CZ298701B6 - Lécivo pro hojení kostí a reparaci zlomenin - Google Patents
Lécivo pro hojení kostí a reparaci zlomenin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298701B6 CZ298701B6 CZ20000862A CZ2000862A CZ298701B6 CZ 298701 B6 CZ298701 B6 CZ 298701B6 CZ 20000862 A CZ20000862 A CZ 20000862A CZ 2000862 A CZ2000862 A CZ 2000862A CZ 298701 B6 CZ298701 B6 CZ 298701B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- leu
- glu
- lys
- pthrp
- asp
- Prior art date
Links
- 230000035876 healing Effects 0.000 title claims abstract description 38
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 title claims abstract description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 230000008439 repair process Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 108700020797 Parathyroid Hormone-Related Proteins 0.000 claims abstract description 89
- 102000043299 Parathyroid hormone-related Human genes 0.000 claims abstract description 89
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 25
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 22
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 21
- QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N Leu-Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N 0.000 claims abstract description 16
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 35
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 31
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- UXJCMQFPDWCHKX-DCAQKATOSA-N Arg-Arg-Glu Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UXJCMQFPDWCHKX-DCAQKATOSA-N 0.000 claims description 13
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- REWSWYIDQIELBE-FXQIFTODSA-N Ala-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O REWSWYIDQIELBE-FXQIFTODSA-N 0.000 claims description 12
- ILWHFUZZCFYSKT-AVGNSLFASA-N Glu-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ILWHFUZZCFYSKT-AVGNSLFASA-N 0.000 claims description 11
- YWYQSLOTVIRCFE-SRVKXCTJSA-N Leu-His-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O YWYQSLOTVIRCFE-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims description 10
- JOSAKOKSPXROGQ-BJDJZHNGSA-N Lys-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JOSAKOKSPXROGQ-BJDJZHNGSA-N 0.000 claims description 10
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 claims description 10
- AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 claims description 9
- LBOVBQONZJRWPV-YUMQZZPRSA-N Asp-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O LBOVBQONZJRWPV-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims description 8
- KYIIALJHAOIAHF-KKUMJFAQSA-N Leu-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 KYIIALJHAOIAHF-KKUMJFAQSA-N 0.000 claims description 8
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 claims description 8
- -1 D-Orn Lactam Chemical class 0.000 claims description 7
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 7
- NKKFVJRLCCUJNA-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN NKKFVJRLCCUJNA-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 7
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BRQKGRLDDDQWQJ-MBLNEYKQSA-N His-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BRQKGRLDDDQWQJ-MBLNEYKQSA-N 0.000 claims description 5
- OHZIZVWQXJPBJS-IXOXFDKPSA-N Leu-His-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OHZIZVWQXJPBJS-IXOXFDKPSA-N 0.000 claims description 4
- SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N Lys-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N 0.000 claims description 4
- WBCCCPZIJIJTSD-TUBUOCAGSA-N Thr-His-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N WBCCCPZIJIJTSD-TUBUOCAGSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 claims description 4
- HQUXQAMSWFIRET-AVGNSLFASA-N Leu-Glu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN HQUXQAMSWFIRET-AVGNSLFASA-N 0.000 claims description 3
- BRGQQXQKPUCUJQ-KBIXCLLPSA-N Ser-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O BRGQQXQKPUCUJQ-KBIXCLLPSA-N 0.000 claims description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IRXNJYPKBVERCW-DCAQKATOSA-N Glu-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IRXNJYPKBVERCW-DCAQKATOSA-N 0.000 claims description 2
- IMAKMJCBYCSMHM-AVGNSLFASA-N Lys-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IMAKMJCBYCSMHM-AVGNSLFASA-N 0.000 claims description 2
- QKXZCUCBFPEXNK-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-His Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 QKXZCUCBFPEXNK-KKUMJFAQSA-N 0.000 claims description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 2
- UICKAKRRRBTILH-GUBZILKMSA-N Ser-Glu-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N UICKAKRRRBTILH-GUBZILKMSA-N 0.000 claims 3
- JNNVNVRBYUJYGS-CIUDSAMLSA-N Asp-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JNNVNVRBYUJYGS-CIUDSAMLSA-N 0.000 claims 2
- SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N L-alanine-L-arginine Natural products CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(N)=N SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PEFFAAKJGBZBKL-NAKRPEOUSA-N Arg-Ala-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O PEFFAAKJGBZBKL-NAKRPEOUSA-N 0.000 claims 1
- NKBQZKVMKJJDLX-SRVKXCTJSA-N Arg-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NKBQZKVMKJJDLX-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims 1
- DWOGMPWRQQWPPF-GUBZILKMSA-N Asp-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DWOGMPWRQQWPPF-GUBZILKMSA-N 0.000 claims 1
- OEDJQRXNDRUGEU-SRVKXCTJSA-N Asp-Leu-His Chemical compound N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)O OEDJQRXNDRUGEU-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims 1
- YAALVYQFVJNXIV-KKUMJFAQSA-N His-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 YAALVYQFVJNXIV-KKUMJFAQSA-N 0.000 claims 1
- VKVDRTGWLVZJOM-DCAQKATOSA-N Leu-Val-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VKVDRTGWLVZJOM-DCAQKATOSA-N 0.000 claims 1
- HQXSFFSLXFHWOX-IXOXFDKPSA-N Lys-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O HQXSFFSLXFHWOX-IXOXFDKPSA-N 0.000 claims 1
- PLOUVAYOMTYJRG-JXUBOQSCSA-N Lys-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PLOUVAYOMTYJRG-JXUBOQSCSA-N 0.000 claims 1
- YIUWWXVTYLANCJ-NAKRPEOUSA-N Ser-Ile-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O YIUWWXVTYLANCJ-NAKRPEOUSA-N 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000013003 healing agent Substances 0.000 claims 1
- MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N 0.000 abstract description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 33
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 32
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 31
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 24
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 20
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 18
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 14
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 12
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 12
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 12
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 12
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 12
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 6
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 6
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 6
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- ZOWOHMFPXMYFKJ-WBTWNKCNSA-N (4S)-4-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-aminopropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]hexanoyl]amino]acetyl]amino]hexanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3R)-1-[[(1S)-1-carboxyethyl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 ZOWOHMFPXMYFKJ-WBTWNKCNSA-N 0.000 description 5
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 5
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 5
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N N-methylisoleucine Chemical compound CCC(C)C(NC)C(O)=O KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 108010054971 parathyroid hormone-related protein (1-34) Proteins 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 210000001624 hip Anatomy 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 3
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- XWHHYOYVRVGJJY-QMMMGPOBSA-N 4-fluoro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(F)C=C1 XWHHYOYVRVGJJY-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N Arginine Chemical compound OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000003044 Closed Fractures Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-SCSAIBSYSA-N D-Ornithine Chemical compound NCCC[C@@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- NIGWMJHCCYYCSF-UHFFFAOYSA-N Fenclonine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 NIGWMJHCCYYCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 description 2
- 101000578823 Homo sapiens Microtubule-associated protein 10 Proteins 0.000 description 2
- 101001135738 Homo sapiens Parathyroid hormone-related protein Proteins 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 2
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 102100028380 Microtubule-associated protein 10 Human genes 0.000 description 2
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 210000001513 elbow Anatomy 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- QXUAFCKBYYPTPQ-ZWKAXHIPSA-L magnesium (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2R,3S,4R,5R)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol octadecanoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O QXUAFCKBYYPTPQ-ZWKAXHIPSA-L 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009753 muscle formation Effects 0.000 description 2
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 2
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 2
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N ornithyl group Chemical group N[C@@H](CCCN)C(=O)O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002832 shoulder Anatomy 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NPDBDJFLKKQMCM-SCSAIBSYSA-N (2s)-2-amino-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)[C@H](N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLCHESOMJVGDSJ-LOYHVIPDSA-N (3r)-n-[(2r)-3-(4-chlorophenyl)-1-[4-cyclohexyl-4-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)piperidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C[C@H](C(=O)N1CCC(CN2N=CN=C2)(CC1)C1CCCCC1)NC(=O)[C@@H]1NCC2=CC=CC=C2C1 HLCHESOMJVGDSJ-LOYHVIPDSA-N 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMGHIGVFLOPEHJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-pyrrol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1NCC=C1 OMGHIGVFLOPEHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 2-(diethylamino)ethyl 4-aminobenzoate;(2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 0.000 description 1
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFYAYGJCPXRNBL-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-naphthalen-1-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CC=CC2=C1 OFYAYGJCPXRNBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHXPGWPVLFPUSM-KLRNGDHRSA-N 3,7,12-trioxo-5beta-cholanic acid Chemical compound C1CC(=O)C[C@H]2CC(=O)[C@H]3[C@@H]4CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]4(C)C(=O)C[C@@H]3[C@]21C OHXPGWPVLFPUSM-KLRNGDHRSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUKFQILQFQKHLE-DCAQKATOSA-N Ala-Lys-Met Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O FUKFQILQFQKHLE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- IPWKGIFRRBGCJO-IMJSIDKUSA-N Ala-Ser Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O IPWKGIFRRBGCJO-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- VQBULXOHAZSTQY-GKCIPKSASA-N Ala-Trp-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O VQBULXOHAZSTQY-GKCIPKSASA-N 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- PVSNBTCXCQIXSE-JYJNAYRXSA-N Arg-Arg-Phe Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PVSNBTCXCQIXSE-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- LRPZJPMQGKGHSG-XGEHTFHBSA-N Arg-Ser-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O LRPZJPMQGKGHSG-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000112853 Arthrodes Species 0.000 description 1
