CZ301813B6 - Zpusob prípravy farmaceutické kompozice - Google Patents

Zpusob prípravy farmaceutické kompozice Download PDF

Info

Publication number
CZ301813B6
CZ301813B6 CZ20030212A CZ2003212A CZ301813B6 CZ 301813 B6 CZ301813 B6 CZ 301813B6 CZ 20030212 A CZ20030212 A CZ 20030212A CZ 2003212 A CZ2003212 A CZ 2003212A CZ 301813 B6 CZ301813 B6 CZ 301813B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
solution
dispersion
pharmaceutical composition
fatty acid
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
CZ20030212A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2003212A3 (cs
Inventor
Busson@Patrick
Schroeder@Marco
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8169074&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ301813(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CZ2003212A3 publication Critical patent/CZ2003212A3/cs
Publication of CZ301813B6 publication Critical patent/CZ301813B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A61K9/122—Foams; Dry foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Zpusob prípravy farmaceutické kompozice, který zahrnuje následující stupne: a) pripraví se roztok nebo homogenní disperze kapaliny a slouceniny vybrané ze skupiny, kterou tvorí jedna nebo více farmaceuticky aktivních sloucenin, jedna nebo více farmaceuticky vhodných pomocných látek a jejich smesi a následne b) roztok nebo homogenní disperze se expanduje pusobením sníženého tlaku v rozmezí od 4 do 20 kPa za takových podmínek, aby nedošlo k varu a c) expandovaný roztok nebo homogenní disperze se stabilizuje za vzniku farmaceutické kompozice. Tímto zpusobem pripravitelná farmaceutická kompozice ve forme koherentní, lamelární, penovité, houbovité nebo kolácovité struktury.

