CZ297098B6 - Prípravek pro kontrolované uvolnování úcinných látek v gastrointestinálním traktu a zpusob jeho výroby - Google Patents

Prípravek pro kontrolované uvolnování úcinných látek v gastrointestinálním traktu a zpusob jeho výroby Download PDF

Info

Publication number
CZ297098B6
CZ297098B6 CZ0249599A CZ249599A CZ297098B6 CZ 297098 B6 CZ297098 B6 CZ 297098B6 CZ 0249599 A CZ0249599 A CZ 0249599A CZ 249599 A CZ249599 A CZ 249599A CZ 297098 B6 CZ297098 B6 CZ 297098B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
treatment
gastric juice
multiparticulate
active substance
composition according
Prior art date
Application number
CZ0249599A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ249599A3 (cs
Inventor
Asmussen@Bodo
Cremer@Karsten
Hoffmann@Hans-Rainer
Ludwig@Karin
Roreger@Michael
Original Assignee
Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh filed Critical Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh
Publication of CZ249599A3 publication Critical patent/CZ249599A3/cs
Publication of CZ297098B6 publication Critical patent/CZ297098B6/cs

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61DVETERINARY INSTRUMENTS, IMPLEMENTS, TOOLS, OR METHODS
    • A61D7/00Devices or methods for introducing solid, liquid, or gaseous remedies or other materials into or onto the bodies of animals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0065Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/009Sachets, pouches characterised by the material or function of the envelope
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61MDEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M31/00Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body
    • A61M31/002Devices for releasing a drug at a continuous and controlled rate for a prolonged period of time
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04Anorexiants; Antiobesity agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Prípravek pro kontrolované uvolnování úcinných látek v gastrointestinálním traktu, s prodluzovanou pasází vrátníkem, s komponentou expandující pri kontaktu se zaludecní stávou, který je obklopen polymerním obalem prostupným pro zaludecní stávu a úcinné látky, pricemz nejméne jedna úcinná látka je ve forme multipartikulární úpravy, která predává úcinnou látku retardovane do zaludecní stávy. Vícestupnový zpusob výroby prípravku spocívá v tom, ze - se pripraví pásový materiál k vytvorení polymerního obalu a privádí se tak, ze se vedle sebe nebo nad sebou nacházejí dve vrstvy pásového materiálu,- vrstvy pásového materiálu, nacházející se vedlesebe nebo nad sebou, se zataví tak, ze se vytvoríoddelené, ne zcela zatavené oddíly pro naplnení multipartikulární úpravou, - do oddílu se dávkují multipartikulární úpravy, - oddíly se uzavrou zatavením, - vysekáním nebo vyríznutím se získají prípravky a po ohnutí, sbalení nebo stlacení se naplní do tvrdých zelatinových kapslí. Pouzití prípravku je vhodné pro lécení nemocí zaludku, rovnez ke snizování chuti k jídlu a/nebo pocitu hladu.

