato sloučenina se získá postupem podle způsobu přípravy podobného jako je způsob uvedený v kroku 31.2 příkladu 31 používajíce 2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]oktanovou kyselinu (6,2 g; 0,024 mol) namísto N-(butoxykarbonyl)-(3-alaninu a 2-brom-4-ťluoracetof'enon (5,2 g; 0,024 mol) namísto 4-fenylbromacetofenonu. Získá se bílý prášek (výtěžek: 58 %), který je dostatečně čistý, aby byl použit tak, jak je v následujícím kroku.
38.2) l-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-l-heptanamin
Tato sloučenina se získá postupem podle způsobu přípravy podobného jako je způsob uvedený v kroku 32.2 příkladu 32 používajíce jako výchozí sloučeninu terc-butyl-l-[4-(4-fluorfenyl)lH-imidazol-2-yl]heptylkarbamát (5,2 g; 0,014 mol). Po čištění na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: CH2Cl2-MeOH-NHQOH / 89-10-1) se získá šedě zbarvený prášek (výtěžek 72 %). Teplota tání: 148 až 150 °C.
MH+ = 276,2.
38.3) N-{ l-[4-(4-fluorfenyl)-l H-imidazol-2-yl]heptyl}cyklohexanamin
Tato sloučenina se získá postupem podle způsobu přípravy podobného jako je způsob uvedený v kroku 35.3 příkladu 35 používajíce jako výchozí amin l-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2yl]-l-heptanamin (0,5 g; 0,0014 mol) a jako keton cyklohexanon (0,17 ml; 0,0014 mol). Bíle zbarvený prášek se získá s výtěžkem 15 %.
Teplota tání: 190 až 192 °C. MH+ = 358,2.
Příklad 39: (1 R)-N-benzyl-l-(l-benzyl-4-terc-butyl-lH-imidazol-2-yl)-2-(lH-indol-3-yl)ethanamin
Triethylamin (0,83 ml; 0,006 mol) se přidá za teploty 23 °C do roztoku obsahujícího (1R)—1—(1— benzyl-4-terc-butyl-lH-imidazol-2-yl)-2-(lH-indol-3-yl)ethanamin (0,7 g; 0,002 mol; připraven za experimentálních podmínek podobných podmínkám uvedeným výše a používajíce vhodné výchozí reagenty a reakční produkty) v 15 ml acetonitrilu. Směs se míchá po dobu jedné hodiny za teploty 23 °C, potom se přidá benzylchlorid (0,23 ml; 0,002 mol). Míchání pokračuje po dobu 16 hodin. Reakční směs se koncentruje, používajíce rotační odparku a získaný olej se vyjme v ethylacetátu a vodě. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem a promývá vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného. Rozpouštědla se odpaří za vakua. Po čištění na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: AE-heptan / 7-3) se získá sytě béžové zbarvená pevná látka ve formě pasty (výtěžek 5 %).
- 17CZ 304331 B6
Volná báze. Teplota tání: 60 až 62 °C.
MH+ = 463,3.
Příklad 40: (R,S)-N-benzyl-l-(l-benzyl-4-fenyl-l H-imidazol-2-yl)-l-heptanamin (R,S)-l-(4-Fenyl-lH-imidazol-2-yl)heptylamin (1 g; 0,003 mol; připraven za experimentálních podmínek podobných podmínkám popsaným výše a používajíce vhodné výchozí reagenty a reakční produkty) se zředí v 20 ml dimethylformamidu. Za teploty 23 °C se přidá uhličitan draselný (2,2 g; 0,016 mol) a potom se přidá zcela pomalu benzylbromid (1,2 ml; 0,010 mol). Směs se míchá po dobu 72 hodin za teploty 23 °C před vlitím do ledové vody. Směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promývá vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného. Po sušení nad síranem hořečnatým se rozpouštědla koncentrují, používajíce rotační odparku. Po čištění na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: ethylacetát-heptan / 10-90) se získá bíle zbarvený prášek (výtěžek 31 %).
Volná báze. Teplota tání: 94 až 96 °C.
MH+= 438,3.
Příklad 41: N-benzyl-N-[(4-[l.T-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)methyl]-l-hexanamin
N-Benzyl(4-[l,T-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)-methanamin (1 g; 0,0024 mol; připraven za experimentálních podmínek podobných podmínkám popsaným výše a používajíce vhodné výchozí reagenty a reakční produkty) se zředí v 15 ml dimethylformamidu. Za teploty 23 °C se přidá uhličitan draselný (1 g; 0,0073 mol) a potom se zcela pomalu přidá hexanbromid (0,34 ml; 0,0024 mol). Reakční směs se zahřívá na teplotu 70 °C po dobu 3 hodin před vlitím do ledové vody. Směs se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se promývá vodou. Po sušení nad síranem hořečnatým se rozpouštědla koncentrují používajíce rotační odparku. Po čištění na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: ethylacetát-heptan / 7-3) se získá světle žlutě zbarvená pevná látka ve formě pasty (výtěžek 13 %).
Volná báze. Teplota tání: 120 až 122 °C. MH+ = 424,3.
Příklad 42: N—benzy l(4 [ 1,1 ' bifenyl]4yll H-imidazol-2-yl)-N-methylmethanamin (4-[l,T-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)-N-methylmethanamin (1 g; 0,003 mol; připraven za experimentálních podmínek podobných podmínkám popsaným výše a používajíce vhodné výchozí reagenty a reakční produkty) se zředí v 20 ml dimethylformamidu. Za teploty 23 °C se přidá uhličitan draselný a potom se zcela pomalu přidá benzylbromid (0,34 ml; 0,003 mol). Reakční směs se míchá za této teploty po dobu 48 hodin a potom vlije do ledově studené vody. Směs se extrahuje ethylacetátem a organická fáze promývá vodou. Po sušení nad síranem hořečnatým se rozpouštědla koncentrují, používajíce rotační odparku. Po čištěni na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: ethylacetát-heptan / 8-2) se získá bíle zbarvená pevná látka ve formě pasty (výtěžek 16 %).
Volná báze. Teplota tání: 106 až 108 °C.
MH+ = 354,2.
- 18CZ 304331 B6
Příklad 43: (R,S)-N,N-dihexyl-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-l-heptanamin (R,S)-l-(4-Fenyl-lH-imidazol-2-yl)-l-heptanamin (1 g; 0,003 mol; připraven za experimentálních podmínek podobných podmínkám popsaným výše a používajíce vhodné výchozí reagenty a reakční produkty) se zředí v 10 ml methanolu. Triethylamin (0,9 ml; 0,006 mol) se přidá po kapkách a potom se směs míchá po dobu 30 minut za teploty 23 °C. Hexanal (0,45 ml; 0,0036 mol) se potom přidá a potom se směs míchá po dobu jedné hodiny za teploty 23 °C. Nakonec se přidá triacetoxyborhydrid sodný (1,3 g; 0,006 mol). Po míchání po dobu dvou hodin za teploty 23 °C se přidá voda a reakční směs se extrahuje ethylacetátem.
Organická fáze se promývá vodou a suší nad síranem hořečnatým před odpařením rozpouštědel. Po čištění na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: ethylacetát-heptan / 6^4) se získá hnědě zbarvená pevná látka ve formě pasty (výtěžek 3 %).
Volná báze. Teplota tání nemohla být změřena (pasta).
MH+ = 426,4.
Příklad 44: N-[( 1 R)-2-( 1H—indol—3—y 1)—1 -(4-fenyl-1 H-imidazol-2-yl)ethyl]-2-pyrimidinamin (lR)-2-(lH-Indol-3-yl)-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)ethanamin (2 g; 0,0066 mol; připraven za experimentálních podmínek podobných podmínkám popsaným výše a používajíce vhodné výchozí reagenty a reakční produkty) se zředí v 10 ml n-butanolu. 2-brompyrimidin (1 g; 0,0066 mol) a potom diisoethylamin (1,15 ml, 0,0066 mol) se přidají po kapkách. Směs se potom zahřívá na teplotu přibližně 80 °C po dobu 16 hodin. n-Butanol se odpaří a potom se residuum vyjme ve vodě a ethylacetátu. Organická fáze se promývá vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného před sušením nad síranem hořečnatým a koncentruje se používajíc rotační odparku. Po čištění na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: ethylacetát-heptan / 7-3, potom CH2Cl2-MeOH-NH4OH/ 95-4,5-0,5, potom ethylacetát) se získá bíle zbarvený prášek (výtěžek 20 %).
Volná báze. Teplota tání: 138 až 140 °C.
MH+ = 381,2.
Příklad 45: (l-benzyl-4-fenyl-l H-imidazol-2-yl)-N,N-dimethylmethanamm (l-benzyl-4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)methanamin (0,6 g; 0,0018 mol; připraven za experimentálních podmínek podobných podmínkám popsaným výše a používajíce vhodné výchozí reagenty a reakční produkty) se zředí v 15 ml tetrahydrofuranu. Triethylamin (1,12 ml; 0,008 mol) a potom methyl-4-toluensulfonát (0,75 g; 0,004 mol) se přidají po kapkách. Směs se míchá po dobu 48 hodin za teploty 23 °C, potom se vlije do ledové vody. Po extrakci etherem a potom usazování se organická fáze promývá vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se potom suší nad síranem hořečnatým a koncentruje, používajíce rotační odparku. Po čištění na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: ethylacetát-heptan / 7-3, potom CH2C12MeOH / 95-5) se získá bíle zbarvený prášek (výtěžek 44 %).
Volná báze. Teplota tání: 78 až 80 °C.
MH+ = 292,2.
- 19CZ 304331 B6
Příklad 46: (1 R)-N-benzy 1-2-(1 H-indol-3-yl)-N-methyl-l-(4-fenyl-l H-imidazol-2-yl)ethanamin (1 R)-N-benzyl-2-( 1 H-indol-3-yl)-l-(4-fenyl-l H-imidazol-2-yl)ethanamin (0,5 g;
0,00127 mol; připraven za experimentálních podmínek podobných podmínkám z příkladu 38 a používajíce vhodné výchozí reagenty a reakční produkty) se zředí v 25 ml tetrahydrofuranu. Methyltosylát (0,24 g; 0,00127 mol) se přidá do předchozího roztoku za teploty 23 °C a potom se zcela pomalu přidá terc-butylát (0,15 g; 0,00127 mol). Míchání pokračuje po dobu dvou hodin za teploty 23 °C a potom se směs zahřívá na teplotu přibližně 60 °C po dobu osmi hodin. Rozpouštědlo se odpaří a získané residuum se vyjme v ethylacetátu a 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po dekantaci se organická fáze promývá vodou a suší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se potom odpaří. Po čištění na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: ethylacetát-heptan / 7-3) se získá světle béžové zbarvená pevná látka ve formě pasty (výtěžek 4 %).
Volná báze. Teplota tání: 110 až 112 °C.
MH+ = 407,3.
Sloučeniny z příkladů 47 až 318 se získají způsoby, které jsou podobné způsobům popsaným v příkladech 31 až 46.
Příklad 47: (lR)-2-(lH-indol-3-yl)-N-(2-fenylethyl)-l-(4-fenyl~lH-imidazol-2-yl)ethanamin
Volná báze. Teplota tání nemohla být změřena (pasta).
Příklad 48: (lR)-N-benzyl-2-fenyl-l-(4-fenyl-l H-imidazol-2-yl)ethanamin Volná báze. Teplota tání: 228 až 230 °C.
Příklad 49: N-benzyl(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)methanamin
Volná báze. Teplota tání nemohla být změřena (pasta).
Příklad 50: terč—butyl—(1R)—1—(4—terč—butyl— 1H—imidazol—2—yl)—2—(1H—indol—3—yl)ethylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 104 až 106 °C.
Příklad 51: (4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)methanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 228 až 230 °C.
Příklad 52: l-methyl-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)ethylamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 200 až 204 °C.
- 70 CZ 304331 B6
Příklad 53: N-[(lS)-2-(lH-indol-3-yl)-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)ethyl]-l-hexanamin Hydrochlorid. Teplota tání: 132 až 134 °C.
Příklad 54: terc-butyl-(R,S)-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)heptylkarbamát
Volná báze: Teplota tání: 102 až 104 °C.
Příklad 55: (4-[ 1,1bifenyl]^l-yl-l-methy 1-1 H-imidazol-2-yl)methanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 279 až 280 °C.
Příklad 56: (lS)-3-methyl-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)butanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 150 až 152 °C.
Příklad 57: butyl-2-[4-(4-fenoxyfenyl)-l H-imidazol-2-yl]ethylkarbamát
Volná báze. Teplota tání nemohla být změřena (pasta).
Příklad 58: (R,S)-N-[2-( 1-methyl-lH-indol-3-yl)-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)ethyl]-lbutanamin
Volná báze. Teplota tání nemohla být změřena (pasta).
Příklad 59: (R,5)-4-(2-(l-[(terc-butoxykarbonyl)amino]pentyl}-lH-imidazol-4-yl)-l,rbifenyl
Volná báze. Teplota tání: 172 až 176 °C.
Příklad 60: (R,S)-N-benzyl-l-[l, 1'—bifeny l]—4—yI~ 1 H-imidazol-2-yl)-l-pentanamin Volná báze. Teplota tání: 201 až 203 °C.
Příklad 61: N—[2—(4—[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)ethyl]-3,3-dimethylbutanamid Volná báze. Teplota tání: 186 až 188 °C.
Příklad 62: (1 R)-N-benzyl-l-(4,5-dimethyl-l ,3-oxazol-2-yl)-2-( 1 H-indol-3-yl)ethanamin Volná báze. Teplota tání nemohla být změřena (pasta).
Příklad 63: terc-butyl-(R,S)-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)hexylkarbamát
Volná báze. Teplota tání nemohla být změřena (pasta).
-21 CZ 304331 B6
Příklad 64: (R,S)-N-hexyl-l-(4-fenyl-l 11-imidazol-2-\l)l-heptanamin
Volná báze. Teplota tání: 140 až 142 °C.
Příklad 65: (R,S)-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)hexylamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 146 až 148 °C.
Příklad 66: (R,S)-N-benzyl-l-[4-(4-methoxyfenyl)-l H-imidazol-2-yl]-l-heptanamin Hydrochlorid. Teplota tání: od 115 °C.
Příklad 67: (R,S)-N-(2,6-dichlorbenzyl)-l-(4-fenyl-l H-imidazol-2-yl)-l-heptanamin Volná báze. Teplota tání nemohla být změřena (pasta).
Příklad 68: (R,S)-N-(4-chlorbenzyl)-l-(4-fenyl-l H-imidazol-2-yl)-l-heptanamin Volná báze. Teplota tání nemohla být změřena (pasta).
Příklad 69: (R,S)-l-[4-(3-methoxyfenyl)-l H-imidazol-2-yl]heptylamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 110 až 112 °C.
Příklad 70: (R,S)-N-(2-chlorbenzyl)-l-(4-fenyl-l H-imidazol-2-yl)-l-heptanamin Volná báze. Teplota tání nemohla být změřena (pasta).
Příklad 71: (R,S)-N-(2-fluorbenzyl)-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-l-heptanamin Volná báze. Teplota tání nemohla být změřena (pasta).
Příklad 72: (R,S)-N-butyl-l-(4-fenyl-l H-imidazol-2-yl)-l -heptanamin
Volná báze. Teplota tání nemohla být změřena (pasta).
Příklad 73: (R,S)-N-isopentyl-N-[ 1 -{4-fenyl-1H-imidazol-2-yl)heptyl]amin Volná báze. Teplota tání nemohla být změřena (pasta).
Příklad 74: (R,S)-l-[4-(3-bromfenyl)-l H-imidazol-2-yl)-l -heptanamin
Volná báze. Teplota tání nemohla být změřena (pasta).
- 22 CZ 304331 B6
Příklad 75: (R,S)-N-pentyl-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-l-heptanamin
Volná báze. Teplota tání: 118 až 120 °C.
Příklad 76: (R,S)-N-[l-(4-fenyl-l H-imidazol-2-yl)heptyl]cyklohexanamin
Volná báze. Teplota tání: 68 až 70 °C.