Description

Způsob přípravy farmaceutické kompozice
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobu přípravy farmaceutických kompozic ve formě expandovaných, mechanicky stabilních, lamelámích, pórovitých, houbovitých nebo pěnových struktur z roztoků a disperzí a tímto způsobem připravených kompozic.
Dosavadní stav techniky
Formulační zpracování je ve farmaceutické technologii většinou určeno íyzikálně-chemickými vlastnostmi čisté aktivní substance (zejména velikostí a tvarem, schopností toku, stlačitelností, i s póly morfií, smáčíte Iností, teplotou tání, stabilitou, dobou skladování atd.) nebo dalších důležitých aditiv. Na farmaceutickém trhu je známá řada dávkových forem, z nichž nejdůležitější jsou tablety a kapsle. Pro stabilizaci velmi senzitivních léčiv jsou také důležité odvodněné roztoky nebo disperze (například suspenze, emulze), které jsou po rehydrataci určeny pro orální nebo parenterální podání.
Způsob převedení čisté léčivé substance do finální formulace pro trh obvykle zahrnuje několik základních operací, jako je mletí, prosévání, vlhká nebo suchá granulace, zapouzdření atd. V současné době je mnoho z těchto postupů navrženo pro přípravu většího množství materiálu, napři» klad pro vysokorychlostní tabletování. Tím se přivádí do materiálu mechanická energie, získaná rázem, tlakem nebo střihovým namáháním. Toto vede často k tavení, rozkladu nebo inaktivaci léčivé substance. Takto vzniklý povlak nebo inkrustace mohou způsobit přerušení procesu nebo dokonce zničení zařízení.
Aby se usnadnil proces výroby dávkové formy, léčivá substance se mísí nebo granuluje s různý30 mi farmaceutickými pomocnými látkami, jako jsou lubrikanty, plniva, pojivá, činidla usnadňující tok nebo dispergační činidla atd. Tato aditiva ovlivňují vlastnosti finální kompozice, ale mohou pouze částečně poskytovat ochranu vůči mechanické energii nebo dokonce způsobovat problémy se stabilitou samy o sobě.
Očekává se, že finální kompozice a rovněž dávková forma budou mít velmi specifické vlastnosti před, během nebo po aplikaci.Pro sypné materiály (prášky, granule, pelety, tablety atd.) je požadována vysoká stabilita a kompatibilita během skladování. Suché suspenze musí vykazovat vynikající dispergovatelnost v kapalinách; tablety musí dezintegrovat buď velmi rychle, nebo velmi pomalu po spolknutí. Bezpodmínečně nutná pro dobrou rozpustnost a absorpci v gastrické nebo intestinální tekutině je dostatečná smáčitelnost léčivých částic. Jelikož jsou dávkovány podle objemu, farmaceutické prášky nebo granule musí mít dostatečnou sypnou hmotnost pro tabletování nebo zapouzdření. V závislosti na dávce, tyto důležité gafenické vlastnosti mohou být ovlivněny nežádoucím způsobem s nevhodnými fyzikálně-chemickými vlastnostmi jak léčiva, tak pomocnými látkami (například nízkým bodem tání; nízkou rozpustností apod.).
Souhrnně, způsob začlenění farmaceuticky aktivní sloučeniny nebo farmaceuticky vhodných pomocných látek do galenické formy nebo formulace je nejkritičtější faktor, který musí být regulován k
- maskování nežádoucích vlastností,
- stabilizaci, inertizaci a chránění kritické začleňované sloučeniny,
- získání optimálního toku a hustoty pro zpracování, získání nezbytné dispergační a uvolňování charakteristiky během nebo po aplikaci atd.
-1 CZ 301813 B6
Pro zlepšení některých shora uvedených vlastností jsou v oboru známé některé techniky, ovšem tyto techniky Často nejsou schopné překonat všechny tyto problémy, dokonce někdy indukují nové problémy povlékání fluidním ložem není vhodné pro substance s nízkou teplotou tání nebo pro jemné a lehké částice s vysokým povrchem a s tvarem cylindru nebo válečku prášky vystupující z (ko)precipitačních procesů (například sušení rozprašováním) mají ještě podstatné množství reaktivního materiálu umístěném na povrchu částice sušení vymrazováním je velmi drahé a není vhodné pro substance, které jsou citlivé na cykly tuhnutí-tání io ~ mrazení rozprašováním, inkorporace tavením nebo protlačování tavením jsou proveditelné pouze u materiálů odolných teplotě.
Mezinárodní patentová přihláška WO 96/40 077 (Quadrant Holdings Cambridge Limited) popisuje způsob přípravy tenkých, pěnových skleněných matric, zahrnující následující stupně: a) přípravu počáteční směsi obsahující alespoň jeden materiál vytvářející skleněnou matrici a alespoň jedno rozpouštědlo, včetně rozpouštědla pro materiál vytvářející skleněnou matrici; b) odpaření velkého množství rozpouštědla k získání sirupu; c) vystavení sirupu působení tlaku a teploty, které jsou dostatečné k varu sirupu; a d) případně odstranění zbytkové vlhkosti.
Mezinárodní patentová přihláška WO 98/02 240 (Universal Preservation Technologies) popisuje způsob ochrany citlivých biologických disperzí, suspenzí, emulzí nebo roztoků, tvorbou stabilních pěn fluidních materiálů, aby došlo k dehydrataci, jako podpora při sušení jednoho nebo více biologicky aktivních substrátů v tekutině a jako podpora při přípravě snadno dělitelného suchého produktu vhodného pro další komerční využití. Stabilní pěny jsou tvořeny částečným odstraně25 ním vody za vzniku viskózní kapaliny a dalším zpracováním takto redukované kapaliny ve vakuu, tak, aby tato kapalina vřela během dalšího sušení při teplotě podstatně nižší než 100 °C. Jinými slovy, snížený tlak se aplikuje u viskózních roztoků nebo suspenzí biologicky aktivních materiálů, aby došlo k přeměně roztoků nebo suspenzí během varu na pěnu a zpěňováním se dále odstraní rozpouštědlo a bezprostředně vzniká stabilní pěna s otevřenými nebo uzavřenými buňka3o mi.
Nicméně, obě tyto reference uvádějí var jako nezbytný stupeň pro přípravu odpovídajících kompozic. Dále, uvedené směsi, roztoky, emulze nebo disperze musí být zpočátku koncentrovány odpařením značného množství rozpouštědla, aby se získal sirup pro další použití (nízké vakuum;
<4/<3,2kPa). Poté, po získání sirupu dostatečné viskozity se provede „zpěnění“ (expanse struktury) při teplotních a tlakových podmínkách, které způsobí var sirupu.
Sinnamon a kol. (J. Dairy Sci. 40, 1957, 1036-1045) popisují vlastnosti nového sušení neodstředěného mléka, sušeného ve vysokém vakuu a při nízkých teplotách ve formě struktury podobné expandované houbě. Získaný produkt se snadno disperguje ve studené vodě a má přirozenou chuť a vůni v čerstvém stavu. Nicméně tato metoda byla navržena ke zlepšení dispergovatelnosti a chuti a vůně potravinových produktů, jako je sušené mléko. Nevýhoda spočívá v počátečním koncentračním stupni (do 50 % hmotn./hmotn, pevných látek) nezbytném pro následující postup zpěčování. Požadované „nadouvané“ pěnové struktury se dosáhne pouze když se uvedeným kon45 centrovaným mlékem probublává dusík.
Schroeder („Entwicklung von kompakten Darreichungsformen aus spruhgetrrockneten Milcherzeugnissen zur spontanen Rekonstitution“, 1999) popisuje vývoj technologie, která popisuje zhutňování mléčných nebo nemlčených potravinářských produktů bez změn vlastností so původně sušeného produktu během rekonstituce. Avšak popisovaná metoda pro vakuové sušení smáčených prášků byla prováděna za podmínek (50 °C/5 kPa), což způsobilo, že zabudovaná voda vařila při vzniku požadované pěnové struktury.
-2CZ 301813 B6
Problém, který je základem předkládaného vynálezu spočívá v poskytnutí nového procesu a nových kompozic, minimalizujících shora uvedené nevýhody.
Podstata vynálezu
Tento problém je řešen podle předkládaného vynálezu způsobem přípravy farmaceutické kompozice, zahrnující následující stupně io a) připraví se roztok nebo homogenní disperze kapaliny a sloučeniny vybrané ze skupiny, kterou tvoří jedna nebo více farmaceuticky aktivních sloučenin, jedna nebo více farmaceuticky vhodných pomocných látek a jejich směsi a následně
b) roztok nebo homogenní disperze se expanduje působením sníženého tlaku v rozmezí od 4 do
20 kPa za takových podmínek, aby nedošlo k varu a
c) expandovaný roztok nebo homogenní disperze se stabilizuje za vzniku farmaceutické kompozice,
S překvapením bylo zjištěno, že příprava homogenních, dostatečně viskózních roztoků nebo disperzí předcházející expanznímu stupni je velmi vhodná a vytváří několik výhod ve srovnání s technikami popsanými ve stavu techniky, zahrnující
- k získání správných podmínek pro expanzi koncentrátu není nezbytné předběžné odpaření nadměrného množství rozpouštědla;
- kontinuální proces umožňuje vysoký výkon;
během expanze se požadovaná podpůrná struktura vytvoří ihned (kontinuální proces) nebo za několika minut (dávkový proces);
expanze proběhne i pri méně kritických tlakových podmínkách (> 4 kPa při teplotě okolí), takže var koncentrátu není nutnou předběžnou podmínkou;
- vysoce koncentrované farmaceutické kompozice mohou být, vzhledem ke svému malému plnícímu objemu, snadno expandovány a ztužovány ve svých kapslových pouzdrech, bl i střech atd.
Příklady positivních účinků a možností s ohledem na fyzikálně-chemické a biofarmaceutické vlastnosti jsou možnost ochrany a stabilizace farmaceuticky aktivních sloučenin nebo farmaceuticky vhodných pomocných látek během zpracování a skladování; prodloužení skladovací doby; eliminace nekompatibilit; nezávisle na původních vlastnostech dosažení požadovaných fyzikálně-chemických charakteristik podle toho, jakého materiálu se použije pro inkorporaci; dosažení vhodné výsledné morfologie nebo požadované metody zpracování (na základě zlepšení smáčitelnosti, sypkosti, rozpustnosti atd.); maskování chuti; snížení vedlejších účinků; dosažení vyšší biologické dostupnosti (zejména v případě farmaceuticky aktivní sloučeniny ztužené jako amorfní sklo) a/nebo kontrola charakteristik uvolňování.
Pokud není uvedeno jinak, následující definice jsou určeny k ilustraci a definicí významu a rozsa45 hu různých výrazů použitých v předkládaném vynálezu.
Výraz „roztok“ jak se zde uvádí, znamená fyzikální systém, obsahující alespoň dvě sloučeniny, kde všechny sloučeniny jsou molekulárně distribuované a vystupují jako jedna fáze.
Výraz „disperze“ znamená fyzikální systém skládající se z alespoň dvou fází. Jedna z fází je disperzní prostředí, kde jedna nebo více sloučenin (druhá nebo třetí fáze) jsou jednotně distribuovány.
-3CZ 301813 B6
Výraz „farmaceuticky vhodný“ jak se zde používá znamená, že použitá substance je vhodná z hlediska toxicity.
Výraz „var“ se týká vypařování kapaliny v případě, že tlak vykonávaný na kapalinu okolím je shodný s tlakem vykonávaným parami kapaliny; při těchto podmínkách další zahřívání nebo snižování tlaku vykonávané okolím vede v přeměnu kapaliny na páru, aniž by došlo ke zvýšení teploty.