- AMGQTNHANMRPOE-LKXGYXEUSA-N Asn-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AMGQTNHANMRPOE-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- UJGRZQYSNYTCAX-SRVKXCTJSA-N Asp-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O UJGRZQYSNYTCAX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KFAFUJMGHVVYRC-DCAQKATOSA-N Asp-Leu-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O KFAFUJMGHVVYRC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049931 Bone Morphogenetic Protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010049955 Bone Morphogenetic Protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010049870 Bone Morphogenetic Protein 7 Proteins 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 102100024506 Bone morphogenetic protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100024505 Bone morphogenetic protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100022544 Bone morphogenetic protein 7 Human genes 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- AKJRHDMTEJXTPV-ACZMJKKPSA-N Glu-Asn-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(O)=O AKJRHDMTEJXTPV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- NTBDVNJIWCKURJ-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NTBDVNJIWCKURJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- IEFJWDNGDZAYNZ-BYPYZUCNSA-N Gly-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O IEFJWDNGDZAYNZ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- BDHUXUFYNUOUIT-SRVKXCTJSA-N His-Asp-Lys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BDHUXUFYNUOUIT-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BXOLYFJYQQRQDJ-MXAVVETBSA-N His-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N BXOLYFJYQQRQDJ-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- 101000582950 Homo sapiens Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- GQKSJYINYYWPMR-NGZCFLSTSA-N Ile-Gly-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N GQKSJYINYYWPMR-NGZCFLSTSA-N 0.000 description 1
- URWXDJAEEGBADB-TUBUOCAGSA-N Ile-His-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N URWXDJAEEGBADB-TUBUOCAGSA-N 0.000 description 1
- TUYOFUHICRWDGA-CIUDSAMLSA-N Ile-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCSC TUYOFUHICRWDGA-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GZYFIMLSHBLMKF-REOHCLBHSA-N L-Albizziine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CNC(N)=O GZYFIMLSHBLMKF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N L-Homoarginine Natural products OC(=O)C(N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GZYFIMLSHBLMKF-UHFFFAOYSA-N L-albizziine Natural products OC(=O)C(N)CNC(N)=O GZYFIMLSHBLMKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N L-homoarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000000393 L-methionino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])[*])C([H])([H])C(SC([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HASRFYOMVPJRPU-SRVKXCTJSA-N Leu-Arg-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HASRFYOMVPJRPU-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- IWTBYNQNAPECCS-AVGNSLFASA-N Leu-Glu-His Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 IWTBYNQNAPECCS-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- MVVSHHJKJRZVNY-ACRUOGEOSA-N Leu-Phe-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MVVSHHJKJRZVNY-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPLVCBKEPJPBDQ-MELADBBJSA-N Lys-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N YPLVCBKEPJPBDQ-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- NTWVQPHTOUKMDI-YFKPBYRVSA-N N-Methyl-arginine Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N NTWVQPHTOUKMDI-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N Na salt-Glycocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001164 Osteoporotic Fractures Diseases 0.000 description 1
- 102000006461 Parathyroid Hormone Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010058828 Parathyroid Hormone Receptors Proteins 0.000 description 1
- METZZBCMDXHFMK-BZSNNMDCSA-N Phe-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N METZZBCMDXHFMK-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 1
- NAXBBCLCEOTAIG-RHYQMDGZSA-N Thr-Arg-Lys Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O NAXBBCLCEOTAIG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 206010049514 Traumatic fracture Diseases 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPODKYBYUBTWSV-BZSNNMDCSA-N Tyr-Phe-Cys Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 UPODKYBYUBTWSV-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- MGVYZTPLGXPVQB-CYDGBPFRSA-N Val-Met-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](C(C)C)N MGVYZTPLGXPVQB-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 1
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 229930183621 albizzine Natural products 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- INJRKJPEYSAMPD-UHFFFAOYSA-N aluminum;silicic acid;hydrate Chemical compound O.[Al].[Al].O[Si](O)(O)O INJRKJPEYSAMPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical group N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003467 cheek Anatomy 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 description 1
- 229960001091 chenodeoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960002997 dehydrocholic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000000326 densiometry Methods 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003275 diaphysis Anatomy 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000000501 femur body Anatomy 0.000 description 1
- 210000002436 femur neck Anatomy 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 238000002682 general surgery Methods 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099347 glycocholic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021552 granulated sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 108010028295 histidylhistidine Proteins 0.000 description 1
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010092114 histidylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 102000052196 human PF4 Human genes 0.000 description 1
- 210000002758 humerus Anatomy 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000032631 intramembranous ossification Effects 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000000921 morphogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 210000004417 patella Anatomy 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N pipecolic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000011555 rabbit model Methods 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077037 tyrosyl-tyrosyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 210000000623 ulna Anatomy 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
- JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N β-(2-naphthyl)-alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N β-cyclohexyl-alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1CCCCC1 ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/635—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Použití polypeptidového analogu peptidu príbuzného parathyroidálnímu hormonu (PTHrP) a jeho solí, kde aminokyselinové zbytky 22-31 uvedeného analogu PTHrP tvorí amfipatickou .alfa.-šroubovici, Glu Leu Leu Glu Xaa Leu Leu Glu Lys Leu, kde Xaa je aminokyselinový zbytek s pozitivním nábojem, pro prípravu léku pro hojení kostí a reparaci zlomenin.
Description
Lék pro hojení kostí a reparaci zlomenin
Oblast techniky
Vynález se týká použití polypeptidového analogu peptidů příbuzného parathyroidálnímu hormonu (PtHrP) a jeho solí, kde aminokyselinové zbytky 22-31 uvedeného analogu PTHrP tvoří amfipatickou α-šroubovici, pro přípravu léku pro určité nové lékařské indikace. Thematicky je možno vynález zařadit do oboru léčení kostí a reparace zlomenin.
Dosavadní stav techniky
Ve Spojených Státech Amerických je ročně popisováno přibližně 8 až 10 milionů fraktur, z toho více než 1 milion vyžaduje hospitalizaci. Roční náklady na léčbu těchto zlomenin přesahují 20 miliard dolarů. Ačkoliv je tato částka již nyní vysoká, předpokládá se, že se bude zvyšovat z důvodů stárnutí populace. Ačkoliv existuje několik způsobů léčby pro prevenci ztráty kostní hmoty spojenou se stárnutím, existuje pouze málo terapeutických postupů pro léčbu již vzniklých zlomenin. Většina z těchto postupů pro léčbu již vzniklých zlomenin. Většina z těchto léčebných způsobů vyžaduje lokální aplikaci, která je nežádoucí vzhledem ke komplexnosti podání a špatné spolupráci pacienta. Proto jsou žádoucí jiné metody usnadňující hojení kostí a zlomenin.
Nově bylo popsáno, že intermitentní léčba parathyreoidálním hormonem (PTH) zlepšuje hojení zlomenin u krys po ovarektomii, což naznačuje, že léčba PTH může být potenciálně přínosná při léčbě zlomenin při postmenopausální osteoporose (H.W. Kim et al., Transactions of the 43rd Annual Meeting of the Orthopaedics Research Society, svazek 22, sekce 1, Abstrakt 181-31, Únor 9-13, 1997; H.W. Kim et al., Journal of Bone and Minerál Research, svazek 11, Supplement 1, strana S152, Abstract P248 (8/1996)). Jiní výzkumníci popsali, že implantace matrice s aktivovaným genem exprimujícím kostní morfogenetický protein 4 a/nebo fragment PTH (ami30 nokyseliny 1-34) do segmentovaného defektu krysího modelu fraktur způsobuje tvorbu nové kosti, která přemosťuje mezeru rychleji než u neléčených kontrol (Jianming Fang et al., Proč. Nati. Acad. Sci (USA), svazek 93: 5753-5758 (6/1996)). Různé analogy PTH byly také popsány jako užitečné pro léčbu osteoporosy (patenty US. 5 556 940 a US 5 559 792). Mezi další způsoby pro hojení zlomenin patří použití lidského destičkového faktoru 4 (patent US 5 622 935), benzo35 thiofenů (patent US 5 502 074) a 24,25(OH)2 vitaminu D3 (patent US 5 069 905).
Peptid příbuzný PTH (PTHrP), dříve známý jako faktor odpovědný za humorální hyperkalcemii u malignit, je peptid tvořený 138-174 aminokyselinami (v závislosti na alternativním sestřihu), který se váže na PTH/PTHrP receptor. N-koncová aminokyselinová sekvence 34 aminokyselin
PTHrP má omezenou homologii sekvence s příslušnou sekvencí PTH, ale v některých případech vykazuje podobnou aktivitu jako PTH. Nicméně, PTHrP je obecně méně účinný a má menší kostní anabolický účinek než PTH a nebyl spojován s hojením zlomenin. Sekvence hPTHrP (134) je následující:
Ala Val Ser Glu His Gin Leu Leu His Asp Lys Gly Lys Ser Ile 15 10 15
Gin Asp Leu Arg Arg Arg Phe Phe Leu His His Leu Ile Ala Glu 20 25 30 45 Ile His Thr Ala (SEQ ID NO: 1)
- 1 CZ 298701 B6
Bylo popsáno několik zkrácených homologů a analogů PTHrP. Analogy, ve kterých jsou aminokyseliny 22-31 PTHrP (1-34) nahrazeny amfipatickou α-šroubovicí (patent US 5 589 452 a WO 97/07 815) a příbuzné deriváty byly popsány jako použitelné pro léčbu osteoporózy (B.H. Vickery et al., J. Bone and Minerál Research, 11(12): 1943-1951; D. Leaffer et al., Endocrino5 logy, 136(8): 3624-3631 (1995)). Bylo prokázáno, že monocyklické a bicyklické analogy PTHrP (1995)). Bylo prokázáno, že monocyklické a bicyklické analogy PTHrP (1-34) a PTHrP(7-34) se silně váží na receptor pro PTH a stimulují (nebo antagonizují) aktivitu adenylat cyklasy stimulovanou PTH v buňkách podobných osteoblastům (Michael Chorev et al., Biochemistry, 36: 3293— 3299 (1997) a WO 96/40 193.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je použití polypeptidového analogu peptidu příbuzného parathyroidálnímu hormonu (PTHrP) a jeho solí, kde aminokyselinové zbytky 22-31 uvedeného analogu PTHrP tvoří amfipatickou a-šroubovici
Glu Leu Leu Glu Xaa Leu Leu Glu Lys Leu
Kde Xaa je aminokyselinový zbytek s pozitivním nábojem, pro přípravu léku pro hojení kostí a reparaci zlomenin.
Když jsou ilustrativní provedení této amfípatické šroubovice vloženy do sekvence PTHrP, zejména do forem lidského PTHrP sN-koncovým zkrácením (zbytky 1-32 až 1-38), kde jsou výsled25 né peptidy účinné v hojení kostí a zlomenin. Systematické podání je výhodným způsobem podání.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 ukazuje jednou týdně měřenou radiografíckou densitu segmentovaného kostního defektu na krysím modelu zlomeniny během 5 týdnů léčby analogy B nebo C PTHrP ve srovnání s kontrolou. Je vidět, že po 4 týdnech byl růst kosti v defektech u zvířat léčených analogy PTHrP vyšší než u kontrolních zvířat. PTHrP analogy B a C jsou (MAP1_i0)22”31Ala19pPTHrP(l-34)NH2 a (MAP] io)22_31His26hPTHrP(l-34)NH2, v příslušném pořadí.