Příklad 77: (R,S)-N-benzyl-l-[4-(3,4-dichlorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-l-heptanamin
Volná báze. Teplota tání: 192 až 194 °C.
Příklad 78: butyl—(4—[ 1,1 -bifenyl]^!-yl—1 H-imidazol-2-yl)methylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 130 až 132 °C.
Příklad 79: (R,S)-N-[l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)heptyl]cyklopentanamin
Volná báze. Teplota tání nemohla být změřena (pasta).
Příklad 80: (S)-cyklohexyl(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)methylamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 208 až 210 °C.
Příklad 81: (R,S)-N-{ l-[4-(2-chlorfenyl)-l H-imidazol-2-yl]heptyl}cyklohexanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 155 až 157 °C.
Příklad 82: N-[(S)-cyklohexyl(4-cyklohexyl-lH-imidazol-2-yl)methyl]cyklohexanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 180 až 182 °C.
Příklad 83: N-[(S)-cyklohexyl(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)methyl]cyklobutanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 210 až 212 °C.
Příklad 84: (R,S)-N-{ l-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]heptyl}cyklobutanamin Hydrochlorid. Teplota tání: 144 až 146 °C.
Příklad 85: N-{(S)-cyklohexyl[4-(3-fluor—4-methoxyfenyl)-lH-imidazol-2-yl]methyl}cyklobutanamin
Volná báze. Teplota tání: od 95 °C.
-23 CZ 304331 B6
Příklad 86: N-((S)-cyklohexyl{4-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l H-imidazol-2-yl}methyl)cyklobutanamin
Volná báze. Pěna.
Příklad 87: N-{(S)-cyklohexyl[4-(3-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]methyl}cyklobutanamin Volná báze. Teplota tání: 172 až 176 °C.
Příklad 88: (1 R)-N-benzyl-2-( 1 H-indol-3-yl)-l-(4-fenyl-l H-imidazol-2-yl)ethanamin Volná báze. Teplota tání: 100 až 102 °C.
Příklad 89: (R,S)-2-(l H-indol-3-yl)-l-(5-methyl-4-fen\T l H-imidazol-2-yl)ethanamin Hydrochlorid. Teplota tání: 208 až 210 °C.
Příklad 90: (1R)— 1 —(4,5—difeny 1—1 H-imidazol-2-yl)-2-( 1 H-indol-3-yl)ethanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: > 260 °C.
Příklad 91: (R,S)-2-fenyl-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)ethanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 180 až 182 °C.
Příklad 92: (R,S)-2-(l-methyl-lH-Índol-3-yl)-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)ethylamin Hydrochlorid. Teplota tání: 110 až 114 °C.
Příklad 93: (1 S)-N-benzy 1-2-( 1 H-indol-3-yl)_l -(4-fenyl-l H-imidazol-2-yl)ethanamin Volná báze. Teplota tání: 118 až 120 °C.
Příklad 94: (lR)-N-benzyl-l-(4,5-difenyl-lH-imidazol-2-yl)-2-(lH-indol-3-yl)ethanamin Volná báze. Teplota tání: 146 až 148 °C.
Příklad 95: (1 R)-N-benzy 1-2-(1 H-indol-3-yl)-l-(5-methyM-fenyl-l H-imidazol-2-yl)ethanamin
Volná báze. Teplota tání: 120 až 122 °C.
-24CZ 304331 B6
Příklad 96: terc-butyl-( 1 R)-2-( 1 H-indol-3-y 1)-1 -(4-feny 1-1 H-imidazol-2-yl)ethylkarbamát Volná báze. Teplota tání: 208 až 210 °C.
Příklad 97: (1 R)-2-( 1 H-indol-3-yl)-l-(4-fenyl-l H-imidazol-2-yl)ethanamin
Hydrochlorid. Teplota tání nemohla být změřena (pasta).
Příklad 98: N-[(lR)-2-(lH-indol-3-yl)-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)ethyl]benzamid Volná báze. Teplota tání: 218 až 220 °C.
Příklad 99: benzy l-( 1 R)-2-( 1 H-indol-3-yl)-l-(4-fenyl-l H-imidazol-2-yl)ethylkarbamát Volná báze. Teplota tání: 105 až 108 °C.
Příklad 100: (1 R)-N-benzyl-2-( 1 H-indol-3-yl)-l-(4-fenyl-l ,3-thiazol-2-yl)ethanamin Volná báze. Teplota tání: 134 až 136 °C.
Příklad 101: N-[(lR)-2-(lH-indol-3-yl)-l-(4-fenyl-l,3-thiazol-2-yl)ethyl]benzamid Volná báze. Teplota tání: 108 až 110 °C.
Příklad 102: terc-butyl-( 1 R)-2-( 1 H-indol-3-yl)-l-[4-(4-nitrofenyl)-l H-imidazol-2-yl]ethylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 220 až 222 °C.
Příklad 103: terc-butyl-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)methylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 170 až 172 °C.
Příklad 104: terc-butyl-( 1 -benzyM-feny 1-1 H-imidazol-2-yl)methylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 140 až 142 °C.
Příklad 105: (R,S)-N-benzyl-2-(6-fluor-lH-indol-3-yl)-l-(4—fenyl-1 H-imidazol-2-yl)ethanamin
Volná báze. Teplota tání: 98 až 100 °C.
-25 CZ 30433ί B6
Příklad 106: (1 R)-2-(lH-indol-3-yl)-l-[4-(4-nitrofenyI)-lH-imidazol-2-y!]ethanamin Hydrochlorid. Teplota tání: stává se pastovitou za teploty přibližně 220 °C.
Příklad 107: (l-benzyM-fenyl-lH-imidazol-2-yl)methanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 248 až 250 °C.
Příklad 108: (1 R)-2-(lH-indol-3-yl)-N-(2-fenoxyethyl)-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)ethanamin
Volná báze. Teplota tání: 94 až 96 °C.
Příklad 109: (1 R)-4-(4-terc-butyl-l H-imidazol-2-yl)-2-( 1 H-indol-3-yl)ethylamin Hydrochlorid. Teplota tání: 230 až 232 °C.
Příklad 110: N-benzyl(l-benzyl^t-fenyl-l H-imidazol-2-yl)methanamin
Volná báze. Teplota tání: 60 až 62 °C.
Příklad 111: (lR)-2-(l-benzothien-3-yl)-N-benzyl-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)ethanamin Volná báze. Teplota tání: 152 až 154 °C.
Příklad 112: (lR)-2-(lH-indol-3-yl)-N-(2-fenoxyethyl)-l-(4-fenyl-l,3-thiazol-2-yl)ethanamin
Volná báze. Teplota tání: 124 až 126 °C.
Příklad 113: terc-butyl-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yI)cyklohexylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 170 až 172 °C.
Příklad 114: terc-butyl-(R,S)-2-(6-chlor-l H-indol-3-yl)-l-(4-fenyl-l H-imidazol-2-yl)ethylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 208 až 210 °C.
Příklad 115: l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)cyklohexanamin
Volná báze. Teplota tání: 202 až 204 °C.
-26CZ 304331 B6
Příklad 116: N-[(lR)-2-(lH-indol-3-yl)-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)ethyl]-N'-fenylmočoviina
Volná báze. Sloučenina popsaná v PCT přihlášce WO 99/64401.
Příklad 117: N-[(lR)-2-(lH-indol-3-yl)-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)ethyl]benzenkarboximidamid
Volná báze. Sloučenina popsaná v PCT přihlášce WO 99/64401.
Příklad 118: 0R)-N-(cyklohexylmethyl)-2-(lH-indol-3-yl)-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)ethanamin
Volná báze. Sloučenina popsaná v PCT přihlášce WO 99/64401.
Příklad 119: (R,S)-N'-benzyl-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-l,5-pentandiamin
Volná báze. Sloučenina popsaná v PCT přihlášce WO 99/64401.
Příklad 120: terc-butyl-(R,S)-5-(benzylamino)-5-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)pentylkarbamát Volná báze. Sloučenina popsaná v PCT přihlášce WO 99/64401.
Příklad 121: N-[( 1 R)-2-( 11 l-indol-3-yl)-1 -(4-fenyl-l H-iinidazol-2-yl)ethyl]-4-methoxybenzenkarboximidamid
Volná báze. Sloučenina popsaná v PCT přihlášce WO 99/64401.
Příklad 122: (R,S)-2-(6-chlor-lH-indol-3-yl)-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)ethylamin Hydrochlorid. Teplota tání: 210 až 212 °C.
Příklad 123: N-benzyl-T-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)cyklohexanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 114 až 116 °C.
Příklad 124: terc-butyl-( 1 R)-3-methyl-l-(4-fenyl-l H-imidazol-2-yl)butylkarbamát Volná báze. Teplota tání: 88 až 90 °C.
Příklad 125: (1 R)-N-benzyl-3-methyl-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-l-butanamin Volná báze. Teplota tání: 134 až 135 °C.
-27CZ 304331 B6
Příklad 126: terc-butyl-(R,S)-fenyl(4-fenyl-l H-imidazol-2-yl)methylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 134 až 136 °C.
Příklad 127: terc-buty 1-1-methy 1-1-(4-feny I-1 H-imidazol-2-yl)ethylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 130 až 132 °C.
Příklad 128: (R,S)-fenyl(4-fenyl-l H-imidazol-2-yl)methylamin
Hydrochlorid. Teplota tání nemohla být změřena (pasta).
Příklad 129: terc-butyl-(lR)-3-fenyl-l-(4-fenyl-1 H-imidazol-2-yl)propylkarbamát Volná báze. Teplota tání: 72 až 74 °C.
Příklad 130: terc-butyl-(l R)-2-cyklohexy 1-1-(4-fenyl-1 H-imidazol-2-yl)ethylkarbamát Volná báze. Teplota tání: 184 až 185 °C.
Příklad 131: (1 R)-3-fenyl-l-(4-fenyl-1 H-imidazol-2-yl)-l-propanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 174 až 176 °C.
Příklad 132:(1 R)-2-cyklohexyl-l-(4-fenyl-l H-imidazol-2-yl)ethanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 196 až 198 °C.
Příklad 133: (R,S)-N-benzyl(fenyl)(4-fenyl-l H-imidazol-2-yl)methanamin
Volná báze. Teplota tání: 144 až 146 °C.
Příklad 134: (1 R)-N-benzyl-2-cyklohexyI-l-(4-fenyl-1 H-imidazoI-2-yl)ethanamin Volná báze. Teplota tání: 52 až 54 °C.
Příklad 135:(1 R)-N-benzyl-3-fenyl-l -(4-fenyl-1 H-imidazol-2-yl)-l -propanamin Volná báze. Teplota tání: 142 až 144 °C.
Příklad 136: (R,S)-N-[5,5,5-trifluor-l-[4-(4-fIuorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]pentyl}cyklohexanamin
Volná báze. Teplota tání: 220 °C.
-28CZ 304331 B6
Příklad 137: 4-(2-{[(terc-butoxykarbonyl)amino]methyl}-l H-imidazol-4-yl)-l ,1 '-bifenyl Volná báze. Teplota tání: 110 až 102 °C.
Příklad 138: N-{(S)-cyklohexyl[4-(4-methylsulfonylfenyl)-lH-imidazol-2-yl]methyl}cyklohexanamin
Volná báze. Teplota tání: 152 až 154 °C.
Příklad 139: N-benzyl-2-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-2-propanamin
Volná báze. Teplota tání: 136 až 138 °C.
Příklad 140: 4-(l-benzyl-2-{[(terc-butoxykarbonyl)amino]methyl}-l II-imidazol-4-yl)-1,1 'bifenyl
Volná báze. Teplota tání: 167 až 169 °C.
Příklad 141: (4-[l,T-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)methanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 240 až 242 °C.
Příklad 142: (R,S) l-(4-fenyl-ÍH-imidazol-2-yl)heptylamin
Volná báze. Teplota tání: 131 až 134 °C.
Příklad 143: (1—benzyl—4—[1,1 ' bifenyl]—4 yl— 1 H-imidazol-2-yl)methanamin
Volná báze. Teplota tání: 170 až 174 °C.
Příklad 144: N,N-dibenzyl(4-[ 1,1'-bifenyl]-4-yl-1 H-imidazol-2-yl)rnethanamin
Volná báze. Teplota tání: 70 až 74 °C.
Příklad 145: (R,S)-N-benzyl-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-l-heptanamin
Volná báze. Teplota tání: 160 až 162 °C.
Příklad 146: 4-(2-{[(terc-butoxykarbonyl)amino]methyl}-l-methyl-lH-imidazoM-yl)-l,rbifenyl
Volná báze. Teplota tání: 208 až 210 °C.
-29CZ 304331 B6
Příklad 147: terc-butyl-(lS) l-(4,5-difenyl-lH-imidazol-2-yl)-2-(lH-indol-3-yl)ethylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 142 až 143 °C.
Příklad 148: terc-butyl-(lR) 2-(lH-indol-3-yl)-l-(l-methyl-4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)ethylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 96 až 100 °C.
Příklad 149: 4-(2-{[(terc-butoxykarbony])(methyl)amino]methyl}-l Il imidazol 4 v 1)1,1 '—bifenyl
Volná báze. Teplota tání: 72 až 74 °C.
Příklad 150: 4—(2—{(1 R)-l-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-2-cyklohexylethyl}-lH-imidazol-4yl)—1,1'—bifenyl
Volná báze. Teplota tání: 112 až 114 °C.
Příklad 151: (lR)-2-(lH-indol-3-yl)-l-(l-methyl-4-fenyl-l H-imidazol-4-yl)ethanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 206 až 210 °C.
Příklad 152: 4-(2-{2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]ethyl}-l I I-imidazol-4-yl)-l. 1 '-bifenyl Volná báze. Teplota tání: 140 až 142 °C.
Příklad 153: terc-butyl-methyl[(5-methyl^l-fenyl-l H-imidazol-2-yl)methyl]karbamát
Volná báze. Teplota tání: 70 až 72 °C.
Příklad 154: (1R)— 1 —(4—[ 1,1 ^ bifenyI]4yI I H-imidazol-2-yI)-2-cykIohexylethanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 178 až 180 °C.
Příklad 155: (4-[ 1,1 '-bifenyl]—4—yl—1 H-imidazol-2-yl)-N_methylmethanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 218 až 220 °C.
Příklad 156: terc-butyl-(4,5-difenyl-l H-imidazol-2-yl)methyl(methyl)karbamát
Volná báze. Teplota tání: 170 až 172 °C.
-30CZ 304331 B6
Příklad 157: terc-butyl-(4,5-difenyl-lH-imidazol-2-yl)methylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 144 až 146 °C.
Příklad 158: N-methyl-(5-methyl-4-fényl-l H-imidazol-2-yl)methanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 218 až 220 °C.
Příklad 159: (R,S)-N,N-dibenzyl-l-(l-benzyl-4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-l-heptanamin Hydrochlorid. Teplota tání: 130 až 132 °C.
Příklad 160: (4,5-difenyl-lH-imidazol-2-yl)methanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 210 až 212 °C.
Příklad 161: 2—(4—[ 1,1bifenyl]—4—y 1—1 H-imidazol-2-yl)ethanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 228 až 230 °C.
Příklad 162: (4,5-difenyl-lH-imidazol-2-yl)-N-methylmethanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 198 až 200 °C.
Příklad 163: N-benzyl(4,5-difenyl-lH-imidazol-2-yl)methanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 160 až 162 °C.
Příklad 164: N-benzyl-2-(4-[ 1,1'-bifenyl]^f-yl-1 H-imidazol-2-yl)ethanamin
Volná báze. Teplota tání: 174 až 176 °C.
Příklad 165: 4-(2-{[benzyl(terc-butoxykarbonyl)amino]methyl}-l H-imidazol-4-yl)-1,1 '-bifenyl
Volná báze. Teplota tání: 130 až 132 °C.