Výraz „materiál tvořící skleněnou matrici“ se týká farmaceuticky aktivních sloučenin nebo io farmaceuticky vhodných pomocných látek, které se projevují po ztužení amorfním stavem.
Výraz „inkorporační materiál“ se týká látek, které jsou schopné povlékat, zapouzdřit, oddělovat, chránit nebo inertizovat jiné materiály.
Výraz „expanze“ znamená, že roztok nebo homogenní disperze zvyšuje objem a povrch indukovaný změnou tlaku a je tak charakterizován strukturou koherentní, lamelami nebo pěně podobnou, houbě podobnou nebo koláči podobnou strukturou.
Výraz „polyol“ ve spojení s předkládaným vynálezem se týká materiálu ze skupiny karbohydrátů, jako je maltodextrin.
Výraz „guma“ se týká materiálu, který se skládá ze směsí póly sacharidů, jako je xantan.
Výraz „polymer“ se týká makromolekulámího materiálu (přírodní nebo syntetická substance).
Může být homopolymer (například polyethylenglykol) nebo kopolymer (například polymethakrylát).
Výraz „inhibitor lipázy“ se týká sloučenin, které jsou schopné inhibovat působení lipáz, například gastrických a pankreatických lipáz. Například orlistat a lipstatin, jak jsou popsány v patentu
US 4 598 059 jsou potentní inhibitory lipázy. Lipstatin je přirozený produkt mikrobiálního původu a orlistat je výsledkem hydrogenace lipstatinu. Další inhibitory lipázy zahrnují třídu sloučenin, obvykle uváděných jako pancliciny. Pancliciny jsou analogy oristatu (Mutoch a kol., J. Antibiot., 47(12): 1369-1375 (1994)). Výraz „inhibitor lipázy“ se také týká syntetických inhibitorů lipázy, jak jsou například popsány v mezinárodní patentové přihlášce WO 99/34 786 (Geltex Pharmaceutical lne.). Tyto polymerázy jsou charakterizovány tím, že jsou substituovány jedním nebo více skupinami, které inhibují lipázy. Výraz „inhibitor lipázy“ se také týká 2-oxy4H-3,l-benzoxazin-4-onů, které jsou popsány v mezinárodní patentové přihlášce WO 00/40 569(Alizyme Therapeutics Ltd.), například 2-decyloxy-6-methyl-4H-3,l-benzoxazin-4-on, 6-methyl-2-tetradecyloxy-4H-3,l-benzoxazin-4-on a 2-hexadecyloxy-ó-methyl40 4H-3J-benzoxazin<-on. Nejvýhodněji se výraz „inhibitor lipázy“ týká orlistatu.
Výsledná farmaceutická kompozice je pevná nebo gelu podobná kompozice, výhodně pevná kompozice.
Metoda dále pokračuje případně sušením a/nebo chlazením kompozice. Tato metoda je specielně užitečná pro přípravu farmaceutických kompozic.
Výhodně se roztok nebo homogenní disperze expandují snížením tlaku.
Ve výhodném provedení se roztok nebo homogenní disperze připraví s použitím kapaliny a farmaceuticky aktivní sloučeniny nebo farmaceuticky vhodné pomocné látky. Výhodně se roztok nebo disperze připraví přidáním jak farmaceuticky aktivní substance, tak farmaceuticky vhodné pomocné látky do kapaliny.
-4CZ 301813 B6
Kapalina použitá ve shora uvedené metodě by se měla snadno odpařovat nebo by měla být snadno odpařiteiná a může být vybrána ze skupiny, kterou tvoří, nikoli však s omezením, voda (například čištěná, destilovaná nebo sterilizovaná voda), vodné pufrové roztoky nebo izotonické roztoky (například hydrogenuhličitanový pufr pH 7,38), nutriční prostředí nebo kulturní živná půda (například peptonový bujón), alkoholy (například ethanol nebo izopropylalkohol), ketony (například aceton), ethery (například diethylether), kapalné uhlovodíky (například octan), oleje (například esenciální olej, jako je heřmánkový olej) a syntetické látky (například plasmové expandéry, jako jsou dextrany). Pro metodu podle předkládaného vynálezu jsou také užitečné směsi kapalin uvedených shora. Výhodně je kapalina vodný pufr a/nebo izotonický roztok.
Homogenní disperze mohou mít formu alkoholu, sólu, gelu, kapalného krystalu, emulze, pasty, suspenze nebo masti.
Roztoky nebo homogenní suspenze se mohou připravit vlitím kapaliny nebo směsi kapalin do planetového (nebo srovnatelného) mixéru a následným rozpuštěním a/nebo dispergováním farmaceuticky aktivní sloučeniny (sloučenin) nebo farmaceuticky vhodné pomocné látky (látek) do kapaliny nebo směsi kapalin dokud se nepřipraví uvedená homogenní disperze. Při míchání s kapalinou nebo směsí kapalin mohou být materiály v suchém stavu, rozpuštěné, dispergované nebo roztavené. Přitom nebo později se mohou přidat další sloučeniny, pomocné látky nebo kapaliny.
Alternativně se mohou připravit homogenní disperze vložením farmaceuticky aktivní sloučeniny (sloučenin), farmaceuticky vhodné pomocné látky (látek) do planetového (nebo srovnatelného) mixéru a následným smáčením, rozpuštěním a/nebo dispergováním materiálu (materiálů) s roz25 pouštědlem nebo směsí rozpouštědel, dokud se nepřipraví uvedený roztok nebo homogenní disperze. Přitom nebo později se mohou přidat další sloučeniny, pomocné látky nebo kapaliny.
Za účelem zlepšení homogenity uvedeného roztoku nebo disperze, zejména když obsah pevných látek je vysoký, se může míšení nebo dispergace podpořit použitím například statického mixéru, mikrofluidizéru, homogenizéru, hnětacího stroje, velké střižné síly, ultrazvuku, mlýnu nebo jinými zařízeními známými ve stavu techniky. Viskozita uvedeného homogenního roztoku nebo disperze může být buď nízká nebo vysoká, za předpokladu že hmota zůstává zpracovatelná.
Roztok nebo disperze se převede do expandované struktury tak, že se vystaví změnám v tlaku, jako je vakuum nebo foukáním a tím dochází k sušení nebo kontaktem, konvekcí, radiací, ultrazvukem, vysokou frekvencí, suchým (teplým nebo studeným) plynem, nebo pomocí některých sušidel, jako jsou organická rozpouštědla, silikagel atd. Podrobněji, uvedený homogenizovaný roztok nebo disperze se obvykle čerpají, distribuují, rozšiřují nebo ukládají na destičku, síto, pás, válec atd. nebo do blistru, lékovky, injekční stříkačky nebo jiné vhodné formy. Poté, téměř bez40 prostředně (kontinuální proces) nebo po krátké době (dávkový proces) se získá regulací změny tlaku expandovaná struktura. Tak při nízkém tlaku mezi 4 a 20 kPa vzniká ztužený materiál s vynikající hustotou. Podle použité kapaliny nebo směsi kapalin a vybrané teploty se může expanze provést úpravou tlaku tak, že uvedený homogenizovaný roztok nebo disperze nevřou. V závislosti na použité kompozici se mohou současně nebo po stabilizaci uvedené expandované struktury tlakové podmínky lišit, teplota může být měněna nebo může být použita jakákoli metoda sušení známá ve stavu techniky tak, aby se získala požadované úroveň zbytkového rozpouštědla. Sušení může být vnitřní nebo vnější proces a může být podporováno vibrací, fluidizací nebo jakoukoli jinou známou technikou, která pomáhá odstranit tekutinu, rozpouštědlo nebo nasycenou plynnou fází. Shora popsané variace podmínek teploty a/nebo tlaku se mohou provést v několika stupních (dávkový postup) nebo v různých zónách (kontinuální postup), přičemž může být zahrnut finální chladicí stupeň.
Pro získání požadovaného tvaru, hustoty a stability uvedené expandované struktury musí být vynechán var kapaliny. Sušená a případně chlazená struktura vykazuje dlouhou skladovatelnost a může být snadno krájena, drcena, mleta, respektive práškována do volně tekoucího prášku,
-5CZ 301813 B6 takže může poskytovat na jedné straně snadné zpracování, jako je například vlhká nebo suchá aglomerace, granulace ztaveniny, vyrážení, tabletování, lisování, peletizace, zapouzdření nebo jakýkoli další druh plnicího postupu a na druhé straně má vynikající rekonstituční vlastnosti ve studených nebo v temperovaných kapalinách nebo tělesných tekutinách, přičemž vlastnosti a účinnost jakékoli inkorporované farmaceuticky aktivní sloučeniny nebo farmaceuticky vhodné pomocné látky je udržována. Popsaná nová metoda pro přípravu farmaceutických kompozic dále poskytuje možnost vytvořit expandovanou, dostatečně hustou strukturu přímo při finální formulaci nebo balení určeném přímo pro použití.
Počáteční proces vytváření a sušení uvedené expandované struktury může být prováděn po dávkách (například v sušárně pro vakuové sušení) nebo kontinuálně (například na vakuovém sušicím pásu) nebo za pomoci jiných technik známých v oboru.
Ve výhodném provedení je sloučeninou ve stupni a) farmaceuticky aktivní sloučenina. V dalším výhodném provedení je sloučeninou ve stupni a) farmaceuticky vhodná pomocná látka.
Konkrétněji se předkládaný vynález týká způsobu přípravy farmaceutické kompozice, zahrnujícího následujícího stupně
a) přípravu homogenního roztoku nebo disperze smísením farmaceuticky aktivní sloučeniny a/nebo farmaceuticky vhodné pomocné látky s kapalinou nebo směsí kapalin v dostatečném množství k vytvoření homogenní disperze,
b) vystavení disperze změněnému tlaku bez varu, a
c) případně sušení a/nebo chlazení kompozice.
Shora uvedené postupy také mohou zahrnovat stupeň a) přípravy roztoku nebo homogenní disperze smísením farmaceuticky aktivní sloučeniny a kapaliny nebo směsi kapalin v dostateě30 ném množství k vytvoření homogenní disperze, b) vystavení roztoku nebo disperze změněnému tlaku bez varu, a c) případného sušení a/nebo chlazení kompozice.
Shora uvedený postup je zejména užitečný pro přípravu farmaceutických kompozic. Vhodné farmaceuticky aktivní sloučeniny pro tento postup nemusí být omezeny na jakoukoli specielní skupinu. O shora popsané metodě pro přípravu farmaceutických kompozic se předpokládá, že bude účinným nástrojem kde se vyskytují fyzikálné-chemické, technické, galenické nebo biofarmaceutické problémy během nebo po vývoji farmaceuticky relevantních produktů (tj. léčiv, medikamentů vitaminů, lékařských zařízení). Nicméně, inhibitory lipázy jsou zejména výhodné sloučeniny, které se mají použít ve shora uvedeném postupu, zejména orli stát.
Orlistat, gastrointestinální inhibitor lipázy, také známý jako orlistat, je známá sloučenina, užitečná pro regulaci nebo prevenci obezity a hyperlipidemie. Viz patent US 4 598 089, vydaný 1. července 1986, který také popisuje způsob přípravy orlistatu a patent US 6 004 996, který popisuje vhodné farmaceutické kompozice. Dále, vhodné farmaceutické kompozice jsou popsány například v mezinárodní patentové přihlášce č. WO 00/09 122 a WO 00/09 123.
Další příklady farmaceuticky aktivních sloučenin jsou inhibitory neuraminidázy, například oseltamivirové a insulinové sensitizéry, například 5-[7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazoM-yl)ethoxy]benzothiofen-4-methyl]-2,4-thiazolidindion nebo jeho sodná sůl. Sloučeniny jsou známé v oblasti techniky a jsou popsané například v EP 0 759 917 a EP 0 976 734 a v mezinárodní patentové přihlášce WO 94/27 995.
