CZ299398A3

CZ299398A3 - Kyselé polylaktické polymery

Info

Publication number: CZ299398A3
Application number: CZ982993A
Authority: CZ
Inventors: Thomas Ciarán Loughman; Ruth Mary Russell; Franck Jean-Claude Touraud
Original assignee: Kinerton Limited
Priority date: 1996-04-23
Filing date: 1997-04-22
Publication date: 1999-01-13
Also published as: DK0895517T3; AU727340C; EP1479707A2; IL126422A; EP1479708A2; PL329598A1; AU2575297A; CA2250981C; IL126422A0; JP2001181378A; JPH11508640A; CA2250981A1; NZ332018A; NO984923L; DE69731623T4; EP1479708A3; JP3335995B2; HUP0000732A3; DE69731623D1; US6111033A

Description

Předložený vynález se týká biologicky odbouratelných polyesterů a způsobů jejich výroby.

Dosavadní stav techniky

Biologicky odbouratelné polymery jsou používány jako nosiče léčiv v postupně se uvolňujících směsích, jak je to například popsáno v US patentech č. 3 773 919 a č. 4 767 628. Příkladem takových polymerů jsou kopolymery kyseliny mléčné a kyseliny glykolové, které jsou připravovány buď polykondenzací kyseliny mléčné a kyseliny glykolové nebo polymerizací s rozštěpením kruhové vazby laktidů nebo glykolidů.Tento postup je popsán například v publikaci Nosiče léků v biologii a medicíně, vyd. Gregoriadis, G., str. 241 až 245 (Academie Press, London 1979).

Mezinárodní přihláška vynálezu, s číslem zveřejnění WO 94/15587, popisuje postupně, plynule se uvolňující se iontové konjugáty z polymerů a léčiv. Má-li být bazické léčivo iontově vázáno na kyselý polymer, pak vytvoření tohoto spojení se usnadňuje zvýšením kyselosti polymeru.

Podstata vynálezu

Předložený vynález se týká biologicky odbouratelného polyesteru, obsahujícího podíly kyseliny mléčné, přičemž podstata vynálezu spočívá v tom, že polyester obsahuje 4 až 100 (např.4 až 40) karboxylových skupin a má průměrnou molekulovou hmotnost od 1 000 do 200 000 g/mol. V jiném případě polyester také zahrnuje podíly kyseliny glykolové nebo dále zahrnuje podíl kyseliny hydroxy-polykarboxylové (například jeden nebo více podílů kyseliny vinné, kyseliny pamové nebo z nich vytvořené kyseliny esterové). Polyester může být vytvořen z 45 až 99% mol. kyseliny mléčné, 0 až 50% mol.kyseliny glykolové a 0,1 až 10% mol * Λ Λ · · · ^W ·· · . . · · ·· • · · · * φ · ···· · hydroxypolykarboxylové kyseliny , která obsahuje 1 až 20 (například 2 až 20) hydroxylových skupin a 2 až 40 karboxylových skupin (například 2 až 20).

Dalším předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy biologicky odbouratelného polyesteru nebo jeho derivátů. Tento způsob zahrnuje reakci kyseliny polyhydroxypolykarboxylové, jako je kyselina vinná, kyselina pamová, nebo esteru kyseliny, s kyselinou mléčnou nebo s laktidem, za vzniku polyesteru, například zahříváním reakční složky na teplotu mezi 100° C až 250° C. Pokud je třeba, polyhydroxypolykarboxylové kyselina může současně reagovat s kyselinou glykolovou nebo s glykolidem. Způsob může dále zahrnovat esterifikování hydroxylových skupin v takto vytvořeném polyesteru, druhou polykarboxylovou kyselinou .nebo druhým anhydridem nebo alkylování druhým polyepoxýdem.

Třetím hlediskem vynálezu je způsob výroby biologicky odbouratelných derivátů polyesteru. Tento způsob výroby zahrnuje reakci polyolu (například glukózy, sorbitolu, laktózy, mannitolu nebo kyseliny glukonové) s kyselinou mléčnou nebo laktidem (například zahřívání reakční složky mezi 80°C až 250°C) a esterifikaci volných hydroxylových skupin takto vytvářeného polyesteru polykarboxylovou kyselinou (například kyselinou jantarovou) nebo anhydridem (například anhydridem kyseliny jantarové nebo dianhydridem kyseliny 1,2,4,5-benzentetrakarboxylové nebo anhydridem kyseliny glutarové, libovolně katalyzovaném kyselinou, například kyselinou p-toluensulfonovou). Je-li třeba, polyol může současně reagovat s kyselinou glykolovou nebo glykolidem.