Příklad 166: (1 R)-l-(4-[ 1,1'—bifen\ l] 4 yl— I H-imidazol-2-yl)-3-fenyl-l-propanamin Hydrochlorid. Teplota tání: 215 až 218 °C.
-31 CZ 304331 B6
Příklad 167: 4—(2—{(1 R)-l-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-3-fenylpropyl}-l H-imidazol-4-yl)1,1 '—bifenyl
Volná báze. Teplota tání: 154 až 156 °C.
Příklad 168: N-benzyl(4-[l, 1 ' bí feny I j—4 y 11 H-imidazol-2-yl)methanamin
Volná báze. Teplota tání: > 250 °C.
Příklad 169: (1 R)-N-benzyl-l-(4-[l ,l'-bifenylp4-yl-l H-imidazol-2-yl)-2-cyklohexylethanamin
Volná báze. Teplota tání: 233 až 238 °C.
Příklad 170: (1 R)-N-benzyl-l-(4-[ 1,1 ' bifenv 1]—4 y 11 H-imidazol-2-yl)-3-fenyl-l-propanamin
Volná báze. Teplota tání: 210 až 213 °C.
Příklad 171: 4-(2-{3-[(terc-butoxykarbonyl)amino]propyl}-l H-imidazol-2-yl)-l ,1 '-bifenyl
Volná báze. Teplota tání: 145 až 146 °C.
Příklad 172: 4-[2-(2-{[(terc-butylamino)karbothioyl]amino}ethyl)-lH-imidazoM-yl]-l,l'-bifenyl
Volná báze. Teplota tání: 98 až 99 °C.
Příklad 173: terc-butyl-6-(4-fenyl-l H-imidazol-2-yl)hexylkarbamát
Volná báze. Teplota tání nemohla být změřena (pasta).
Příklad 174: terc-butyl-(R,S)-l-(4-fenyl-l H-imidazol-2-yl)pentylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 126 °C.
Příklad 175: (R,S)-l-(4-[l,l'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)-l-pentanamin
Volná báze. Teplota tání: 197 až 200 °C.
Příklad 176: N—[2—(4—[ 1,1 '-b i feny l]-4-y 1-1 H-imidazol-2-yl)ethyl]-l-hexanamin
Volná báze. Teplota tání: 152 až 154 °C.
-32CZ 304331 B6
Příklad 177: 4-[2-(2-{[(terc-butylamino)karbonyl]amino}ethyl-l H-imidazol-4-vl]-l,l '-bifenyl
Volná báze. Teplota tání: 195 až 196 °C.
Příklad 178: N-benzyl-3-(4-[ 1,1bifenyl] 4 y 1— 1 fl-imidazol-2-yI)-l-propanamin Volná báze. Teplota tání: 254 až 256 °C.
Příklad 179: 3-(4-[ 1,1 -bifenyl]^l-yl-l H-imidazol-2-yl)-l-propanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: > 260 °C.
Příklad 180: 6-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)hexylamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 224 až 246 °C.
Příklad 181: (R,S)-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)pentylamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 178 až 180 °C.
Příklad 182: terc-butyl-(R,S)-l-[4-(4-methylfenyl)-lH-imidazol-2-yl]heptylkarbamát Volná báze. Teplota tání: 77 až 80 °C.
Příklad 183: terc-butyl-(R,S)-l-[4-(2-methoxyfenyl)-l H-imidazol-2-yl]heptylkarbamát Volná báze. Teplota tání: 64 až 65 °C.
Příklad 184: (R,S)-l-[4-(4-methylfenyl)-l H-imidazol-2-yl]-l-heptanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 157 až 160 °C.
Příklad 185: (R,S)-l-[4-(2-methoxyfenyl)-l H-imidazol-2-yl]heptylamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 238 až 240 °C.
Příklad 186: (R,S)-N-benzyl-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-l-pentanamin
Volná báze. Teplota tání: 200 až 202 °C.
Příklad 187: terc-butyl-(R,S)-l-[4-(4-methoxyfenyl)-l H-imidazol-2-yl]heptylkarbamát Volná báze. Teplota tání: 125 až 127 °C.
-33 CZ 304331 B6
Příklad 188: (R,S)-l-(4-[l,T-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)-l-heptanainin
Hydrochlorid. Teplota tání: 182 až 184 °C.
Příklad 189: terc-butyl-(R,S)-l-[4-(3-bromfenyl)-l H-imidazol-2-yl]heptykarbamát Volná báze. Teplota tání: 141 až 143 °C.
Příklad 190: (R,S)-l-[4-{4-methoxyfenyl)-l H-imidazol-2-yl]heptylamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 231 až 232 °C.
Příklad 191: (R,S)-l-[4_(3-bromfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-l-heptanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 230 až 231 °C.
Příklad 192: (R,S)-4-(2-{ 1 -[(terc-butoxykarbonyl)amino]heptyl}-l H-imidazol-4-yl)-1,1 '-bifenyl
Volná báze. Teplota tání: 142 až 144 °C.
Příklad 193: (R,S)-N-benzyl-l-[4-(3-bromfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-l-heptanamin Acetát. Teplota tání: 115 až 116 °C.
Příklad 194: 4—(2—{(1 S)-l-[(terc-butoxykarbonyl)amino]propyl}-l H-imidazol-4-yl)-l ,1 '-bifenyl
Volná báze. Teplota tání: 138 až 140 °C.
Příklad 195: (R,S)-N-benzyl-l-(4-[l,l'-bifenyl]^4-y 1-1 H-imidazol-2-yl)-l-heptanamin Volná báze. Teplota tání: 100 až 102 °C.
Příklad 196: (1S)-1 —(4—[ 1,1 '-bifeny 1 ]—4—y 1-1 H-im idazol-2-y 1)-1 -propanamin
Volná báze. Teplota tání: > 250 °C.
Příklad 197: terc-butyl-(l S)-l-(4,5-difenyl-lH-ímidazol-2-yl)propylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 136 až 138 °C.
-34CZ 304331 B6
Příklad 198:(1 S)-N-benzyl-l-(4-[ 1,1 '—bifenyl]—4—yl— 1 H-imidazoI-2-yl)-l-propanamin Volná báze. Teplota tání: 220 až 222 °C.
Příklad 199: (lS)-l-(4,5-difenyl-lH-imidazol-2-yl)-l-propanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 224 až 226 °C.
Příklad 200: (R,S)-N-benzyl-l-[4-(4-niethylfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-l-heptanamin Hydrochlorid. Teplota tání: 185 až 188 °C.
Příklad 201: (R,S)-N-benzyl-l-[4-(2-methoxyfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-l-heptanamin Volná báze. Teplota tání: 155 až 157 °C.
Příklad 202: (R,S)-N-benzyl-l-(4-fenyl-l H-imidazol-2-yl)-l-hexanamin
Volná báze. Teplota tání: 192 až 194 °C.
Příklad 203: 4-[2-(2-{[(neopentyloxy)karbonyl]amino}ethyl)-lH-imidazol-4-yl]-l,T-bifenyl
Volná báze. Teplota tání: 162 až 164 °C.
Příklad 204: (1 S)-N-benzyl-l-(4,5-difenyl-l H-imidazol-2-yl)-2-yl)-l-propanamin Volná báze. Teplota tání: 182 až 184 °C.
Příklad 205: (R,S)-4-[l-(l-aminoheptyl)-lH-imidazoM-yl]benzonitril
Hydrochlorid. Teplota tání: 218 až 220 °C.
Příklad 206: (R,S)-l-[4-(4-bromfenyl)-l H-imidazol-2-yl]-] -heptanamin
Volná báze. Teplota tání: od 126 °C.
Příklad 207: terc.-butyl-(lR)-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)butylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 156 až 158 °C.
Příklad 208: 4-(2-{(lR}-l-[(terc-butoxykarbonyl)amino]butyl}-lH-imidazoM-yl)-l,l'-bifenyl
Volná báze. Teplota tání: 145,6 °C.
-35 CZ 304331 B6
Příklad 209: (lR)-l-(4-[l,T-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)-l-butanamin Hydrochlorid. Teplota tání: 155,4 °C.
Příklad 210: (R,S)-4-[2-(l-aminoheptyl)-lH-imidazol-4-yl]-2,6-di(terc-butyl)fenol Hydrochlorid. Teplota tání: 204 až 206 °C.
Příklad 211: (lR)-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-l-butanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 182 až 184 °C.
Příklad 212: (R,S)-N-benzyl-l-[4-(4-bromfenyl)-l H-imidazol-2-yl]-l-heptanamin Volná báze. Teplota tání: stává se pastovitou od teploty 130 °C.
Příklad 213: (1 R)-N-benzyl-l-(4-[l, 1 '—bifenyl]—4—yl— 1 H-imidazol-2-yl)-l-butanamin
Volná báze. Teplota tání: 78,6 °C.
Příklad 214:(1 R)-N-benzy 1-1 -(4-fenyl-1 H-im idazol-2-yl)-1 -butanamin
Volná báze. Teplota tání: 218 až 220 °C.
Příklad 215: (R,S)-N-(3-chlorbenzyl)-l-(4-fenyl-l H-imidazol-2-yl)-l-heptanamin
Volná báze. Teplota tání nemohla být změřena (pasta).
Příklad 216: (R,S)-N-benzyl-l-[4-(3-methoxyfenyl)-l H-imidazol-2-yl]-l-heptanamin
Volná báze. Teplota tání: 141 až 142 °C.
Příklad 217: (R,S)-4-{2-[l-(benzylamino)heptyl]-lH-imidazol-4-yl}benzonitril Volná báze. Teplota tání: 188 až 189 °C.
Příklad 218: (R,S)-4-[2-(l-aminoheptyl)-l H-imidazoM-yl]-N,N-diethylanilin
Hydrochlorid. Teplota tání: 192 °C.
Příklad 219: (1R)—1 -(4-fenyl-l H-imidazol-2-yl)ethanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 178 až 181 °C.
-36CZ 304331 B6
Příklad 220: (R,S)-l-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-l-heptanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 148 až 150 °C.
Příklad 221: (R,S)-l-[4-(2-chlorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-l-heptanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 138 až 140 °C.
Příklad 222: N-[(l S)—1 —(4—[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)propyl]-l-butanamin Volná báze. Teplota tání nemohla být změřena (pasta).
Příklad 223: (lR)-N-benzyl-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)ethanamin
Volná báze. Teplota tání nemohla být změřena (pasta).
Příklad 224: (R,S)-N-[l-(4-fenyl-l H-imidazol-2-yl)heptyl]~-N-propylamin
Volná báze. Teplota tání: 98 až 98 °C.
Příklad 225: (R,S)-N-benzyl-l-[4-(3-methoxyfenyl)-l H-imidazol-2-yl]-l-heptanamin Hydrochlorid. Teplota tání: od 120 °C.
Příklad 226: (R,S)-4-{2-[l-(benzylamino)heptyl]-l H-imidazol—4-yl}benzonitril
Hydrochlorid. Teplota tání: od 185 °C.
Příklad 227: (R,S)-N-(4-methoxybenzyl)-l-(4-fenyl-l H-imidazol-2-yl)-l-heptanamin Volná báze. Teplota tání: 126 až 128 °C.
Příklad 228: (R,S)-N-benzyl-l-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-l-heptanamin Hydrochlorid. Teplota tání: od 110 °C.
Příklad 229: (R,S)-N-benzyl-l-[4-(2-chlorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-1-heptanamin Hydrochlorid. Teplota tání: od 90 °C.
Příklad 230: (R,S)-N-benzyl-N-(l-{4-[4-(diethylamino)fenyl]-l H-imidazol-2-yl}heptyl)amin
Hydrochlorid. Teplota tání: 170 °C.
-37CZ 304331 B6
Příklad 231: (R,S)-l-[4-(3,4-dichlorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-l-heptanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 148 až 150 °C.
Příklad 232: terc-butyl-(R,S)-l-[4-(3-bromfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-5-methylhexylkarbamát Volná báze. Teplota tání: 134 až 136 °C.
Příklad 233: (R,S)-l-[4-(3-bromfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-5-methyl-l-hexanamin Hydrochlorid. Teplota tání: 200 až 202 °C.
Příklad 234: (R,S)-N-isobutyl-l-(4-fenyl-l H-imidazol-2-yl)-l-heptanamin
Acetát. Teplota tání: 70 až 72 °C.
Příklad 235: (R,S)-N-benzyl-l-[4-(3-bromfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-5-methyl-l-hexanamin Volná báze. Teplota tání: 92 až 94 °C.
Příklad 236: (R,S)-N-benzyl-l-[4-(4-methoxyfenyl)-l H-imidazol-2-yl]-l-heptanamin Volná báze. Olej.
Příklad 237: 4-[2-(2-{[(benzyloxy)karbonyl]amino} ethyl)-1 H-imidazol-4-ylJ-l ,T-bifenyl Volná báze. Teplota tání: 134 až 136 °C.
Příklad 238: 4—(2-{ 1-[(butoxykarbonyl)amino]-l-methylethy I }-l I I-imidazolN-yl)-l, 1 '-bifenyl
Volná báze. Teplota tání: 170 až 172 °C.
Příklad 239: 4-(2-{2-[(isobutoxykarbonyl)amino]ethyl}-l H-imidazol-4-yl)-l, 1 '-bifenyl Volná báze. Teplota tání: 134 až 135 °C.
Příklad 240: (R,S)-N-[l-(4-fenyl-l H-imidazol-2-yl)heptyl]cyklobutanamin
Volná báze. Teplota tání: 148 až 150 °C.
Příklad 241: 4-(2-{(lS)-l-[(butoxykarbonyl)amino]ethyl}-lH-imidazol-4-yl)-l,T-bifenyl Volná báze. Teplota tání: 118 až 122 °C.
-38CZ 304331 B6
Příklad 242: 4—(2—{(1 R)-l-[(butoxykarbonyl)amino]ethyl}-l H-imidazol-4-yl)-l, 1 '-bifenyl Volná báze. Teplota tání: 114 až 116 °C.
Příklad 243: N-[(S)-cyklohexyl(4-fenyl-l H-imidazoI-2-yl)methyl]cyklohexanamin Volná báze. Teplota tání: 240 až 242 °C.
Příklad 244: 4-(2-{2-[(methoxykarbonyl)amino]ethyl}-l H-imidazol-4-yl)-l, 1 '-bifenyl Volná báze. Teplota tání: 177,2 °C.
Příklad 245: 4-(2-{2-[(propoxykarbonyl)amino]ethyl}-lH-imidazol-4-yl)-l, 1 '-bifenyl Volná báze. Teplota tání: 141,2 °C.
Příklad 246: 4-(2-{2-[(ethoxykarbonyl)amino]ethyl}-l H-imidazo 1—4—yl)—1,1 '-bifenyl Volná báze. Teplota tání: 132,5 °C.
Příklad 247: 4—[2—(l-{[(benzyloxy)karbonyl]amino}-l-methylethyl)-lH-imidazol-4-yl]-l,rbifenyl
Volná báze. Teplota tání: 148 až 152 °C.
Příklad 248: (R,S)-N-isopropyl-N-[l-(4-fenyl-l H-imidazol-2-yl)heptyl]amin
Volná báze. Teplota tání: 114 až 116 °C.
Příklad 249: N—[2—(4—[1,1 ' bifenyl] 4 y l—1 H-imidazol-2-yl)ethyl]cyklohexanamin Volná báze. Teplota tání: 207 až 210 °C.
Příklad 250: (R,S)-N-{l-[4-(3,4-dichlorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]heptyl}cyklohexanamin Volná báze. Teplota tání: 194 °C.
Příklad 251: butyl-2-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]ethylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 87 °C.
-39CZ 304331 B6
Příklad 252: (R,S)-N-[l-(4-[ 1,1 -bifenyl]^!-yl—1 H-imidazol-2-yl)heptyl]cyklohexanamin Hydrochlorid. Teplota tání: 168 až 170 °C.
Příklad 253: (R,S)-2-(5-fluor-lH-indol-3-yl)-l-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]ethylamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 220 až 222 °C.