Ve výhodném provedení předkládaného vynálezu shora uvedené roztoky nebo disperze dále obsahují inkorporační materiál nebo materiál tvořící skleněnou matrici. Výhodně je inkorporační
-6CZ 301813 B6 materiál nebo materiál tvořící skleněnou matrici polyol, guma, polymer nebo jejich farmaceuticky přijatelné solí.
InkorporaČní materiál nebo materiál tvořící skleněnou matrici může být farmaceuticky aktivní sloučenina, vysoce disperzní, jako krystalická respektive ztužená v amorfním stavu nebo farmaceuticky vhodná pomocná látka, výhodně polyol, například karbohydrát. ínkorporační materiál nebo materiál tvořící skleněnou matrici může být amorfní, částečně nebo úplně krystalický.
Karbohydrát, jako farmaceuticky vhodná pomocná látka, může být vybrán ze skupiny, kterou io tvoří, nikoliv však s mezením, maltodextrin, trehalóza, celobióza, glukóza, fruktóza, maltulóza, izomaltulóza, laktulóza, maltóza, gentobióza, laktóza, izomaltóza, maltitol, lactitol, erythritol, palatinitol, xylitol, mannitol, sorbitol, dulcitol a ribitol, sacharóza, rafinóza, gentianóza, planteóza, verbaskóza, stachyóza, malezitóza, dextran a dále inositol. Ve výhodném provedení je karbohydrát maltodextrin. V dalším výhodném provedení je karbohydrát trehalóza. V dalším výhod15 ném provedení je karbohydrát maltitol. Výraz „maltodextrin“ se výhodně týká například Gtucidex Roquette, výraz „trehalóza“ výhodně odkazuje například na Trehalose Merck a výraz maltitol se výhodně odkazuje například na Maltisorb Roquette.
Další farmaceuticky vhodné pomocné látky pro použití se mohou vybrat ze skupiny polymerů, gum a jejich solí, jako je polyethylenglykol; modifikovaný nebo substituovaný škrob (například předželatinovaný škrob, hydroxyethylovaný škrob, škroboktenylsukcinát sodný, inulin atd.); modifikovaná nebo substituovaná celulóza (například methylcelulóza, ethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, karboxymethylcelulóza sodná, acetát ftalát celulózy atd,); povidon; polyvinyl25 alkohol; akáciová guma; karbomer; kyselina alginová; cyklodextriny; želatina; guarová guma; welanová guma; gellanová guma; tara guma; guma lusku rohovníku; vlákna (například pektin); karrageenanová guma; glukomannan; polymethakryláfy; propylenglykolalginát; šelak; alginát sodný; tragakantová xantanová guma. Výběr shora uvedených látek však není tímto výčtem omezen.
Některé z uvedených materiálů mohou být zcela amorfní nebo mohou být také částečně nebo úplně krystalické.
Shora uvedený postup je také užitečný pro přípravu farmaceutických kompozic, ve kterých se vhodná farmaceuticky přijatelná pomocná látka připraví postupem popsaným shora. Pro tento postup se může obecně vybrat jakákoli farmaceuticky vhodná pomocná látka ze všech možných skupin adjuvantů, které pomáhají převádět farmaceuticky aktivní sloučeninu na finální formulaci, modifikují nebo optimalizují její účinnost, mění její vlastnosti, imobilizují její molekuly nebo chrání její stabilitu. Vynález je vhodný ke zlepšení žádoucích vlastností inertní, farmaceuticky přijatelné pomocné látky a rovněž k maskování nežádoucích vlastností. Některé z výhodných skupin farmaceuticky přijatelných pomocných látek zahrnují sloučeniny, vybrané z rozpouštědel, solubilizérů, látek zvyšujících rozpouštění, činidel tvořících sůl, (těkavých) solí, pufrů, efervescentních činidel, stabilizátorů, kelotvomých činidel, tenzidů, lipidů, mastných kyselin, antioxidantů, synergických činidel, chelatačních činidel, konzervačních činidel, pojiv, činidel zlepšující sypnost, nosičů, adsorbentů, pojiv, dezintegračních činidel, kluzných činidel, lubrikantů, separačních činidel, činidel podporujících tok, povlakových činidel, retardačních činidel, barviv, pigmentů činidel upravujících vůni a chuť, maskovacích činidel, činidel zvyšujících resorpci, činidel upravujících vlhkost, flokulačních činidel atd.
Zejména se vynález týká shora uvedených metod, kde farmaceuticky aktivní sloučenina se vybere ze skupiny, kterou tvoří, nikoli však s omezením například molekuly, léčiva, vitamíny, minerály, stopové prvky, enzymy, buňky, séra, vakcíny, proteiny, viry, bakterie, nukleové kyseliny, komplexy, liposomy nebo nanočástice.
-7CZ 301813 B6
Zejména se předkládaný vynález týká metod, kde roztok nebo disperze obsahuje tenzid. Tenzid, ve smyslu předkládaného vynálezu se týká farmaceuticky přijatelných látek s emulgačními, stabilizačními, solubilizačními, smáčecími, protipěňovými nebo roztíracími vlastnostmi. Adjuvanty mají amfifilní charakter a ovlivňují mezifázové napětí mezi různými fázemi. Výraz „tenzid“ zahrnuje anionické tenzidy nebo ko-emulgátory (například detergenty, sulfonáty, laurylsulfonát sodný, dokusát sodný, kaseinát sodný, solí mastných kyselin), kationtové tenzidy (například kvartémí aminy, cetylpyridiniumchlorid), neiontové tenzidy (například polypyethylenované estery mastných kyselin, například polyoxyl 40 stearát, estery mastných kyselin a sacharózy, cetylalkohol, estery mastných kyselin, cetostearylalkohol, cholesterol, sorbitanové estery mastio ných kyselin, polysorbáty, poloxamer, tokoferylpolyethylenglykolsukcinát) aamfotemí tenzidy (například fosfolipidy, amfolyty, proteiny). Ve výhodném provedení je tenzid polyoxyethylenovaný ester mastných kyselin.V dalším výhodném provedení je tenzid fosfolipid. Výhodně je tenzid vybrán ze skupiny, kterou tvoří laurylsulfát sodný, dokusát sodný, kaseinát, sodný, soli mastných kyselin, kvartémí aminy, cetylpyridiniumchlorid, estery polyoxyethylenu a mastných kyselin, estery sacharózy a mastných kyselin, cetylalkohol, estery mastných kyselin, cetostearylalkohol, cholesterol, sorbitanové estery mastných kyselin, polysorbáty, poloxamery, tokoferylpolyethylenglykolsukcinát a fosfolipidy.
Výhodněji se shora uvedená metoda týká roztoků a suspenzí obsahujících 3 až 99,99 % hmotn./20 hmotn. rozpouštědel a 0,01 až 97 % hmotn./hmotn. farmaceuticky aktivních sloučenin nebo 0,01 až 97 % hmotn./hmotn. farmaceuticky vhodných pomocných látek. Vynález se také týká metody jak je popsána shora, kde roztok nebo disperze obsahuje od 3 do 99,8 % hmotn./hmotn. rozpouštědel, 0,01 až 96,99% hmotn./hmotn. farmaceuticky aktivních sloučenin a 0,01 až 96,99 % hmotn./hmotn. farmaceuticky vhodných pomocných látek. Dále, shora popsané roztoky nebo disperze mohou obsahovat od 3 do 99,98 % hmotn./hmotn. rozpouštědla, 0,01 až 96,99 % hmotn./hmotn. farmaceuticky aktivní sloučeniny a 0,01 až 96,99% hmotn./hmotn. polyolu. Výhodněji se shora uvedené roztoky nebo disperze mohou připravit z 3 až 99,97 % hmotn./hmotn. rozpouštědla, 0,01 až 96,98% hmotn./hmotn. farmaceuticky aktivní sloučeniny, 0,01 až
96.98 % hmotn,/hmotn. polyolu a 0,01 až 96,98 % hmotn./hmotn. tenzidu. Dále se vynález týká shora uvedených metod, kde roztok nebo disperze obsahuje od 3 do 99,98 % hmotn./hmotn.
rozpouštědla, 0,01 až 96,99% hmotn./hmotn. farmaceuticky vhodné pomocné látky a 0,01 až
96.99 % hmotn./hmotn. polyolu a způsobů, kde roztok nebo disperze obsahuje od 3 do 99,98 % hmotn./hmotn. vody nebo směsi vody a ethanolu, 0,01 až 96,99 % hmotn ./hmotn. fosfolipidu a 0,01 až 96,99% hmotn./hmotn. maltodextrinu. Vynález se dále týká shora uvedených metod, kde roztok nebo disperze obsahuje od 3 do 99,98 % hmotn./hmotn. rozpouštědla, 0,01 až 96,99 % hmotn./hmotn. farmaceuticky aktivní sloučeniny a 0,01 až 96,99 % hmotn./hmotn. farmaceuticky vhodné pomocné látky. Dále se vynález týká shora uvedených metod, kde roztok nebo disperze obsahuje od 5 do 95 % hmotn./hmotn. vody nebo směsi vody a ethanolu, 1 až 91 % orlistatu,
3,9 až 93,9% maltodextrinu a 0,01 až 90,1 % hmotn./hmotn. jedné nebo více farmaceuticky vhodných pomocných látek, jak je popsáno shora. Zejména se výhodné provedení předkládaného vynálezu týká metody, kde roztok nebo disperze se připraví z 5 až 95 % hmotn./hmotn. rozpouštědla, výhodně vody nebo směsi vody a ethanolu, 1 až 91 % hmotn./hmotn. orlistatu, 3,9 až 93,9% hmotn./hmotn. maltodextrinu a 0,1 až 90,1 % hmotn./hmotn. polyoxyethylovaného esteru mastných kyselin. Dále se výhodné provedení podle předkládaného vynálezu týká shora uvedených metod, kde roztok nebo disperze obsahuje od 5 do 95 % hmotn./hmotn. vody nebo směsi vody a ethanolu, 1 až 91 % hmotn./hmotn. orlistatu, 1 až 91 % hmotn. lipidů, výhodně trimyristinu, 2,9 až 92,9 hmotn./hmotn. maltodextrinu a 0,1 až 90,1 % hmotn./hmotn. polyoxyethylovaného esteru mastných kyselin. Dále se předkládaný vynález týká shora uvedených metod, kde roztok nebo disperze obsahuje od 3 do 99,98 % hmotn./hmotn. izopropylalkoholu,
0,01 až 96,99 % hmotn./hmotn. oseltamiviru a 0,01 až 96,99 % hmotn./hmotn. polymethakrylátu.
Zejména se shora uvedená metoda týká přípravy kompozic, kde roztok nebo disperze se připraví vlitím rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel do mixéru, například do planetárního mixéru nebo jiného mísícího zařízení známého ve stavu techniky, případně se přidá tenzid nebo jiná vhodná pomocná látka a jejich distribuci v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel. Po dispergování
-8CZ 301813 B6 farmaceuticky aktivních sloučenin nebo farmaceuticky přijatelných pomocných látek homogenních s tekutinou se finální roztok nebo disperze modifikuje případným postupným přidáním polyotu nebo jiných pomocných látek a následuje míchání, míšení, škrabání nebo hnětení. V závislostí na velikosti částice může být desaglomerace optimalizována použitím homogenizéru nebo mlýnu. Velikost částic může být regulována laserovou difrakcí nebo s „grindometrem“ (kovový blok se stupňovitým žlábkem a škrabákem). Pořadí pracovních stupňů je proměnlivé a může být, pokud to je žádoucí, měněno. Viskozita roztoků nebo disperzí se může zvýšit nebo snížit přidáním jedné nebo více pomocných látek.
Ve výhodném provedení předkládaného vynálezu může být expanze provedena při teplotě v rozsahu od 20 do 35 °C a při sníženém tlaku 4 až 20 kPa, výhodněji od 4 do 6 kPa. Toto se může provést rozprostřením roztoku nebo homogenní disperze na desky nebo výhodněji na síta nebo síťky a jejich vložením do vakuové sušárny (nebo jiného vhodného zařízení známého ve stavu techniky), která je temperována na teplotu 20 až 35 °C. S ohledem na vybranou teplotu, redukci tlaku v rozsahu od 4 až 20 kPa, výhodněji od 4 do 6,7 kPa se získá bez varu požadovaná hustá, expandovaná struktura. Ovšem v závislosti na použitém rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel se mohou tlak a teplota lišit, za předpokladu, že odpařovaná kapalina nevře během expanzního stupně. Podle předkládaného vynálezu, paralelně k nebo po ztužení expandované struktury, se může případný sušicí a/nebo chladicí stupeň provést změnou teplotních a/nebo tlakových podmínek.