Vynález se dále týká způsobu přípravy biologicky odbouratelného polyesteru. Tento způsob zahrnuje reakci polyolu s kyselinou karboxylovou nebo anhydridem za účelem vyrobení kyseliny hydroxypolykarboxylové, přičemž se tento způsob vyznačuje tím, že vícemocný alkohol má alespoň tři hydroxy skupiny a kyselina hydroxypolykarboxylové, takto vytvořená, se uvede do reakce s kyselinou mléčnou nebo laktidem, za účelem vyrobení polyes^Éu (například ohřevem reakčních složek na teplotu 80°C až 250°C) . Je-li třeba, hydroxypolykarboxylové kyselina může současně reagovat s kyselinou glykolovou nebo glykolidem, případně mohou být zbývající hydroxylové skupiny v polyesteru esterifikovány druhou polykarboxylovou kyselinou (například kyselinou jantarovou) nebo druhým anhydridem (například anhydridem kyseliny jantarové nebo dianhydridem kyseliny 1,2,4,5-benzentetrakarboxylové ) nebo alkylovány dalším polyepoxidem (například 1,2,7,8-diepoxyoktanem). Druhá polykarboxylová kyselina nebo druhý anhydrid mohou být zabudovány na konec polyesterového

řetězce nebo druhá polykarboxylová kyselina nebo druhý polyepoxid mohou být zabudovány v polyesteru (například polykondenzací).

Dalším cílem předloženého vynálezu je způsob adování polyesterů, obsahujících alespoň jednotky kyseliny mléčné s dalšími, nebo bez dalších jednotek, jako například jednotek kyseliny glykolové. Způsob zahrnuje esterifikování volné hydroxy skupiny u každého z polysesterů polykarboxylovou kyselinou nebo anhydridem (například anhydridem kyseliny jantarové nebo dianhydridem kyseliny 1,2,4,5-benzentetrakarboxylové nebo anhydridem kyseliny glutarové, případně katalyzované kyselinou, například kyselinou p-toluensulfonovou) nebo éterifikování volné hydroxy skupiny u polyesterů polyepoxydem (například 1,2,7,8-diepoxyoktanem). U jednoho provedení je volná hydroxy skupina esterifikována kyselinou jantarovou za sníženého tlaku. U jiného provedení je volná hydroxy skupina esterifikována dianhydridem kyseliny 1,2,4,5-benzentetrakarboxylové .

Dále vynález ještě popisuje způsob zvýšení počtu volných karboxylových skupin biologicky odbouratelného polyesteru, který je popsán výše. Způsob zahrnuje esterifikování polyesteru kyselinou polykarboxylovou (například kyselinou jantarovou) nebo anhydridem ( například anhydridem kyseliny jantarové nebo dianhydridem kyseliny 1,2,4,5 benzentetrakarboxylové ), tak, že polykarboxylová kyselina nebo anhydrid rozštěpí esterovou vazbu v polyesteru a esterifikuje vziklou hydroxy skupinu na rozštěpeném polyesteru.

Pod pojmy hydroxy-polykarboxylová kyselina je zde myšlena hydroxy-polykarboxylová kyselina, obsahující alespoň jednu hydroxy skupinu (například 1 až 20 hydroxy skupin) a alespoň dvě karboxylové skupiny ( například 2 až 40 karboxylových skupin); zde použitá polyhydroxypolykarboxylová kyselina obsahuje nejméně dvě hydroxy skupiny (například 2 až 20 hydroxy skupin) a alespoň dvě karboxylové skupiny (nypříklad 2 až 40 karboxylových skupin);

polykarboxylová kyselina obsahuje alespoň dvě karboxylové skupiny; polyepoxid obsahuje alespoň dvě epoxy skupiny (například dvě epoxy skupiny) a polyol obsahuje alespoň dvě hydroxy skupiny (například 2 až 20 hydroxy skupin).Pod pojmem anhydrid je zde zahrnut jak monoanhydrid tak polyanhydrid.

Pokud zde není specifikováno jinak, kyselinou mléčnou může být kyselina D-mléčná nebo kyselina L-mléčná a laktidem může být D-laktid, L-laktid nebo DL-laktid.

Další vlastnosti a výhody předloženého vynálezu budou patrné z podrobného popisu vynálezu a z patentových nároků.

• · • · ► · ·« • · · · • · ·· ·«

Je zřejmé, že pracovník z daného oboru, na základě zde uvedeného popisu, využije vynálezu v plném rozsahu. Následující konkrétní provedení jsou proto uváděna pouze jako ilustrativní a žádným způsobem neomezují nároky popisu.

Pokud zde není definováno jinak, všechny zde použité technické a vědecké výrazy, mají stejné významy, jaké jsou běžně známy zkušeným pracovníkům z daného oboru, do kterého vynález náleží. Rovněž všechny publikace, přihlášky vynálezu, patenty, jsou opatřeny odkazy.

Nejvýhodnější způsoby provedeni vynálezu

Příklad 1

Polymerizace s otevřením kruhového řetězce pomocí L-kyseliny vinné

Skleněný reaktor o objemu 500 ml byl naplněn 203,2 g L-laktidu (Cilag AG, Schaffhausen, Switzerland), 81,8 g glykolidu (Cilag) a 15,0 g L-kyseliny vinné (Reidel de Haen, Seelze, Germany). kyselina L-vinná byla dále sušena pomocí oxidu fosforečného v Abderhaldenově zařízení (Aldrich, Milwaukee, WI,USA.). Bylo přidáno 5,3 ml 0,1 M 2-ethylhexanoátu cínu v roztoku toluenu (stechiometrický poměr 200 ppm).Po sušení za podtlaku, při pokojové teplotě po dobu jedné hodiny, za účelem odstranění toluenu, byl reaktor umístěn do dusíkové atmosféry a ponořen do olejové lázně předehřáté na teplotu 200° C a udržované na této teplotě po dobu 4 hodin, přičemž lázeň byla mechanicky míchána. Takto byl získán amorfní kopolymer, obsahující 65,13% kyseliny mléčné 32,56% kyseliny glykolové a 2,31% kyseliny vinné (65/33/2 PLGT).