Description

Přípravek pro kontrolované uvolňování účinných látek v gastrointestinálním traktu a způsob jeho výroby
Oblast techniky
Vynález se týká přípravku pro kontrolované uvolňování účinných látek v gastrointestinálním traktu, s prodlužovanou pasáží vrátníkem a s komponentou expandující při kontaktu se žaludeční šťávou, který je obklopen polymemím obalem prostupným pro žaludeční šťávu a účinné látky. 10 Vynález se zejména týká přípravku, u něhož reverzibilní expanzí jedné, v něm obsažené komponenty, dojde při kontaktu se žaludeční šťávou k roztažení, které prodlouží průchod vrátníkem a tím vede k prodloužené době prodlevy v žaludku.
Dosavadní stav techniky
V patentu US č. 4 207 890 se popisuje přípravek ke kontrolovanému uvolňování účinných látek, který svojí expanzí dosáhne lokální retence v žaludku a tím v něm má prodlouženou dobu prodlevy. Přípravek vykazuje (a) polymemí obal, který před aplikací kolabuje. Polymemí obal sám 20 nemá žádné otvory a je tvořen materiálem, který není prakticky hydrolyzovatelný, ale je propustný pro tělesné kapaliny a účinné látky. Přípravek vykazuje vedle toho (b) element, který stupňuje uvolňování účinné látky. Tímto elementem může podle nároku 2 být samotný polymemí obal. Jako další element (c) má přípravek komponentu expandující při styku s tělesnými kapalinami.
Výrazné problémy aplikační formy však zůstávají neřešeny. Patentový spis zejména nepodává žádný konkrétní odkaz na přípravu účinné látky, nebo jejího vnesení do přípravku. V popisu vynálezu (sloupec 5 nahoře) se navrhuje zatavit účinnou látku do malého váčku, který může být zase vložen do kapsle předtím, než se do přípravku zapracuje.
Takové řešení je zatíženo závažnými nevýhodami. Vzhledem ke skutečnosti, že celý přípravek musí být dimenzován tak, aby mohl být ještě aplikován orálně, bylo by sotva možné umísťovat do něj expandovatelný element a kapsli, která by obsahovala váček s účinnou látkou. S velkými obtížemi by také byla spojena průmyslová výroba, plnění a zatavování tak malého váčku, stejně jako jeho umísťování do malé kapsle.
Z EP 0 307 904 AI je dále známa velmi speciální úprava gastroretentivního přípravku s expandující komponentou (a), která obsahuje účinnou látku, a k jejíž expanzi dochází vývojem CO2. Dále je opatřen polymemím obalem (b) z polyvinylalkoholu ve formě sáčku, jakož i dodatečným, v žaludeční šťávě se rozpadajícím obalem, např. kapslí.
Také EP 307 904 neposkytuje žádné vhodné řešení pro vnášení účinné látky. Podle příkladů provedení se prášek účinné látky vnáší do obalu z polyvinylalkoholu ručně. Zvlášť je nevýhodné, že se spolu kombinuje účinná látka a alkalický vyvíječ CO2, ačkoliv je známo, že mnohé účinné látky jsou inkompatibilní s alkalickými pomocnými látkami, k nimž dokonce některé, v patentovém spise označované jako upřednostňované (např. ASS), patří.
Jak EP 307 904 AI, tak i US 4 207 890 postrádají odkazy na to, jak, nezávisle na permeabilitě předpokládaného polymemího obalu, regulovat rychlost uvolňování, což je zejména důležité tehdy, když má být po delší dobu podávána rychle permeující účinná látka.
Podstata vynálezu
Proto je úkolem předkládaného vynálezu vytvořit gastroretentivní lékovou formu s výhodami 55 expandovatelného přípravku podle US 4 207 890, která však, nezávisle na vlastnostech polymer-1 CZ 297098 B6 ního obalu zajišťujícího neporušenost, představuje zlepšení z hlediska techniky zhotovení, stability účinné látky a řízení rychlosti uvolňování účinné látky.
Tento úkol je v nejobecnější formě řešen přípravkem pro kontrolované uvolňování účinných látek 5 v gastrointestinálním traktu, s prodlužovanou pasáží vrátníkem a s komponentou expandující při kontaktu se žaludeční šťávou, který je obklopen polymemím obalem prostupným pro žaludeční šťávu a účinné látky, a který obsahuje nejméně jednu účinnou látku ve formě multipartikulámí úpravy, která retardované předává účinnou látku do žaludeční šťávy. Zvláštnosti vynálezu vyplývají z patentových nároků a následujícího popisu.
Přípravek podle vynálezu poskytuje možnost regulovat rychlost uvolňování účinné látky resp. účinných látek druhem a složením multipartikulámí úpravy relativně nezávisle na permeabilitě polymemího obalu. Polymemí obal může být optimalizován také pokud se týká jiných důležitých vlastností jako pevnosti, schopnosti pro zatavování, flexibility a permeability pro žaludeční šťávu 15 a nemusí být v první řadě zaměřen na kontrolu rychlosti uvolňování. Tak například může být použit stejný polymemí obal pro rozličné produkty s různými účinnými látkami resp. s rozdílnými multiparkulámími úpravami účinných látek. Rovněž tak je usnadněno kombinované podávání dvou účinných látek s rozdílnými permeabilitami prostřednictvím jednoho přípravku tím, že se od každé účinné látky dá do téhož přípravku multipartikulámí směs s příslušným profilem 20 uvolňování.
Možnost řízení rychlosti uvolňování v široké míře nezávislá na polymemím obalu má význam zejména proto, že na tentýž obal resp. membránu musí být kladen takový požadavek, aby při kontaktu s žaludeční šťávou velmi rychle přijímal vodu resp. umožnil difundování vody, která 25 musí v krátkém čase vést k aktivizaci expanzního mechanismu přípravku. Co možná rychlé přijetí a difúze vody přichází však spolu se zvlášť vysokou hydrofilitou a zpravidla s rychlou difúzí rozpuštěných substancí, tedy vlastnostmi, které možná stojí proti regulaci uvolňování účinné látky membránou po dobu hodin. Naopak polymemí membrány, které rozpuštěné účinné látky jenom pomalu uvolňují, nevpouští dostatečně rychle vodu do přípravku, takže u přípravku 30 s takovou membránou hrozí nebezpečí, že projde vrátníkem předtím, než mohl být aktivován jeho expanzní mechanismus. Multipartikulámí úprava s kontrolovaným uvolňováním účinné látky tudíž dovoluje zvláště výhodnou a mnohostrannou možnost forem pro expandující gastroretentivní systémy.