Proces sušení může být vnitřní nebo vnější postup a teplota sušení může být vyšší nebo nižší než expanzní teplota. Sušicí tlak může být vyšší nebo nižší než expanzní tlak. Sušení může být podporováno vakuem, zahříváním, sublimací, vibrací, fluidizací, radiací, kontaktem, konvekcí, sonifikací, vyšší frekvencí, suchým (teplým nebo studeným) plynem, nebo pomocí některých sušidel, jako jsou organická rozpouštědla, silikagel atd. nebo jakoukoli známou technikou, která pomáhá odstranit tekutinu, rozpouštědlo nebo nasycenou plynnou fázi. Podle předkládaného vynálezu po expanzi a případném sušení struktury se může použít další chladicí stupeň. Teplota chlazení může být vyšší nebo nižší než 0 °C a nižší než teplota sušení. Chladicí proces může být vnitřní nebo vnější. Ovšem expanze, případně sušení a/nebo chlazení struktury se provede v několika stupních (dávkový proces) nebo v různých zónách (kontinuální proces). Kontinuální proces se může provést na vakuovém sušicím pásu, vakuovém sušicím bubnu nebo jiném vhodném zařízení známé ve stavu techniky.
Předkládaný vynález se také týká kompozic, které se mohou získat shora uvedenými metodami. Kompozice připravitelné podle předkládaného vynálezu mohou být charakterizovány zkouškou, objemem, hustotou (výhodně sypnou hustotou drceného materiálu), distribucí velikostí částic, měřením povrchu, relativní vlhkostí, zbytkovou úrovní rozpouštědla, obsahem pevné látky, smáčitelností, rozpustností, stabilitou, časem rozpadu, charakteristikami uvolnění, difrakcí rentgeno40 vého záření, dynamickou sorpcí par, mikrokalorimetrií, termogravimetrií, diferenciální skenovací kalorimetrií, atd. Výhodně jsou expandované, snadno sušené a drcené kompozice získatelné podle předkládaného vynálezu charakterizované úrovní zbytkového rozpouštědla mezi 0,1 a
99,9 %, výhodněji mezi 1 a 10 % a nejvýhodněji mezi 2 a 5 % hmotn./hmotn. Sypná hustota je mezi 0,1 a 0,9, výhodněji mezi 0,2 a 0,8, nej výhodněji mezi 0,3 a 0,6 g/cm2. Distribuce velikosti částic kompozic vyjádřená jako „ď (63,2 %) hodnota“, může být mezi 50 a 600, výhodněji mezi 200 a 400 gm.
Zejména se předkládaný vynález týká farmaceutického prostředku, obsahujícího 0,2 až 10% hmotn./hmotn. zbytkové vody nebo směsi vody a ethanolu, 1 až 96 % hmotn./hmotn. orlistatu,
3,7 až 98,7 % hmotn./hmotn, maltodextrinu nebo maltitolu a 0,1 až 95,1 % hmotn./hmotn. jedné nebo více pomocných farmaceuticky přijatelných látek jak jsou definovány shora, například esteru polyoxyethylenu mastné kyseliny. Dále se předkládaný vynález týká farmaceutické kompozice, obsahující 0,2 až 10% hmotn./hmotn. zbytkového izopropylalkoholu, 1 až 98,8% hmotn./hmotn. oseltamiviru a 1 až 98,8 % hmotn./hmotn. polymethakrylátu.
-9CZ 301813 B6
Shora uvedené kompozice jsou charakterizovány zbytkovou úrovní rozpouštědla mezi 0,1 a
99,9 %, výhodněji mezi 0,2 a 10 % a nejvýhodněji mezi 1 a 5 % hmotn./hmotn. Sypná hustota je mezi 0,1 a 0,9, výhodněji mezi 0,2 a 0,8 a nej výhodněji mezi 0,3 a 0,6 g/cm3. Distribuce velikosti těchto částic těchto kompozic může být vyjádřena jako „ď 63,2 %) hodnota mezi 50 a 600, výhodněji mezi 200 a 400 pm.
Kompozice připravitelné podle shora uvedených metod mohou být foukány, krájeny, drceny, prosévány, mlety, sekány, rozmělňovány nebo trhány na (volně tekoucí) prášek. Prášek může být míšen, spojován, granulován, tabletován nebo zpracován s jednou nebo více farmaceuticky vhodio ných pomocných látek. Kompozice mohou být zpracovány na prach, aerosol, prášek, granule, pelety, tablety, dražé, kapsle, suchý roztok, suchý sirup, suchou emulzi, suchou suspenzi nebo jinak, jak je známo ve stavu techniky.
Kompozice připravitelné podle vynálezu se mohou připravit přímo ve své finální formulaci a dávkové formě a výhodněji přímo při balení. Dávková forma může být vybrána ze skupiny, kterou tvoří, nikoliv však s omezením, xerogel, tableta nebo kapsle. Tato dávková forma může být připravena při balení. Balení může být vybráno ze skupiny, kterou tvoří, nikoliv však s omezením, blistr, balíček, lékovka, nádobka, váček nebo injekční stříkačka. Finální produkt odpovídající metodám podle vynálezu může být, nikoliv však s omezením, léčivo, medikament, vitamin nebo instantuí nápoj.
Orlistat se výhodně podává v množství 60 až 720 mg denně, přičemž toto množství je rozděleno do dvou až tří dávek. Výhodně se subjektu podá 120 až 360 mg, nejvýhodněji 120 až 180 mg denně inhibitoru lipázy, přičemž toto množství se podá ve dvou až třech dávkách. Subjekt je výhodně obézní člověk nebo člověk s nadváhou, tj. člověk s tělesným hmotnostním indexem 25 nebo větším. Obecně je výhodné, když se inhibitor lipázy podá během okolo jedné nebo dvou hodin pojidle obsahujícím tuk. Obecně, pro podání inhibitorů lipázy jak je definováno shora je výhodné, když se léčivo podá člověku, který má silnou rodinnou dispozici k funkční dyspepsii a který má tělesný hmotnostní index 25 nebo větší.
Dále, vynález se týká použití dále uvedených kompozic pro přípravu léčiv, medikamentů, vitaminů, atd. pro léčbu a prevenci nemocí uvedených shora.
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude podrobněji ilustrován následujícími příklady.
Příklad 1
A) Disperze
Tento příklad popisuje kompozici podle předkládaného vynálezu, obsahující jako farmaceuticky aktivní sloučeninou orlistat. Množství rozpouštědla nezbytného pro přípravu homogenní disperze je vyjádřeno jako procento suché hmoty (hmotnost/hmotnost). Původní obsah rozpouštědla surových materiálů se nebere v úvahu. Tato kompozice se používá, aby zlepšila tok, smáčíteInost, dispergovatelnost, účinnost a stabilitu farmaceuticky aktivní sloučeniny. Dále je umožněno snadné zpracování na prášek, respektive na kapsle nebo tablety (redukcí množství maltodextrinu na 80 % a smísení výsledného prášku se 3 % polyethylenglykolu):
Orlistat 10,0 % hmotn./hmotn.
Trimyristin 5,0 % hmotn./hmotn.
Polyoxyl 40 stearát 2,0 % hmotn./hmotn.
Maltodextrin_83,0 % hmotn./hmotn.
Voda 22,5 % hmotn./hmotn.
-10CZ 301813 B6
B) Expanze
Za pomoci injekční stříkačky se 100 g homogenní disperze rozmístí v pásech na síto (velikost ok 5 0,5 mm). Síto se vloží do vakuové sušárny (Heraeus VT 5050 EK), která se vytemperuje na °C. Tlak v komoře se sníží na 4 kPa (Leyboíd Heraeus TRIVAC D8B; COMAT AG DPI 700). Po 5 minutách je expanze struktury dokončena.
C) Sušení o
Měřením teploty hmoty a komory (AOiP PJN 5210) se tyto podmínky udržují po dobu 30 minut. Poté se při stejných tlakových podmínkách teplota komory zvýší na 50 °C, Proces se zastaví po celkem 90 minutách, když teplota hmoty dosáhne žádaný limit 35 °C. Obsah zbytkového rozpouštědla se upraví na nezbytné množství pro další zpracování.
Příklad 2
A) Disperze
Tento příklad popisuje kompozici podle předkládaného vynálezu, obsahující jako farmaceuticky aktivní sloučeninu oseltamivir. Množství rozpouštědla nezbytného pro přípravu homogenní disperze je vyjádřeno jako procento suché hmoty (hmotnost/hmotnost). Původní obsah rozpouštědla surových materiálů se nebere v úvahu. Tato kompozice se používá k maskování chuti, ke zlepšení stability a doby skladování, ke snížení vedlejších účinků a k zabránění nekompatibilit:
Oseltamivir 10,0 % hmotn./hmotn.
Polymethakrylát_90,0 % hmotn./hmotn.
Izopropylalkohol 80,0 % hmotn ./hmotn.
B) Expanze
Za pomocí injekční stříkačky se 100 g homogenní disperze rozmístí v pásech na desku. Deska se vloží do vakuové sušárny (Heraeus VT 5050 EK). Při teplotě okolí se tlak v komoře sníží na
6 kPa (Leybold Heraeus TRIVAC D8B; COMAT AG DPI 700). Po 5 minutách je expanse struktury dokončena.
C) Sušení
Udržováním stejných teplotních a tlakových podmínek se expandovaná struktura suší celkem 180 minut.
Příklad 3
A) Disperze
Tento příklad popisuje kompozici podle předkládaného vynálezu, obsahující jako farmaceuticky vhodnou pomocnou látku fosfolipid. Množství rozpouštědla nezbytného pro přípravu homogenní disperze je vyjádřeno jako procento suché hmoty (hmotnost/hmotnost). Původní obsah rozpouštědla surových materiálů se nebere v úvahu. Tato kompozice se používá, aby zlepšila problémy spojené se stabilitou a nekompatibilitami:
Lecitin 30,0 % hmotn./hmotn.
Maltodextrin _70,0 % hmotn ./hmotn.
Voda 40,0 % hmotn./hmotn.
B) Expanze
100 g homogenní disperze se rozmístí v pásech na síto (velikost ok 0,5 mm). Síto se vloží do vakuové sušárny (Heraeus VT 5050 EK). Pří teplotě okolí se tlak v komoře sníží na 4 kPa (Leybold Heraeus TRIVAC D8B; COMAT AG DPI 700). Po 5 minutách je expanse struktury io dokončena.
C) Sušení
Měřením teploty hmoty a komory (AOiP PJN 5210) se tyto podmínky udržují po dobu 30 minut. 15 Poté se při stejných tlakových podmínkách teplota komory zvýší na 35 °C. Proces se zastaví po celkem 120 minutách.
Příklad 4
Přímo připravená dávková forma
A) Disperze
Tento příklad popisuje placebo, respektive přímou přípravu finální dávkové formy podle vynálezu, obsahující maltodextrin a hydroxypropylcelulózu jako farmaceuticky vhodné pomocné látky. Množství rozpouštědla nezbytného pro přípravu homogenní disperze je vyjádřeno jako procento suché hmoty (hmotnost/hmotnost). Původní obsah rozpouštědla surových materiálů se nebere v úvahu. Tato kompozice se používá k demonstrování schopnosti výroby, stability a hmotnostní jednoty přímo připravených dávkových forem v blistru:
Maltodextrin 20,0 % hmotn./hmotn.
Hydroxypropylmethylcelulóza_20,0 % hmotn./hmotn.
Voda 60,0 % hmotn./hmotn.
B) Expanze g homogenní disperze se vlije (325 mg suché hmoty) do otvorů blistrového obalu z PVC. Po překrytí sítem (velikost ok 0,5 mm) se blistrový obal vloží do vakuové sušárny (Heraeus VT
5 0 50 EK). Při teplotě okolí se tlak v komoře sníží na 10 kPa (Leybold Heraeus TRIVAC D8B;
COMAT AG DPI 700). Po 15 minutách je expanze struktury dokončena.
C) Sušení
Měřením teploty hmoty a komory (AOiP PJN 5210) se teplota komory zvýší na 50 °C po dobu okolo 120 minut.
Rychlé sušené pěnové tablety se snadno vyjímají z blistrového obalu, vykazují hladký povrch, dobrou fyzikální stabilitu, respektive nízkou drobivost a uspokojivou jednotnost hmotnosti (n=10; střední hodnota=:323,7 mg; střední odchylka hmotnosti = ±2,6 %).
-12CZ 301813 B6