Číslo kyselosti kopolymeru bylo 0,630 meq/g a bylo zjištěno titrací (například číslo kyselosti v miliekvivaletech/g)= normlita NaOH znásobená objemem NaOH, potřebným pro zneutralizování gramu polyesteru).

Příklad 2

Polykondenzace s kyselinou jantarovou

Skleněný reaktor o objemu 500 ml byl naplněn 100,0 g (65/33/2) PLGTA o molekulové hmotnosti 3 000 g/mol (kyselinové číslo=0,630 meg/g) a 3,78 g kyseliny jantarové (stechiometrický poměr kyselých skupin kyseliny jantarové k hydroxylové skupině kopolymeru byl 1,06). Reaktor byl ponořen do olejové lázně s teplotou 200° C. Směs po roztavení byla intenzivně míchána a držena pod vakuem aby se oddestilovala zkondenzovaná voda.(10 Pa). Vzorky byly vyjímány a analyzovány každou půlhodinu. Po čtyřech hodinách byla reakce zastavena kvůli značnému zvýšení viskozity kopolymeru. Záznam ze sledování polykondenzace je ukázán v tabulce I.Změny kyselinového čísla a průměrná hodnota molekulové hmotnosti (AVG.Mn) byly stanovovány gelovou permeační chromatografií (GPC) v tetrahydrofuranu (THF) s užitím Wyattova detektoru s rozptylem světla.

TABULKA I

čas reakce (hod)	číslo kyselosti (meq/g)	AGV Mn.(g/mol)
0	1,207	4 100
0,5	0,8 62	6 000
1,0	0,729	8 100
1,5	0, 668	7 700
2,0	0,604	10 300
2,5	N/A	13 800
3,0	0,557	17 600
4,0	0,486	19 500

Příklad 3

Polykondenzace pomocí dianhydridu kyseliny 1,2,4,5-benzentetrakarboxylové

Skleněný reaktor o objemu 500 ml byl naplněn 60,0 g PLGTA (65/33/2) o molekulové hmotnost 10 000 g/mol (číslo kyselosti= 0,341 meq/g) a 2,98 g dianhydridu kyseliny 1,2,4,5benzentetrakarboxylové (Aldrich Chemical Co.,St.Louis, MO). Směs byla poté ponořena do olejové lázně, předehřáté na teplotu 200°C.

Po úplném roztavení byla směs intenzivně míchána po dobu 30 minut. Průměrná molekulová hmotnost 10 500, byla stanovena sterilní vylučovací chromatografií (SEC).Stanovené číslo kyselosti bylo 0,951 meq/g.

Přiklad 4

Polykondenzace s 1,2,7,8- diepoxyoktanem

Ve skleněném reaktoru bylo taveno při 180°C 60,0 g (65/32/2) PLGTA o molekulové hmotnosti 10 000 g/mol. Gilsonovou pipetou byl každých patnáct minut po kapkách • · · přidáván alikvotní podíl o objemu 300 μΐ, což odpovídá celkovému množství 1,5 ml 1,2,7,8-diepoxyoktanu. Směs byla míchána při této teplotě po dobu následujících čtyř hodin. Tabulka II dokládá jak zvýšení molekulové hmotnosti kopolymeru, tak skutečnost, že se číslo kyselosti téměř nezměnilo.

Tabulka II

Čas reakce (hodina)	číslo kyselosti (meq/g)	AVG.Mn (g/mol)
0,0	0,34	14,190
1,0	0,37	14,130
2,0	0,37	16,440
3,0	0,38	17,160
4,0	0,39	17,760

Příklad 5

Polymerizace s otevřením kruhového řetězce pomocí kyseliny j ablečné

Skleněný reaktor o objemu 500 ml byl naplněn 209,1 gramy L-laktidu (Cilag), 84,2 gramy glykolidu (Cilag), 6,7 gramy kyseliny D,L-jablečné (Aldrich) a 4,45 ml 0,1 M roztoku cín 2-ethyl-hexanoátu v toluenu. Bylo zde postupováno stejně jako v příkladu 1, kromě toho, že teplota olejové lázně byla udržována na 180° C po první čtyři hodiny, načež byla zvýšena na 200° C. Polymerizace byla provedena v průběhu 6 hodin. Výsledný kopolymer obsahoval pouze 1,7% hmotn.zbytkového Llaktidu, jeho kyselinové číslo bylo 0,45 meq/g a měl průměrnou molekulovou hmotnost 6 000 g/mol. Kopolymer obsahoval 65,91% kyseliny mléčné, 32,95% zbytku kyseliny glykolové a 1,14% zbytku kyseliny jablečné. Jeho struktura byla lineární s jednou koncovou hydroxy skupinou a dvěma kyselými funkčními skupinami na druhém konci jednotky kyseliny D,L-jablečné.