Příklad 254: N-{[4-(3-bromfenyl)-lH-imidazol-2-yl]methyl}cyklohexanamin
Volná báze. Teplota tání: 202 až 204 °C.
Příklad 255: hexyl-2-(4-[l, 1'-bifenyl|-4-y 1-1 H-imidazol-2-yl)ethylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 116,5 až 116,8 °C.
Příklad 256: (R,S)-N-{2-(5-fluor-l H-indol-3-yl)-l-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]ethyl} cyklobutanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 180 až 190 °C.
Příklad 257: (R,S)-N-{ 1 — [4—<4—fluorřenyl) l H-imidazol-2-yl]-4-methylpentyl}cyklohexanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 230 až 232 °C.
Příklad 258: (S)-cyklohexyl[4-(3,4-difluorfenyl)-l H-imidazol-2-yl]methanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 222 až 223 °C.
Příklad 259: (S)-cyklohexyl[4-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-l H-imidazol-2-yljmethanamin Hydrochlorid. Teplota tání: 225 až 227 °C.
Příklad 260: (R,S)-cyklopropyl[4-(4-fluorfenyl)-l H-imidazol-2-yl]methanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 230 až 232 °C.
Příklad 261: N-{(S)-cyklohexyl[4-(4-fluorfenyl)-l H-imidazol-2-yl]methyl}-2-propanamin Volná báze. Teplota tání: 210 až 212 °C.
-40CZ 304331 B6
Příklad 262: N-{(S)-cyklohexyl[4-(3,4-difluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]methyl}cyklobutanamin
Volná báze. Teplota tání: 200 až 202 °C.
Příklad 263: (R,S)-N-{cyklohexylmethyl)-l-(4-fenyI-lH-imidazol-2-yI)-l-heptanamin Hydrochlorid. Teplota tání: 142 až 144 °C.
Příklad 264: N-{(S)-cyklohexyl[4-(4-fluorfenyl)-l H-imidazol-2-yl]methyl}cyklohexanamin Hydrochlorid. Teplota tání: > 250 °C.
Příklad 265: (S)-cyklohexyl-N-(cyklohexylmethyl)(4-fenyl-l H-imidazol-2-yl)methanamin Hydrochlorid. Teplota tání: 180 až 182 °C.
Příklad 266: (R,S)-N-{cyklopropyl[4-(4-fluorfenyl)-l H-imidazol-2-yl]methyl}cyklohexanamin
Hydrochlorid. Teplota tání nemohla být změřena (pasta).
Příklad 267: (S)-cyklohexyl-N-(cyklopropylmethyl)(4-fenyI-lH-imidazoI-2-yl)methanamin Hydrochlorid. Teplota tání: 151 až 152 °C.
Příklad 268: butyl-2-[4-(4-cyklohexylfenyl)-lH-imidazol-2-yl]ethylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 138,4 °C.
Příklad 269: 4-[2-(2-{[(cyklohexyloxy)karbonyl]amino}ethyl)-l H-imidazol-4-ylJ-l, 1 '-bifenyl Volná báze. Teplota tání: 150 °C.
Příklad 270: N-((S)-cyklohexyI{4-[4-(trifluormethoxy)fenyl]-l H-imidazol-2-yl}methyl)cyklobutanamin
Volná báze. Teplota tání: 136 až 140 °C.
Příklad 271: 4-[2-(2-{[(cyklopentyloxy)karbonyl]amino}ethyl)-l H—im idazol4yi|l, 1'-bifenyl
Volná báze. Teplota tání: 140,5 °C.
-41 CZ 304331 B6
Příklad 272: (R,S)-N-jl-[4-(3-broinfenyl)-1 H-itnídazoI -2-yI]-5-niethylhex\l (cyklohexanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 216,7 °C.
Příklad 273: (S)-cyklohexyl-N-(cyklopropylmethyl)[4-(4-fluorfenyl)-l H-imidazol-2-yl]methanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 221,4 °C.
Příklad 274: (R,S)-N-{cyklopentyl[4-(4-fluorfenyl)-l H-imidazol-2-yl]methyl}cyklobutanamin
Volná báze. Teplota tání: 146 až 148 °C.
Příklad 275: N-{(S)-cyklohexyl[4-(4-cyklohexylfenyl)-l H-imidazol-2-yl]methyl}cyklobutanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 190 až 192 °C.
Příklad 276: N-{(1 R)-l-[4-(4-fluorfenyl)-l H-imidazol-2-yl]-2-methylpropyl}cyklohexanamin
Volná báze. Teplota tání: 224 až 226 °C.
Příklad 277: N-((S)-cyklohexyl{4-[4-(trifluormethyl)fenyl]-lH-imidazol-2-yl}methyl)cyklobutanamin
Acetát. Teplota tání: od 130 °C.
Příklad 278: butyl-2-[4-(2,3-dihydro-l ,4-benzodioxin-6-yl)-l H-imidazol-2-yl]ethylkarbamát
Volná báze. Guma.
Příklad 279: N-{(S)-cyklohexyl[4-(4-fluorfenyl)-l-methyl-lH-imidazol-2-yl]methyl}cyklohexanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 190 až 194 °C.
Příklad 280: cyklohexylmethyl-2-(4-[l, 1bifenyl]-4-y 1—1 H-imidazol-2-yl)ethylkarbamát Volná báze. Teplota tání: 132 až 134 °C.
Příklad 281: 4-brom-4'-(2-{2-|(butoxykarbonyl)amino|etliyl}-lH-imidazol-4—yl)-l,r-bifenyl
Volná báze. Teplota tání: 166 °C.
-42 CZ 304331 B6
Příklad 282: N-((S)-cyklohexyl{[4-methylthiofenyl]-l H-imidazol-2-yl}methyl)cyklohexanamin
Volná báze. Teplota tání: 96 až 98 °C.
Příklad 283: N-{(S)-eyklohexyl[4-(4-fluorfenyl)-l H-imidazol-2-yl]methyl}cyklohexanamin Volná báze. Teplota tání: 260 až 262 °C.
Příklad 284: N-[(S)-{4-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]-l H-imidazol-2-yl}(cyklohexyl)methyl]cyklohexanamin
Volná báze. Teplota tání: 180 až 182 °C.
Příklad 285: cyklobutylmethyl-2-(4-[ 1,1 '-bifenyl]^4-yl-lH-imidazol-2-yl)ethylkarbamát Volná báze. Teplota tání: 144 až 145 °C.
Příklad 286: cyklobuty[methyl-2-[4-(4- fluorfényl)-l H-imidazol-2-yl]ethylkarbamát Volná báze. Teplota tání: 149 až 150 °C.
Příklad 287: N-{(S)-cyklohexyl[4-(3,4-difIuorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]methyl}cyklohexanamin
Volná báze. Teplota tání: 182,3 °C.
Příklad 288: 4-[2-(2-{[(2-methoxyethoxy)karbonyl]amino}ethyl)-l H-imidazol-4-yl]-l,l'bifenyl
Volná báze. Teplota tání: 123,3 °C.
Příklad 289: (S)-l-[4-(3-bromfenyl)-l H-imidazol-2-yl]-l-cyklohexyl-N-(cyklohexylmethyl)methanamin
Volná báze. Teplota tání: 134,3 °C.
Příklad 290: 4-(2-{(S)-cyklohexyl[(cyklohexylmethyl)amino]methyl}-l H-imidazol-4-yl)N,N-diethylanilin
Hydrochlorid. Teplota tání: 204 až 206 °C.
-43 CZ 304331 B6
Příklad 291: 2,6-diterc-butyM-(2-{(S)-cyklohexyl[(cyklohexylmethyl)amino]methyl}-l HimidazoM-yl)fenol
Hydrochlorid. Teplota tání: 254,6 °C.
Příklad 292: 4-{2-[(S)-cyklohexyl(cyklohexylamino)methyl]-l H-imidazoM-yl}-N,N-diethylanilin
Hydrochlorid. Teplota tání: 204 až 210 °C.
Příklad 293: (S)-l-cyklohexyl-N_(cyklohexylmethyl)-l-[4-(4-fluorfenyl)-l H-imidazol-2-yl]methanamin
Volná báze. Teplota tání: 184,8 °C.
Příklad 294: butyl-2-[4-(4-terc-butylfenyl)-l H-imidazol- 2-ylJethylkarbamát Volná báze. Teplota tání: 106 až 108 °C.
Příklad 295: (S)-l-cyklohexyl-N-(cyklohexylmethyl)-l-[4-(4-fluorenyl)-lH-imidazol-2-yl]methanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 190 až 192 °C.
Příklad 296: N-((S)-cyklohexyl {4-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l H-imidazol-2-yl}methyl)cyklohexanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 214,1 °C.
Příklad 297: N-[(S)-[4-(3-bromfenyl)-l H-imidazol-2-yl](cyklohexyl)methyI]-cyklohexanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 230,4 °C.
Příklad 298: N-((S)-cyklohexyl{4-[4-(trifluonnethyl)fenyl]-lH-imidazol-2-yl}methyl)cyklohexanamin
Volná báze.
Příklad 299: butyl-2-[4-(4-bromfenyl)-l H-imidazol-2-yl]ethylkarbamát Volná báze. Teplota tání: 99 až 100 °C.
-44CZ 304331 B6
Příklad 300: butyl-2-{4-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l H-imidazol-2-yl}ethylkarbamát Volná báze. Teplota tání: 104 až 105 °C.
Příklad 301: N-{(S)-cyklohexyl[4-(4-fluorfenyl)-l H-imidazol-2-yl]methyl}cykloheptanamin Volná báze. Teplota tání: 140 až 142 °C.
Příklad 302: cyklohexylmethyl-2-[4-(4-terc-butylfenyl)-l H-imidazol-2-yl]ethylkarbamát Volná báze. Teplota tání: 104 až 106 °C.
Příklad 303: cyklohexylmethyl-2-[4-(4'-brom-1,1 ' b i feny I4y I) -1 H-imidazol-2-yl]ethylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 130 až 132 °C.
Příklad 304: N-((S)-cyklohexyl{4-[3-(trifluormethyl)fenyl]-lH-imidazol-2-yl}methyl)cyklohexanamin
Volná báze. Teplota tání: 186 až 188 °C.
Příklad 305: (S)-l-cyklohexyl-N-(cyklohexyImethyl)-l-{4-[3-(trifluormethyl)fenyl]-lHimiidazol-2-yl}methanamin
Volná báze. Teplota tání: 143,9 °C.
Příklad 306: (S)-l-[4-(3-bromfenyl)-l H-imidazol-2-yl]-l-cyklohexyl-N-(cyklohexylmethyl)methanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 206,3 °C.
Příklad 307: (S)-l-cyklohexyl-N-(cyklohexylmethyl)-l-{4-[3-(trifluormethyl)fenyl]-lHimidazol-2-yl}methanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 198 až 200 °C.
Příklad 308: (1 R)-2-cyklohexyl-l-[4-(4-fluorfenyI]-lH-imidazol-2-yl]ethanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 148 až 149 °C.
Příklad 309: N-{(lR)-2-cyklohexyl-l-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]ethyl}cyklohexanamin
Volná báze. Teplota tání: 217 až 218 °C.
-45 CZ 304331 B6
Příklad 310: 4-{2-[(S)-amino(cyklohexyl)methyl]-l H-imidazoM-yl}-N,N-diethylanilin
Hydrochlorid. Teplota tání: 216 až 217 °C.
Příklad 311: (S)-l-cyklohexyl-l-[4-(3-fluorfenyl)-]H-imidazol-2-yl]methanamin Hydrochlorid. Teplota tání: 238 až 241 °C.
Příklad 312: (S)-l-cyklohexyl-N-(cyklohexylmethyl)-l-[4-(3-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]methanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 180 až 186 °C.
Příklad 313: butyl-2-[4-(4-pyrrolidin-l-ylfenyl)-l H-imidazol-2-yl]ethylkarbamát Volná báze. Teplota tání: 125 °C.
Příklad 314: N-{(S)-cyklohexyl[4-(3-fluorfenyl)-l H-imidazol-2-yl]methyl}cyklohexanamin Hydrochlorid. Teplota tání: 213,9 °C.
Příklad 315: N-{(1 R)-2_cyklohexyl-1 -[4-(4-fluorfeny 1)-1 H-imidazol-2-y l]ethy 1}cyklohexanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: dekompozice od 250 °C.
Příklad 316: 4-{2-[(S)-amino(cyklohexyl)methyl]-l H-imidazoM-yl}-2,6-diterc-butylfenol Hydrochlorid. Teplota tání: 222 až 228 °C.
Příklad 317: butyl—2- [4—(4—pyrrolidin— 1—ylfenyl)—1H—imidazol—2—yl]ethylkarbamát
Hydrochlorid. Teplota tání: 165 až 166 °C.
Příklad 318: (R)-l-cyklohexyl-N-(cyklohexylmethyl)-l-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2yl]methanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 188,2 °C.
Příklad 319: 2,6-diterc-butyM-[4-(hydroxymethyl)-1,3-thiazol-2-yl]fenol
Sloučenina z Příkladu 319 může být získána postupem podle protokolu analogického způsobu popsaného pro sloučeninu z Příkladu 38, Krok E PCT patentové přihlášky WO 99/09829, s vý-46CZ 304331 B6 jímkou, že ethyl brompyruvát nahrazuje 3-chloracetoacetát v Kroku 38.C a že diisobutylaluminium hydrid nahrazuje hydrid lithno-hlinitý v Kroku 38.E.
Alternativně tato sloučenina může také být získána postupem podle procedury popsané v J. Med. Chem. (1996), 39, 237-245. Bílá pevná látka. Teplota tání: 123 až 124 °C.
Příklad 320: meta-[4-(2,3-dihydro-l H—indol—6—y 1)— 1,3-thiazol-2-yl]-N-methylmethanamin, hydrochlorid
320.1) Směs meta-2-chlor-l-[l-(chloracetyl)-2,3-dihydro-lH-indol-6-yl]ethanonu a para-2chlor-1 -[ 1 -(chloracety l)-2,3-dihydro-1 H-indol-6-y Ijethanon l-(Chloracetyl)-2,3-dihydro-lH-indol (3,9 g; 20 mmol) se rozpustí v sirouhlík (40 ml). Pomalu se přidá A1C13 (6,15 g; 46 mmol) a potom se přidá po kapkách chloracetylchlorid (1,835 ml; 22 mmol) do směsi, která se potom zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 18 hodin. Poté se reakční směs ochladí, Cs2 se nechá ochladit a přidá se ledově studená voda, obsahující koncentrovaný HCI. Po extrakci dichlormethanem se organická fáze separuje a suší nad síranem hořečnatým před filtrací a koncentrací ve vakuu. Očekávaný produkt (50/50 směs meta a para izomerů) se získá čištěním krystalizací z ledové kyseliny octové. Bíle zbarvená pevná látka (1,6 g; výtěžek 30 %).
MH+ = 271.
320.2) meta-2-chlor-l-(2,3-dihydro-l H-indol-6-yl)ethanon, hydrochlorid
Meziprodukt 320.1 (směs izomerů; 1,6 g; 6,0 mmol) se rozpustí horký ve směsi kyseliny octové (10 ml) a 20% HCI (2 ml). Reakční směs se zahřívá za teploty zpětného toku po dobu 24 hodin. Po odpaření potom čištění krystalizací hydrochloridu z ledové kyseliny octové pro oddělení směsi izomerů, meta izomer krystalizuje ve formě hnědé pevné látky (para izomer zůstává v matečné tekutině) s výtěžkem 47 %. Teplota tání: dekompozice od 158 °C.
MH+ = 196.
Meta struktura sloučeniny byla prokázána pomocí NMR/NOESY.
320.3) meta-[4-(2,3-dihydro-lH-indol-6-yl)-l,3-thiazol-2-yl]-N-methylmethanamin, hydrochlorid
Použitý experimentální protokol je identický s protokolem popsaným po dobu sloučenina 30.2 Příkladu 30, meziprodukt 320.2 byl použit jako výchozí produkt namísto meziproduktu 30.1, tetrahydrofuran nahradil toluen v přítomnosti jednoho ekvivalentu triethylaminu pro uvolnění báze ze soli. Získá se hnědě zbarvená pevná látka s výtěžkem 9 %. Teplota tání: dekompozice od 235 °C.