Claims (36)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy farmaceutické kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně
    a) připraví se roztok nebo homogenní disperze kapaliny a sloučeniny vybrané ze skupiny,
    10 kterou tvoří jedna nebo více farmaceuticky aktivních sloučenin, jedna nebo více farmaceuticky vhodných pomocných látek a jejich směsi a následně
    b) roztok nebo homogenní disperze se expanduje působením sníženého tlaku v rozmezí od 4 do 20 kPa za takových podmínek, aby nedošlo k varu a
    c) expandovaný roztok nebo homogenní disperze se stabilizuje za vzniku farmaceutické kompozice.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že je následován sušením a/nebo
    20 chlazením kompozice.
  3. 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že sloučeninou ze stupně a) je farmaceuticky aktivní sloučenina.
    25
  4. 4. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že farmaceuticky aktivní sloučeninou je inhibitor lipázy.
  5. 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že inhibitorem lipázy je orlistat.
    30
  6. 6. Způsob podle kteréhokoliv z nároků laž3, vyznačující se tím, že farmaceuticky aktivní sloučeninou je oseltamivir nebo 5-[7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzothiofen-4-methylJ-2,4-thiazolidindion nebo jeho sodná sůl.
  7. 7. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, vyznaču j ící se t í m, že roztok nebo
    35 disperze obsahuje inkorporační materiál nebo materiál tvořící skleněnou matrici.
  8. 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že inkorporačním materiálem nebo materiálem tvořícím skleněnou matrici je farmaceuticky přijatelná pomocná látka.
    40
  9. 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že inkorporačním materiálem nebo materiálem tvořícím skleněnou matrici je polyol, guma, polymer nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  10. 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že polyolem je sacharid.
  11. 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že sacharid je vybrán ze skupiny, kterou tvoří maltodextrin, trehalóza, celobióza, glukóza, ffuktóza, maltulóza, izomaltulóza, laktulóza, maltóza, gentobióza, laktóza, izomaltóza, maltitol, sorbitol, dulcitol a ribitol, sacharóza, rafinóza, gentianóza, planteóza, verbaskóza, stachyóza, malezitóza, dextran a inositol.
  12. 12. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že sacharidem je maltodextrin.
  13. 13. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že sacharidem je maltitol.
    55
  14. 14. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že sacharidem je trehalóza.
    -13CZ 301813 B6
  15. 15. Způsob podle nároku 9, v y z o a č u j í c í se t í m , že guma, polymer nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl se vybere ze skupiny, kterou tvoří polyethylenglykol; modifikovaný nebo substituovaný škrob; modifikovaná nebo substituovaná celulóza; povidon; polyvinylalkohol;
    5 akáciová guma; karbomer; kyselina alginová; cyklodextriny; želatina; guarová guma; welanová guma; gel lanová guma; tara guma; guma lusku rohovníku; vlákna; karrageenanová guma; glukomannan; polymethakryláty; propylenglykolalginát; šelak, alginát sodný; tragakant, chitosan a xantanová guma.
    10
  16. 16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že modifikovaným nebo substituovaným škrobem je předželatinový škrob, hydroxyethylováný škrob nebo škroboktenylsukcinát sodný.
  17. 17. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že modifikovanou substituovanou
    15 celulózou je methylcelulóza, ethyl celulóza, hydroxyethy lcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, karboxymethylcelulóza sodná nebo acetátftalát celulózy.
  18. 18. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17, vyznačující se tím, že roztok nebo
    20 disperze obsahuje tenzid.
  19. 19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že tenzid je vybrán ze skupiny, kterou tvoří aníontové tenzidy, ko-emulgátory, kat iontové tenzidy, neiontové tenzidy a amfotemí tenzídy.
  20. 20. Způsob podle nároku 18 nebo 19, vyznačující se tím, že tenzid je vybrán ze skupiny, kterou tvoří laurylsulfát sodný, dokusát sodný, kaseinát sodný, soli mastných kyselin, kvartémí aminy, cetylpyridiniumchlorid, polyoxyethylenované estery mastných kyselin, estery sacharózy a mastných kyselin, cetylalkohol, estery mastných kyselin, cetostearylalkohol, choles30 terol, sorbitanové estery mastných kyselin, polysorbáty, poloxamery, tokoferylpolyethylenglykolsukcinát a fosfolipidy.
  21. 21. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 20, vyznačující se tím, že se roztok nebo disperze připraví z 5 až 95 % hmotnost./hmotnost. vody nebo směsi vody a ethanolu, 1 až
    35 91 % orlistatu, 3,9 až 93,9% hmotnost/hrnotnost maltodextrinu a 0,1 až 90,1 % hmotnost/hmotnost jedné nebo více farmaceuticky vhodných pomocných látek.
  22. 22. Způsob podle kteréhokoliv z nároků laž20, vyznačující se tím, že se roztok nebo disperze připraví z 5 až 95 % hmotnost./hmotnost, vody nebo směsi vody a ethanolu, 1 až
    40 91 % orlistatu, 3,9 až 93,9% hmotnost/hrnotnost maltodextrinu a 0,1 až 90,1 % hmotnost/hmotnost polyoxyethylenovaného esteru mastné kyseliny.
  23. 23. Způsob podle kteréhokoliv z nároků laž20, vyznačující se tím, že se roztok nebo disperze připraví z 5 až 95 % hmotnost/hrnotnost vody nebo směsi vody a ethanolu, 1 až
    45 91 % hmotnost/hrnotnost orlistatu, 1 až 91 % hmotnost/hrnotnost trimyristinu, 2,9 až 92,9% hmotnost/hrnotnost maltodextrinu a 0,1 až 90,1 % hmotnost/hrnotnost polyoxyethylenovaného esteru mastné kyseliny.
  24. 24. Způsob podle kteréhokoliv z nároků laž20, vyznačující se tím, že se roztok
    50 nebo disperze připraví ze 3 až 99,98 % hmotnost/hrnotnost izopropylalkoholu, 0,01 až 96,99 % hmotnost/hrnotnost oseltamiviru a 0,01 až 96,99 % hmotnost/hrnotnost polymethakrylátu.
  25. 25. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24, vyznačující se tím, že farmaceutická kompozice obsahuje mezi 0,1 a 10 % hmotnost/hrnotnost zbytkového rozpouštědla.
    - 14CZ 301813 B6
  26. 26. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až24, vy ι n a Č u j í c í se t í m, že farmaceutická kompozice má těsně po vysušení a rozdrcení sypnou hustotu mezi 0,1 a 0,9 g/cm3.
  27. 27. Způsob podle kteréhokoliv z nároků laž24, vyznačující se tím, že farmaceutic5 ká kompozice má těsně po vysušení a rozdrcení distribuci velikostí částic mezi 50 a 600 pm.
  28. 28. Způsob podle kteréhokoliv z nároků laž 27, vyznačující se tím, že se kompozice připraví přímo jako finální dávková forma.
    io
  29. 29. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až28, vyznačující se tím, že se kompozice připraví přímo ve svém balení.
  30. 30. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že je připravitelná způsobem podle kteréhokoliv z nároků 1 až 29 a má formu koherentní, lamelami, pěnovité, houbovité nebo
    15 koláčovité struktury.
  31. 31. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že je připravitelná způsobem podle kteréhokoliv z nároků 1 až 29, má formu koherentní, lamelámí, pěnovité, houbovité nebo koláčovité struktury a obsahuje hmotnostně 0,2 až 10% zbytkové vody nebo směsi vody
    20 a ethanolu, 1 až 96% orlistatu, 3,7 až 98,7% maltodextrinu a 0,1 až 95,1 % jedné nebo více farmaceuticky vhodných pomocných látek.
  32. 32. Kompozice podle nároku 30, vyznačující se tím, že obsahuje polyoxyethylenovaný ester mastné kyseliny.
  33. 33. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že je připravitelná způsobem podle kteréhokoliv z nároků 1 až 29, má formu koherentní, lamelámí, pěnovité, houbovité nebo koláčovité struktury a obsahuje hmotnostně 0,2 až 10 % zbytkového izopropyl alkoholu, 1 až 98,8 % oseltamiviru a 1 až 98,8 % polymethakrylátu.
  34. 34. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků 30 až 33, vyznačující se tím, že má těsně po vysušení a rozdrcení sypnou hustotu mezi 0,1 a 0,9 g/cm3.
  35. 35. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků 30až33, vyznačující se tím, že má těs35 ně po vysušení a rozdrcení distribuci velikosti částic mezi 50 a 600 pm.
  36. 36. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků 30 až 33, vyznačující se tím, že má obsah zbytkového rozpouštědla mezi 0,1 a 10 % hmotn.
CZ20030212A 2000-06-27 2001-06-18 Zpusob prípravy farmaceutické kompozice CZ301813B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00113535 2000-06-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2003212A3 CZ2003212A3 (cs) 2003-06-18
CZ301813B6 true CZ301813B6 (cs) 2010-06-30