• ·

Příklad 6

Polykondenzace pomocí kyseliny jantarové

Směs ze 60,0 g kopolymeru z příkladu 5 a 0,82 g kyseliny jantarové (Aldrich), byla tavena při 200°C za sníženého tlaku a intenzívně míchána po dobu 4,75 hodiny. Jak změna čísla kyselosti, tak změna průměrné molekulové hmotnosti byly zjišťovány metodou GPC v THF za použití Wayttova skanovacího detektoru a jsou shrnuty v tabulce III.

Tabulka III

Čas reakce	Číslo kyselosti	AVG.Mn
(hod)	(meq/g)	(g/mol)
0,00	0,896	5 000
0,50	0, 632	5 400
1,00	0,599	6 900
1,33	0,470	8 700
1, 67	0,428	8 800
2,75	0,381	12 100
3, 67	0,350	12 200
4,75	0,310	13 700

Příklad 7

Syntéza iniciátoru, vyrobeného obvyklým způsobem, pro polymerizaci s otevřením kruhového řetězce

Směs 22,61 g kyseliny L-vinné a 27,39 g dianhydridu kyseliny 1,2,4,5-benzentetrakarboxylové byla umístěna do reakční nádoby a ta ponořena do olejové lázně s teplotou 200° C. Po roztavení směsi byla teplota nádoby zvýšena na 220°C po dobu 40 minut a držena na této teplotě po dobu 30 minut, při stálém intenzivním míchání. Po ochlazení na pokojovou teplotu bylo zjišťováno titrací číslo kyselosti směsi, které bylo 12,96 meq/g.

Příklad 8

Syntéza běžného iniciátoru pro polymerizaci s otevřením kruhového řetězce.

Roztok 13,50 g kyseliny L-vinné v 200 ml acetonu (předtím sušen pomocí chloridu vápenatého) byl zahříván při teplotě varu.

Po dobu 30 minut bylo po kapkách přidáváno pomocí nálevky 11,50 g 1,2,7,8-diepoxyoktanu. Roztok byl poté po dobu následujících 3 hodin refluxován. Oligomery byly opětně získány odpařením acetonu a dále sušeny ve vakuu. Naměřené číslo kyselosti bylo 4,03 meq/g.

Příklad 9

Polymerizace s otevřením kruhového řetězce s iniciátorem, vyrobeným obvyklým způsobem

Skleněný reaktor o objemu 500 ml byl naplněn 203,2 g glykolidu, 81,8 g L-laktidu a 14,9 g iniciátoru z příkladu 7. Bylo zde postupováno stejně jako u příkladu 1, kromě toho, že teplota byla držena na hodnotě 220° C a polymerizace byla provedena během 8 hodin.Výsledný kopolymer měl pouze 8,5% hmotn. zbytku L-laktidu, kyselinové číslo 0,77 meq/g a jeho průměrná molekulová hmotnost byla 12 900 g/mol.

Příklad 10

Polymerizace s otevřením kruhového řetězce pomocí běžného iniciátoru

Skleněný rektor o objemu 500 ml byl naplněn 129,4 g glykolidu, 52,1 g L-laktidu a 18,5 g iniciátoru z příkladu 8. Byl použit stejný postup jako v příkladě 1, kromě toho,že teplota olejové lázně byla v tomto případě udržována na 200°C a polymerizace proběhla za 5 hodin. Výsledný kopolymer měl v toto případě pouze 10,6% hmotn. zbytku L-laktidu, jeho číslo kyselosti bylo 0,472 meq/g a měl průměrnou molekulovou hmotnost 30 500 g/mol.

Příklad 11

Polymerizace s otevřením kruhového řetězce, využívající polyolů

Skleněný reaktor o objemu 500 ml, se suchou atmosférou, byl naplněn glykolidem, L-laktidem a různými iniciátory představovanými polyoly, pro získání 300 g 66/33 PLGA kopolymeru o různých molekulových hmotnostech. Směs byla zahřáta na teplotu o 30°C vyšší, než byla teplota tání použitého iniciátoru, tvořeného polyoly a míchána po dobu 4 až 8 hodin, v závislosti na kinetice polymerizace. Podmínky, za kterých reakce probíhala a charakteristiky • · získaných kopolymerů jsou popsány v tabulce IV. Zbytkových monomerů (% hmotn.)jsou v polymerovém vzorku procenta hmotnostní.