Výhoda lepší kontroly rychlosti uvolňování je u přípravku podle vynálezu kombinována s výhodou lepšího vnášení účinné látky při zhotovení a lepšího regulování přípravku po vnesení účinné látky. Tak je zajištěna zejména možnost svinování, přehýbání nebo stlačování přípravku za účelem vnášení do tvrdých želatinových kapslí. Výhodné je rovněž prostorové oddělení účinné látky a expanzi podporujících vyháněčů v přípravku, protože zmenšuje nebezpečí inkompatibilit.
Ve smyslu tohoto vynálezu zahrnuje pojem multipartikulámí úpravy, která retardované odevzdává účinnou látku do žaludeční šťávy, všechny multipartikulámí retardační formy ve farmaceutic—-kéteehnologii známé. Přitom se jedná o formy úprav, u kterých právě značný počet částic určuje jednotku dávky účinné látky a u kterých je retardační mechanismus v souvislosti se skladbou 45 anebo formulací jednotlivých částic. Úpravy tohoto druhu mohou mít například formu pelet, prášků, granulátu, mikrokapslí, nanočástic atd. s velikostí částic pod 3 mm v průměru, výhodné jsou částice až do průměru 2 mm. Zpožďování uvolňování účinné látky může být dosaženo obalem jednotlivé částice polymemím filmem nebo tukovou či voskovou substancí, anebo uložením účinné látky ve vhodném nosném materiálu, 'kteiý se v žaludeční šťávě rychle neroz50 padá. Vhodné nosné materiály proto zpravidla obsahují pomocné látky, které jsou lipofílní a těžko a/nebo pomalu rozpustné.
Jako u jiných aplikačních forem s kontrolovaným uvolňováním účinné látky může být vyžadováno dosáhnout rychlého působení části účinné látky jako iniciační dávky a zbylou část účinné 55 látky podávat kontrolované pro udržování působení po delší dobu. Podle vynálezu lze toho
-2CZ 297098 B6 dosáhnout tak, že podíl účinné látky, který má sloužit jako iniciační dávka, je v přípravku jako rychle se uvolňující úprava, přičemž rychle se uvolňující úprava musí být k dispozici jako multipartikulámí, aby bylo zajištěno neproblematické zacházení a další zpracovávání přípravku. V nejjednodušším případě může rychle se uvolňující úprava ve smyslu vynálezu představovat čistou 5 účinnou látku jako prášek. Často však může být nezbytné zformovat a nasadit úpravu za použití obvyklých farmaceutických pomocných látek jako smáčedel, pojiv, prostředků regulujících fluidizaci, urychlovačů rozpadu atd.
I Aby se přípravek podle vynálezu dal pacienty lépe a příjemněji polykat, je účelné, aby byl k mání v dalším obalu, který se v žaludeční šťávě rychle rozpadá. Podle vynálezu je pro tento účel preferována tvrdá želatinová kapsle, což ale nevylučuje použití jiných obalů např. škrobových kapslí.
Jako expanzní mechanismus expandovatelné komponenty přípravku je preferován vývoj plynu při kontaktu s žaludeční šťávou. Třebaže by se z fyziologického hlediska hodily různé plyny, 15 mezi nimi např. také dusík, rajský plyn, methan a jiné plyny, je dávána přednost zejména expanzi s oxidem uhličitým, protože ten se dá lehce a v relativně velkém množství uvolňovat z nezávad-__ ných vyháněčů. Jako substance, ze kterých může být uvolňován oxid uhličitý, se principiálně hodí rozličné uhličitany a hydrogenuhličitany, pro dobrou snášenlivost a pro vysoký výtěžek je podle vynálezu preferován hydrogenuhličitan např. hydrogenuhličitan sodný. Může být přitom rozhodováno, zda samotné uvolňování oxidu uhličitého má probíhat reakcí hydrogenuhličitanu nebo uhličitanu s žaludeční šťávou, nebo zda samotný vyháněč má obsahovat kyselou složku, která může ovlivnit vývoj plynu již při styku s vodou.
Ze stejných důvodů jak uvedeno shora pro úpravu účinné látky, existuje podle vynálezu v multipartikulámí úpravě také vyháněč. I zde může být nezbytné nasazovat jako retardující úpravu část vyháněče nebo celkové množství buď jako takové, jehož jednotlivé částice mají obal regulující uvolňování plynu nebo obsahují v lipofilním těžko nebo pomalu rozpustném či pomalu erodujícím materiálu matricovým způsobem uloženou substanci, která při kontaktu s žaludeční šťávou vyvíjí plyn. Při regulaci uvolňování oxidu uhličitého se mohou uplatňovat stejné gale30 nické principy a pomocné látky, jaké jsou používány k retardaci uvolňování účinné látky. Pro rychlou expanzi po styku s žaludeční šťávou může přípravek obsahovat úpravu vyháněče s rychlým uvolňováním oxidu uhličitého. V nejjednodušším případě tvoří rychle uvolňující úpravu substance, která při reakci s žaludeční šťávou uvolňuje oxid uhličitý. V jiných případech se jedná o úpravu formulovanou za použití obvyklých farmaceutických pomocných látek.
Polymemí obal přípravku je vytvořen z materiálu na bázi hydrofilního polymeru. Hydrofílita polymeru musí dostačovat, aby umožňovala přijímání vody, jakož i difúzi vody a rozpuštěných látek. Pro funkci přípravku je současně nezbytné, aby polymemí obal resp. polymemí membrána byla nerozpustná v žaludeční šťávě při tělesné teplotě a také při teplotách až do asi 40 °C. Mnohé 40 polymery s dostatečnou hydrofilitou jsou k tomu nevhodné, protože jsou za daných podmínek úplně rozpustné. Vhodné jsou mezi jiným takové polymery, které jsou sice vzhledem k velkému počtu odpovídajících funkčních skupin hydrofílní, současně však vykazují krystalinickou, čás—í— tečně krystalickou nebo zesíťovanou strukturu, jako napříklád různé polyurethany nebo vysoce hydrolyzované polyvinylalkoholy.