Family

ID=8169074

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20030212A CZ301813B6 (cs) 2000-06-27 2001-06-18 Zpusob prípravy farmaceutické kompozice

Country Status (38)

Country Link
US (3) US6534087B2 (cs)
EP (1) EP1296656B1 (cs)
JP (2) JP4149803B2 (cs)
KR (1) KR100557845B1 (cs)
CN (1) CN1236764C (cs)
AR (1) AR029278A1 (cs)
AT (1) ATE334662T1 (cs)
AU (2) AU8184601A (cs)
BR (1) BRPI0112014B1 (cs)
CA (1) CA2411153C (cs)
CY (1) CY1105714T1 (cs)
CZ (1) CZ301813B6 (cs)
DE (1) DE60121953T2 (cs)
DK (1) DK1296656T3 (cs)
EC (1) ECSP024401A (cs)
EG (1) EG24141A (cs)
ES (1) ES2269441T3 (cs)
HK (1) HK1058314A1 (cs)
HR (1) HRP20021009B1 (cs)
HU (1) HU229550B1 (cs)
IL (2) IL153282A0 (cs)
JO (1) JO2247B1 (cs)
MA (1) MA26922A1 (cs)
ME (1) ME00672B (cs)
MX (1) MXPA02012583A (cs)
MY (1) MY129798A (cs)
NO (1) NO332181B1 (cs)
NZ (1) NZ523024A (cs)
PE (1) PE20020101A1 (cs)
PL (1) PL203804B1 (cs)
PT (1) PT1296656E (cs)
RU (1) RU2244542C2 (cs)
SI (1) SI1296656T1 (cs)
TW (1) TWI278325B (cs)
UY (1) UY26799A1 (cs)
WO (1) WO2002000201A2 (cs)
YU (1) YU96602A (cs)
ZA (1) ZA200209649B (cs)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9827423D0 (en) * 1998-12-11 1999-02-03 Relax Limited Method of drying a solution
EP1296656B1 (en) * 2000-06-27 2006-08-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for preparing a composition
US20030027786A1 (en) 2001-06-06 2003-02-06 Karsten Maeder Lipase inhibiting composition
MY135783A (en) * 2001-09-07 2008-06-30 Meiji Dairies Corp Nutritional composition for controlling blood sugar level
DE60330764D1 (de) * 2002-04-26 2010-02-11 Hoffmann La Roche Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend einen lipase - inhibitor und glucomannan
KR100517072B1 (ko) * 2002-11-25 2005-09-26 주식회사 태평양 폴리올/고분자 마이크로캡슐 및 이를 이용한 효소 안정화방법
US9174176B2 (en) 2003-01-09 2015-11-03 Disperse Systems, Inc. Ultrasonic dispersion apparatus, system, and method
US20050089502A1 (en) * 2003-08-21 2005-04-28 Todd Schansberg Effervescent delivery system
US8940321B2 (en) 2003-12-12 2015-01-27 Otic Pharma Ltd. Compositions for treatment of ear disorders and methods of use thereof
ES2552936T3 (es) * 2003-12-12 2015-12-03 Otic Pharma Ltd. Composiciones para el tratamiento del desordenes en el oído y métodos para el uso de los mismos
AU2005244329A1 (en) * 2004-04-06 2005-11-24 Rpg Life Sciences Limited Mouth dissolvable and meltable, and water dispersable delivery formulation
CA2579500A1 (en) * 2004-09-15 2006-03-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Sampling method and sampling device, and logd measuring method and logd measuring system
EP2163196A3 (en) * 2004-12-31 2010-11-03 Mikhail Yurievich Gotovsky Device for measuring the presence of foreign substances in a living organism and for individually selecting preparations for increasing an organism's life activity
US20060198856A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-07 Keith Whitehead Ibuprofen suspension stabilized with docusate sodium
WO2006110809A2 (en) * 2005-04-12 2006-10-19 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate lipase inhibitor formulations
US7984717B2 (en) * 2005-04-29 2011-07-26 Medtronic, Inc. Devices for augmentation of lumen walls
US20070060610A1 (en) * 2005-06-16 2007-03-15 Wempe Michael F Methods and pharmaceutical formulations for increasing bioavailability
WO2006136197A1 (en) 2005-06-21 2006-12-28 V. Mane Fils Smoking device incorporating a breakable capsule, breakable capsule and process for manufacturing said capsule
US20070048364A1 (en) * 2005-08-04 2007-03-01 Yingxu Peng Free flowing granules containing carbomer
KR100669497B1 (ko) * 2005-08-17 2007-01-16 보람제약주식회사 안정성과 용출률이 뛰어난 약리학적 조성물 및 그 제조방법
AR056499A1 (es) * 2005-09-06 2007-10-10 Serapis Farmaceuticals Ltd Compuestos
US10010494B2 (en) 2005-10-19 2018-07-03 Menni Menashe Zinger Methods for the treatment of hyperhidrosis
JP5214464B2 (ja) 2005-12-28 2013-06-19 アドバンスド バイオニュートリション コーポレーション 多糖類、糖類およびポリオール類の乾燥マトリックスを含む、ガラス形態の、プロバイオティクス細菌用送達媒体およびその製造方法
US8968721B2 (en) 2005-12-28 2015-03-03 Advanced Bionutrition Corporation Delivery vehicle for probiotic bacteria comprising a dry matrix of polysaccharides, saccharides and polyols in a glass form and methods of making same
FR2895908B1 (fr) * 2006-01-12 2008-03-28 France Etat Procede de fabrication d'une forme pharmaceutique de phosphate d'oseltamivir
CA2642952C (en) 2006-02-20 2014-09-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pharmaceutical composition comprising oseltamivir phosphate
JP2009530614A (ja) 2006-03-16 2009-08-27 デューク ユニバーシティ フーリエ領域光コヒーレンス・トモグラフィーに基づく実時間直角位相投影を実行するための方法、システム及びコンピュータプログラム製品
CN1820744B (zh) 2006-04-04 2011-01-26 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 磷酸奥司他韦颗粒剂及其制备方法
EP1872777A1 (en) * 2006-06-27 2008-01-02 LEK Pharmaceuticals D.D. Pharmaceutical composition comprising tetrahydrolipstatin
KR100812824B1 (ko) 2006-09-27 2008-03-12 주식회사 제닉 키토산과 폴리에틸렌글리콜을 이용한 생체친화성 저독성필름
WO2008076975A1 (en) 2006-12-18 2008-06-26 Advanced Bionutrition Corporation A dry food product containing live probiotic
US20080286349A1 (en) * 2007-05-18 2008-11-20 Youhei Nomoto Systems, devices, and methods for passive transdermal delivery of active agents to a biological interface
KR101439470B1 (ko) * 2007-05-22 2014-09-16 한미사이언스 주식회사 오를리스타트 및 대변 연화제를 포함하는 비만의 예방 또는치료용 조성물
EP2219614A1 (en) * 2007-10-15 2010-08-25 Inventis DDS Pvt Limited Pharmaceutical composition of orlistat
PL216542B1 (pl) 2008-03-20 2014-04-30 Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna Sposób wytwarzania stabilnej kompozycji orlistatu w postaci kapsułkowanego proszku
GB0900551D0 (en) * 2009-01-14 2009-02-11 Horton Richard Ingestible compositions and processes of preparation
CA2986751A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Intervet International B.V. Microparticulated vaccines for the oral or nasal vaccination and boostering of animals including fish
JP5841527B2 (ja) 2009-05-26 2016-01-13 アドバンスド バイオニュートリション コーポレーション 生物学的に活性な微生物および／または生物活性材料を含む安定な乾燥粉末組成物およびその製造方法
WO2011040956A1 (en) * 2009-09-29 2011-04-07 Michael Burnet Novel pesticide formulations
KR100940745B1 (ko) * 2009-10-15 2010-02-04 광동제약 주식회사 오를리스타트 및 아타풀지트 함유 복합제의 코팅펠렛 및 이를 이용한 제제
US9504750B2 (en) 2010-01-28 2016-11-29 Advanced Bionutrition Corporation Stabilizing composition for biological materials
CN102725393B (zh) 2010-01-28 2015-12-02 先进生物营养公司 包含生物活性材料的干燥玻璃质组合物
KR101021030B1 (ko) * 2010-03-25 2011-03-09 엘지이노텍 주식회사 형광체 코팅방법, 발광장치 제조방법 및 코팅된 형광체
CN102858950A (zh) * 2010-04-07 2013-01-02 三菱瓦斯化学株式会社 保存稳定性优异的含有s-腺苷-l-蛋氨酸的干酵母组合物及其制造方法
SG187250A1 (en) 2010-08-13 2013-03-28 Advanced Bionutrition Corp Dry storage stabilizing composition for biological materials
JP2013540827A (ja) 2010-10-29 2013-11-07 ウエスタン ユニバーシティ オブ ヘルス サイエンシズ 三種混合製剤
BR112013020816A2 (pt) 2011-03-01 2016-10-18 Procter & Gamble substrato sólido poroso desintegrável para aplicações para cuidados pessoais com a saúde
JP6229188B2 (ja) 2012-03-23 2017-11-15 アドバンスド バイオニュートリション コープ． 生体材料のための安定化組成物
CN103222964B (zh) * 2013-01-29 2014-10-08 青岛大学 一种奥利司他口服制剂及其制备方法
GB2524496A (en) * 2014-03-24 2015-09-30 British Airways Plc Dynamic tracking and control of passenger travel progress
US10851399B2 (en) 2015-06-25 2020-12-01 Native Microbials, Inc. Methods, apparatuses, and systems for microorganism strain analysis of complex heterogeneous communities, predicting and identifying functional relationships and interactions thereof, and selecting and synthesizing microbial ensembles based thereon
WO2016210251A1 (en) 2015-06-25 2016-12-29 Ascus Biosciences, Inc. Methods, apparatuses, and systems for analyzing microorganism strains from complex heterogeneous communities, predicting and identifying functional relationships and interactions thereof, and selecting and synthesizing microbial ensembles based thereon
US9938558B2 (en) 2015-06-25 2018-04-10 Ascus Biosciences, Inc. Methods, apparatuses, and systems for analyzing microorganism strains from complex heterogeneous communities, predicting and identifying functional relationships and interactions thereof, and selecting and synthesizing microbial ensembles based thereon
DK3328215T3 (da) 2015-07-29 2021-09-13 Advanced Bionutrition Corp Stabilt tørre probiotiske sammensætninger til særlige kostanvendelser
JP6778051B2 (ja) * 2016-08-18 2020-10-28 沢井製薬株式会社 オセルタミビルリン酸塩含有医薬組成物
JP2020504620A (ja) 2016-12-28 2020-02-13 アスカス バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド 複雑な不均一コミュニティの完全微生物株の解析、その機能的関連性及び相互作用の決定、ならびにそれに基づく生物反応性の改変剤の同定及び合成、のための方法、装置、及びシステム
AU2017388535A1 (en) 2016-12-28 2019-07-25 Native Microbials, Inc. Methods, apparatuses, and systems for microorganism strain analysis of complex heterogeneous communities with tracer analytics, determination of functional relationships and interactions thereof, and synthesis of microbial ensembles including dosed microbial ensembles and inoculative microbial ensembles
WO2019069108A1 (en) * 2017-10-04 2019-04-11 Debreceni Egyetem SOLID GALENIC FORM, MOLDED, GASTRIC RETENTION AND EXTENDED RELEASE AND METHOD OF PREPARING THE SAME