Obr. 2 ukazuje poměr radiografické density segmentované kosti ke kontrolaterámímu femuru (kontrole) na krysím modelu segmentovaného defektu po šesti týdenní léčbě kontrolním činidlem nebo PTHrP analogy B nebo C. Krysy léčené PTHrP analogy B nebo C měly vyšší kostní densitu vzhledem ke krysám léčených kontrolním činidlem.
Obr. 3 ukazuje radiografické snímky s vysokým rozlišením kostních defektů na krysím modelu segmentovaného defektu po šesti týdenní léčbě kontrolním činidlem (3A) nebo PTHrP analogem C (3B). Snímky ukazují, že defekt u kontrol zůstal nespojen, zatímco defekt léčený PTHrP ana45 logem C byl zhojen.
Obr. 4A a 4B ukazují hojení intramembranózního kostního defektu u králíků po léčbě PTHrP analogem D, (MAP] io)22_31hPTHrP-(l-34)NH2, za použití dvou různých dávek.
Obr. 5 ukazuje počet zhojení dosažených u modelu kortikosteroidy indukovaného oddálení hojení fraktur za použití PTHrP analogu D, (MAPj ]0)22 31HPTHrP-(l-34)NH2.
Dále je uveden podrobný popis předkládaného vynálezu.
-2CZ 298701 B6
Jedno- a třípísmenné zkratky pro různé běžné nukleotidové báze a aminokyseliny jsou podle doporučení popsaného vPure Appl. Chem. 31: 639-645 (1972) a 40:277-290 (1974). Zkratky představují L aminokyseliny, pokud nejsou označeny jako D nebo D,L. Některé aminokyseliny, jak přirozené, tak syntetické, jsou achirální. Všechny peptidové sekvence jsou vedeny sN-kon5 covou aminokyselinou vlevo a C-koncovou aminokyselinou vpravo.
Je třeba si uvědomit, že v analogách PTHrP podle předkládaného vynálezu mohou být přítomny jak přirozené, tak syntetické aminokyseliny. Příklady syntetických aminokyselin a jejich zkratky jsou homoserin (hSer), homoseerinlakton (hSerlac), homocystein (Hcy), homoarginin (hArg), ío homocitrullin (Hci), penicillamin (Pen), Ν-α-methylarginin (N-MeArg), norleucin (Nle), norvalin (Nval), norisoleucin (Nile), N-methylisoleucin (N-Melle), fenylglycin (PhG), t-butylglycin (Tle), hydroxyprolin (Hyp), 3,4-dehydroprolin (-Pro), peroglytamin (Pyr, Glp), omithin (Om), kyselina 1-aminoisomáselná (1-Aib), kyselina 2-aminoisomáselná (2-Aib), kyselina 2-aminomáselná (2-Abu), kyselina 4-aminomáselná (4-Abu), kyselina 2,4-diaminomáselná (A2bu), kyselina aminokorková (Asu), albizzin (Abz), β-cyklohexylalanin (Cha), 3-(l-naftyl)alanin (1Nal), 3-(2-naftyl)alanin (2-Nal), citrullin (Cit), kyselina pipekolinová (Pip), 4-chlorfenylalanin (4-ClPhe), 4-fluorfenylalanin (4-FPhe), sarkosin (Sar) a kyselina 1-aminopropankarboxylová (1-NCPC). Jak přirozené, tak syntetické 1-aminopropankarboxylová (1-NCPC). Jak přirozené, tak syntetické aminokyseliny jsou komerčně dostupné od dodavatelů jako je NovaBiochem (San
Diego, CA, USA) a Bachem (Torrance, CA, USA).
Analogy PTHrP polypeptidu jsou označeny s ohledem na rozdíl od přirozené sekvence hPTHrP. Zkratka (MAPj_io) se týká konkrétní následující amfípatické helikální sekvence:
Glu Leu Leu Glu Lys Leu Leu Glu Lys Leu (SEQ ID NO: 2) která je MAP sekvencí o deseti aminokyselinových zbytcích.
Proto sekvence označená jako (MAP110)22JlhPTHrP(l-34) znamená 1-34 N-koncových zbytků hPTHrP se segmentem mezi zbytky 22-31 nahrazeným MAP sekvencí. V MAP sekvenci mohou být označeny další varianty. Tak (MAPi_10)22~31His26PTHrP(l-34) znamená 1-34 N-koncových zbytků hPTHrP se segmentem mezi zbytky 22-31 nahrazených MAP sekvencí, ve které je histidin v pozici 26 (místo lysinu ve standardní MAP sekvenci).
Další variace vzhledem k přirozené sekvenci jsou označeny podobně. (MAPi_io)22'31Pro32hPTHrP(1-32) znamená 1-32 N-koncových zbytků hPTHrP s MAP sekvencí v pozici 22-31 a prolinem v pozici 32 (místo histidinu v přirozené sekvenci). (MAPi_i0)22 31D-Om34laktamhPTHrP(l-34) znamená 1-34 N-koncových zbytků hPTHrP s MAP sekvencí v pozici 22-31 a omitinem v pozici 34, s vytvořeným laktamem mezi amino-skupinou vedlejšího řetězce omitinu a karboxy-koncem. (ΜΑΡμι0)22 31hSer34hPTHrP(l-34) Thr His Ile Gin NH2 znamená 1-34 Nkoncových zbytků hPTHrP sMAP sekvencí v pozici 22-31, homoserinem v pozici 34 a další sekvencí Thr His Ile Gin v pozicích 35-38 a karboxy-koncem jako primárním amidem.
Polypeptidy s cyklizovanými vazbami mezi aminokyselinovými zbytky jsou označeny se dvěma zbytky tvořícími vazbu v závorkách a s předponou „c“. Obecně, vazby mezi dvěma zbytky jsou tvořeny mezi skupinami vedlejších řetězců, obvykle jako amidové nebo esterové vazby. Tak (MAP]_io)22 3lc[Lys13, Asp17]hPTHrP-(l-34)hSer34lakton označuje 1-34 N-koncových zbytků hPTHrP se segmentem mezi zbytky 22-31 nahrazeným MAP sekvencí, amino-vedlejším řetězcem lysinu v pozici 13 cyklizovaným na karboxylový vedlejší řetězec aspertatu v pozici 17 a dalším homoserinem v pozici 34, s vytvořeným laktonem mezi hydroxylovým vedlejším řetězcem homoserinu a karboxy-koncem. Podobně, (MAP, ]0)22 3lc[Lys13, Asp17]hPTHrP-(l-34) označuje 1-34 N-koncových zbytků hPTHrP se segmentem mezi zbytky 22-31 nahrazeným MAP sekvencí a amino-vedlejším řetězcem lysinu v pozici 13 cyklizovaným na karboxylový vedlejší řetězec aspartatu v pozici 17.
-3CZ 298701 B6
Termín „polypeptidový analog PTHrP“ označuje polypeptid mající přijatelné substituce, delece nebo inserce vzhledem k PTHrP, nebo polypeptid s významnou homologií k PTHrP, který má podobnou fyziologickou aktivitu jako PTHrP.
Termín „fyziologicky aktivní zkrácený analog PTHrP“ označuje polypeptid mající sekvenci složenou z menší než úplné aminokyselinové sekvence PTHrP, který má, nicméně, podobné fyziologické účinky. Zkrácené analogy PTHrP nemusí být zcela homologické s PTHrP, aby mohly vyvolat podobné fyziologické reakce. Obvykle jsou zkrácené analogy zkráceny na C-konci a jsou tvořeny 30^10 zbytky, a výhodnými, ale ne jedinými příklady jsou PTHrP(l-32), PTHrP(lio 34) PTHrP(l-38). Obecně obsahují analogy konzervativní aminokyselinové substituce podle v oboru přijímaných parametrů, jako jsou popsány dále.
Termín „významně homologický“ použitý v souvislosti s polypeptidy, znamená, že daný polypeptid má alespoň 80% homologii, lépe přibližně 90% homologii a nejlépe 95% homologii s referenčním polypeptidem. Homologie polypeptidů je obvykle měřena za použití softwaru pro analýzu sekvence (Viz například Sequence Analysis Software Parkage of Genetics Computer Group, University of Wisconsin Biotechnology Center, 1710 University Avenue, Madison, Wisconsin 53705, USA).
Termín „amfipatická α-šroubovice“ označuje sekundární strukturu polypeptidů, ve které mají aminokyseliny přijímající konfiguraci α-šroubovice opačné polární a nepolární strany orientované podél dlouhé osy šroubovice. Amfipatická helikální sekvence může být navržena odborníkem v oboru. Konkrétní amfipatické helikální sekvence vhodné pro použití podle předkládaného vynálezu jsou po drobněji popsány například v patentu US 5 589 452 nebo WO 97/07 815.
Předkládaný vynález je založen na zjištění, že některé analogy PTHrP obsahující amfipatickou α-šroubovici v pozici 22-31 jsou účinné v hojení kostí a zlomenin.
Je třeba si uvědomit, že kromě amfipatické šroubovice mezi pozicemi 22 a 31 mohou být v sekvenci PTHrP připraveny různé substituce, delece a inserce aminokyselin mimo tento region, za zachování trojrozměrné struktury polypeptidu. Příkladné varianty PTH a PTHrP sekvence, které zachovávají fyziologickou aktivitu výsledných analogů jsou popsány v patentech US 5 599 792, US 5 556 940, US 5 607 915 a US 5 589 452 a ve WO 91/06 564, WO 94/02 510, WO 95/11 697, WO 96/40 193 a WO 97/07 815. Další varianty, které by měly mít zachovanou fyziologickou aktivitu, mohou být připraveny v oboru známými technikami modelování proteinové struktury. Příklady technik pro přípravu takových variant jsou popsány například v L. Ladunga and R.F. Smith, Protein Eng., 3: 187-196 (1997) a v M.J. Thompson and R.A. Goldstein, Proteins, 1: 28-37 (1996).