Pro optimální nastavení nutných mechanických a fyzikálně chemických vlastností polymemí membrány, jako pevnosti, schopnosti zatavení, flexibility, hydrofílity atd., může tato vedle požadovaného polymeru obsahovat ještě další modifikující polymeiy nebo další obvyklé pomocné , látky. Příklady pro pomocné látky, které mohou být vyžadovány, jsou změkčovadla, smáčedla, ) 50 matovací činidla, stabilizátoiy, antioxidanty, barviva. Odborníci jsou schopni mezi těmito a dal' šími obvyklými pomocnými látkami požadované volit jak podle druhu, tak podle množství .
ý
Další varianta polymemího obalu podle vynálezu vykazuje vícevrstvou strukturu. Taková struktura může být podmíněna tím, že kombinace požadovaných vlastností může být lépe uskutečněna
-3 CZ 297098 B6 ve dvou vrstvách rozdílného složení; na druhé straně může být z výrobně technických důvodů výhodné ba dokonce nutné vytvářet polymerní obal z více vrstev.
V jednotlivém případě může být také žádoucí a praktické, že polymerní obal je rozdílný ve struk5 túře nebo složení po oblastech. Lze na příklad uvažovat o sáčkovitém polymemím obalu, který je tvořen ztavením dvou rozdílných polymemích membrán, přičemž jedna polymerní membrána vykazuje část potřebné vlastnosti a druhá ostatní vlastnosti. Takto například nemusí být permeabilita membrány pro žaludeční šťávu a rozpuštěné účinné látky ve všech oblastech stejným způsobem dobrá; na druhé straně může být tímto způsobem používána také tenká, mechanicky 10 stabilní, levná membrána, když je kombinována s jinou.
Přípravek sám může být podle potřeby ve své struktuře tak variován, že obsahuje nejen jeden oddíl, ve kterém je jak expandovatelná komponenta tak také obsažena úprava účinné látky resp. účinných látek. V provedení s více oddíly podle vynálezu na příklad pro prostorové oddělení inkompatibilních úprav je třeba pouze zajistit, aby alespoň jeden z oddílů obsahoval expandovatelnou komponentu, se kterou dochází ke zpomalení průchodu vrátníkem._____ _______
Přípravky podle vynálezu mohou být terapeuticky aplikovány pro různé účely. Tři nej důležitější oblasti použití jsou aplikace účinných látek k lokální terapii žaludku, prodloužení tzv. invazní fáze po perorální aplikaci účinné látky a aplikace účinných látek s tzv. resorpčními okénky v žaludku nebo v horním úseku střeva.
Lokální terapie žaludku, např. zanícená, erodovaná nebo infikovaná žaludeční sliznice, vyžadovala dosud časté podávání relativně vysokých dávek účinné látky. To se odůvodňuje tím, že 25 neretentivní aplikační formy jsou na základě krátké lokální doby účinku dopraveny na místo působení často teprve po systematickém přijímání a podstatném zředění přes krevní oběh. Tytéž koncentrace se dají dosáhnout gastroretentivním přípravkem podle vynálezu s mnohem menšími dávkami, vzhledem k dlouhé době zdržení se bezprostředně na místě působení, nebo v jeho blízkosti. Zřeďovací efekt se uplatní teprve tehdy, když už účinná látka místem působení prošla resp. 30 infiltrovala, takže vedle lepší účinnosti lze očekávat i zlepšenou snášenlivost, protože koncentrace účinné látky v ostatních tělesných tkáních jsou zmenšeny.
Prodloužení invazní fáze je zajímavé a výhodné pro všechny účinné látky, u nichž je podávání v retardační úpravě principiálně smysluplné, a u kterých je neznámá nebo nedostatečná resorpce 35 v distálních úsecích střev jako je tlusté střevo. To se týká většiny účinných látek, které se aplikují v retardační úpravě. Obvykle se na druhé straně nedá vycházet ze spolehlivé resorpce účinné látky v tenkém střevě, takže pro koncepci současných retardačních forem je brána za základ obvyklá doba pasáže podávaných forem od aplikace až do opuštění tenkého střeva, tedy asi 6 až 8 h. V tomto čase musí být tudíž účinná látka uvolněna a přivedena k resorpci, takže i retardační 40 úpravy musí být zpravidla brány nejméně dvakrát za den. Přípravky podle vynálezu mají na základě svého mechanismus retence, který je aktivován v žaludku, prodlouženou dobu pasáže až do opuštění tenkého střeva, pročež jsou vhodné jako retardační úpravy s delším uvolňováním “účinné látky než je 8 hodin. Tímto způsobem je možné vytvářet aplikační formy, které musí být polykány jen ještě jednou denně nebo řidčeji.
Vyžadované retenční doby přípravku podle vynálezu se zajišťují mezi jiným druhem, složením a dostačujícím množstvím úpravy vyháněče vyvíjejícího plyn, avšak, také složením a strukturou polymerní membrány. Tak například nemusí být vyvinuto jen množství plynu, které je nezbytné ΐ pro expanzi přípravku, ale nad to navíc množství, které se ztrácí ven difúzí plynu membránou.
’ 50 Jestliže přípravek, který má v expandovaném stavu objem 4 cm3, za hodinu svým polymemím obalem ztrácí 2 cm3 plynu a jestliže expandovaný stav má vydržet 15 hodin, musí být úprava p vyháněče taková, aby se po odpovídající dobu vyvinulo 34 cm3.
Vedle toho jsou známy účinné látky, které mají atypické resorpční chování ve smyslu tzv. 55 resorpčního okénka. Tyto účinné látky jsou tělem přijímány v míře stojící za zmínku jen ve velmi
-4CZ 297098 B6 |· ř
! 50 u