MH+ = 246.
Příklad 321: 2,5,7,8-tetramethyl-2-{2-[(methylamino)methyl]-l ,3-thiazol-4-yl}-6-chromanol, hydrochlorid
321.1) 6-hydroxy-N-methoxy-N,2,5,7,8-pentamethyl-2-chromankarboxamid
2,2 g (22,0 mmol) hydrochloridu Ο,Ν-dimethylhydroxylaminu, triethylamin (6,2 ml), 3,0 g (22,0 mmol) hydroxybenzotriazolu a 4,2 g (22,0 mmol) hydrochloridu l-(3-dimethylamino-47CZ 304331 B6 propyl)-3-ethylkarbodiimidu se přidá postupně do roztoku 5,0 g (20,0 mmol) (R,S) 6-hydroxy2,5,7,8-tetramethyl-2-chromankarboxylové kyseliny (Trolox®) v 175 ml DMF. Po míchání reakční směsi přes noc za teploty 25 °C se směs zředí ledově studenou vodou a míchání pokračuje po dobu dalších 30 minut. Produkt se extrahuje používajíce 3krát 100 ml ethylacetátu. Organický roztok se promývá postupně 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, 10% vodným roztokem kyseliny citrónové a nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se potom suší nad síranem hořečnatým, filtruje a koncentruje ve vakuu. Získaný produkt se čistí krystalizací z etheru pro získání bíle zbarvené pevné látky s výtěžkem 63 %. Teplota tání: 139 až 140 °C.
MH+ = 294.
321.2) l-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl)ethanon
Roztok methyllithia (1,6 M; 31,25 ml; 50,0 mmol) se přidá po kapkách za teploty -30 °C do roztoku 2,93 g (10,0 mmol) meziproduktu 321.1 v 100 ml THF a směs se ponechá za míchání po dobu 1 hodiny za teploty -10 °C. Reakční směs se hydrolyzuje pomocí NH4C1 v nasyceném vodném roztoku. Produkt se extrahuje používajíc 3krát 150 ml ethylacetátu. Organická fáze se nakonec promývá chloridem sodným v nasyceném vodném roztoku před sušením nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Získaný produkt se čistí krystalizací z diisopropyletheru pro získání bílé pevné látky s výtěžkem 80,7 %. Teplota tání: 97 až 98 °C.
MH+ = 248.
321.3) 2-brom-l-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl)ethanon
Meziprodukt 321.2 (0,777 g; 3,13 mmol) se rozpustí v ethanolu (25 ml) pod proudem argonu. Roztok se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se brom (0,18 ml; 4,20 mmol) v jedné dávce (viz J. Am. Chem. Soc. (1999), 121, 24), potom se směs míchá po dobu 30 minut, ponechávajíce teplotu vzrůst na teplotu okolí. Přebytek bromu se eliminuje probubláváním argonem a potom se směs ponechá za míchání po dobu 2,5 hodin. Ethanol se odpaří a získaný produkt se čistí krystalizací z toluenu. Po filtraci a promývání isopentanem se získá hnědá pevná látka s výtěžkem 36 %. Teplota tání: dekompozice od 125 °C.
MH+ = 326.
321.4) 2,5,7,8-tetramethyl-2-{2-[(methylamino)methyl]-l ,3-thiazol-4-yl}-6-chromanol, hydrochlorid
Použitý experimentální protokol je analogický způsobu, použitém pro sloučeninu 30.2 příkladu 30, meziprodukt 321.3 byl použit jako výchozí produkt namísto meziproduktu 30.1, a benzen nahradil toluen jako rozpouštědlo. Získaný produkt se čistí krystalizací z minimálního množství dichlormethanu pro získání bílé pevné látky s výtěžkem 48 %. Teplota tání: 153 až 155 °C.
Příklad 322: N-{[4-(9H_karbazol-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]methyl}-N-methylamin, hydrochlorid
322.1) 9-acetyl-9H-karbazol
Tato sloučenina se získá postupem podle Tetrahedron (1980), 36, 3017-3019. Karbazol (10 g; 60 mmol) se suspenduje v 150 ml acetanhydridu. Přidá se 70% kyselina perchlorová (0,5 ml). Po míchání po dobu 30 minut za teploty okolí se směs vlije na led a vzniklý precipitát se filtruje. Po sušení za vakua, opětovném rozpuštění v dichlormethanu a zpracování kostním uhlím se suspenze filtruje přes celit, rozpouštědla se odpaří a produkt se rekrystalizuje z heptanu. Tímto způ-48CZ 304331 B6 sobem se získá 12 g hnědých krystalů (výtěžek 90 %). Teplota tání: 70 až 71 °C (literatura: 72 až 74 °C).
322.2) 1 -(9-acetyl-9H-karbazol-2-yl)-2-chlorethanon
Tato sloučenina se získá postupem podle protokolu analogickému způsobu z kroku 320.1 příkladu 320, používajíce 5 g (24 mmol) meziproduktu 322.1. Získá se 5,4 g očekávané sloučeniny (výtěžek 79 %). Bílá pevná látka. Teplota tání: 175 až 176 °C.
322.3) l-(9H-karbazol-2-yl)-2-chlorethanon
Meziprodukt 322.2 (2,85 g; 1 mmol) se suspenduje ve směsi kyseliny octové (50 ml) a koncentrovaného HCI (5 ml). Reakční směs se zahřívá na teploty zpětného toku po dobu 2 hodin před ponecháním zahřát se zpět na teplotu okolí. Nově vzniklý precipitát se filtruje. Po sušení za vakua se získá 1,9 g zelenavé pevné látky (výtěžek 78 %). Teplota tání: 203 až 204 °C.
322.4) N-{[4-(9H-karbazol-2-yl)-l ,3-thiazol-2-yl]methyl}-N-methylamin, hydrochlorid
Tato sloučenina se získá postupem podle protokolu analogickému způsobu z Kroku 30.2 z 487 mg (2 mmol) meziproduktu 322.3 a 408 mg (2 mmol) terc-butyl-2-amino-2-thioxoethyl(methyl)karbamátu. Získá se 300 mg očekávaného produktu (výtěžek 43 %). Bílá pevná látka. Teplota tání: > 250 °C.
Příklad 323: 3,5-diterc-butyl-4'-{2-[(methylamino)methyl]-L3-thiazol-4-yl}-1,1'-bifenyl—4ol, hydrochlorid
323.1) 3,5'-diterc-butyl-4'-hydroxy-1,1 '-bifenyl—4-karboxylová kyselina
5,0 g (1,41 mmol) ethyl-3',5'-diterc-butyl-4'-hydroxy-l,l'-bifenyl^t-karboxylátu (Chem. Lett. (1998), 9, 931-932) se rozpustí v ethanolu (25 ml). Roztok se ochladí na teplotu 0 °C a potom se přidá po kapkách IN roztok sody. Po míchání přes noc za teploty okolí se reakční směs zahřívá za teploty zpětného toku pro dokončení reakce. Po odpaření rozpouštědel a zředění residua vodou se získaná směs okyselí IN roztokem HCI a extrakce se provádí dichlormethanem. Organická fáze se promývá chloridem sodným v nasyceném vodném roztoku před sušením nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Získaný produkt se čistí krystalizaci z diisopropyletheru pro získání žluto-bílé pevné látky s výtěžkem 47 %. Teplota tání: >240 °C.
323.2) 3,5'-diterc-butyl-4'-hydroxy-N-methoxy-N-methyl-1,1 '-bifenyl-4-karboxamid
Použitý experimentální protokol je identický s protokolem popsaným pro meziproduktu 321.1, přičemž kyselina 323.1 nahradila Trolox® jako výchozí produkt. Žlutavá pevná látka se získá s výtěžkem 93 %. Teplota tání: 175,6 až 177 °C.
323.3) l-(3,5'-diterc.-butyl-4'-hydroxy-l,1 '-bifenyl-4-yl)ethanon
Použitý experimentální protokol je identický s protokolem popsaným pro meziprodukt 321.2, meziprodukt 323.2 nahrazuje meziprodukt 321.1. Bílá pevná látka se získá s výtěžkem 74 %. Teplota tání: 144 až 144,7 °C.
-49CZ 304331 B6
323.4) 2-brom-l-(3,5'-diterc.-butyl-4'-hydroxy-l, T-biíenyl-4--yl)ethanon
Použitý experimentální protokol je identický s protokolem popsaným pro meziprodukt 321.3, meziprodukt 323.3 nahrazuje meziprodukt 321.2. Získá se žluto-oranžový olej, který je dostatekně čistý pro použití v následujícím kroku (výtěžek 100 %).
323.5) terc-butyl-[4-(3,5'-diterc.-butyl-4'-hydroxy-l, 1 '-bifenyM-yl)-l ,3-thiazol-2-yl]methyl(methyl)karbamát
Tato sloučenina se připraví postupem podle experimentálního protokolu popsaného v příkladu 1, krok 1.3, používajíce meziprodukt 323.4, namísto brom-l-(3,5-diterc-butyl-4-hydroxyfenyl)ethanonu. Očekávaná sloučenina se získá ve formě bezbarvého oleje s výtěžkem 46 %.
MH+= 509,43.
323.6) 3,5-diterc-butyl-4'-{2-[(methylamino)methyl]-l,3-thiazol—4—yl}—1,1bifenyl-^4—ol, hydrochlorid
0,230 g (0,452 mmol) meziproduktu 323.5 se rozpustí v ethylacetátu (20 ml). Plynný HC1 se probublává dříve získaným roztokem, kteiý se ochladí na teplotu 0 °C. Míchaná směs se potom ponechá zahřát zpět na teplotu okolí. Vytvořená pevná látka se fdtruje a promývá ethylacetátem potom etherem před sušením za vakua. Bílá pevná látka se získá s výtěžkem 85 %. Teplota tání: 220 až 221 °C.
Sloučeniny z příkladů 324 až 330 se získají způsoby analogickými způsobům popsaným v příkladech 31 až 46.
Příklad 324: (lR)-l-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-2-fenylethanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 173 až 180 °C.
Příklad 325: cyklohexylmethyl-2-{4-[4-(diethylamino)fenyl]-lH-imidazol-2-yl}ethylkarbamát
Hydrochlorid. Teplota tání: dekompozice od 168 °C.
Příklad 326: cyklohexylmethyl-2-[4-(4-pyrrolidin-l-ylfenyl)-l H-imidazol-2-yl]ethylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 128,5 °C.
Příklad 327: N-{(lR)-l-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-2-fenylethyl}cyklohexanamin Hydrochlorid. Teplota tání: 210 až 213 °C.
Příklad 328: (1 R)-N-(cyklohexylmethyl)-l-[4-(4-fluorfenyl)-l H-imidazol-2-yl]-2-fenylethanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: od 140 °C.
-50CZ 304331 B6
Příklad 329: cyklohexylmeth\l-2-[4-(3,5-diterc-butyl-4-hydroxyfěnyl)-l H-imidazol-2-yl]ethylkarbamát
Hydrochlorid. Teplota tání: 111,5 °C.
Příklad 330: butyl-2-[4-(3,5-diterc-butyl-4-hydroxyfenyl)-l H-imidazol-2-yl]ethylkarbamát Volná báze. Teplota tání: 180,9 °C.
Příklad 331: 2,6-dimethoxy-4-{2-[('methylamino)methyl]-l,3-thiazol-4-yl}fenol, hydrochlorid
331.1) 4-acetyl-2,6-dimethoxyfenylacetát
3,0 g (15,3 mmol) 3,5-dimethoxy-4-hydroxyacetofenonu se rozpustí v dichlormethanu (30 ml) a přidá se 2,53 g (18,3 mmol) K2CO3. Po kapkách se potom přidá triethylamin (2,6 ml). Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se acetylchlorid (1,31 ml; 18,3 mmol). Směs se míchá po dobu 24 hodin za teploty okolí a potom se vlije do ledové vody. Po extrakci dichlormethanem se organická fáze promývá chloridem sodným v nasyceném vodném roztoku před sušením nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Získaný produkt se čistí krystalizací z etheru pro získání bílé pevné látky s výtěžkem 99 %. Teplota tání: 145 °C.
331.2) 4-(bromacetyl)-2,6-dimethoxyfenylacetát
Meziprodukt 331.1 (0,850 g; 3,57 mmol) se rozpustí v ethylacetátu a potom se přidá 1,35 g (6,07 mmol) předem vysušeného CuBr2. Směs se zahřívá za teploty zpětného toku po dobu 2,5 hodiny předtím, než je ponechána zahřát se zpět na teplotu okolí. Přidá se mleté aktivní uhlí a směs se míchá po dobu 10 minut. Po filtraci a odpaření do sucha se získaná pevná látka vyjme v diisopropyletheru. Po filtraci se získá šedá pevná látka s výtěžkem 75 %. Teplota tání: 124,2 až 126,3 °C.
331.3) 4-(2-{[(terc-butoxykarbonyl)(methyl)amino]methyl}-l,3-thiazol^l-yl)-2,6-dimethoxyfenylacetát
Meziprodukt 331.3 se připraví postupem podle experimentálního protokolu popsaného v příkladu 1, krok 1.3, používajíce meziprodukt 331.2 namísto brom-l-(3,5-diterc-butyl-4-hydroxyfenyl)ethanonu. Očekávaná sloučenina se získá ve formě bílé pevné látky s výtěžkem 55 %. Teplota tání: 135,2 až 137,4 °C.
331.4) terc-butyl-[4-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl)-l,3-thiazoI-2-yl]methyl(methyl)karbamát
0,530 g (1,25 mmol) meziproduktu 331,3 se rozpustí v methanolu (20 ml). Roztok se ochladí používajíce ledovou lázeň a potom se přidá po kapkách IN roztok NaOH. Směs se ponechá zahřát opět na teplotu okolí za míchání. Po odpaření do sucha a zředění residua vodou se roztok neutralizuje používajíc kyselinu citrónovou a následuje extrakce dichlormethanem. Organická fáze se promývá chloridem sodným v nasyceném vodném roztoku před sušením nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Produkt se získá ve formě žlutého oleje s výtěžkem 96 %.
MH+ = 381,20.
-51 CZ 304331 B6
331.5) 2,6-dimethoxy^4-{2-[(methylamino)methyl]-l,3-thiazol-4-yl}fenol, hydrochlorid
Použitý experimentální protokol je identický s protokolem popsaným pro meziprodukt 323.6, meziprodukt 331.4 nahrazuje meziprodukt 323.5. Světle béžové pevná látka se získá s výtěžkem 97 %. Teplota tání: 229,8 až 232,0 °C.
Příklad 332*: 2,6-diisopropyl—4-{2-[(methylamino)methyl]-l,3-thiazol-4-yl/fenol, hydrochlorid
332.1) 2,6-diisopropylfenylacetát
3,45 g (16,4 mmol) trifluoracetanhydridu se přidá k 0,83 ml (14,6 mmol) kyseliny octové za teploty 0 °C, zatímco se směs ponechá zahřát zpět na teplotu okolí v průběhu 2 hodin. Směs se potom ochladí na teplotu 0 °C a po kapkách se přidá 1,95 g (11,0 mmol) 2,6-diisopropylfenolu. Reakční směs se udržuje za míchání po dobu 12 hodin před vlitím do ledové vody. Po extrakci dichlormethanem se organická fáze promývá chloridem sodným v nasyceným vodném roztoku před sušením nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Získá se bezbarvý olej s výtěžkem 86 %. Tento produkt je dostatečně čistý pro použití přímo v následujícím kroku.