TABULKA IV

Typ iniciátoru	Glikolid	L-laktid	.Ini- ciátor	Tep./čas reakce (°C/hod)	AVG Mn (g/mol)	Zbyt. monomer (%hmotn)
D- glukosa	210,8	84,9	4,3	180/8	13 400	4,7
D- laktosa	210,2	84,7	5,1	200/8	24 200	4,5
D-mannit	211,3	85,1	3, 6	180/4	10 900	2,9
Kyselina gluko- nová	210,8	84,8	4,4	200/8	12 400	4,7

Příklad 12

Ukončování řetězce anhydridem kyseliny jantarové

Každý z kopolymerů, syntetizovaných v příkladu 11, byl dále uveden do reakce s anhydridem kyseliny jantarové (převyšující 1,5 krát množství hydroxylových skupin zpočátku zavedených do syntézní směsi) při 150°C po dobu 30 minut za intenzivního míchání. Modifikovaný kopolymer byl poté rozpuštěn v acetonu. Následně byl přidán 2 N vodný roztok hydroxidu sodného, jehož kyselinové číslo dvakrát převyšovalo kyselinové číslo kopolymerů. Kopolymer byl potom vysrážen z roztoku pomalým přidáváním studené, deionisované vody. Suspenze byla nakonec odstřeďována (5 000 ot/min) při 0°C po dobu 30 min. a za zmraženého stavu sušena. Tímto propráním se odstranily zbytkové monomery z produktu polymerizace a přeměnil se přebytek anhydridu kyseliny jantarové na jantaran sodný, který byl rovněž během praní odstraněn.

Účinost praní byla ověřena pomocí SEC. Tabulka V uvádí v přehledu vlastnosti výsledných kopolymerů.

TABULKA V

Iniciátor	Číslo kyselosti (meq/g)	AVG.Mn (g/mol)
D-glukosa	0,331	15 100
D-laktosa	0,290	27 600
D-mannit	0,448	13 400
Kysel.glukonová	0,549	11 000

Příklad 13

Syntéza běžného iniciátoru pro polymerizaci s otevřením kruhového řetězce

Rozdílné hydroxylové skupiny, obsažené v iniciátorech, byly, co se týče kyselosti, funcionalizovány pomocí anhydridu kyseliny jantarové, tavením obou reakčních složek a jejich intenzivním mícháním po dobu 30 min. Náplně reaktoru a teploty jsou uvedeny v tabulce VI.

TABULKA VI

Iniciátor	Iniciátor hmotn.(g)	Anhydrid kysel. jantar. (g)	Teplota/ čas reakce (°C) / (min)	Číslo kyselosti (meg/g)	Bod tání (°C)
D-glukosa	^1 00	17,2	160/30	8,2	150
D-laktosa	9,1	15, 9	200/20	6, 5	220
D-mannit	7,8	17,2	150/30	8,2	120

Příklad 14

Polymerizace s otevřením kruhového řetězce pomocí běžného iniciátoru

Skleněný reaktor o objemu 500 ml byl naplněn pod suchou atmosférou glykolidem, L-laktidem a třemi upravenými

• ·· • · · · ⁴ • · ⁴ • · ·· iniciátory z příkladu 13 za účelem přípravy 200 g kopolymeru o různých molekulových hmotách. Směs byla ohřívána na teplotu o 30° C vyšší než byl bod tání polyolu, použitého jako iniciátor, přičemž byla míchána po dobu 4 až 8 hodin, v závislosti na kinetice polymerůzace. Podmínky, za kterých reakce probíhala a vlastnosti získaných kopolymeru, jsou uvedeny v tabulce VII

TABULKA VII

Uprav. druhy inici- átorů	Glyko- lid (g)	L-lak- tid (g)	Inici- átor (g)	Tepl. (°C)	Čas reakce (hod.)	AVG. Mn g/mol	Zbyt. monom. S %hmotn	Číslo kysel. meq/g
D- gluk. uprav, kysel. jantar	134,3	54,1	11,6	180	8	18900	3,5	0, 678
D- lakt. uprav, kysel. j antar	133, 6	53, 8	12,6	220	8	22600	2,2	0,780
D- mannit uprav, kysel. jantar	134,3	54,1	11,7	180	7	5300	3, 5	0, 648

Příklad 15

Polymerizace s otevřením kruhového řetězce, využívající hexadekanol a 1,2-propandiol

Byly syntetizovány dva kopolymery tak, jak je to popsáno v příkladu 11, při použití hexadekanolu nebo 1,2 propandiolu jako polyolu. Reakční podmínky a výsledky jsou uvedeny v tabulce VII.

TABULKA VIII

Typ iniciá- toru	Glykolid (g)	L-lactid (g)	Inici- átor (g)	Tepl. čas reak. °C/min	AGV.Mn (g/mol)	Zbyt. monomery %hmotn.
hexade- kanol	203,5	81,9	14,55	180/4	5 000	1,8
1,2-propandiol	210,6	84,8	4,6	180/4	5100	2,1

Příklad 16

Polykondenzace pomocí BTCDA

Buď dva kopolymery z příkladu 15 nebo jenom 1,2propandiolový polymer podle příkladu 15, byly smíchány ve skleněném reaktoru o objemu 500 ml s dianhydridem kyseliny 1,2,4,5-benzen tetrakarboxylové (BTCDA). Kopolymer, iniciovaný hexadekanolem, obsahoval pouze jednu hydroxylovou skupinu a tudíž působil jako omezovač řetězce při polykondenzaci. Při obou pokusech byla reakční směs míchána po dobu 4 hodin při teplotě 200° C.