í krátké, úzce ohraničené oblasti žaludečně-střevního traktu. Riboflavin je příkladem substance, která je resorbována jenom v horním úseku tenkého střeva. Obvyklé aplikační formy jsou pro podávání takových substancí málo smysluplné; zejména s retardačními formami se ukazují velké deficity biodisponibility, které vznikají tím, že léková forma již prochází resorpčním okénkem, když velká část účinné látky ještě nebyla uvolněna. Pro tyto účinné látky se přípravky podle vynálezu rovněž velmi dobře hodí, protože roztok účinné látky odevzdávají z horní pozice v gastrointestinálním traktu po delší dobu; tranzit nerozpuštěné účinné látky kolem resorpčního okénka může být vyloučen.
Přípravek podle vynálezu se dále hodí pro aplikaci takových účinných látek, které v prostředí tenkého a/nebo tlustého střeva vykazují srovnatelně malou stabilitu anebo vlivem látek nebo mikroorganismů vyskytujících se v prostředí tenkého a/nebo tlustého střeva doznávají sníženou míru biodisponibility. Příkladem pro účinnou látku tohoto druhu je Captopril, který při aplikaci jako konvenční retardační forma je ve střevě nestabilní, a jehož biodisponobilita je takovou aplikací silně snížena.
Použití přípravku je rovněž vhodně pro omezování chuti k jídlu resp. pocitu hladu. Potlačování chuti k jídlu se uskutečňuje tím, že sám expandující přípravek je při příslušné velikosti žaludku mechanicky registrován, právě tak jako přiváděná pevná potrava a potlačuje pocit hladu. Právě tak, resp. dodatečně, může být potlačování ovlivňováno uvolňováním přípravkem poskytované účinné látky omezující chuť k jídlu.
Předmětem vynálezu je dále vícestupňový způsob výroby tohoto přípravku, spočívající v tom, že
- se připraví pásový materiál k vytvoření polymemího obalu a přivádí se tak, že se vedle sebe nebo nad sebou nacházejí dvě vrstvy pásového materiálu,
- vrstvy pásového materiálu, nacházející se vedle sebe nebo nad sebou, se zataví tak, že se vytvoří oddělené, ne zcela zatavené oddíly pro naplnění multipartikulámí úpravou,
- do oddílů se dávkují multipartikulámí úpravy,
- oddíly se uzavřou zatavením,
- vysekáním nebo vyříznutím se získají přípravky a po ohnutí, sbalení nebo stlačení se naplní do tvrdých želatinových kapslí.
Je tedy zřejmé, že lze přípravek podle vynálezu produkovat výrobním postupem o více krocích, přičemž pro odborníka může být případně možné také současně provádět více z popsaných kroků, nebo doplňovat či obměňovat postup dodatečnými, při zhotovování léčiv obvyklými kroky, jako třeba kódování jednotlivých přípravků.
V prvním z kroků postupu jek dispozici materiál ve formě pásu, z něhož se má polymerní obal zformovat. Přitom se může jednat o jednotný materiál, nebo jak je popsáno shora, o pásy z rozdílného materiálu, když má mít přípravek příslušnou skladbu. Pásy materiálu jsou přitom vedeny tak, že je materiál položen vedle sebe nebo na sobě. Při používání jednotného materiálu to může být provedeno tak, že materiál je připraven v jednom pásu a přitom ohnut tak, že je k dispozici dvojitě.
V dalším kroku jsou na sobě ležící vrstvy spolu tepelně a tlakem zataveny tím způsobem, že se předem vytvoří oddíly, přičemž oddíly nesmějí být ještě úplně zataveny, nýbrž musí zůstat nejméně jedno nezatavené místo pro naplnění.
V dalším kroku se do každého oddílu nadávkují úpravy účinné látky resp. účinných látek avyháněče. To se může stát pomocí agregátů, které jsou běžné pro dávkování prášků, granulátů nebo pelet, např. šnekovým dávkovačem. Vzhledem k možné malé velikosti oddílů musí být agregáty podle okolností modifikovány tak, aby vzniklo zvlášť prostorově úsporné uspořádání.
-5CZ 297098 B6
Musí-li být dávkovány úpravy s částicemi podstatně se od sebe lišícími velikostmi, např. prášek a pelety, může být žádoucí pro každou úpravu použít dávkovači agregát.
Po dodání dávek úprav do oddílů, musí tyto být v dalším kroku postupu uzavřeny zatavením.
Jednotlivé přípravky mohou být následně v dalším kroku odděleny vyříznutím nebo vysekáním razidlem. Alternativně může být tento krok proveden současně s uzavřením oddílu pomocí kombinovaného zatavovacího a vyrážecího zařízení.
V dalším kroku postupu mohou takto získané přípravky ohýbáním, svinováním, stlačováním 10 nebo jinými manipulacemi uvedeny do kompaktnější formy vhodné pro vnesení do kapslí a naplněny do kapslí, nejlépe do tvrdých želatinových kapslí.
Přehled obrázků na výkresech
Přípravek s účinnou látkou, která je v multipartikulámí úpravě, jehož jednotlivé částice vykazují potah regulující uvolňování účinné látky nebo obsahuje účinnou látku uloženou matricovým způsobem v materiálu řídícím uvolňování, může být složen jak je znázorněno na přiložených obrázcích:
Obr. 1 až 4 představují příčné řezy různými provedeními přípravku podle vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Uvnitř polymemího obalu 1, permeabilního pro žaludeční šťávu a rozpuštěnou účinnou látku, se nalézá zásoba 2 expandovatelné komponenty, jakož i množství 3 mnoha částic, které tvoří účinná látka a uvolňování retardující materiál 5, přičemž účinná látka 4 je, jak ukazuje obr. 2, v tomto materiálu 5 uložena anebo, jak je na obr. 3, tímto materiálem obalena.
Jak je vidět na obr. 4, může samotná multipartikulámí úprava 3 účinné látky alternativně být uložena do materiálu zformovaného jako polymemí obal J. To se může nabízet tehdy, když dávka účinné látky a tím podmíněné množství úpravy na přípravek je malé, například dávka pod cca 10 mg a množství úpravy pod cca 30 mg, a když jsou nezbytná zvláštní opatření pro prostorové 35 oddělení vyháněčů a úpravy účinné látky.