Substituční varianty jsou ty, ve kterých je alespoň jedna aminokyselina přirozené sekvence odstraněna a na její místo ve stejné pozici je umístěna jiná aminokyselina. Substituce může být jediná, kdy je nahrazena pouze jedna aminokyselina, nebo mnohotná, při které jsou nahrazeny dvě nebo více aminokyselin. Obecně je dovolena jakákoliv konzervativní substituce. V takových případech se očekává, že analog vytvořený substitucí jedné hydrofilní aminokyseliny za jinou hydrofilní aminokyselinu si uchová podobnou aktivitu pro hojení zlomenin jako jeho prekurzor. Substituční varianty také zahrnují ty analogy PTHrP, ve kterých je C-koncový zbytek přítomen jako amid. Další substituce mohou být připraveny za použití aminokyselin, které jsou buď nabité, nebo bez náboje. Každá z těchto skupin může být dále rozdělena do podskupin, pro další usnadnění substitucí.
Aminokyseliny s nábojem:
Acidické zbytky: kyselina asparagová, kyselina glutamová, kyselina 2-aminokorková;
Bazické zbytky: lysin, arginin, histidin, omithin.
Aminokyselin bez náboje:
-4CZ 298701 B6
Hydrofilní zbytky: serin, threonin, asparagin, glutamin, methionin;
Alifatické zbytky: glycin, alanin, valin, leucin, norleucin, isoleucin;
Nepolární zbytky: cystein, homocystein, methionin, prolin;
Aromatické zbytky: fenylalanin, tyrosin, tryptofan, histidin.
Alternativně mohou být aminokyselinové substituce provedeny na principu biosterismu. Takové biosterické substituce obvykle minimalizují jakékoliv rušivé ovlivnění konformace, které může způsobit náhodná substituce. Technika alaninového skenování může být použita pro identifikaci pozic, ve kterých lze očekávat, že se při isosterické substituci získá varianta se zachovanou fyziologickou aktivitou (viz například K.H. Pearce Jr., M.H. Ultsch, R.F. Kelly, A.M. de Vos a J.A. Wells, Biochemistry, 35 (32): 10300-10307 (1996) a B. Li, J.Y. Tom, D. Oare, R.Yen, W.J. Fairbrother, J.A. Wells a B.C. Cuningham, Science, 270: 1657-1660 (1995)). Příklady isosterických aminokyselin jsou uvedeny v následující tabulce:
arainokysel ina | isosterická aminokyselina |
Ala | Ser, Gly |
Glu | Gin, Asp |
Gin | Asn, Glu |
Asp | Asn, Glu |
Asn | Ala, Asp |
Leu | Met, Ile |
Gly | Pro, Ala |
Lys | Met, Arg |
Ser | Thr, Ala |
Val | Ile, Thr |
Arg | Lys, Met, Asn |
Thr | Ser, Val |
Pro | Giy |
Ile | Met, Leu, Val |
Met | Ile, Leu |
Phe | Tyr |
Tyr | Phe |
Cys | Ser, Ala |
Trp | Phe |
His | Asn, Gin |
Deleční varianty jsou ty varianty, ve kterých jsou jedna nebo více aminokyselin v přirozené sekvenci odstraněny. Deleční varianty budou mít jednu nebo dvě aminokyseliny deletované v určité oblasti molekuly. Je pravděpodobné, že delece bude připravena na konci sekvence, hlavně na karboxy-konci. Proto, ačkoliv jsou výhodné PTHrP(l-34) fragmenty, mají sekvence zkrácené na karboxy-konci také příznivé účinky na hojení kostí.
-5 CZ 298701 B6
Inserční nebo adiční varianty jsou ty varianty, ve kterých je aminokyselina insertována do sousedství aminokyseliny v určité pozici přirozené sekvence. Sousedství v této souvislosti znamená vazbu buď na α-karboxy-, nebo na α-amino- skupinu aminokyseliny. Je také pravděpodobné, že adice nebo inserce budou připraveny na koncích sekvence, hlavně na karboxy-konci.
Z výše uvedených modifikací přirozené sekvence jsou výhodné substituce a adice v oblasti karboxy-konce.
Polypeptidové analogy PTHrP, které jsou použitelné pro hojení zlomenin, jsou částečně popsány v patentu US 5 589 452 a WO 97/07 815. Dalšími analogy jsou cyklické analogy N-koncové hPTHrP(l-32), hPTHrP(l-34) a hPTHrP(l-38) sekvence obsahující MAP sekvenci mezi pozicemi 22 a 31 a volitelně osahující zbytky v pozici 13 a 17 a/nebo 26 a 30 vázané prostřednictvím skupin vedlejších řetězců. Odborníkům v oboru bude jasné, že v pozicích 13 a 17 je možno při15 pravit různé substituce, které umožní cyklizaci mezi těmito dvěma pozicemi.
Analogy PTHrP z jakéhokoliv druhu, například lidské, hovězí, prasečí nebo králičí, mohou být použity v předkládaném vynálezu; výhodně je použit lidský PTHrP. Odborníkům v oboru bude jasné, že substituční, deleční a inserční varianty výhodných provedení uvedených dále, provedené podle obecných zásad uvedených výše, spadají také do rozsahu předkládaného vynálezu.
Mezi výhodná provedení patří použití analogů hPTHrP(l-34) s MAP sekvencí v pozici 22-31, hlavně ta, která mají pozitivně nabitou aminokyselinu v pozici 26, například lysin nebo histidin. Konkrétními provedeními této třídy jsou:
(ΜΑΡχχθ) 33t 3:LhPTHrP(l-34)NHa
Ala Val Ser Glu His Gin Leu Leu His Asp Lys Gly Lys Ser Ile
Gin Asp Leu Arg Arg Arg Glu Leu Leu Glu Lys Leu Leu Glu Lys
Leu His Thr Ala NHa (SEQ ID NO: 3); a (ΜΑΡχ_χθ)2a~3^His2«hPTHrP(1-34)NH^
Ala Val Ser Glu His Gin Leu Leu His Asp Lys Gly Lys Ser Ile
Gin Asp Leu Arg Arg Arg Glu Leu Leu Glu His Leu Leu Glu Lys
Leu His Thr Ala NHa (SEQ ID NO: 4).
Mezi jiná výhodná provedení patří použití analogů hPTHrP(l-34) s MAP sekvencí v pozici 2231, které dále obsahují mono- nebo bicyklickou strukturu vytvořenou cyklizaci mezi skupinami vedlejších řetězců aminokyselinových zbytků, konkrétně mezi zbytky 13 a 17 nebo mezi zbytky 26 a 30. Skupinami vedlejších řetězců jsou obvykle amino-, hydroxy- nebo karboxy-skupiny a cyklizace je provedena prostřednictvím amidové nebo esterové vazby. Zbytky s amino-skupinou na vedlejším řetězci jsou lysin a omitin. Zbytky s karboxylovou skupinou na vedlejším řetězci jsou kyselina asparagová a kyselina glutamová.
Konkrétními provedeními této třídy jsou:
-6CZ 298701 B6 (ΜΑΡχχο)22~31c[Lysx3,Asp17]hPTHrP(1-34)hSer34lakton
Ala Val Ser Glu His Gin Leu Leu His Asp Lys Gly I-1
Lys Ser Ile Gin Asp Leu Arg Arg Arg Glu Leu Leu Glu Lys Leu Leu Glu Lys Leu His Thr hSerlac (SEQ ID NO: 5); a (ΜΑΡχ_lo)22-3c[Lys13,Asp17]hPTHrP{1-34)ΝΗχ
Ala Val Ser Glu His Gin Leu Leu His Asp Lys Gly
I |
Lys Ser Ile Gin Asp Leu Arg Arg Arg Glu Leu Leu Glu Lys Leu Leu Glu Lys Leu His Thr Ala MHa (SEQ ID NO: 6).
Dalšími analogy hPTHrP použitelným v předkládaném vynálezu jsou N-terminální sekvence o 30 až 50 zbytcích, výhodně o 1-32, 1-33, 1-34, 1-35, 1-36, 1-37 a 1-38 zbytcích, které mají MAP sekvenci v pozici 22-31 a volitelně mají jednu nebo více substitucí v pozici 5, 13, 17, 19, 26, 30, 32 nebo 34. Konkrétními provedeními této třídy jsou:
(MAPxiJsa-33-IleBhPTHrP(l-34)NH2
Ala | Val | Ser | Glu | Ile | Gin Leu | Leu | His | Asp | Lys | Gly | Lys | Ser | Ile |
Gin | Asp | Leu | Arg | Arg | Arg Glu | Leu | Leu | Glu | Lys | Leu | Leu | Glu | Lys |
Leu | His | Thr | Ala | NH 2 | (SEQ ID | NO: | 7) ; |
(ΜΑΡχχθ)aa-31Alax9hPTHrP<l-34)NH2
Ala Val Ser Glu Ile Gin Leu Leu His | Asp Lys Gly Lys Ser Ile Glu Lys Leu Leu Glu Lys | |||||
Gin Asp Leu Ala Arg Arg Glu Leu Leu | ||||||
Leu His Thr Ala NH (SEQ ID NO: 8}; | ||||||
(ΜΑΡχ_χθ)aa-3xPro33hPTHrP{1-32)NHa Ala Val Ser Glu Ile Gin Leu Leu His | Asp | Lys | Gly | Lys | Ser | Ile |
Gin Abp Leu Ala Arg Arg Glu Leu Leu | Glu | Lys | Leu | Leu | Glu | Lys |
Leu Pro NH2 (SEQ ID NO: 9); (ΜΑΡχχο) aa 31D-Orn3*laktatnhPTHrP (1-34) Ala Val Ser Glu His Gin Leu Leu His Asp | Lys | Gly | Lys | Ser | Ile | |
Gin Asp Leu Arg Arg Arg Glu Leu Leu | Glu | Lys | Leu | Leu | Glu | Lys |
-7CZ 298701 B6
Leu His Thr D-Orn laktam (SEQ ID NO: 10) ;
(ΜΑΡχ_χο)20 * 22 * * 25 * * * * 30 * * * * 35’3’ΉΡΊΉΓΡ(1-34)A2bu3<laktam
Ala Val Ser Glu His Gin Leu Leu His Asp Lys Gly Lys Ser Ile
Gin Asp Leu Arg Arg Arg Glu Leu Leu Glu Lys Leu Leu Glu Lys
Leu His Thr A2bu laktam (SEQ ID NO: 11); a (MAP )22_3xhSer3*PTHrP(l-34)THIQ NH
1-10 SS
Ala Val Ser Glu His Gin Leu Leu His Asp Lys Gly Lys Ser Ile Gin Asp Leu Arg Arg Arg Glu Leu Leu Glu Lys Leu Leu Glu Lys Leu His Thr hSer Thr His Ile Gin NH2 (SEQ ID NO: 12) .