TABULKA IX

Hexade-	1,2-	BTCDA	Číslo	AGV.Mn	Zbytkové
kanoi	propan- diol	(g)	kyselosti	(g/mol)	monomery
0	71,12	3, 88	0,825	17 300	4,3(1,7
7,20	64,81	2,98	0,545	10 000	1,8/1,4

Příklad 17

Syntéza běžného iniciátoru

Skleněný reaktor o objemu 500 ml byl naplněn 36,13 gramy dianhydridu kyseliny 1,2,4.5-benzentetrakarboxylové (BTCDA) a 13,87 gramy 1,2,-propandiolu, aby byl vytvořen dekamer 1,2,-propylenbenzendikarboxylátu dikarboxylové kyseliny, ukončený na obou koncích jeho řetězce 1,2-propandiolovými jednotkami. Směs byla ponechána při pokojové teplotě za stálého mechanického míchání po dobu 30 minut, aby se postupně dosáhlo mírně polykondenzace . Směs byla poté ponořena do olejové lázně při teplotě 160°C, až se plně roztavila. Když viskozita směsi příliš vzrostla pro to, aby mohla být míchána, byla zvýšena po dobu 20 minut teplota na 180°C. Směs byla potom ochlazena na pokojovou teplotu a analyzována metodou SEC v acetonu a pomocí kyselé titrace. Vzniklý polymer měl číslo kyselosti 6,2 meq/g, průměrnou Mn 3 020 g/mol a bod tání 240°C.

Příklad 18

Polymerizace s otevřením kruhového řetězce za použití běžného iniciátoru

Skleněný reaktor o objemu 500 ml byl naplněn 131,8 gramy glykolidu, 53,1 gramy L-laktidu a 15,1 gramy iniciátoru z příkladu 17. Směs byla potom ohřátá na 220° C a míchána po dobu 5,5 hodiny. Výsledný kopolymer obsahoval pouze 8,7% hmotn. zbytkového L-laktidu a jeho číslo kyselosti bylo 0,77 meq/g a průměrná molekulová hmotnost 15 200 g/mol.

Příklad 19

Polymerizace s otevřením kruhového řetězce kyselinou glykolovou

Skleněný reaktor o objemu 500 ml byl v suché atmosféře naplněn směsí glykolidu, L-laktidu a kyselinou glykolovou jako iniciátorem otevření kruhového řetězce. 0,1 M roztok cín2-ethyl-hexanoátu v toluenu zde byl použit jako katalyzátor při molárním poměru 200 ppm. Směs byla dále sušena ve vakuu po dobu jedné hodiny, aby se odstranil toluen, načež byla vložena do olejové lázně. Polymerizace byla prováděna za intenzivního míchání po dobu 6 hodin. Podmínky, za kterých

probíhala reakce a vlastnosti výsledného kopolymeru jsou uvedeny v tabulce X.

TABULKA X

Typ inici- átoru	Glyko- lid (g)	L-lak- tid (g)	Inici- átor (g)	Teplota čas reakce °C/hod.	AVG. Mn /g/mol)	Zbyt. mono- mery %hmotn.	Číslo kysel. (meq/g)
kysel. gly- kolová	213,1	85,8	2,3	200/6	12 500	1,8	0,129

Příklad 20

Polykondenzace pomocí kyseliny jantarové nebo HCACH

Kopolymer z příkladu 19 byl smíšen s kyselinou jantarovou nebo s kyselinou cyklohexanhexakarboxylovovou (HCACH) při stechiometrickém poměru 1:1, resp. 3:2, taven při teplotě 200° C a míchán po dobu 2 až 4 hodiny až do okamžiku, kdy SEC metoda ukázala pík vyluhování kyseliny jantarové nebo HCACH. Podmínky reakce jsou soustředěny v tabulce XI.

TABULKA XI

Iniciátor	kyselinové číslo (meq/g)	AGV.Mn (g/mol)
Kysel, jantarová	0,097	35 500
HCACH	0,630	6 800

Příklad 21

Syntéza 66/33/1 PLGTA kopolymeru o molekulové hmotnosti 12 OOOg/mol iniciovaná kyselinou vinnou

Reaktor byl naplněn monomery glykolidu (Purac Biochem, Netherlands; 84,72g) laktidem (Purac Biochem; 210,41g) a kyselinou L(+)-vinnou (Riedel-DeHaen, 3,74g) a 2-ethyl hexanoátem cínatým (Sigma, St.Luis, Missuri,,USA, article number S-3252) v toluenovém (Reidel-deHaen)- roztoku (0,1043 M, 4,25 ml) .