Claims (17)

  1. 4; Přípravek pro kontrolované uvolňování účinných látek v gastrointestinálním traktu, s prodlužovanou pasáží vrátníkem, s komponentou expandující při kontaktu se žaludeční šťávou, 45 který je obklopen polymemím obalem prostupným pro žaludeční šťávu a účinné látky, vyznačený tím, že nejméně jedna účinná látka je ve formě multipartikulámí úpravy, která předává účinnou látku retardované do žaludeční šťávy.
  2. 2. Přípravek podle nároku 1,vyznačený tím, že alespoň část jednotlivých částic multi50 partikulární úpravy vykazuje potah, který reguluje uvolňování účinné látky.
  3. 3. Přípravek podle nároku 1 nebo 2, vyznačený tím, že jednotlivé částice multipartikulámí úpravy obsahují alespoň část účinné látky uloženou matricovým způsobem v lipofílním, těžko nebo pomalu rozpustném či pomalu erodujícím materiálu.
    -6CZ 297098 B6
  4. 4. Přípravek podle některého z předešlých nároků, vyznačený tím, že část účinné látky je v multipartikulámí, rychle uvolňující úpravě.
  5. 5. Přípravek podle některého z předešlých nároků, vyznačený tím, že multipartikulámí
    5 úprava je částečně nebo úplně uložena v polymemím obalu.
  6. 6. Přípravek podle některého z předešlých nároků, vyznačený tím, že je za účelem aplikace umístěn do dodatečného obalu rozpadajícího se rychle v žaludeční šťávě, například do tvrdé želatinové kapsle.
    10
  7. 7. Přípravek podle některého z předešlých nároků, vyznačený tím, že obsahuje další multipartikulámí úpravu, která při kontaktu s žaludeční šťávou vyvíjí plyn.
  8. 8. Přípravek podle nároku 7, vyznačený tím, že další multipartikulámí úprava obsahuje 15 hydrogenuhličitan a/nebo při kontaktu s žaludeční šťávou vyvíjí oxid uhličitý.
  9. 9. Přípravek podle některého / předešlých nároků, v y značený tím, že alespoň část jednotlivých částic další multipartikulámí úpravy vykazuje potah regulující uvolňování plynu.
    20
  10. 10. Přípravek podle některého z předešlých nároků, vyznačený tím, že alespoň část jednotlivých částic další multipartikulámí úpravy obsahuje látku vyvíjející plyn při kontaktu se žaludeční šťávou, uloženou matricovým způsobem v lipofilním, těžko nebo pomalu rozpustném či pomalu erodujícím materiálu.
    25
  11. 11. Přípravek podle některého z předešlých nároků, vyznačený tím, že látka vyvíjející plyn při kontaktu s žaludeční šťávou je alespoň částečně v multipartikulámí, rychle uvolňující úpravě.
  12. 12. Přípravek podle některého z předešlých nároků, vyznačený tím, že polymemí obal je
    30 utvořen jako jednovrstvý nebo vícevrstvý za použití hydrofílního polymeru, ve vodných kapalinách bobtnajícího, avšak při teplotách do 40 °C v podstatě nerozpustného polymeru, případně také za použití dalších látek.
  13. 13. Přípravek podle některého z předešlých nároků, vyznačený tím, že struktura nebo 35 složení polymemího obalu se po úsecích liší.
  14. 14. Přípravek podle některého z předešlých nároků, vyznačený tím, že polymemí obal je utvořen tak, že tvoří více oddílů, z nichž alespoň jeden je expandovatelný.
    40
  15. 15. Přípravek podle některého z předešlých nároků, vyznačený tím, že obsahuje nejméně jednu účinnou látku, která je účinná při nemocech žaludku.
    •-------
  16. 16. Přípravek podle některého z předešlých nároků, vyznačený t í m , že obsahuje nejméně jednu účinnou látku, která je absorbována v žaludku nebo v horní oblasti tenkého střeva 45 rychleji a/nebo ve vyšší míře než v ostatních úsecích gastrointestinálního traktu.
  17. 17. Přípravek podle některého z předešlých nároků, vyznačený tím, že obsahuje nejméně jednu účinnou látku, která vykazuje v prostředí tenkého a/nebo tlustého střeva srovnatelně malou stabilitu nebo vlivem látek nebo mikroorganismů vyskytujících se v prostředí tenkého I1 50 a/nebo tlustého střeva doznává sníženou míru biodisponibility.
    » 18. Přípravek podle některého z předešlých nároků, vyznačený tím, že při kontaktu s žaludeční šťávou, v závislosti na složení a množství multipartikulámí úpravy účinné látky, uvolňuje účinnou látku po dobu alespoň 8 hodin.
    55 ;
    <: 19. Přípravek podle některého z předešlých nároků, vyznačený tím, že kontaktu s žaludeční šťávou, v závislosti na složení a množství další multipartikulámí úpravy, jakož i na složení a struktuře polymemí membrány, doznává expanzi přes nejméně 8 hodin. 5 20. Použití přípravku podle některého z předešlých nároků ke zhotovení léčiva, které je na základě svého zpožďovacího průchodu vrátníkem a obsažené účinné látky vhodné ke snižování chuti k jídlu a/nebo pocitu hladu. 21. Vícestupňový způsob výroby přípravku podle některého z předešlých nároků, vyznalo č e n ý t í m , že - se připraví pásový materiál k vytvoření polymemího obalu a přivádí se tak, že se vedle sebe nebo nad sebou nacházejí dvě vrstvy pásového materiálu, - vrstvy pásového materiálu, nacházející se vedle sebe nebo nad sebou, se zataví tak, že se vytvoří oddělené, ne zcela zatavené oddíly pro naplnění multipartikulámí úpravou, 15 - do oddílů se dávkují multipartikulámí úpravy, - oddíly se uzavřou zatavením, - vysekáním nebo vyříznutím se získají přípravky a po ohnutí, sbalení nebo stlačení se naplní do tvrdých želatinových kapslí. 20
    ? 1 výkres
CZ0249599A 1997-01-14 1998-01-09 Prípravek pro kontrolované uvolnování úcinných látek v gastrointestinálním traktu a zpusob jeho výroby CZ297098B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19700915 1997-01-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ249599A3 CZ249599A3 (cs) 2000-01-12
CZ297098B6 true CZ297098B6 (cs) 2006-09-13