332.2) l-(4-hydroxy-3,5-diisopropylfenyl)ethanonacetát
1,94 g (14,53 mmol) A1C13 se rozpustí v nitrobenzenu (5 ml). Současně se 2,0 g (9,08 mmol) meziproduktu 332.1 rozpustí v nitrobenzenu (1 ml). Roztok meziproduktu 332.1 se přidá po kapkách do roztoku AICI3 za teploty okolí. Směs se zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 48 hodin předtím, než se ponechá ochladit zpět na teplotu okolí. Reakční směs se potom vlije do ledové vody. Přidají se IN roztok HCl (5 ml) a potom koncentrovaný roztok HCl (2 ml). Směs se míchá za teploty okolí a následuje extrakce dichlormethanem. Organická fáze se promývá chloridem sodným v nasyceném vodném roztoku před sušením nad síranem hořečnatým, fdtruje se a koncentruje ve vakuu. Očekávaný produkt se získá po chromatografií na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: 13% ethylacetát v heptanu). Po odpaření čisté frakce poskytnou šedobílou pevnou látku s výtěžkem 25 %. Teplota tání: 88 až 93 °C.
332.3) 4-acetyl-2,6-diisopropylfenylacetát
Použitý experimentální protokol je identický s protokolem popsaným pro meziprodukt 331.1, meziprodukt 332.2 nahrazuje 3,5-d i methoxy-4-hydroxyacetofenon. Pískově zbarvená pevná látka se získá s výtěžkem 95 %. Teplota tání: 102 až 103 °C.
332.4) 4-(bromacetyl)-2,6-diisopropylfenylacetát
Použitý experimentální protokol je identický s protokolem popsaným pro meziprodukt 331.2, meziprodukt 332.3 nahrazuje meziprodukt 331.1. Získá se žlutý olej, který pomalu krystalizuje s výtěžkem 88 %. Tento produkt je dostatečně čistý pro použití přímo v následujícím kroku.
332.5) 4-(2-{[(terc-butoxykarbonyl)(methyl)amino]methylj—l,3-thiazol^l-yl)-2,6-diisopropylfenylacetát
Meziprodukt 332.5 se připraví postupem podle protokolu identického se způsobem popsaným v příkladu 1, krok 1.3, používajíce meziprodukt 332.4 namísto brom-l-(3,5-diterc-butyl—4hydroxyfenyl)ethanonu. Očekávaná sloučenina se získá ve formě bledě žluté pevné látky s výtěžkem 76 %.
MH+ = 447,20.
-52CZ 304331 B6
332.6) terc-butyl-[4-(4-hydroxy-3,5-diisopropylfenyl)-l,3-thiazol-2-yl]methyl(methyl)karbamát acetát
Použitý experimentální protokol je identický s protokolem popsaným pro meziprodukt 331.4, meziprodukt 332.5 nahrazuje meziprodukt 331.5. Okrový olej se získá s výtěžkem 91 %. Tento produkt je dostatečně čistý pro použití přímo v následujícím kroku.
MH+ = 405,20.
332.7) 2,6-diisopropyl-4-{2-[(methylamino)methyl]-l ,3-thiazoM-yl}fenol, hydrochlorid
Použitý experimentální protokol je identický s protokolem popsaným pro meziprodukt 323.6, meziprodukt 332.6 nahrazuje meziprodukt 323.5. Béžovo-růžová pevná látka se získá s výtěžkem 69 %. Teplota tání: ztrácí barvu za teploty 162 °C a taje za teploty 173 až 177 °C.
Příklad 333: 4-{2-[(methylamino)methyl]-l,3-thiazoM-yl}fenol, hydrochlorid
333.1) 2-brom-l-(4-hydroxyfenyl)ethanon
Použitý experimentální protokol je identický s protokolem popsaným pro meziprodukt 331.2, 4hydroxyacetofenon nahrazuje meziprodukt 331.1. Hnědo-růžová pevná látka se získá s výtěžkem 60 %. Teplota tání: 118 °C.
333.2) terc-butyl-[4-(4-hydroxyfenyl)-l ,3-thiazol-2-yl]methyl(methyl)karbamát
Meziprodukt 333.2 se připraví postupem podle protokolu identického se způsobem popsaným v příkladu 1, krok 1.3, používajíce meziprodukt 333.1 namísto brom-l-(3,5-diterc-butyMhydroxyfenyl)ethanonu a toluen nahrazuje benzen. Očekávaná sloučenina se získá ve formě čirého žlutého oleje, který velmi pomalu krystalizuje za studená s výtěžkem 35 %.
MH+= 321,30.
333.3) 4-{2-[(methylamino)methyl]-l,3-thiazol-4-yl}fenol, hydrochlorid
Použitý experimentální protokol je identický s protokolem popsaným pro meziprodukt 323.6, meziprodukt 333.2 nahrazuje meziprodukt 323.5. Bledě žlutá pevná látka se získá s výtěžkem 100 %. Teplota tání: 258 až 260 °C.
Příklad 334*: 2,6-diterc-butyl-4-[2-(hydroxymethyl)-l,3-thiazoř-4-yl]fenol [toto je to meziprodukt 6.di) patentové přihlášky EP 432 740]
334.1) [4-(3,5-diterc-butyM-hydroxyfenyl)-l,3-thiazol-2-yl]methylpivalát
Meziprodukt 334.1 se připraví postupem podle protokolu identického se způsobem popsaným v příkladu 1, krok 1.3, používajíce 2-(terc-butylkarbonyloxy)thioacetamid namísto 2-{[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]methyl}aminoethanthioamidu a toluen nahrazuje benzen. Očekávaná sloučenina se získá ve formě bílé pevné látky s výtěžkem 100 %. Teplota tání: 114,6 až 116,0 °C.
-53 CZ 304331 B6
334.2) 2.6-diterc-butyl-4-[2-(hydroxymeth\l)-l,3-thiazol-4-\l]renol
Použitý experimentální protokol je identický s protokolem popsaným pro meziprodukt 331.4, meziprodukt 334.1 nahrazuje meziprodukt 331.3. Bílá pevná látka se získá s výtěžkem 88 %. Teplota tání: 126,4 až 127,4 °C.
Příklad 335. N-{[4-(4-anilinofenyl)-l,3-thiazol-2-yl]methyl}-N-methylamin, hydrochlorid
335.1) l-(4-anilinofenyl)ethanon
4-Amino-acetofenon (4,87 g; 36,0 mmol) se rozpustí v dimethylformamidu (75 ml). Přidá se 15 g (0,108 mol) uhličitanu draselného (předem sušeného za teploty 170 °C pod argonovou atmosférou), 7,236 g (36,0 mol) jodbenzenu, 0,4 g měděného prášku a katalytické množství jodidu měďnatého. Reakční směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 12 hodin. Po ponechá reakční směsi ochladit se zpět na teplotu okolí, se směs filtruje na celitu a vlije do ledové vody. Po extrakci ethylacetátem se organická fáze promývá vodou před sušením nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Získaný produkt se čistí krystalizací z heptanu pro získání žluté pevné látky s výtěžkem 53,4 %. Teplota tání: 105 °C.
335.2) N-(4-acetylfenyl)-N-fenylacetamid
Použitý experimentální protokol je identický s protokolem popsaným pro meziprodukt 332.1, meziprodukt 335.1 nahrazuje 9-acetyl-9H-karbazol a reakční směs se ale zahřívá po dobu 15 minut za teploty 70 °C. Po krystalizací z heptanu se získá žlutá pevná látka s výtěžkem 54,2 %. Teplota tání: 118 až 120 °C (hodnota z literatury: 122 až 123 °C).
335.3) N-[4-(bromacetyl)fenyl]-N-fenylacetamid
Meziprodukt 335.2 (0,633 g; 2,5 mmol) se rozpustí v methanolu (20 ml) a přidá se 1 g (2,0 mmol) brómující pryskyřice PVPHP (J. Macromol. Sci. Chem. (1977), All, (3), 507-514). Po míchání pod argonovou atmosférou po dobu 4 hodin se provádí fdtrace a pryskyřice se proplachují methanolem. Po odpaření fdtrovaných rozpouštědel a krystalizací z methanolu se získá bílá pevná látka s výtěžkem 59 %. Teplota tání: 152 až 153 °C.
335.4) terc-butyl-(4-{4-[acetyl(fenyl)amino]fenyl}-l,3-thiazol-2-yl)methyl(methyl)karbamát
Meziprodukt 335.4 se připraví postupem podle protokolu identického se způsobem popsaným v příkladu 1, krok 1.3, používajíce meziprodukt 335.3 namísto brom-l-(3,5-diterc-butyl-4hydroxyfenyl)ethanonu a toluen nahrazuje benzen. Očekávaná sloučenina se získá ve formě oleje s výtěžkem 73 %.
MH+ = 438,30.
335.5) N-(4-{2-[(methylamino)methyl]-l ,3-thiazol-4-yl}fenyl)-N-fenylacetamid, hydrochlorid
Použitý experimentální protokol je identický s protokolem popsaným pro meziprodukt 322.3, meziprodukt 335.4 nahrazuje meziprodukt 322.2. Získá se krémově bílá pevná látka s výtěžkem 53 %. Teplota tání: > 250 °C.
335.6) N-{[4-(4-anilinofenyl)-l,3-thiazol-2-yl]methyl}-N-methylamin, hydrochlorid
Použitý experimentální protokol je identický s protokolem popsaným pro meziprodukt 322.3, meziprodukt 335.5 nahrazuje meziprodukt 322.2 a reakční směs se zahřívá za teploty zpětného
-54CZ 304331 B6 toku po dobu 12 hodin namísto 2 hodin. Získá se šedá pevná látka s výtěžkem 68 %. Teplota tání: > 250 °C.
Příklad 336: 2,6-diterc4>utyl—4-{2-[(dimethylamino)methyl]4,34hiazol-4-yl} fenol, hydrochlorid
336.1) 4-[2-(brommethyl)-l ,3-thiazol-4-yl]-2,6-diterc-butylfenol
1,5 g (4,70 mmol) meziproduktu 334.2, 2,6-diterc-butyl-4-[2-(hydroxymethyl)-l,3-thiazoMyl]fenolu, se rozpustí v dichlormethanu (30 ml). Po přidání CBr4 (2,02 g; 6,10 mmol) se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C. Po frakcích se přidá PPh3 (1,48 g; 5,63 mmol) a potom se směs ponechá zahřát zpět na teplotu okolí. Reakční směs se potom vlije do ledové vody před extrakcí dichlormethanem. Organická fáze se promývá solnou vodou před sušením nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Očekávaný produkt se získá po chromatografií na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: 30% ethylacetát v heptanu), pro získání hnědého oleje s výtěžkem 92 %. Tento produkt je dostatečně čistý pro použití přímo v následujícím kroku.
MH+ = 382,20.
336.2) 2,6-diterc-butyl^l-{2-[(dimethylamino)methyl]-l ,3-thiazol^l-yl}fenol, hydrochlorid
0,8 ml (1,57 mmol) dimethylaminu a 0,4 ml (2,62 mmol) triethylaminu se rozpustí v dimethylformamidu (15 ml). Přidá se 0,400 g (1,05 mmol) meziproduktu 336.1 rozpuštěných v dimethylformamidu (5 ml) a potom se směs míchá za teploty okolí po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom vlije do ledové vody a následuje extrakce ethylacetátem. Organická fáze se promývá slanou vodou před sušením nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Očekávaný produkt se získá po chromatografií na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: 50% ethylacetát v heptanu), pro získání oranžového oleje s výtěžkem 92 %. Hydrochlorid se potom získá rozpuštěním báze v etheru a přidáním 1,2 ml IN roztoku HCI v etheru. Po filtraci a promývání vzniklé pevné látky etherem a potom isopentanem se získá béžovo-růžová pevná látka s výtěžkem 15,2 %. Teplota tání: 166,8 až 169,0 °C.
Sloučeniny z příkladů 337 až 345 se získají způsoby analogickými způsobům popsaným pro příklady 31 až 46.
Příklad 337: cyk!obutylmethyl-2-[4-(4'-brom-l, 1b i feny 1-4-y 1)-1 H4midazol-2-yl]ethylkarbamát
Hydrochlorid. Teplota tání: 214 až 215 °C.
Příklad 338: isobutyl-2-[4-(4'-brom-l, 1 ' bifeny 14y 1)1 H4midazol-2-yl]ethylkarbamát Volná báze. Teplota tání: 158,7 °C.
Přiklad 339: isobutyl-2-[4-(4-terc-butylfenyl)-lH4midazol-2-yl]ethylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 110,6 °C.
-55CZ 304331 B6
Příklad 440: cyklobutylmethyl-2-[4-(4-terc-butylfenyl)-l H-imidazol-2-yl]ethylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 103 °C.
Příklad 341: cyklobutyl-2-[4-(4'-brom-l, 1bifenyl-4-yl)-1 H-imidazol-2-yl]ethylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 180 °C.
Příklad 342: cyklohexyl-2-[4-(4-terc-butylfenyl)-ÍH-imidazol-2-yl]ethylkarbamát Volná báze. Teplota tání: 127 až 130 °C.
Příklad 343: 3-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]propan-l-amin
Hydrochlorid. Teplota tání: 245 až 246 °C.
Příklad 344: 4,4,4-trifluorbutyl-2-[4-(4'-brom-l, 1 '—bifenyl—4—yl)— 1 H-imidazol-2-yl]ethylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 176,5 °C.
Příklad 345: 4,4,4-trifluorbutyl-2-[4-( 1,1 '-bifenyM-yl)-l H-imidazol-2-yl]ethylkarbamát Volná báze. Teplota tání: 157,3 °C.
Příklad 346: 2,6-diterc-butyl^l-{4-[(methylamino)methyl]-l,3-thiazol-2-yl}fenol, hydrochlorid
346.1) 4-[4-(brommethyl)-l,3-thiazol-2-yl]-2,6-diterc-butylfenol
Použitý experimentální protokol je identický s protokolem popsaným pro meziprodukt 336.1, sloučenina z příkladu 319 nahrazuje meziprodukt 334.2, 1,2-dichlorethan nahrazuje dimethylformamid a reakční směs se zahřívá za teploty zpětného toku po dobu 12 hodin. Cervenavý olej se získá s výtěžkem 77 %. Tento produkt se použije přímo v následujícím kroku.
346.2) 2,6-diterc-butyl-4-{4-|(methylamíno)methyl|-l,3-thiazol-2-vl}fenol
Použitý experimentální protokol je identický s protokolem popsaným pro meziprodukt 336.2, meziprodukt 336.1 nahrazuje meziprodukt 336.1, 2N roztok methylaminu v tetrahydrofuranu nahrazuje dimethylamin a acetonitril nahrazuje dimethylformamid. Hydrochlorid se získá rozpuštěním báze v etheru a přidáním IN roztoku HC1 v etheru. Vytvořená pevná látka se filtruje a čistí rekrystalizaci z acetonu pro získání bílé pevné látky s výtěžkem 18 %. Teplota tání: 184,0 až 185,0 °C.
-56CZ 304331 B6
Příklad 347: 2,6-diterc-butyM-[2-(piperidÍn-l-ylmethyl)-l,3-thiazol-4-yl]fenol, hydrochlorid
Použitý experimentální protokol je identický s protokolem popsaným pro meziprodukt 336.2, piperidin nahrazuje dimethylamin. Bílá pevná látka se získá s výtěžkem 56 %. Teplota tání: > 195 °C.
Příklad 348: 2,6-diterc-butyl-4-{2-[(4-methylpiperazin-l-yl)methyl]-l,3-thiazoM-yl)fenol, hydrochlorid
Použitý experimentální protokol je identický s protokolem popsaným pro meziprodukt 336.2, N-methylpiperazin nahrazuje dimethylamin. Získá se světle hnědá pevná látka s výtěžkem 62 %. Teplota tání: 234,6 až 235,2 °C.
Příklad 349: 2,6-diterc-butyl-4-[2-(piperazin-l-ylmethyl)-l,3-thiazoMl-yl]fenol, hydrochlorid
349.1) terc-butyl-4-{ [4—(3.5d i tercbut\14h\d roxyfenyljl ,3-thiazol-2-yl]methyl}piperazin-1-karboxylát
Použitý experimentální protokol je identický s protokolem popsaným pro meziprodukt 336.2, N-Boc-piperazin nahrazuje dimethylamin. Bledě oranžová pevná látka se získá s výtěžkem 64 %. Teplota tání: 108 až 109 °C.