• · χΓ • · ··. • ·· · · · • · ♦ e· ··

Kyselina L(+)-vinná byla nejdříve po dobu 9 hodin sušena pomocí silikagelu v Abderhaldenově sušícím zařízení. Reaktor (napojený na čerpadlo přes kapalný odlučovač dusíku) byl poté za podtlaku (4 Pa) míchán (34 ot./min, míchač Bioblock pro vědecké účely, Strasbourg, France, Model 94412) po dobu přibližně 40 min., aby se odstranil toluen. Reaktor byl potom umístěn na dobu 30 min. do olejové lázně (teplota=40°C) .Reaktor s dusíkovou atmosférou, prostou kyslíku (BOC plyny, obsah vlhkosti 8 VPM), byl následně ponořen do olejové lázně (teplota = 200° C) a intenzita míchání byla zvýšena na 125 ot./min. Před ponořením byla na víko umístěna topná páska (řízení vstupu Thermolyne, typ 45500, uspřádání -4). Doba potřebná k úplnému roztavení obsahu reaktoru byla obvykle 10 minut pro reaktor naplněný 300 gramy při 200°C. V průběhu reakce byly, například každé 2 hodiny, odebírány vzorky a analyzovány pomocí GPC, aby se určil procentuální obsah zbytkového monomeru a hodnoty průměrné molekulové hmotnosti a (Mn) a průměrné molekulové hmotnosti (Mw). Typické časy reakcí jsou řádově 8 hodin.

Získaný amorfní kopolymer obsahoval 66,29% laktidu, 33,15% glykolidu a 0,56% kyseliny vinné (66/33/1 PLGTA). Bylo požadováno, aby číslo kyselosti bylo 0,267 meq/g a bylo určováno titrací. Průměrná hodnota průměrné molekulové hmotnosti kopolymeru byla 12 360, průměrná molekulová hmotnost kopolymeru byla 14 060, přičemž Mw/Mn měl hodnotu 1,37.

Přiklad 22

Zakončování řetězce kyselinou za použití 66/33/1 PLGTA o molekulové hmotnosti 12 OOOg/mol anhydridem kyseliny glutarové.

Reaktor byl naplněn výše uvedeným kopolymerem PLGTA (19,01 g) a anhyrdridem kyseliny glutarové (Aldrich, 0,47 g).

Naplněný reaktor byl předtím než tlak dosáhl hodnoty přibližně 4 Pa profouknut. Reaktor, s topnou páskou na víku (uspřádání =4, stejný model jako dříve), byl následně naplněn dusíkovou atmosférou prostou kyslíku (BOC plyny, obsah vlhkosti 8 VPM) a ponořen do olejové lázně (teplota=160°C) na uvedenou, výhodnou dobu. Obsah reaktoru se roztavil při této náplni a při 160° C po 10 minutách. Reakce byla provedena po dalších 30 minutách. Konečné číslo kyselosti glutaryzované PLGTA bylo 0,353 meq/g. Zjištované hodnoty Mn,Mw a Mw/Mn dosahovaly 11 850, 12 500 a 1 055. Procentuální obsah hydroxylových skupin PLGTA, které byly glutaryzovány, byl 69,7%.

• · • ··

• · · «» ··

Třebaže vynález byl zde předložen ve spojitosti s jeho podrobným popisem, je samozřejmé, že tento popis je zamýšlen pouze jako ilustrativní a nikoliv jako omezující rozsah vynálezu, který je dán přiloženými patentovými nároky. Je samozřejmé, že i ostatní aspekty, výhody a modifikace budou spadat do rozsahu těchto patentových nároků.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Biologicky odbouratelný polyester, s jednotkami kyseliny mléčné, vyznačující se tím, že obsahuje 4 až 100 karboxylových skupin a má průměrnou molekulovou hmotnost 1 000 až 200 000 g/mol.
2. Biologicky odbouratelný polyester podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 4 až 40 karboxylových skupin.
3. Biologicky odbouratelný polyester podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že dále obsahuje jednotky kyseliny glykolové.
4. Biologicky odbouratelný polyester podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že obsahuje jednotku kyseliny hydroxypolykarboxylové.
5. Biologicky odbouratelný polyester podle nároku

4, vyznačující se tím, že hydroxypolykarboxylovou kyselinou je kyselina jantarová, kyselina pamová nebo z nich vytvořené esterkyseliny.
6. Biologicky odbouratelný polyester podle nároku

5, vyznačující se tím, že obsahuje 45 až 99,9%mol. kyseliny mléčné, 0 až 50%mol. kyseliny glykolové a 0,1 až 10%mol. kyseliny hydroxypolykarboxylové.
7. Biologicky odbouratelný polyester podle některého z nároků 4 až 6, vyznačující se tím, že hitdroxy-karboxylová kyselina obsahuje 1 až 20 hydi(pxylových skupin a 2 až 40 karboxylových skupin.
8. Biologicky odbouratelný polyester podle nároku 7, vyznačující se tím, že kyselina hydroxypolykarboxylová obsahuje 2 až 20 hydroxylových skupin a 2 až 20 karboxylových skupin.