Family

ID=7817288

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0249599A CZ297098B6 (cs) 1997-01-14 1998-01-09 Prípravek pro kontrolované uvolnování úcinných látek v gastrointestinálním traktu a zpusob jeho výroby

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6290989B1 (cs)
EP (1) EP0961611B1 (cs)
JP (1) JP3825811B2 (cs)
KR (1) KR100503266B1 (cs)
AT (1) ATE214916T1 (cs)
AU (1) AU727753B2 (cs)
CA (1) CA2277277C (cs)
CZ (1) CZ297098B6 (cs)
DE (2) DE19800523C2 (cs)
DK (1) DK0961611T3 (cs)
ES (1) ES2175676T3 (cs)
HU (1) HU224224B1 (cs)
ID (1) ID22698A (cs)
IL (1) IL130872A (cs)
NO (1) NO993383L (cs)
NZ (1) NZ336691A (cs)
PL (1) PL193282B1 (cs)
PT (1) PT961611E (cs)
SK (1) SK93999A3 (cs)
WO (1) WO1998031341A1 (cs)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19822278A1 (de) * 1998-05-18 1999-12-02 Lohmann Therapie Syst Lts Vorrichtung zur kontrollierten Freisetzung von Wirkstoff im Gastrointestinaltrakt mit verzögerter Pyloruspassage
DE19837073A1 (de) * 1998-08-17 2000-03-23 Lohmann Therapie Syst Lts Folienförmige Wirkstoffträger
DE19849848A1 (de) * 1998-10-29 2000-05-04 Lohmann Therapie Syst Lts Oral applizierbare, mit Flüssigkeit spontan zerfallende therapeutische Darreichungsform und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19850309A1 (de) * 1998-10-30 2000-05-04 Lohmann Therapie Syst Lts Expandierbares gastroretensives Therapiesystem mit verlängerter Magenverweildauer
DE19920855A1 (de) * 1999-05-06 2000-11-16 Lohmann Therapie Syst Lts Magenvolumenreduzierende Darreichungsform
DE19920838A1 (de) * 1999-05-06 2000-11-16 Lohmann Therapie Syst Lts Gastroretentives System mit Kapillaren
DE19920833A1 (de) * 1999-05-06 2000-11-16 Lohmann Therapie Syst Lts Gastroretentives System mit quellbaren Polymeren
DE19920837A1 (de) * 1999-05-06 2000-11-16 Lohmann Therapie Syst Lts Gastroretentives System für verlängerte Verweilzeit im Magen bzw. im Gastrointestinaltrakt
DE19920854A1 (de) * 1999-05-06 2000-11-16 Lohmann Therapie Syst Lts Verfahren und Vorrichtung zum Herstellen eines gastroretentiven flachen Schlauchbeutels mit Längsnaht
WO2001056544A2 (en) 2000-02-04 2001-08-09 Depomed, Inc. Shell-and-core dosage form approaching zero-order drug release
GB0102725D0 (en) * 2001-02-02 2001-03-21 Stowic Resources Ltd Medical delivery system
EP1245227A1 (en) 2001-03-31 2002-10-02 Jagotec Ag A pharmaceutical tablet system that floats in the stomach for programmed release of active substance and process of producing buoyant material contained in same
WO2003051329A1 (de) * 2001-12-17 2003-06-26 Beisel Guenther Mittel zur oralen einnahme und verfahren zu dessen herstellung
US6869333B2 (en) * 2002-09-11 2005-03-22 National Optronics, Inc. Lens blank alignment and blocking device and method
CA2501345A1 (en) * 2002-10-11 2004-04-22 Depomed Development, Ltd. Gastro-retentive levodopa delivery form
TW200533391A (en) 2004-03-25 2005-10-16 Sun Pharmaceutical Ind Ltd Gastric retention drug delivery system
US7669388B2 (en) * 2004-07-30 2010-03-02 Merrion Research Iii Limited Process and machine for automated manufacture of gastro-retentive devices
US8852083B2 (en) * 2005-02-04 2014-10-07 Uti Limited Partnership Self-stabilized encapsulated imaging system
WO2006088305A1 (en) * 2005-02-15 2006-08-24 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Gastric-retentive controlled release mono-matrix tablet
CA2675230A1 (en) * 2006-01-10 2008-07-26 Pipex, Inc. Pharmaceutical compositions and methods to achieve and maintain a targeted and stable copper status and prevent and treat copper-related central nervous system diseases
EP2004106B1 (en) * 2006-03-29 2012-05-30 Eatlittle Inc. Ingestible implement for weight control
US9579227B2 (en) * 2006-03-29 2017-02-28 Eat Little Inc. Ingestible implement for weight control
US8795721B2 (en) * 2006-12-18 2014-08-05 Eatlittle Inc. Device for delivery of a substance
US20080286343A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Dzenana Cengic Solid form
WO2011048494A2 (en) * 2009-10-19 2011-04-28 Intec Pharma Ltd. Novel gastroretentive dosage forms of poorly soluble drugs
US20140343452A1 (en) * 2011-12-21 2014-11-20 Eatlittle Inc. Pseudobezoar-Based Intraluminal Gastrointestinal Cleansing and Biospy
EP4037666B1 (en) 2020-12-08 2024-05-01 Ruminant Biotech Corp Limited Improvements to devices and methods for delivery of substances to animals