Obecně, všechny polypeptidy s významnou homologií ke konkrétním zde popsaným provedením jsou použitelné ve způsobech podle předkládaného vynálezu. Polypeptidy použité v předkláda5 ném vynálezu budou nejméně z 50 %, lépe z více než 80 %, ještě lépe více než z 90 % a nejlépe z více než 95 % homologní k popsaným polypeptidům. Délka polypeptidové sekvence pro srovnání homologie bude nejméně 20 aminokyselin, obvykle alespoň 24 aminokyselin, lépe alespoň 30 aminokyselin a nejlépe 32 a 40 aminokyselin.
ío Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být vyrobeny způsobem popsaným v patentu US 5 589 452 a WO 96/401 936 a WO 97/07 815. Sloučeniny jsou obvykle připraveny syntézou na pevné fázi, syntézou v roztoku nebo rekombinantní technikou, která spočívá v klonování a expresi genu kódujícího požadovaný polypeptid, kde všechny tyto techniky jsou známé v oboru. Syntéza na pevné fázi je výhodná pro zkrácené analogy PTHrP o 40 a méně aminokyselinách.
Analogy s cyklickými vedlejšími řetězci jsou obyčejně připraveny sestavením kompletního chráněného polypeptidu na pryskyřici, odstraněním chránících skupin a provedením cyklizace za použití vhodného kopulačního činidla, jako je například benztriazol-l-yl-oxytris(pyrrolidino)fosfoniumhexafluorfosfát (PyBOP), těsně před uvolněním polypeptidu z pryskyřice.
Způsoby léčby podle předkládaného vynálezu mohou být použity pro hojení kostních zlomenin a osteotomií, včetně srostlých a nesrostlých zlomenin. Mezi tyto zlomenin, které je možno léčit způsoby podle předkládaného vynálezu, patří traumatické a osteoporotické zlomeniny, například zlomeniny kyčle, krčku femuru, zápěstí, obratlů, páteře, žeber, hrudní kosti, lauryngu a trachey, radiu, ulny, tibie, patelly, klíční kosti, pánve, humeru, dolní končetiny, prstů nohy a ruky, obli25 čeje a kotníku. Dalším použitím je usnadnění hojení kloubních náhrad, například páteře, kotníku a dolní končetiny, lokte a artrodes kyčle, ramena a kolena. Léčba analogy PTHrP podle předkládaného vynálezu je také indikována v souvislosti s ortroplastikami (včetně revisí, antroplastik) kyčle, kolena, ramena, lokte a podobně. Hojení kostí může být také zlepšeno u jiných chirurgických zásahů, jako je maxilofaciální chirurgie, stomatochirurgie nebo bunionectomie. Bylo také zjištěno, že analogy PTHrP akcelerují hojení jak v enchondrální kosti (příklady 1 a 2), která vzniká tvorbou chrupavčitého svalku, tak i intramembranózní kosti (příklad 3), která nevyžaduje tvorbu svalku. Hojení v intramembranosní kosti je zejména významné v případech, kdy je hojení zlomeniny zpomalené, například u diabetiků, kuřáků, starých pacientů, anemických pacientů a pacientů léčených kortikosteroidy (zejména chronicky léčených glukokortikoidy), NSAID či imunosupresivy.
-8CZ 298701 B6
Dávka analogu PTHrP nutná pro usnadnění hojení zlomenin podle předkládaného vynálezu závisí na závažnosti stavu, způsobu podání a dalších faktorech, které budou zhodnoceny ošetřujícím lékařem. Obvykle bude dávka v rozmezí od přibližně 0,01 do 10 pg/kg tělesné hmotnosti a den, lépe od přibližně 0,1 do 0,5 pg/kg tělesné hmotnosti a den. Pro 50 kg člověka je denní dávka aktivní složky od přibližně 0,5 do přibližně 100 pg, lépe od přibližně 5 do přibližně 10 pg. Tato dávka může být podána v běžném farmaceutickém prostředku v jedné dávce, ve více dávkách nebo v prostředku s kontrolovaným uvolňováním, podle toho, jaký způsob podání bude nejúčinnější. Podávání léčiva bude pokračovat do té doby, dokud bude trvat indikace, což v závislosti na závažnosti poranění může být několik týdnů až několik měsíců.
Oproti většině v současnosti dostupných způsobů pro léčbu zlomenin mohou být analogy PTHrP podány systémově. Příkladné způsoby podání jsou orální, parenterální (včetně podkožního, intramuskulámího a intravenosního), rektální, bukální (včetně sublinguálního), transdermální, pulmonální a intranasální. Typické systémy pro pulmování a intranasální podání jsou popsány v patentu
US 5 607 915. Nasální podání analogů PTHrP je popsáno ve WO 97/07 815. Do způsobů léčby podle předkládaného vynálezu také patří systémové podání analogů PTHrP společně s lokální léčbou druhým činidlem podporujícím hojení kosti. Příklady takových činidel pro lokální podání jsou kostní morfogenní proteiny (BMP-2 a BMP-7), osteogenní proteiny (OP-1), růstové faktory jako je TGF-βΙ a cytokiny jako je IFN-β. Obvykle jsou tato činidla podána lokálně v různých nosičích, jako je hydroxyapatit a/nebo uhličitan vápenatý a amylopektin. Systémové podání analogů PTHrP může být také kombinováno s alternativními způsoby hojení zlomenin, jako je například mechanická nebo bioíyzikální stimulace, například elektřinou nebo ultrazvukem.
Analogy PTHrP budou obvykle podány jako farmaceutický prostředek obsahující aktivní složku smíšenou s farmaceuticky přijatelným, netoxickým nosičem. Jako bylo uvedeno výše, takové prostředky mohou být připraveny pro parenterální (včetně podkožního, intramuskulámího a intravenosního) podání, obvykle ve formě roztoků nebo suspenzí; pro orální nebo bukální podání, obvykle ve formě tablet nebo kapslí; pro intranasální podání, obvykle ve formě prášku, nosních kapek nebo aerosolů; a pro rektální nebo transdermální podání.
Kapalné prostředky pro parenterální podání mohou obsahovat jako přísadu sterilní vodu nebo salinický roztok, alkylenglykoly jako je propylenglykol, polyalkylenglykoly jako je polyethylenglykol, oleje rostlinného původu, hydrogenované naftalaleny a podobně. Tyto prostředky mohou obsahovat mírně kyselé pufry s pH v rozmezí od 4 do 6. Mezi vhodné pufry patří acetát, askorbát a citrát v koncentracích od 5 mM do 50 mM. Pro orální podání mohou prostředky obsahovat dále žlučové sole nebo acylkamitiny. Prostředky pro nasální podání mohou být v pevné formě a mohou obsahovat přísady, například laktoru nebo dextran, nebo to mohou být vodné nebo olejové roztoky pro použití ve formě nosních kapek nebo sprejů s odměřitelnou dávkou . Mezi konkrétní nasální prostředky patří inhalátory suchých prášků (DPI), kapalné roztoky nebo suspenze vhodné pro nebulizaci a prostředky obsahující hnací plyn vhodné pro použití v inhalátorech s odměřitelnou dávkou (MDI). Pro bukální podání jsou typickými přísadami cukry, stearan hořečnatý, stearan vápenatý, předželatinizovaný škrob a podobně.
Při použití prostředku pro nasální podání může být absorpce přes nasální slizniční membránu zesílena kyselinou s vlastnostmi surfaktantů, například kyselinou glykocholovou, kyselinou cholovou, kyselinou chenodeoxycholovou, kyselinou dehydrocholovou, kyselinou cyklodeoxycholovou, cyklodextriny a podobně, které jsou použity v množství od přibližně 0,2 do 15% hmotnostních, výhodně od přibližně 0,5 do 4 % hmotnostních, nejlépe v množství přibližně 2 % hmotnostní.
Dlouhodobé, například jednotýdenní až jednoroční, podávání sloučeniny podle předkládaného vynálezu jedinci může být provedeno jedním podáním systému s kontrolovaným uvolňováním, který obsahuje dostatečné množství aktivní složky pro uvedené období. Pro tento účel mohou být použity různé systémy s kontrolovaným uvolňováním, jako jsou monolitické nebo zásobníkové mikrokapsle, depotní implantáty, osmotické pumpy, vesikuly, liposomy, transdermální náplasti,
-9CZ 298701 B6 iontoforetické prostředky a, alternativně, injekční dávkové formy. Lokalizace do místa, kde je žádoucí uvolňování aktivní složky, je dalším rysem některých prostředků s kontrovaným uvolňováním, který může být výhodný při léčbě některých onemocnění.
Příklady provedení vynálezu
Referenční příklad
Příprava tablet
Následující složky se důkladně promísí a stlačí se do tablet s jednou rýhou.
Složka | mg/tabletu |
Sloučenina podle předkládaného vynálezu Kukuřičný škrob Kroskarmellosa sodná | 400 50 25 |
Laktosa Stearan hořečnatý | 120 5 |
Příprava kapslí
Následující složky se důkladně promísí a vloží se do kapslí z tuhé želatiny.
Složka | mg/kapsli |
Sloučenina podle předkládaného vynálezu Laktosa, sušená rozprašováním Stearan hořečnatý | 200 148 2 |
Příprava suspenze
Následující složky se důkladně promísí za vzniku prostředku pro orální podání
- 10CZ 298701 B6
Složka
Množství
Sloučenina podle předkládaného vynálezu | 1,0 g |
Kyselina fumarová | 0,5 g |
Chlorid sodný | 2,0 g |
Methylparaben | 0,15 g |
Propylparaben | 0,05 g |
Granulovaný cukr | 25,5 g |
Sorbitol (70% roztok) | 12,85 g |
Veegum K (Vanderbilt Co.) | 1,0 g |
Chutová korigens | 0,135 ml |
Barviva | 0,5 mg |
Destilovaná voda q.s. | 100 ml |
Prostředek pro injekční podání
Následující složky se důkladně promísí za vzniku prostředku pro injekční podání.
Složka
Množství
Sloučenina podle předkládaného vynálezu Pufr tvořený octanem sodným, 0,4 M HC1 (IN) nebo NaOH (IN) q.s
Voda (destilovaná, sterilní) q.s
0,2 g 2,0 ml vhodné pH 20 ml
Prostředky pro nasální podání
Následující složky se důkladně promísí za vzniku prostředku pro nasální podání.