349.2) 2,6^ditercbutyl4[2—(ditercbutyl4[ 2—(piperazinlylmcthyl)l ,3—thiazol—4—y 1]fenol, hydrochlorid
Použitý experimentální protokol je identický s protokolem popsaným pro meziprodukt 323.6, meziprodukt 349.1 nahrazuje meziprodukt 323.5. Bílá pevná látka se získá s výtěžkem 86 %. Teplota tání: 255,4 až 257,7 °C.
Farmakologická studie produktů podle předloženého vynálezu
Studie účinku na vazbu specifického ligandů MAO-B [3H]Ro 19-6327
Inhibiční účinek produktů podle předloženého vynálezu se určí měřením jejich účinku na vazbu specifického ligandů MAO-B, [3H]Ro 19-6327.
a) Mitochondriální přípravek z mozkové kůry krys
M itochondriální přípravek z mozkové kůry krys se připraví způsobem popsaným v článku Cesura, A. M., Galva, M. D., Imhofi R. a Da Prada, M., J. Neurochem. 48 (1987), 170-176. Krysy se dekapitují a odstraní se jejich mozková kůra, která se homogenizuje v 9 objemech 0,32M sacharózového pufru, pufrovaného na pH 7,4 pomocí 5mM HEPES, potom se centrifuguje při 800 g po dobu 20 minut. Supematanty se odeberou a pelety se promývají dvakrát 0,32M sacharózovým pufrem jako předtím. Získané supematanty se centrifugují při 10 000 g po dobu 20 minut. Získané pelety se suspendují v Tris pufru (50mM Tris, 130mM NaCl, 5mM KCl, 0,5mM EGTA, lmM MgCl2, pH 7,4) a centrifugují při 10 000 g po dobu 20 minut. Tato etapa se opakuje dvakrát a výsledný pelet, odpovídající mitochondriální frakci se uchovává za teploty -80 °C v Tris pufru. Obsah proteinů v přípravku se určí Eowryho metodou.
-57CZ 304331 B6
b) Vazba [3H]Ro 19-6327
100 μΐ mitochondriálního přípravku (2 mg proteinu/ml) se inkubuje po dobu 1 hodiny za teploty 37 °C v Eppendorfově trubici v přítomnosti 100 μΐ [3H] Ro 19-6327 (33 nM, konečná koncentrace) a 100 μΐ Tris pufru obsahujícího nebo neobsahujícího inhibitory. Reakce se zastaví přidáním 1 ml neoznačeného Tris pufru do každé trubice, potom se vzorky centrifugují po dobu 2 minut při 12 000 g. Supematanty se odstraní odsátím a pelety se promývají 1 ml Tris pufru. Pelety se potom rozpouští v 200 μΐ dodecylsulfátu sodného (20% hmotnost/objem) po 2 hodiny za teploty 70 °C. Radioaktivita vzorků se určí pomocí kapalinové scintilace.
c) Výsledky
Sloučeniny z příkladů 1, 3, 6, 22, 24, 26 až 29, 323 a 332 popsaných výše vykazují IC50 nižší než 10 μΜ.
Studie účinků lipidové peroxidace mozkové kůry krys
Inhibiční účinek produktů podle předloženého vynálezu se určí měřením jejich účinků na stupeň lipidové peroxidace, určené na základě koncentrace malondialdehydu (MDA). MDA vytvářený peroxidací nenasycených mastných kyselin je dobrým indikátorem lipidové peroxidace (H. Esterbauer a K. H. Cheeseman, Meth. Enzymol. (1990) 186: 407—421). Samci Sprague Dawley krys o hmotnosti 200 až 250 g (Charles River) byli usmrceni dekapitací. Mozková kůra se odebrala a potom homogenizovala používajíce Thomasův přístroj v 20mM Tris-HCl pufru, pH = 7,4. Homogenát se centrifuguje dvakrát při 50 000 g po dobu 10 minut za teploty 4 °C. Pelet se uchovává za teploty -80 °C. V den experimentu se pelet resuspenduje v koncentraci 1 g/15 ml a centrifuguje při 515 g po dobu 10 minut za teploty 4 °C. Supernatant se okamžitě používá pro určení lipidové peroxidace. Homogenát krysí mozkové kůry (500 μΐ) se inkubuje za teploty 37 °C po dobu 15 minut v přítomnosti sloučenin určených k testování nebo rozpouštědla (10 μΐ). Lipidová peroxidační reakce se iniciuje přidáním 50 μΐ FeCl2 o koncentraci lmM, EDTA o koncentraci 1 mM a kyseliny askorbové o koncentraci 4 mM. Po inkubaci po dobu 30 minut za teploty 37 °C se reakce zastaví přidáním 50 μΐ roztoku hydroxylovaného di-terc-butyltoluenu (BHT, 0,2 %). MDA se kvantifikuje používajíce kolorimetrický test, reakcí chromogenního reagentů (R), Nmethyl-2-fenylindolu (650 μΐ) s 200 μΐ homogenátu po dobu 1 hodiny za teploty 45 °C. Kondenzace MDA molekuly se dvěma molekulami reagentů R vytváří stabilní chromofor, jehož maximální absorpční vlnová délka je rovna 586 nm. (Caldwell a kol., European J. Pharmacol. (1995) 285, 203-206). Sloučeniny z příkladů 1 až 3, 6 až 17, 20 až 30, 320, 321,323, 331 a 332 popsané výše vykazují IC5o nižší než 10 μΜ.
Vazebný test mozkových sodíkových kanálů mozkové kůry krys
Test spočívá v měření interakce sloučenin s ohledem na vazbu tritiovaného batrachotoxinu v napěťově závislých sodíkových můstcích podle protokolu, který popsal Brown (J. Neurosci. (1986), 6, 2064-2070).
Příprava homogenátů mozkové kůry krys
Mozková kůra krys Sprague-Dawley o hmotnosti 230 až 250 g (Charles River, France) byla odebrána, zvážena a homogenizována používajíce Potterův homogenizátor opatřený teflonovým pístem (10 rázů) v 10 objemech izolačního pufru, jehož složení bylo následující (sacharóza 0,32 M; K2HPO4 5 mM; pH 7,4). Homogenát se vystaví první centrifugací při 1000 g po dobu 10 minut. Supernatant se odebere a centrifuguje se při 20 000 g po dobu 15 minut. Pelet se vyjme v izolačním pufru a centrifuguje při 20 000 g po dobu 15 minut. Získaný pelet se resuspenduje v inkubačním pufru (HEPES 50 mM; KC1 5,4 mM; MgSO4 0,8 mM; glukóza 5,5 mM; cholinchlorid 130 mM pH 7,4) a potom se alikvotuje a uchovává za teploty -80 °C až do dne pokusu.
-58CZ 304331 B6
Konečná koncentrace proteinů je v rozmezí od 4 do 8 mg/ml. Test na proteiny se provádí používajíce soupravu prodávanou společností BioRad (France).
Měření vazby tritionovaného batrachotoxinu
Vazebná reakce se provádí inkubací po dobu 1 hodiny 30 minut za teploty 25 °C 100 μΐ homogenátu krysí mozkové kůry obsahující 75 pg proteinů s 100 μΐ [3H] batrachotoxin-A 20-alfa benzoátem (37,5 Ci/mmol, NEN) při koncentraci 5 nM (konečná koncentrace), 200 μΐ tetrodotoxinu o koncentraci 1 μΜ (konečná koncentrace) a štířího venomu o koncentraci 40 μ g/ml (konečná koncentrace) a 100 μΐ inkubačního pufru samotného nebo s přítomností testovaných produktů v různých koncentracích. Nespecifická vazba se určí v přítomnosti 300 μΜ veratridinu a hodnota této nespecifické vazby se odečítá od všech ostatních hodnot. Vzorky se potom filtrují používajíce Brandel (Gaithersburg, Maryland, USA) používající destičky Unifilter GF/C preinkubované s 0,1 polyethyleniminu (20 μΙ/jamku) a proplachují dvakrát 2 ml filtračního pufru (HEPES 5 mM; CaCl2 1,8 mM; MgSO4 0,8 mM; cholinchlorid 130 mM; BSA 0,01 %; pH 7,4). Po přidání 20 μΐ přípravku Microscint 0® se měří radioaktivita používajíce kapalinový scintilační počítač (Topcount, Packard). Měření se provádí dvojmo. Výsledky jsou vyjádřeny jako procento specifické vazby tritiovaného batrachotoxinu ve srovnání s kontrolou.
Výsledky
Sloučeniny z příkladů 1, 6, 7, 11, 13, 15, 17, 20, 24, 31 až 38, 42, 43, 46 až 48, 53, 56, 57, 59 až 61, 64 až 80, 82 až 88, 92 až 95, 97, 105, 106, 108, 110, 113, 117, 118, 121 až 123, 125, 128, 130 až 139, 142 až 145, 149, 151, 152, 154, 162 až 166, 168 až 178, 181, 183 až 186, 188, 190 až 196, 198 až 206, 208 až 210, 212 až 218, 220 až 231,233 až 250, 252 až 259, 261 až 281, 283 až
288, 293 až 313, 324 a 338 až 340 popsané výše všechny vykazují IC50 rovné nebo nižší než 1 μΜ. Kromě toho sloučeniny z příkladů 3, 9, 10, 26, 28 až 30 a 321 popsané výše vykazují IC50 rovné nebo nižší než 3,5 μΜ.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Použití sloučeniny obecného vzorce f,
    A ve kterém
    X představuje S;
    -59CZ 304331 B6
    1 Q ? Q 2| ve kterém Q představuje OH, dva ze zbytků R , R“ a R představuj í alkylový zbytek a třetí představuje H,
    B představuje H;
    n představuje 0 nebo 1;
    oba R1 a R2 představují H;
    Ω představuje
    - zbytek NR46R47, ve kterém jedno z R46 a R47 představuje H nebo hydroxyalkylový, alkynylový nebo kyanoalkylový zbytek a druhé z R46 a R47 představuje H nebo alkylový zbytek, nebo
    - OH;
    nebo soli této sloučeniny, pro přípravu léčiva pro léčbu jedné z následujících poruch nebo nemocí: poruchy centrální nebo periferní nervové soustavy, schizofrenie, deprese, psychózy, poruchy paměti a nálady, behaviorální poruchy, bulimie a anorexie, autoimunitního a virového onemocnění, závislosti na toxických látkách a proliferativní a zánětlivé patologie.
  2. 2. Použití sloučeniny definované v nároku 1, která je vybraná ze souboru zahrnujícího:
    - 4-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-methyl-2-thiazolmethanamin;
    - 2,6-di(fórc-butyl)-4-(2-{[methyl(2-propynyl)amino]methyl}-l ,3-thiazol^l-yl)fenol;
    - 2-[({4-[3,5-di(fórc-butyl)-4-hydroxyfenyl]-l,3-thiazol-2-yl}methyl)(methyl)amino]acetonitril;
    - 5-[({4-[3,5-di(terc-butyl)-4-hydroxyfenyl]-l,3-thiazol-2-yl}methyl)(methyl)amino]pentannitril;
    - 6-[({4-[3,5-di(/erc-butyl)-4-hydroxyfenyl]-l,3-thiazol-2-yl}methyl)(methyl)amino]hexannitril;
    - 2,6-di(fórc-butyl)-4-(2-{[(2-hydroxyethyl](methyl)amino]methyl}-l,3-thiazol^l-yl)fenol;
    - 4-[({4-[3,5-di(terc-butyl)-4-hydroxyfenyl]-l,3-thiazol-2-yl]methyl}(methyl)amino]butannitril;
    - 2,6-diisopropyl-4-{2-[(methylamino)methyl]-l,3-thiazol^l-yl}fenol;
    . 6Π CZ 304331 B6
    - 4-[2-(aminomethyl)-l ,3-thiazoM-yl]-2,6-di(/erc-butyl)fenol; 2,6-di(/erc-butyl)-4-[2-(hydroxymethyl)-l ,3-thiazoM-yl]fenol, nebo soli těchto sloučenin.
  3. 3. Použití sloučeniny definované v nároku 1 nebo 2 nebo její soli pro přípravu léčiva pro léčbu jedné z následujících poruch nebo nemocí: Parkinsonovy nemoci, senilní demence, Alzheimerovy nemoci, Huntingtonovy chorey, amyotrofní laterální sklerózy, schizofrenie, deprese, psychózy, migrény nebo bolesti.
  4. 4. Použití 4-[2-(aminomethyl)-l,3-thiazoW-yl]-2,6-di(férc-butyl)fenolu podle nároku 1 nebo 2 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro léčbu jedné z následujících poruch nebo nemocí: poruchy centrální nebo periferní nervové soustavy, schizofrenie, deprese, psychózy, poruchy paměti a nálady, behaviorální poruchy, bulimie a anorexie, autoimunitního a virového onemocnění, závislosti na toxických látkách a proliferativní a zánětlivé patologie.
  5. 5. Použití podle nároku 4, při kterém je léčivo určeno pro léčbu poruchy centrální nebo periferní nervové soustavy.
  6. 6. Použití podle nároku 5, při kterém je porucha centrální nebo periferní nervové soustavy vybraná z Parkinsonovy nemoci, senilní demence, Alzheimerovy nemoci, Huntingtonovy chorey, amyotrofní laterální sklerosy, schizofrenie, deprese, psychózy.
  7. 7. Použití podle nároku 6, při kterém je poruchou centrální nebo periferní nervové soustavy Huntingtonova chorea.
  8. 8. 4-[2-(Aminomethyl)-l ,3-thiazol^f-yl]-2,6-di(/erc-butyl)fenol.