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ281942B6 (cs) * 1992-02-06 1997-04-16 Glaxo Group Limited Farmaceutický prostředek
CZ284045B6 (cs) * 1991-12-27 1998-07-15 Merck And Co., Inc. Zařízení k řízenému uvolňování léčiva v disperzní formě a způsob výroby tohoto zařízení

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4207890A (en) 1977-01-04 1980-06-17 Mcneilab, Inc. Drug-dispensing device and method
DE3400106A1 (de) 1984-01-04 1985-07-11 Klaus-Dieter Dr. 3550 Marburg Bremecker Pharmazeutische zubereitungen mit gesteuerter arzneistoff-freisetzung
JPS63501794A (ja) 1985-10-09 1988-07-21 デジテイン アルツナイミツテル ゲ−エムベ−ハ− 医薬有効物質,試薬,その他の作用物質の提供ないし投与形態の製造法
IL87710A (en) * 1987-09-18 1992-06-21 Ciba Geigy Ag Covered floating retard form for controlled release in gastric juice
DE3812799A1 (de) 1988-04-16 1989-10-26 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Oral zu verabreichende pharmazeutische zubereitung mit kontrollierter wirkstofffreisetzung und verfahren zu deren herstellung
EP0408496A3 (en) * 1989-07-12 1992-07-01 Ciba-Geigy Ag Solid dosage form for pharmaceutical substances
US5260069A (en) * 1992-11-27 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Pulsatile particles drug delivery system
DE4406424A1 (de) * 1994-02-28 1995-08-31 Bayer Ag Expandierbare Arzneiformen

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ284045B6 (cs) * 1991-12-27 1998-07-15 Merck And Co., Inc. Zařízení k řízenému uvolňování léčiva v disperzní formě a způsob výroby tohoto zařízení
CZ281942B6 (cs) * 1992-02-06 1997-04-16 Glaxo Group Limited Farmaceutický prostředek

Also Published As

Publication number Publication date
ES2175676T3 (es) 2002-11-16
PL193282B1 (pl) 2007-01-31
HUP0000943A3 (en) 2000-11-28
ID22698A (id) 1999-12-09
KR20000070179A (ko) 2000-11-25
DE59803511D1 (de) 2002-05-02
US6290989B1 (en) 2001-09-18
CA2277277C (en) 2005-03-08
EP0961611A2 (de) 1999-12-08
EP0961611B1 (de) 2002-03-27
PT961611E (pt) 2002-09-30
WO1998031341A1 (de) 1998-07-23
ATE214916T1 (de) 2002-04-15
JP3825811B2 (ja) 2006-09-27
PL334834A1 (en) 2000-03-27
IL130872A (en) 2004-02-19
IL130872A0 (en) 2001-01-28
SK93999A3 (en) 2000-01-18
NO993383D0 (no) 1999-07-08
AU6292298A (en) 1998-08-07
HU224224B1 (hu) 2005-06-28
JP2001508068A (ja) 2001-06-19
DK0961611T3 (da) 2002-07-15
CA2277277A1 (en) 1998-07-23
CZ249599A3 (cs) 2000-01-12
DE19800523A1 (de) 1998-07-30
DE19800523C2 (de) 1999-01-21
NO993383L (no) 1999-07-08
NZ336691A (en) 2000-05-26
KR100503266B1 (ko) 2005-07-25
AU727753B2 (en) 2000-12-21
HUP0000943A2 (hu) 2000-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ297098B6 (cs) Prípravek pro kontrolované uvolnování úcinných látek v gastrointestinálním traktu a zpusob jeho výroby
Nayak et al. Drug delivery: Present, past, and future of medicine
CN111405895B (zh) 一种控释药物组合物及其制备方法
ES2187822T5 (es) Comprimidos de disgregacion rapida.
Ratnaparkhi et al. Sustained release oral drug delivery system-an overview
JP5777170B2 (ja) 速溶性固体剤形
KR0158704B1 (ko) 부하투여량을 포함한 장기간 전달 장치
UA67802C2 (uk) Фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням інгібітора цгмф фде-5 (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування еректильної дисфункції
US20100129445A1 (en) Gastroretentive system comprising an alginate body
Anal Time-controlled pulsatile delivery systems for bioactive compounds
MX2010013238A (es) Liberacion pulsatil de valsartan.
WO1998027967A1 (en) Release-controlled coated tablets
WO1998046213A1 (en) Cefadroxil monohydrate tablet formulation
US20050287214A1 (en) Squeeze controlled oral dosage form
JP6170569B2 (ja) 溶融押出された放出制御用薬学組成物、およびこれを含む経口用製剤
JP3399527B2 (ja) 疎水性装填薬剤を含む長期的投与デイバイス
ES2326251B1 (es) Composiciones de ticlopidina de liberacion modificada.
JP4015184B2 (ja) 疎水性剤を含有するディスペンサー
JP2003510270A (ja) 活性および/または補助物質を含み、該物質を制御放出する製剤、ならびに、その使用および製造
Singh et al. Dosage forms: non-parenterals
Kar Osmotically Controlled Drug Delivery Systems: A Review
KR100428273B1 (ko) 약물전달의지연된활성화및완전한약물방출기능을갖는삼투장치
MXPA99006536A (es) Sistema terapeutico gastro-retentivo, expandible con sustancia activa de liberacion controlada en el tracto gastro-intestinal
Yajaman et al. Novel drug delivery systems and regulatory affairs
Gangurde et al. Gastroretentive Dosage Forms: An Overview

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20120109