• · /0 :::::·

... .. .·· ··· ·· ··
9. Způsob výroby biologicky odbouratelného polyesteru nebo jeho derivátu, vyznačující se tím, že se uvede do reakce kyselina polyhydroxypolykarboxylová s kyselinou mléčnou nebo laktidem.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že kyselina polyhydroxypolykarboxylová se také uvede do reakce s kyselinou glykolovou nebo glykolidem.
11. způsob podle nároku 10, vyznačující se tím,že kyselinou polyhydroxypolykarboxylovou je kyselina vinná, kyselina pamová nebo esterkyselina.
12. Způsob podle některého z nároků 9 až 11, vyznačující se tím, že dále zahrnuje esterifikování hydroxylových skupin, takto vytvořeného polyesteru, druhou polykarboxylovou kyselinou nebo druhým anhydridem nebo alkylování druhým polyepoxidem.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím,že zahrnuje esterifikování hydroxy skupin anhydridem kyseliny kyseliny glutarové a kyselým katalyzátorem.
14. Způsob výroby biologicky odbouratelného polyesteru, vyznačující se tím, že zahrnuje uvedení polyolu do reakce s kyselinou mléčnou nebo laktidem a esterifikování volných hydroxylových skupin, takto vytvořeného polyestru, kyselinou polykarboxylovou nebo anhydridem.
15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím,že polyol se také zreaguje s kyselinou glykolovou nebo glykolidem.
16. Způsob podle nároku 14 nebo 15, vyznačující se tím,že polyolem je glukóza, sorbit, laktóza, mannit nebo kyselina glukonová.

• ·
17. Způsob podle některého z nároků 14 až 16, vyznačující se tím, že kyselinou polykarboxylovou je kyselina jantarová a anhydridem je anhydrid kyseliny jantarové nebo dianhydrid kyseliny 1,2,4,5benzentetrakarboxylové.
18. Způsob výroby biologicky odbouratelného polyesteru, vyznačující se tím,že zahrnuje reakci polyolu s polykarboxylovou kyselinou nebo s anhydridem za vzniku vyrobení kyseliny hydroxy- polykarboxylové, kdy polyol má nejméně tři hydroxy skupiny a reakci takto vytvořené kyseliny s kyselinou mléčnou nebo laktidem.
19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že kyselina hydroxy-polykarboxylová se také uvede do reakce s kyselinou glykolovou nebo glykolidem.
20. Způsob podle nároku 18 nebo nároku 19, vyznačující se tím, že polyolem je glukóza, sorbit, laktóza, mannit nebo kyselina glukonová.
21. Způsob podle některého z nároků 18 až 20, vyznačující se tím, že hydroxylové skupiny v polyesteru se esterifikují druhou polykarboxylovou kyselinou nebo druhým anhydridem nebo se alkylují druhým polyepoxidem.
22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že kyselinou polykarboxylovou je kyselina jantarová a druhým anhydridem je anhydrid kyseliny jantarové nebo dianhydrid kyseliny 1,2,4,5benzentetrakarboxylové nebo druhým polyepoxidem je 1,2,7,8-diepoxyoktan.
23. Způsob spojení polyesterů, obsahujících podíly kyseliny mléčné, vyznačující se tím,že zahrnuje esterifikování volných hfcdroxy skupin u každého z polyesterů polykarboxylovou kyselinou nebo anhydridem nebo eterifikování volných hydroxylových skupin u polyesterů polyepoxidem.

• ·
24. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím,že polykarboxylovou kyselinou je kyselina jantarová, anhydridem je anhydrid kyseliny jantarové nebo dianhydrid kyseliny 1,2,4,5benzentetrakarboxylové a polyepoxidem je 1,2,7,8-diepoxyoktan.
25. Způsob podle nároku 23 nebo 24, vyznačující se tím, že volná hydroxy skupina se esterifikuje kyselinou jantarovou za sníženého tlaku.
26. Způsob podle některého z nároků 23 až 25, vyznačující se tím, polyester dále obsahuje jednotky kyseliny glykolové.
27. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím,volná hydroxy skupina se esterifikuje doanhydridem kyseliny 1,2,4,5-benzentetrakarboxylové.
28. Způsob zvýšení počtu volných karboxylových skupin biologicky odbouratelného polyesteru, obsahujícího jednotky kyseliny mléčné, vyznačující se tím, že zahrnuje esterifikování polyesteru polykarboxylovou kyselinou nebo anhydridem, přičemž kyselina polykarboxylová nebo anhydrid rozštěpí esterovou vazbu v polyesteru a esterifikuje vzniklou hydroxy skupinu u rozštěpeného polyesteru.
29. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím,že polyester dále obsahuje jednotky kyseliny glykolové.
30. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím,že kyselinou polykarboxylovou je kyselina jantarová, anhydridem je anhydrid kyseliny jantarové nebo dianhydrid kyseliny 1,2,4,5benzentetrakarboxylové.
31. Biologicky odbouratelný polyester podle nároku , v podstatě připravený tak, jak je výše popsán.
32. Způsob výroby biologicky odbouratelného polyesteru v podstatě prováděný tak, jak je výše popsáno a doloženo příklady.
33. Způsob spojení polyesterů obsahujících kyselinu mléčnou v podstatě prováděný tak, jak je výše popsáno a doloženo příklady uvedenými výše.
34. Způsob zvýšení počtu volných karboxylových skupin, biologicky odbouratelného polyesteru obsahujícího kyselinu mléčnou,prováděný tak, jak je výše popsán a doložen příklady.