    Konec dokumentu
CZ2002-1292A 1999-10-11 2000-10-10 Použití thiazolových derivátů pro přípravu léčiva CZ304331B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9912643A FR2799461B1 (fr) 1999-10-11 1999-10-11 Derives d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application a titre de medicaments
FR0010151A FR2812546B1 (fr) 2000-08-01 2000-08-01 Derives d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application a titre de medicaments
FR0011169 2000-09-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20021292A3 CZ20021292A3 (cs) 2002-10-16
CZ304331B6 true CZ304331B6 (cs) 2014-03-05

Family

ID=27248695

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002-1292A CZ304331B6 (cs) 1999-10-11 2000-10-10 Použití thiazolových derivátů pro přípravu léčiva

Country Status (27)

Country Link
US (4) US20070021390A1 (cs)
EP (3) EP1223933B1 (cs)
JP (1) JP4972263B2 (cs)
KR (2) KR100731698B1 (cs)
CN (1) CN100488506C (cs)
AR (1) AR029006A1 (cs)
AT (2) ATE522213T1 (cs)
AU (1) AU783129B2 (cs)
BR (1) BR0014649A (cs)
CA (1) CA2388505C (cs)
CY (1) CY1106237T1 (cs)
CZ (1) CZ304331B6 (cs)
DE (1) DE60030574T2 (cs)
DK (2) DK1223933T3 (cs)
ES (2) ES2270873T3 (cs)
HK (1) HK1049957B (cs)
HU (1) HU228254B1 (cs)
IL (3) IL148896A0 (cs)
MX (1) MXPA02003665A (cs)
MY (1) MY145388A (cs)
NO (1) NO331874B1 (cs)
NZ (2) NZ518304A (cs)
PL (1) PL215580B1 (cs)
PT (2) PT1589007E (cs)
RU (1) RU2271355C2 (cs)
TW (2) TWI292316B (cs)
WO (1) WO2001026656A2 (cs)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI292316B (en) * 1999-10-11 2008-01-11 Sod Conseils Rech Applic Pharmaceutical composition of thiazole derivatives intended to inhibit mao and/or lipidic peroxidation and/or to act as modulators of sodium channels and the use thereof
US7291641B2 (en) * 1999-10-11 2007-11-06 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments
FR2823208B1 (fr) * 2001-04-10 2004-03-19 Sod Conseils Rech Applic Derives d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application a titre de medicaments
FR2818978B1 (fr) * 2000-12-28 2003-02-28 Sod Conseils Rech Applic Modulateurs de canaux sodiques derives de 2-piperidylimidazoles
TWI248438B (en) * 2001-04-10 2006-02-01 Sod Conseils Rech Applic Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments
FR2825926A1 (fr) 2001-06-14 2002-12-20 Sod Conseils Rech Applic Derives d'imidazoles modulant les canaux sodiques
HU228783B1 (en) * 2001-07-26 2013-05-28 Greenearth Cleaning Dry cleaning apparatus and method capable of utilizing a siloxane solvent
US6815555B2 (en) 2001-09-26 2004-11-09 Theravance, Inc. Substituted phenol compounds useful for anesthesia and sedation
WO2003035073A1 (en) 2001-10-25 2003-05-01 Astrazeneca Ab Isoxazoline derivatives useful as antimicrobials
US7163952B2 (en) 2001-12-03 2007-01-16 Japan Tobacco Inc. Azole compound and medicinal use thereof
FR2835254B1 (fr) * 2002-01-25 2006-04-07 Sod Conseils Rech Applic Derives de thiazoles dans le traitement de maladies neurologiques
FR2842808B1 (fr) * 2002-07-25 2004-09-10 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'arylimidazoles, leur preparation et leurs applications therapeutiques
AR041508A1 (es) * 2002-08-09 2005-05-18 Astra Ab Compuestos con actividad en los receptores de glutamato metabotropicos
AR040847A1 (es) 2002-08-09 2005-04-20 Astrazeneca Ab 1,2,4-oxadiazoles como moduladores de receptores de glutamato metabotropicos, para el tratamiento de desordenes neurologicos y psiquiatricos
AU2003264018A1 (en) 2002-08-09 2004-02-25 Astrazeneca Ab Compounds having an activity at metabotropic glutamate receptors
WO2004071448A2 (en) * 2003-02-12 2004-08-26 Transtech Pharma Inc. Substituted azole derivatives as inhibitors of protein tyrosine phosphatases
KR20050119201A (ko) * 2003-04-09 2005-12-20 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 ５원 헤테로방향족 고리 화합물 및 이의 의약적 용도
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
US7446127B2 (en) 2003-08-27 2008-11-04 Sk Holdings Co, Ltd. Chroman carboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders
EP1533295A1 (en) * 2003-11-24 2005-05-25 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Cyclopentyl Derivatives
EP1704135A4 (en) * 2003-12-23 2007-10-24 Abraxis Bioscience Inc PROPOFOL ANALOGS, PROCESS FOR PREPARING THE SAME, AND METHODS OF USING SAME
US7453002B2 (en) 2004-06-15 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
WO2006002236A1 (en) 2004-06-18 2006-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. N- (1- (1-benzyl -4-phenyl-1h-imidazol-2-yl) -2,2-dymethylpropyl) benzamide derivatives and related compounds as kinesin spindle protein (ksp) inhibitors for the treatment of cancer
CA2590811C (en) * 2004-12-10 2013-07-30 Barbara Attenni Heterocycle derivatives as histone deacetylase (hdac) inhibitors
DE602006021535D1 (de) * 2005-01-19 2011-06-09 Merck Sharp & Dohme Als inhibitoren von beta-secretase aktive tertiäre carbinamine mit substituierten heterocyclen zur behandlung der alzheimer-krankheit
FR2888116A1 (fr) * 2005-07-08 2007-01-12 Sod Conseils Rech Applic Derives de thiazoles pour traiter les dyskinesies
EP2089383B1 (en) 2006-11-09 2015-09-16 Probiodrug AG 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
ATE554085T1 (de) 2006-11-30 2012-05-15 Probiodrug Ag Neue inhibitoren von glutaminylcyclase
KR20090097210A (ko) 2007-01-05 2009-09-15 노파르티스 아게 키네신 방추체 단백질 (ｅｇ－５) 억제제로서의 이미다졸 유도체
TW200848417A (en) * 2007-02-22 2008-12-16 Organon Nv Indole derivatives
MX2009009234A (es) 2007-03-01 2009-12-01 Probiodrug Ag Uso nuevo de inhibidores de ciclasa de glutaminilo.
BRPI0808348A2 (pt) * 2007-03-05 2014-07-15 Hoffmann La Roche Aminoamidas como antagonistas de orexina
WO2008128985A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Probiodrug Ag Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
EP2105163B1 (de) * 2008-03-28 2011-06-08 MagForce Nanotechnologies AG Magnetwechselfeld-Applikationsvorrichtung zur Aufheizung von magnetischen oder magnetisierbaren Substanzen in biologischem Gewebe
US20110190356A1 (en) * 2008-08-19 2011-08-04 Knopp Neurosciences Inc. Compositions and Methods of Using (R)- Pramipexole
GB0822486D0 (en) * 2008-12-10 2009-01-14 Univ Liverpool Compounds for use in the treatment of pain
KR101220182B1 (ko) * 2009-02-25 2013-01-11 에스케이바이오팜 주식회사 치환된 아졸 유도체 화합물, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 이용한 파킨슨씨 병 치료방법
KR101755737B1 (ko) 2009-09-11 2017-07-07 프로비오드룩 아게 글루타미닐 사이클라제의 억제제로서 헤테로사이클릭 유도체
US9181233B2 (en) 2010-03-03 2015-11-10 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
CA2789440C (en) 2010-03-10 2020-03-24 Probiodrug Ag Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (qc, ec 2.3.2.5)
JP5945532B2 (ja) 2010-04-21 2016-07-05 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
RU2506082C2 (ru) * 2011-05-24 2014-02-10 Государственное учебно-научное учреждение Химический факультет Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова Антигипотоническое средство
MX337469B (es) * 2011-10-26 2016-03-02 Pfizer Ltd Derivados de (4-fenilimidazol-2-il)etilamina utiles como moduladores de canal de sodio.
WO2013096816A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Biogen Idec Ma Inc. Improved synthesis of amine substituted 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole compounds
WO2013131018A1 (en) * 2012-03-02 2013-09-06 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Biaryl inhibitors of the sodium channel
US9662313B2 (en) 2013-02-28 2017-05-30 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis in responders
PT3019167T (pt) 2013-07-12 2021-03-04 Knopp Biosciences Llc Tratamento de níveis elevados de eosinófilos e/ou basófilos
US9642840B2 (en) 2013-08-13 2017-05-09 Knopp Biosciences, Llc Compositions and methods for treating plasma cell disorders and B-cell prolymphocytic disorders
AU2014306597B2 (en) 2013-08-13 2018-05-17 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating chronic urticaria
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
WO2022015782A1 (en) * 2020-07-15 2022-01-20 Board Of Trustees Of Michigan State University Compositions and related methods for closed-loop recycling of polyesters

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0432740A2 (de) * 1989-12-15 1991-06-19 Hoechst Aktiengesellschaft Neue 2-substituierte 4-(3-Alkyl-5-tert.-butyl-4-hydroxy-phenyl)-thiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, die sie enthaltenden Arzneimittel und ihre Verwendung
WO1996016040A1 (en) * 1994-11-23 1996-05-30 Neurogen Corporation Certain 4-aminomethyl-2-substituted imidazole derivatives and 2-aminomethyl-4-substituted imidazole derivatives; new classes of dopamine receptor subtype specific ligands
WO1998015274A1 (en) * 1996-10-07 1998-04-16 Eli Lilly And Company Novel compounds useful as neuro-protective agents
WO1998027108A2 (en) * 1996-12-16 1998-06-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New amide compounds and their use as nitric oxide synthase inhibitors
EP0908180A2 (en) * 1997-08-28 1999-04-14 Eli Lilly And Company Use of phenyl oxazole or phenyl thiazole derivatives for treating pain
CZ20004568A3 (cs) * 1998-06-12 2001-11-14 Societe De Conseils De Recherches Et D'application Sloučenina imidazolylu, farmaceutický prostředek a způsob výroby
CZ20013435A3 (cs) * 1999-03-26 2002-04-17 Euro-Celtique S. A. Aryly substituované pyrazoly, imidazoly, oxazoly, thiazoly a pyrroly a jejich pouľití

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR4244E (fr) 1905-08-25 Francisque Voland Dispositien nouvelle de métier à tisser, en vue de l'obtention d'un tissu biaisé
US1743083A (en) * 1928-02-03 1930-01-07 Winthrop Chem Co Catechol thiazoles and process of making the same
FR2132632A1 (en) * 1971-04-07 1972-11-24 Berlin Chemie Veb Prepn of 2-aminomethyl imidazole derivs - hypotensives mao inhibitors anticonvulsant s, antiphlogistics, choleretics and ant
US4123529A (en) 1976-04-23 1978-10-31 Lilly Industries Limited Phenylpiperazine derivatives
DE2702714A1 (de) 1977-01-24 1978-07-27 Lek Tovarna Farmacevtskih Verfahren zur herstellung von phenothiazin-derivaten
US4348404A (en) * 1980-07-21 1982-09-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-α-polyfluoroalkyl-1H-imidazole-2-methanamines
US4372964A (en) * 1980-10-30 1983-02-08 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-1H-imidazole-2-methanols
JPS62132871A (ja) * 1985-12-03 1987-06-16 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規チアゾ−ル誘導体
JP3003148B2 (ja) * 1989-01-05 2000-01-24 藤沢薬品工業株式会社 チアゾール化合物、その製造法およびそれを含有する医薬組成物
EP0388909A3 (en) * 1989-03-22 1991-05-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
GB9204958D0 (en) * 1992-03-06 1992-04-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiazole derivatives
BR9508178A (pt) * 1994-06-29 1997-11-18 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptor de vitronectina
US5620999A (en) * 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
FR2727969B1 (fr) * 1994-12-09 1997-01-17 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2764889B1 (fr) 1997-06-20 2000-09-01 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives du 2-(iminomethyl)amino-phenyle, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
US6335445B1 (en) * 1997-03-24 2002-01-01 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Derivatives of 2-(iminomethyl)amino-phenyl, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
US6448396B2 (en) * 1997-10-06 2002-09-10 Eli Lilly And Company Compounds useful as neuro-protective agents
RU2233841C2 (ru) * 1998-06-12 2004-08-10 Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьон Сьентифик Сас Бета-карболиновые соединения, фармацевтические композиции на их основе и способы связывания, достижения агонистического/антагонистического эффекта
EP1140942B1 (en) * 1998-12-31 2004-03-10 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Prenyl transferase inhibitors
TWI292316B (en) * 1999-10-11 2008-01-11 Sod Conseils Rech Applic Pharmaceutical composition of thiazole derivatives intended to inhibit mao and/or lipidic peroxidation and/or to act as modulators of sodium channels and the use thereof
ES2275619T3 (es) * 2000-12-20 2007-06-16 Astrazeneca Ab Quetiapina para el tratamiento de discinesia en pacientes no psicoticos.
TWI248438B (en) 2001-04-10 2006-02-01 Sod Conseils Rech Applic Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0432740A2 (de) * 1989-12-15 1991-06-19 Hoechst Aktiengesellschaft Neue 2-substituierte 4-(3-Alkyl-5-tert.-butyl-4-hydroxy-phenyl)-thiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, die sie enthaltenden Arzneimittel und ihre Verwendung
WO1996016040A1 (en) * 1994-11-23 1996-05-30 Neurogen Corporation Certain 4-aminomethyl-2-substituted imidazole derivatives and 2-aminomethyl-4-substituted imidazole derivatives; new classes of dopamine receptor subtype specific ligands
WO1998015274A1 (en) * 1996-10-07 1998-04-16 Eli Lilly And Company Novel compounds useful as neuro-protective agents
WO1998027108A2 (en) * 1996-12-16 1998-06-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New amide compounds and their use as nitric oxide synthase inhibitors
EP0908180A2 (en) * 1997-08-28 1999-04-14 Eli Lilly And Company Use of phenyl oxazole or phenyl thiazole derivatives for treating pain
CZ20004568A3 (cs) * 1998-06-12 2001-11-14 Societe De Conseils De Recherches Et D'application Sloučenina imidazolylu, farmaceutický prostředek a způsob výroby
CZ20013435A3 (cs) * 1999-03-26 2002-04-17 Euro-Celtique S. A. Aryly substituované pyrazoly, imidazoly, oxazoly, thiazoly a pyrroly a jejich pouľití

Also Published As

Publication number Publication date
EP1228760A2 (fr) 2002-08-07
PT1589007E (pt) 2015-10-12
RU2271355C2 (ru) 2006-03-10
EP1228760B1 (fr) 2011-08-31
TWI283577B (en) 2007-07-11
EP1589007A3 (fr) 2009-04-29
PL215580B1 (pl) 2013-12-31
IL148896A0 (en) 2002-09-12
CZ20021292A3 (cs) 2002-10-16
CA2388505A1 (fr) 2001-04-19
IL185118A0 (en) 2007-12-03
JP2003511416A (ja) 2003-03-25
CA2388505C (fr) 2013-03-12
US7956075B2 (en) 2011-06-07
HU228254B1 (en) 2013-02-28
NZ533429A (en) 2004-09-24
JP4972263B2 (ja) 2012-07-11
MXPA02003665A (es) 2003-10-14
PT1223933E (pt) 2006-12-29
EP1228760A3 (fr) 2004-01-28
BR0014649A (pt) 2002-06-18
HUP0203841A2 (en) 2003-05-28
HK1049957A1 (en) 2003-06-06
NO20021689D0 (no) 2002-04-10
TW200509916A (en) 2005-03-16
TWI292316B (en) 2008-01-11
HK1049957B (zh) 2009-08-28
DE60030574T2 (de) 2007-09-20
EP1589007A2 (fr) 2005-10-26
US20070021390A1 (en) 2007-01-25
US20070179153A1 (en) 2007-08-02
US20110172434A1 (en) 2011-07-14
CY1106237T1 (el) 2011-06-08
WO2001026656A3 (fr) 2002-04-18
EP1223933A2 (fr) 2002-07-24
ATE338547T1 (de) 2006-09-15
DK1589007T3 (en) 2015-08-10
PL355147A1 (en) 2004-04-05
HUP0203841A3 (en) 2003-07-28
KR20070068491A (ko) 2007-06-29
ATE522213T1 (de) 2011-09-15
CN100488506C (zh) 2009-05-20
DK1223933T3 (da) 2007-01-15
NZ518304A (en) 2004-07-30
AR029006A1 (es) 2003-06-04
EP1589007B1 (fr) 2015-06-03
KR20020060195A (ko) 2002-07-16
AU783129B2 (en) 2005-09-29
IL148896A (en) 2009-02-11
NO20021689L (no) 2002-05-30
MY145388A (en) 2012-01-31
WO2001026656A2 (fr) 2001-04-19
AU7796500A (en) 2001-04-23
ES2270873T3 (es) 2007-04-16
NO331874B1 (no) 2012-04-23
CN1391474A (zh) 2003-01-15
KR100731698B1 (ko) 2007-06-25
US8288560B2 (en) 2012-10-16
DE60030574D1 (de) 2006-10-19
EP1223933B1 (fr) 2006-09-06
ES2544856T3 (es) 2015-09-04
US20080146627A1 (en) 2008-06-19
RU2002112227A (ru) 2004-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ304331B6 (cs) Použití thiazolových derivátů pro přípravu léčiva
US7291641B2 (en) Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments
US20040132788A1 (en) Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments
CA2443403C (fr) Derives d&#39;heterocycles a 5 chainons et leur utilisation en tant qu&#39;inhibiteurs de la mao et/ou peroxydation lipidique, leur preparation et leur application comme medicaments
ES2370274T3 (es) Derivados de heterociclos de 5 miembros, su preparación y su aplicación como medicamentos.
KR100822085B1 (ko) 5-원 헤테로사이클 유도체, 이의 제조 방법 및의약으로서의 이의 용도
RU2380362C2 (ru) Производные пятичленных гетероциклов, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
FR2812546A1 (fr) Derives d&#39;heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application a titre de medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20001010

MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20161010