Složka Množství
Analog PTHrP | 20 | mg/ml |
Kyselina citrónová | 0,2 | mg/ml |
Citrát sodný | 2,6 | mg/ml |
Benzalkoniumchlorid | 0,2 | mg/ml |
Sorbitol | 35 | mg/ml |
Taurocholat nebo glykocholat sodný | 10 | mg/ml |
- 11 CZ 298701 B6
Příklad 1: Hojení segmentovaných fraktur pomocí analogů PTHrP
Modifikovaný krysí model segmentálního femorálního defektu byl použit pro demonstrování toho, že analogy PTHrP usnadňují hojení kosti a zlomenin (T.A. Einhom et al., J. Bone Joint, 66: 274-279 (1984)).
Dospělí samci Sprague-Dawley krys o hmotnosti přibližně 300 g byli krmeni Laboratory Rodent Diet 5001 (PMI Feeds, St. Louis, MO, USA) a vodou podle potřeby. Před chirurgickým zákroío kem byla zvířata uvedena do anestesie i.p. injekcí ketaminu (80 mg/kg) a xylazinu (5 mg/kg). Pro profylaxi infekce byla intramuskulámě podána jedna dávka prokain-penicilinu.
Byl použit laterální přístup k femuru a předvrtaná dlaha z polyethylenu s vysokou hustotou byla fixována podél předního kortexu femuru. Během toho postupu byl oškrábán periost. Ve střední části těla femuru byl vytvořen segmentální defekt nekritické velikosti 1 mm. Rána byla uzavřena nylonem a chronickým stehem.
Pooperaěně byla zvířata umístěna v boxech se 48-hodinovým pooperaěním přístupem ke krmným peletám. Zvířata byla kontrolována alespoň jednou denně a všechna zvířata vykazující jaké20 koliv známky onemocnění byla vyšetřena a byla jim podána vhodná terapie, pokud to bylo vhodné.
Krysy byly rozděleny do skupin uvedených v tabulce 1 a denně od pooperačního dne 1 jim bylo podkožně podáváno buď vehikulem (fyziologický roztok), nebo analog PTHrP podle předkláda25 ného vynálezu. Zvířata byla usmrcena v 6 týdnech a byla porovnávána radiograficky.
Krysy pod sedací byly uloženy v poloze na břiše se zevně rotovanými zadními končetinami.
Sériové radiografické snímky každého femuru (postiženého femuru a kontralaterálního femuru) byly provedeny každý týden od týdnu 1 po operaci. Pro kalibraci byl na každém snímku použit hliníkový fantom se známou hustotou. Každý snímek byl umístěn na prosvěcovací desku a byl vyfotografován za použití DSC 420 digitální Kodak kamery. Tyto snímky byly přeneseny do Gateway 2000 IBM kompatibilního počítače a digitalizovány za použití softwaru pro analýzu snímků (Sigma ScanR). Hranice defektu byly označeny a průměrná hustota plochy osteotomie byla měřena u léčených zvířat vzhledem ke kontrolním zvířatům. Obr. 1 ukazuje zvýšení hustoty kosti v defektu u léčených zvířat vzhledem ke kontrolním zvířatům v týdenních intervalech během prvních pěti týdnů terapie. Průměrná hustota kosti v defektu byla srovnávána také s průměrnou hustotou kontralaterálního femuru pro každý týden. Obr. 2 ukazuje poměr radiografické hustoty po 6 týdnech. Srovnání těchto kostních hustot ukazuje, že analogy PTHrP mají hojivé účinky na kost. Po utracení (6. týden) byly femury (pokusný a kontralaterální) vyjmuty bez měkkých tkání. Byly provedeny vysoce citlivé radiografy femurů v laterální rovině. Osteotomie byla považována za srostlou, když byla prokázána kontinuita kosti femuru ve více než 25 % průřezu defektu. Srovnání femurů od léčených zvířat s femury od neléčených zvířat ukázalo, že analogy PTHrP akcelerují hojení kosti a zlomeniny. Obr. 3 ukazuje representativní radiografické snímky od kontrolního (obr. 1A) a léčeného (obr. 1B) zvířete.
- 12CZ 298701 B6
Tabulka 1
Skupina | Sloučenina | Způsob podání | Počet zvířat | Utracení |
1 | kontrola | podkožní | 10 | 6.týden |
2 | PTHrP analog B | podkožní | 10 | 6.týden |
3 | PTHrP analog C | podkožní | 10 | 6.týden |
Příklad 2: Hojení kosti v modelu uzavřené zlomeniny za použití analogů PTHrP
Použitý model uzavřené zlomeniny je Bonnarens/Eihomův model. (F. Bonnarens and T.A. ío Einhom, J. Orthopaedic Research, 2: 97-101 (1984)). Byly použity stejné krysy jako v příkladu
1. V tomto modeluje intramedulámí hřeb umístěn retrográdně do distálního ferumu za použití mediálního parapatelámího přístupu. Artrotomie je potom uzavřena neresorbovatelnými stehy a intramedulámí hřeb je umístěn do správné lokalizace. Potom je trojbodovou svorkou vytvořena uzavřená transversální zlomenina. Zvířata jsou sledována a je provedeno stejné radiografické snímkování, jako v příkladu 1. Analogy PTHrP akcelerují hojení kostí a zlomenin v tomto modelu u léčených zvířat vzhledem ke kontrolním zvířatům.
Příklad 3: Intramembranozní hojení kosti za použití analogů PTHrP
Králíci byly uvedeni do celkové anestesie a byl proveden chirurgický zákrok způsobující čtyři povrchové defekty, jeden na každém distálním femuru a jeden na každé proximální tibii. Byla provedena posterolaterální chirurgická incise velikosti přibližně 3 cm, pro obnažení distálního laterálního kondylu femoru. Kost proxímálně ke kolennímu kloubu byla subperiostálně obnažena a byla vypláchnuta fyziologickým roztokem. Hluboké tkáně byly uzavřeny 3-0 chronickým stehem a subticulámí vrstva byla uzavřena 3-0 nylonovým stehem a třemi až čtyřmi jednotlivými ocelovými stehy. Byla provedena druhá 3 cm incise na mediální straně proximální tibie a v proximální tibii byla na její mediální straně vyvrtána 5 mm díra. Rána byla uzavřena způsobem popsaným výše. Celý postup byl opakován na kontralaterální končetině.
Zásobního roztoku analogu C PTHrP (MAP|_l0)22 31His26hPTHrP (1-34)NH2 a analogu D PTHrP, (ΜΑΡμ,ο)22 31hPTHrP (1-34)NH2 v koncentraci 800 pg/ml byly připraveny sterilní filtrací přes 0,22 mikronový filtr a ředěním ve vehikulu buď na koncentraci 20 pg/ml, nebo na koncentraci 100 pg/ml tělesně před podáním. Vehikulem byl 30 mg/ml manitol, 30 mg/ml sacharosa,
0,12 mg/ml TweenR80, 0,17 mg/ml kyselina octová a 2,33 mg/ml trihydratu octanu sodného.
Analogy PTHrP v dávce 2 pg/kg/den nebo 10 pg/kg/den byly podávány denně podkožní injekcí zvířatům po chirurgickém zákroku.
Zvířata byla rentgenována jednou týdně po dobu trvání studie. Densitometrická měření byla pro40 vedena za použití transluminačního skeneru a MetaMorph™ (Universal Imaging, West Chester, PA) softwaru. Snímky dolních končetin byly provedeny ve vnitřní a zemní rotaci v dny 10 a 21 po operaci. Zvířata byla utracena v den 30 po operaci. Na konci studie byla zvířatům podána nadměrná dávka pentobarbitalu, byly odebrán tkáně z levého a pravého femuru a tibii a byly analyzovány rentgenologicky a histologicky.
Zvířata léčené analogy C a D PTHrP měla akcelerovanou tvorbu intramembranosní kosti ve srovnání se zvířaty léčenými vehikulem. Výsledky pro PTHrP analog D jsou uvedeny na obr. 4A
- 13CZ 298701 B6 a 4B pro femur a tibii, v příslušném pořadí. V den 21 nebylo pozorováno kompletní vyhojení femorálních nebo tibiálních defektů u žádného z kontrolních zvířat, zatímco 40% femorálních a tibiálních defektů u zvířat, jimž byly podávány nízké dávky analogu, bylo zhojeno. V tu samou dobu bylo zhojeno 75 % tibiálních defektů a 50 % fenorálních defektů u zvířat, jimž byly podá5 vány vysoké dávky analogu. Po utracení potvrdila radiografická analýza vzorků zlepšení hojení u zvířat léčených analogem PTHrP, kde bylo ve skupině s vysokou dávkou 85 % tibiálních defektů vyplněno mineralizovanou tkání, zatímco méně než 10 % tibiálních defektů u kontrolních zvířat bylo při utracení vyplněno mineralizovanou tkání (p < 0,01). Podobně, bylo zjištěno signifikantně vyšší procento vyplnění femorálních defektů ve skupině léčené PTHrP než v kontrolní skupině ío (p<0,01).
Příklad 4: Zlepšení hojení kosti v modelu unární osteotomie
Cílem tohoto pokusu bylo prokázat, že analogy PTHrP mohou zvyšovat biomechanickou pevnost (Část I) a kinetiku hojení (část II) v souvislosti se systémovou terapií kortikosteroidy v králičím modelu osteotomie.
Ve všech pokusech byly použity dospělí samci New Zealand White králíků. V části I bylo 10 králíků rozděleno do dvou stejných skupin a v části II bylo 20 králíků rozděleno do dvou stejných skupin. Bilaterálně u každého králíka byly vytvořeny defekty podkritické velikosti (1 mm). Po dobu 2 měsíců před chirurgickým výkonem do 6 týdnů po operaci byla všem králíkům podávána denně podkožní injekce buď prednisonu (0,15 mg/kg) ve sterilní vodě (pokusná skupina), nebo sterilního fyziologického roztoku (kontrolní skupina). Od prvního dne o operaci byly králíkům pokusné skupiny denně podávány podkožní injekce analogu D PTHrP (0,01 mg/kg), zatímco králíkům kontrolní skupiny byly podávány injekce normálního fyziologického roztoku. V části I byla zvířata utracena 6 týdnů po osteomii. V části II byla zvířata utracena po dosažení rentgenologického srůstu bilaterálně, nebo v případě, že nedošlo ke srůstu, 10 týdnů po operaci.