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5523106A (en) * 1994-02-03 1996-06-04 Nabisco, Inc. Juice-based expanded snacks and process for preparing them
WO1996040077A2 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Quadrant Holdings Cambridge Limited Methods for stably incorporating substances within dry, foamed glass matrices and compositions obtained thereby

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS608117B2 (ja) * 1977-02-08 1985-02-28 財団法人微生物化学研究会 新生理活性物質エステラスチンおよびその製造法
US4489438A (en) * 1982-02-01 1984-12-18 National Data Corporation Audio response system
CA1247547A (en) 1983-06-22 1988-12-28 Paul Hadvary Leucine derivatives
DE69331839T2 (de) 1992-01-29 2002-12-12 Takeda Chemical Industries Ltd Schnellösliche Tablette und ihre Herstellung
US5560921A (en) 1992-06-01 1996-10-01 The Procter & Gamble Company Chewable decongestant compositions
US5343672A (en) 1992-12-01 1994-09-06 Scherer Ltd R P Method for manufacturing freeze dried dosages in a multilaminate blister pack
WO1994018951A1 (en) * 1993-02-23 1994-09-01 Warner-Lambert Company A process for the preparation of substantially alcohol free pharmaceutical compositions
DE4317320A1 (de) 1993-05-25 1994-12-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Thiazolidindione und diese enthaltende Arzneimittel
US5455046A (en) * 1993-09-09 1995-10-03 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs
US5536264A (en) * 1993-10-22 1996-07-16 The Procter & Gamble Company Absorbent composites comprising a porous macrostructure of absorbent gelling particles and a substrate
DK0976734T3 (da) 1995-02-27 2005-12-27 Gilead Sciences Inc Selektive inhibitorer af viral eller bakteriel neuraminidase
DK0759917T3 (da) 1995-02-27 2000-07-31 Gilead Sciences Inc Hidtil ukendte selektive inhibitorer af virale eller bakterielle neuraminidaser
US5763483A (en) 1995-12-29 1998-06-09 Gilead Sciences, Inc. Carbocyclic compounds
WO1997038679A2 (en) * 1996-04-16 1997-10-23 Novartis Consumer Health S.A. Fast disintegrating oral dosage form
US5766520A (en) * 1996-07-15 1998-06-16 Universal Preservation Technologies, Inc. Preservation by foam formation
CN1233169A (zh) * 1996-10-14 1999-10-27 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 一种粉末状制剂的制备工艺
US6004996A (en) 1997-02-05 1999-12-21 Hoffman-La Roche Inc. Tetrahydrolipstatin containing compositions
US6565885B1 (en) * 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
JPH11137208A (ja) 1997-11-14 1999-05-25 Nikken Chem Co Ltd 口腔内速溶性固形物及びその製造方法
US6267952B1 (en) 1998-01-09 2001-07-31 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Lipase inhibiting polymers
DK1071402T3 (da) * 1998-04-09 2007-02-19 Hoffmann La Roche Fremgangsmåde til af partikler med (sub)mikronstörrelse ved oplösning i komprimeret gas og overfladeaktive stoffer
ES2217797T3 (es) * 1998-08-14 2004-11-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Vinileteres heterociclicos contra trastornos neurologicos.
DK1105122T3 (da) 1998-08-14 2005-08-08 Hoffmann La Roche Pharmaceutical compositions containing lipase inhibitors
GB9827423D0 (en) * 1998-12-11 1999-02-03 Relax Limited Method of drying a solution
US6342249B1 (en) * 1998-12-23 2002-01-29 Alza Corporation Controlled release liquid active agent formulation dosage forms
GB9900416D0 (en) 1999-01-08 1999-02-24 Alizyme Therapeutics Ltd Inhibitors
ES2307482T3 (es) 1999-02-10 2008-12-01 Pfizer Products Inc. Dispersiones farmaceuticas solidas.
GB9904629D0 (en) * 1999-03-02 1999-04-21 Danbiosyst Uk Oral drug delivery system
FR2791569B1 (fr) * 1999-03-31 2003-05-09 Pf Medicament Composition ou structure microporeuse expansee isotrope a dissolution rapide a usage pharmaceutique, veterinaire, dietetique, alimentaire ou cosmetique et son procede d'obtention
EP1296656B1 (en) * 2000-06-27 2006-08-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for preparing a composition

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5523106A (en) * 1994-02-03 1996-06-04 Nabisco, Inc. Juice-based expanded snacks and process for preparing them
WO1996040077A2 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Quadrant Holdings Cambridge Limited Methods for stably incorporating substances within dry, foamed glass matrices and compositions obtained thereby

Also Published As

Publication number Publication date
IL153282A0 (en) 2003-07-06
MY129798A (en) 2007-04-30
PL365803A1 (en) 2005-01-10
HUP0302060A3 (en) 2006-07-28
KR100557845B1 (ko) 2006-03-10
MA26922A1 (fr) 2004-12-20
TWI278325B (en) 2007-04-11
NO20026197L (no) 2002-12-23
MEP90608A (en) 2011-12-20
US6534087B2 (en) 2003-03-18
ES2269441T3 (es) 2007-04-01
JO2247B1 (en) 2004-10-07
HUP0302060A2 (hu) 2003-09-29
EP1296656B1 (en) 2006-08-02
HRP20021009B1 (en) 2011-07-31
NO20026197D0 (no) 2002-12-23
NZ523024A (en) 2004-08-27
MXPA02012583A (es) 2003-04-10
RU2244542C2 (ru) 2005-01-20
US20020018812A1 (en) 2002-02-14
CN1438880A (zh) 2003-08-27
BR0112014A (pt) 2003-05-13
NO332181B1 (no) 2012-07-16
AU8184601A (en) 2002-01-08
CY1105714T1 (el) 2010-12-22
WO2002000201A3 (en) 2002-04-18
AU2001281846B2 (en) 2006-04-27
US20030039614A1 (en) 2003-02-27
ECSP024401A (es) 2003-02-06
SI1296656T1 (sl) 2006-12-31
DE60121953T2 (de) 2007-03-08
ATE334662T1 (de) 2006-08-15
EG24141A (en) 2008-08-06
ZA200209649B (en) 2004-03-10
CA2411153C (en) 2007-01-30
DE60121953D1 (de) 2006-09-14
CN1236764C (zh) 2006-01-18
US20060134205A1 (en) 2006-06-22
US7074431B2 (en) 2006-07-11
DK1296656T3 (da) 2006-11-27
HK1058314A1 (en) 2004-05-14
PL203804B1 (pl) 2009-11-30
CZ2003212A3 (cs) 2003-06-18
JP4149803B2 (ja) 2008-09-17
CA2411153A1 (en) 2002-01-03
IL153282A (en) 2008-03-20
HRP20021009A2 (en) 2004-02-29
EP1296656A2 (en) 2003-04-02
PE20020101A1 (es) 2002-02-12
JP2007302683A (ja) 2007-11-22
AR029278A1 (es) 2003-06-18
UY26799A1 (es) 2001-12-28
YU96602A (sh) 2005-03-15
HU229550B1 (en) 2014-01-28
PT1296656E (pt) 2006-12-29
ME00672B (me) 2011-12-20
JP2004501184A (ja) 2004-01-15
KR20030023880A (ko) 2003-03-20
BRPI0112014B1 (pt) 2016-09-13
WO2002000201A2 (en) 2002-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ301813B6 (cs) Zpusob prípravy farmaceutické kompozice
AU2001281846A1 (en) Method for preparing a composition
US8895141B2 (en) Excipient for compressed tablets comprising novel spherical mannitol
US9469673B2 (en) Crystaline forms of HCV inhibitor
EP1432406B1 (en) Pharmaceutical composition comprising a water/oil/water double microemulsion incorporated in a solid support
KR102601617B1 (ko) 비-뉴클레오시드 역전사 효소 억제제의 조성물
AU2002244857B2 (en) Pharmaceutical product with reticulated crystalline microstructure
BR102016015553A2 (pt) Sistemas multiparticulados liquissólidos para administração oral, processo de obtenção dos mesmos e seus usos
Muthukumar Chapter-6 Solid Dispersion
MXPA06006034A (en) Multiparticulate compositions with improved stability

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20210618