V obou částech pokusu byla radiografická intenzita a plocha hojení analyzovány každý druhý týden, s prvním hodnocením ve 2. týdnu (část I) nebo 4. týdnu (část II) po operaci. Byly provedeny sériové snímky předních končetin, které byly digitalizovány a kontrolní plocha byla analyzovány za použití softwaru pro analýzu snímků (Sigma Scan Pro). Fotodensitometrie byla použita pro kvantifikaci obsahu minerálů v nově vytvořené kosti v místě osteotomie a pro hodnocení tvorby svalku. Po utracení byly provedeny faxitronové snímky s vysokou rozlišovací schopností na obě přední končetiny v anteroposteriomí a laterální rovině, které umožnily analýzu rozměrů a velikosti svalku v místě zlomeniny.
Výsledky - část I
U devíti z desíti končetin léčených analogem PTHrP D došlo ke srůstu během 6 týdnů, zatímco ve skupině léčené vehikulem došlo ke srůstu pouze dvou z deseti končetin. Tyto výsledky jsou uvedeny na obr. 5. V šesti týdnech jak anterioposteriomí, tak laterální faxitronové vyšetření ukázaly významně vyšší intenzity míst osteotomie u léčených končetin vzhledem k neléčeným.
Podobně, intenzita proximálních a distálních ulnámích diafyz byla statisticky významně vyšší u léčených končetin. Laterálně byla intenzita externích svalků také vyšší u léčených končetin. Při biomechanickém vyšetření byla torsní pevnost léčených končetin statisticky významně vyšší než pevnost kontrolních končetin, jak ve smyslu tuhosti, tak ve smyslu kroutivého momentu.
Výsledky - část II
Ve 4 týdnech byla u léčených končetin prokázána vyšší radiografická intenzita v místě osteotomie, zevních svalků a ulnámích diafyz, než u kontrolních končetin (p < 0,01). Sečtené plochy svalků léčených končetin byly vyšší (p < 0,05) a byl naznačený trend ukazující, že místo osteo55 tomie mělo menší velikost. V 6 týdnech ukázalo radiografické vyšetření in vivo tendenci k vyšší
- 14CZ 298701 B6 intenzitě v místě osteotomie u léčených končetin vzhledem ke kontrolním končetinám, ačkoliv nebyly prokázány rozdíly v intenzitě nebo ploše svalku. Radiograficky byly všechny končetiny léčené analogem PTHrP srostlé a všechna tato zvířata byla utracena v 6. týdnu. V 8. týdnu došlo ke srůstu čtyř dalších končetin (dvě zvířata) podle radiografického vyšetření a tato zvířata byla utracena. V 10. týdnu byla utracena ostatní zvířata, protože jejich končetiny nejevily tendenci dalšího hojení podle radiografického vyšetření během po sledních 4 týdnů a proto byly klasifikovány jako nesrostlé. U končetin léčených analogem PTHrP byla prokázána vyšší radiografická intenzita v místě osteotomie (p < 0,05), stejně jako v ulnámích diafýzách a oblasti svalku. Plocha osteotomie byla statisticky významně menší u končetin léčených analogem PTHrP než u končetin ío léčených vehikulem. Proto v tomto modelu hojení zpomaleného kortikosteroidy vede léčba analogem PTHrP ke kontrolnímu zhojení během 6 týdnů, zatímco u 75 % neléčených končetin nedošlo ke zhojení během 10 týdnů.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY20 1. Použití polypeptidového analogu peptidu příbuzného parathyroidálnímu hormonu (PTHrP) a jeho solí, kde aminokyselinové zbytky 22-31 uvedeného analogu PTHrP tvoří amfipatickou ašrouboviciGlu Leu Leu Glu Xaa Leu Leu Glu Lys Leu25 kde Xaa je aminokyselinový zbytek s pozitivním nábojem, pro přípravu léku pro hojení kostí a reparaci zlomenin.
- 2. Použití podle nároku 1, kde lék má formu vhodnou pro nasální podávání.30
- 3. Použití podle nároku 1, kde lék dále obsahuje do místa zlomeniny lokálně aplikovatelné druhé činidlo pro hojení kostí.
- 4. Použití podle nároku 1, kde zlomenina je v intramembranosní kosti.35 5. Použití podle nároku 1, kde analog PTHrP je ve formě systemického léčiva.6. Použití podle nároku 1, kde Xaa je lysin nebo histidin.7. Použití podle nároku 6, kde analogem PTHrP je:
Ala Val ser Glu His Gin Leu Leu His Asp Lys Gly Lys Ser Ile Gin Asp Leu His Leu Arg Arg Arg Glu Leu Leu Glu Lys nebo Leu Leu Glu Lys Thr Ala nh2 (SEQ ID NO: 3); Ala Val Ser Glu His Gin Leu Leu His Asp Lys Gly Lys Ser Ile Gin Asp Leu Arg Arg Arg Glu Leu Leu Glu His Leu Leu Glu Lys Leu His Thr Ala nh2 (SEQ ID NO: 4). 8. Použití podle nároku 1, kde analog PTHrP má alespoň dva aminokyselinové zbytky spojené navzájem prostřednictvím svých vedlejších řetězců.- 15CZ 298701 B69. Použití podle nároku 8, kde spojené aminokyselinové zbytky jsou v pozicích 13 a 17 nebo v pozicích 26 a 30. - 5 10. Použití podle nároku 9, kde aminokyselinovým zbytkem v pozici 17 je kyselina asparagová.11. Použití podle nároku 10, kde analogy PTHrP jsou:Ala Val Ser Glu His Gin Leu Leu His Asp Lys GlyΓ ILys Ser Ile Gin Asp Leu Arg Arg Arg Glu Leu Leu Glu Lys Leu Leu Glu Lys Leu His Thr hSerlac (SEQ ID NO: 5);neboAla Val Ser Glu His Gin Leu Leu His Asp Lys GlyLys Ser Ile Gin Asp Leu Arg Arg Arg Glu Leu Leu Glu Lys Leu Leu Glu Lys Leu His Thr Ala MH2 (SEQ ID NO: 6).12. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde analogem PTHrP je N-terminálně zkrácená sekvence o 30 až 50 aminokyselinách, která je popřípadě substituovaná v pozicích 5, 13, 17, 19, 26, 30, 32 a/nebo 34.-16CZ 298701 B613. Použití podle nároku 12, kde analogem PTHrP je:
Ala Gin Leu Val Ser Asp Leu Glu Arg Ala Ile Gin Leu Leu His Asp Lys Gly Lys Ser Ile Arg Arg Glu Leu Leu Glu Lys Leu Leu Glu Lys His Thr nh2 (SEQ ID NO: 7)? Ala Val Ser Glu Ile Gin Leu Leu His Asp Lys Gly Lys Ser Ile Gin Asp Leu Ala Arg Arg Glu Leu Leu Glu Lys Leu Leu Glu Lys Leu His Thr Ala nh2 (SEQ ID NO: 8); Ala Val Ser Glu Ile Gin Leu Leu His Asp Lys Gly Lys Ser Ile Gin Asp Leu Ala Arg Arg Glu Leu Leu Glu Lys Leu Leu Glu Lys Leu Pro nh2 (SEQ ID NO: 9); Ala Val Ser Glu His Gin Leu Leu His Asp Lys Gly Lys Ser Ile Gin Asp Leu Arg Arg Arg Glu Leu Leu Glu Lys Leu Leu Glu Lys Leu His Thr D-Orn laktam (SEQ ID NO: : 10); Ala Val Ser Glu His Gin Leu Leu His Asp Lys Gly Lys Ser Ile Gin Asp Leu Arg Arg Arg Glu Leu Leu Glu Lys Leu Leu Glu Lys Leu His Thr A2bu laktam (SEQ ID NO: 11);neboAla Val Ser Glu His Gin Leu Leu His Asp Lys Gly Lys Ser Ile Gin Asp Leu Arg Arg Arg Glu Leu Leu Glu Lys Leu Leu Glu Lys Leu His Thr hSer Thr His Ile Gin NH2 (SEQ ID NO: 12).
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US5832497P | 1997-09-09 | 1997-09-09 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2000862A3 CZ2000862A3 (cs) | 2000-09-13 |
CZ298701B6 true CZ298701B6 (cs) | 2007-12-27 |
Family
ID=22016113
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20000862A CZ298701B6 (cs) | 1997-09-09 | 1998-09-02 | Lécivo pro hojení kostí a reparaci zlomenin |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6583114B2 (cs) |
EP (1) | EP1005359B1 (cs) |
JP (1) | JP2002509854A (cs) |
KR (1) | KR100679778B1 (cs) |
CN (1) | CN1210059C (cs) |
AR (1) | AR015435A1 (cs) |
AT (1) | ATE297754T1 (cs) |
AU (1) | AU752925B2 (cs) |
BR (1) | BR9812068A (cs) |
CA (1) | CA2302255C (cs) |
CO (1) | CO4890856A1 (cs) |
CZ (1) | CZ298701B6 (cs) |
DE (1) | DE69830591T2 (cs) |
ES (1) | ES2244090T3 (cs) |
HK (1) | HK1030753A1 (cs) |
HR (1) | HRP20000109A2 (cs) |
HU (1) | HU226866B1 (cs) |
IL (2) | IL134719A0 (cs) |
MA (1) | MA26545A1 (cs) |
MY (1) | MY121291A (cs) |
NO (1) | NO323740B1 (cs) |
NZ (1) | NZ502970A (cs) |
PE (1) | PE117399A1 (cs) |
PL (1) | PL195703B1 (cs) |
RS (1) | RS49707B (cs) |
RU (1) | RU2224539C2 (cs) |
SA (1) | SA98190565B1 (cs) |
TR (1) | TR200000649T2 (cs) |
TW (1) | TW552139B (cs) |
UY (1) | UY25172A1 (cs) |
WO (1) | WO1999012561A2 (cs) |
ZA (1) | ZA988030B (cs) |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DZ2873A1 (fr) * | 1998-08-19 | 2003-12-15 | Lilly Co Eli | Procédé pour augmenter la dureté et la rigidité osseuse. |
EP1769804B1 (en) * | 1998-08-19 | 2012-09-19 | Eli Lilly And Company | hPTH(1-34) for use in preventing or reducing the incidence or severity of vertebral and / or non vertebral fracture in a male human |
EP1136076A1 (en) * | 1998-08-19 | 2001-09-26 | Eli Lilly And Company | Method of increasing bone toughness and stiffness and reducing fractures |
US20040033950A1 (en) | 2000-09-26 | 2004-02-19 | Hock Janet M. | Method of increasing bone toughness and stiffness and reducing fractures |
CA2245903A1 (en) * | 1998-09-28 | 2000-03-28 | Mcgill University | Use of pex in the treatment of metabolic bone diseases |
EP1159266B1 (en) | 1999-03-05 | 2004-11-03 | Duke University | C-16 unsaturated fp-selective prostaglandins analogs |
US20020172693A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-11-21 | Delong Michell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins |
US20020013294A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-01-31 | Delong Mitchell Anthony | Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives |
US6560487B1 (en) * | 2000-05-08 | 2003-05-06 | International Rehabilitative Sciences, Inc. | Electro-medical device for use with biologics |
US6675048B2 (en) * | 2000-05-08 | 2004-01-06 | International Rehabilitative Sciences, Inc. | Electro-medical device for use with biologics |
US6393328B1 (en) * | 2000-05-08 | 2002-05-21 | International Rehabilitative Sciences, Inc. | Multi-functional portable electro-medical device |
CA2472472A1 (en) | 2002-01-10 | 2003-07-24 | Osteotrophin Llc | Treatment of bone disorders with skeletal anabolic drugs |
WO2005041998A1 (en) | 2003-10-02 | 2005-05-12 | Ali Sadat M | Peptide for promoting healing of fractures |
MX2007004116A (es) * | 2004-10-08 | 2007-10-05 | Forbes Medi Tech Res Inc | Composiciones farmaceuticas de polipeptidos intestinales vasoactivos. |
AU2006315132A1 (en) * | 2005-11-10 | 2007-05-24 | Board Of Control Of Michigan Technological University | Black bear parathyroid hormone and methods of using black bear parathyroid hormone |
US20090022684A1 (en) * | 2006-05-09 | 2009-01-22 | Paul Morley | Methods for hematopoietic stimulation |
SG175580A1 (en) | 2006-10-03 | 2011-11-28 | Radius Health Inc | Method of drug delivery for bone anabolic protein |
US7803770B2 (en) * | 2006-10-03 | 2010-09-28 | Radius Health, Inc. | Method of treating osteoporosis comprising administration of PTHrP analog |
USRE49444E1 (en) | 2006-10-03 | 2023-03-07 | Radius Health, Inc. | Method of treating osteoporosis comprising administration of PTHrP analog |
EP1961765A1 (en) * | 2006-12-08 | 2008-08-27 | Zealand Pharma A/S | Truncated PTH peptides with a cyclic conformation |
JP5564167B2 (ja) * | 2008-05-22 | 2014-07-30 | 日本たばこ産業株式会社 | 苦味マスキング剤及び苦味低減方法 |
US8870876B2 (en) | 2009-02-13 | 2014-10-28 | Tarsus Medical Inc. | Methods and devices for treating hallux valgus |
WO2010111617A2 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Van Andel Research Institute | Parathyroid hormone peptides and parathyroid hormone-related protein peptides and methods of use |
US8277459B2 (en) | 2009-09-25 | 2012-10-02 | Tarsus Medical Inc. | Methods and devices for treating a structural bone and joint deformity |
EP2509996A1 (en) | 2009-12-07 | 2012-10-17 | Michigan Technological University | Black bear parathyroid hormone and methods of using black bear parathyroid hormone |
US8652141B2 (en) | 2010-01-21 | 2014-02-18 | Tarsus Medical Inc. | Methods and devices for treating hallux valgus |
US8696719B2 (en) | 2010-06-03 | 2014-04-15 | Tarsus Medical Inc. | Methods and devices for treating hallux valgus |
CN104146961B (zh) * | 2014-07-04 | 2018-02-27 | 深圳职业技术学院 | 一种薄膜蒸发法制备载细胞因子和骨蛋白微球的方法 |
BR112017023269A2 (pt) | 2015-04-29 | 2018-11-06 | Radius Pharmaceuticals Inc | métodos para tratamento de câncer |
WO2017007777A2 (en) * | 2015-07-06 | 2017-01-12 | Zhengxin Dong | NOVEL FORMULATIONS OF PTHrP ANALOGUE |
CA3020333A1 (en) | 2016-04-18 | 2017-10-26 | Radius Health, Inc. | Formulations of abaloparatide, transdermal patches thereof, and uses thereof |
US10385008B2 (en) | 2017-01-05 | 2019-08-20 | Radius Pharmaceuticals, Inc. | Polymorphic forms of RAD1901-2HCL |
US10996208B2 (en) | 2017-04-28 | 2021-05-04 | Radius Health, Inc. | Abaloparatide formulations and methods of testing, storing, modifying, and using same |
CN112423844A (zh) | 2018-07-04 | 2021-02-26 | 雷迪厄斯制药公司 | Rad1901-2hcl的多晶型形式 |
EP4027899A4 (en) * | 2019-09-12 | 2023-08-16 | Radius Health, Inc. | METHODS OF ENHANCING SPINE FUSION USING ABALOPARATIDE |
CN112646042A (zh) * | 2019-10-10 | 2021-04-13 | 陕西麦科奥特科技有限公司 | 活性多肽化合物 |
AU2022205801A1 (en) * | 2021-01-05 | 2023-07-13 | Radius Health, Inc. | Treatment of long bone fractures with abaloparatide |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3935738A1 (de) * | 1989-10-27 | 1991-05-08 | Forssmann Wolf Georg | Arzneimittel, enthaltend das humane parathormon-fragment (1-37) als aktiven wirkstoff |
US5589452A (en) * | 1992-07-14 | 1996-12-31 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Analogs of parathyroid hormone and parathyroid hormone related peptide: synthesis and use for the treatment of osteoporosis |
US5977070A (en) * | 1992-07-14 | 1999-11-02 | Piazza; Christin Teresa | Pharmaceutical compositions for the nasal delivery of compounds useful for the treatment of osteoporosis |
US5821225A (en) * | 1992-07-14 | 1998-10-13 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Method for the treatment of corticosteroid induced osteopenia comprising administration of modified PTH or PTHrp |
AU672790B2 (en) * | 1992-07-15 | 1996-10-17 | Novartis Ag | Variants of parathyroid hormone and its fragments |
WO1995002610A1 (en) * | 1993-07-13 | 1995-01-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Analogs of parathyroid hormone and parathyroid hormone related peptide: synthesis and use for the treatment of osteoporosis |
TW273513B (cs) * | 1993-10-27 | 1996-04-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | |
JPH08310965A (ja) * | 1995-05-16 | 1996-11-26 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 骨癒合促進剤 |
US5717062A (en) * | 1995-06-07 | 1998-02-10 | Beth Israel Hospital Association | Cyclic analogs of PTH and PTHrP |
US5955574A (en) * | 1995-07-13 | 1999-09-21 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A. | Analogs of parathyroid hormone |
US5723577A (en) * | 1995-07-13 | 1998-03-03 | Biomeasure Inc. | Analogs of parathyroid hormone |
-
1998
- 1998-09-02 CZ CZ20000862A patent/CZ298701B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-09-02 CA CA2302255A patent/CA2302255C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-02 DE DE69830591T patent/DE69830591T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-02 RS YUP-127/00A patent/RS49707B/sr unknown
- 1998-09-02 KR KR1020007002454A patent/KR100679778B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-09-02 CN CNB988089696A patent/CN1210059C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-02 AU AU97406/98A patent/AU752925B2/en not_active Expired
- 1998-09-02 ZA ZA988030A patent/ZA988030B/xx unknown
- 1998-09-02 HU HU0004560A patent/HU226866B1/hu unknown
- 1998-09-02 NZ NZ502970A patent/NZ502970A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-09-02 BR BR9812068-9A patent/BR9812068A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-09-02 RU RU2000109305/15A patent/RU2224539C2/ru active
- 1998-09-02 PL PL98339449A patent/PL195703B1/pl unknown
- 1998-09-02 ES ES98951341T patent/ES2244090T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-02 IL IL13471998A patent/IL134719A0/xx unknown
- 1998-09-02 TR TR2000/00649T patent/TR200000649T2/xx unknown
- 1998-09-02 JP JP2000510458A patent/JP2002509854A/ja active Pending
- 1998-09-02 AT AT98951341T patent/ATE297754T1/de active
- 1998-09-02 WO PCT/EP1998/005550 patent/WO1999012561A2/en active IP Right Grant
- 1998-09-02 EP EP98951341A patent/EP1005359B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-03 US US09/146,802 patent/US6583114B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-07 UY UY25172A patent/UY25172A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-09-07 TW TW087114825A patent/TW552139B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-09-07 PE PE1998000838A patent/PE117399A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-09-07 MY MYPI98004075A patent/MY121291A/en unknown
- 1998-09-07 CO CO98051174A patent/CO4890856A1/es unknown
- 1998-09-07 AR ARP980104456A patent/AR015435A1/es unknown
- 1998-09-08 MA MA25247A patent/MA26545A1/fr unknown
- 1998-09-21 SA SA98190565A patent/SA98190565B1/ar unknown
-
2000
- 2000-02-24 IL IL134719A patent/IL134719A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-02-29 HR HR20000109A patent/HRP20000109A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-03-08 NO NO20001195A patent/NO323740B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-12 HK HK01101739A patent/HK1030753A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100679778B1 (ko) | PTHrP 유사체를 사용하는 골절 치료법 | |
US20070099831A1 (en) | Parathyroid hormone analogues and methods of use | |
JP3053116B2 (ja) | 医薬組成物 | |
US20070270341A1 (en) | Parathyroid hormone analogues and methods of use | |
AU2003207512A1 (en) | Treatment of bone disorders with skeletal anabolic drugs | |
EP1214348A2 (en) | Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis | |
US20080176787A1 (en) | Parathyroid hormone analogues and methods of use | |
US20090010940A1 (en) | Parathyroid Hormone Analogues and Methods of Use | |
CA2659846A1 (en) | Parathyroid hormone analogues and methods of use | |
WO2006033912A2 (en) | Treatment of bone disorders with skeletal anabolic drugs | |
MXPA00002295A (en) | FRACTURE HEALING USING PTHrP ANALOGS | |
US20090042774A1 (en) | Parathyroid hormone analogues and methods of use |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180902 |