JP3399527B2 - 疎水性装填薬剤を含む長期的投与デイバイス - Google Patents
疎水性装填薬剤を含む長期的投与デイバイスInfo
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Description
【発明の詳細な説明】
発明の分野
この発明は長期的薬剤投与デイバイスにおける装填薬
剤の装備に関する。より詳細には、この発明は、長期的
有効薬剤投与デイバイスの一部としての有効薬剤の装填
薬剤装備に関する。該投与デイバイスは、長期間にわた
り、人間および動物対する薬剤ならびに栄養剤の医学的
および獣医学的投与に用途がある。
剤の装備に関する。より詳細には、この発明は、長期的
有効薬剤投与デイバイスの一部としての有効薬剤の装填
薬剤装備に関する。該投与デイバイスは、長期間にわた
り、人間および動物対する薬剤ならびに栄養剤の医学的
および獣医学的投与に用途がある。
発明の背景
膨張手段を用いる薬剤投与システムおよびデイバイス
は数時間、数日間または数ケ月間にわたり使用環境に有
効薬剤を投与することができる。膨張手段は、液体を吸
収して、膨張し、さらに限定的に、デイバイス内部から
有効薬剤配合物を放出するように働く。
は数時間、数日間または数ケ月間にわたり使用環境に有
効薬剤を投与することができる。膨張手段は、液体を吸
収して、膨張し、さらに限定的に、デイバイス内部から
有効薬剤配合物を放出するように働く。
膨張手段を用いる薬剤投与デイバイスは、比較的短期
間、すなわち20−25日以内にわたって薬剤を投与するよ
うに設計することができる。該デイバイスは、通常、液
体であって、比較的粘稠でなく、膨張手段の働きによっ
て、容易に押出せるキャリヤー中の有効薬剤とともに、
極めて透過しやすい半透膜を含んでいる。このような短
期的デイバイスの薬剤投与曲線は、たとえば米国特許第
4,595,583号の図12に示されており、該特許開示は参考
資料として、本明細書に収録してある。特許の開示が参
考資料として本明細書に収録してある米国特許第4,643,
731号に示されているように、短期的デイバイスから得
られる特定瞬間の濃度の有効薬剤は、浸透圧ポンプデイ
バイスによって与えられる継続的投与の開始前に、装填
薬剤すなわち、当初の、即時の、短期的投与量の有効薬
剤を供給することによって得ることができる。
間、すなわち20−25日以内にわたって薬剤を投与するよ
うに設計することができる。該デイバイスは、通常、液
体であって、比較的粘稠でなく、膨張手段の働きによっ
て、容易に押出せるキャリヤー中の有効薬剤とともに、
極めて透過しやすい半透膜を含んでいる。このような短
期的デイバイスの薬剤投与曲線は、たとえば米国特許第
4,595,583号の図12に示されており、該特許開示は参考
資料として、本明細書に収録してある。特許の開示が参
考資料として本明細書に収録してある米国特許第4,643,
731号に示されているように、短期的デイバイスから得
られる特定瞬間の濃度の有効薬剤は、浸透圧ポンプデイ
バイスによって与えられる継続的投与の開始前に、装填
薬剤すなわち、当初の、即時の、短期的投与量の有効薬
剤を供給することによって得ることができる。
あるいはまた、薬剤投与デイバイスは、長期間、すな
わち、25−30日以上、とりわけ60−120日以上にわたっ
て薬剤を投与するように設計することができる。このよ
うなデイバイスは、通常、粘稠またはペースト状で、膨
張手段の作用によって、短期的デイバイスの場合よりも
比較的長い期間にわたって押出されるキャリヤー中の有
効薬剤とともに徐々に浸透可能な半透膜を含んでいる。
デイバイスの始動時間、すなわち、デイバイスが有効薬
剤を投与していない間の時間は、半透膜がシステムを水
和させる速度および膨張手段が有効薬剤配合物の押出し
を開始させるだけ水和する速度によって決まる。一定の
投与量を120日間投与するように意図されたデイバイス
の薬剤投与曲線が、たとえば米国特許第4,729,793号の
図21に示されている。
わち、25−30日以上、とりわけ60−120日以上にわたっ
て薬剤を投与するように設計することができる。このよ
うなデイバイスは、通常、粘稠またはペースト状で、膨
張手段の作用によって、短期的デイバイスの場合よりも
比較的長い期間にわたって押出されるキャリヤー中の有
効薬剤とともに徐々に浸透可能な半透膜を含んでいる。
デイバイスの始動時間、すなわち、デイバイスが有効薬
剤を投与していない間の時間は、半透膜がシステムを水
和させる速度および膨張手段が有効薬剤配合物の押出し
を開始させるだけ水和する速度によって決まる。一定の
投与量を120日間投与するように意図されたデイバイス
の薬剤投与曲線が、たとえば米国特許第4,729,793号の
図21に示されている。
短期的投与デイバイスについての有効薬剤の装填薬剤
に関する従来技術の教示は、長期的装置の始動遅延の問
題に対する解答となるものではない。短期的デイバイス
の装填薬剤放出の動力学によって、装填薬剤は短期間の
間のみ活動的であって、長期的デイバイスが示す始動期
間中、有効薬剤の濃度を維持するものではない。短期的
デイバイスの被覆内に収められる該装填薬剤は、このよ
うな被覆が半透膜の透過性を妨げて、装置の作動を妨害
することがあるので、半透膜を有する長期的デイバイス
とともに用いるのは適当ではない。
に関する従来技術の教示は、長期的装置の始動遅延の問
題に対する解答となるものではない。短期的デイバイス
の装填薬剤放出の動力学によって、装填薬剤は短期間の
間のみ活動的であって、長期的デイバイスが示す始動期
間中、有効薬剤の濃度を維持するものではない。短期的
デイバイスの被覆内に収められる該装填薬剤は、このよ
うな被覆が半透膜の透過性を妨げて、装置の作動を妨害
することがあるので、半透膜を有する長期的デイバイス
とともに用いるのは適当ではない。
ウシ、ヒツジ、ヤギ、シカ、アメリカ野牛、ラクダお
よびジラフを含む反すう動物とくにウシ、ヒツジおよび
ヤギのような家畜動物は薬剤および栄養剤の周期的投与
を必要とする重要な動物群である。薬剤および栄養剤は
種々の身体の異常の治療および軽減ならびに健康増進の
ために投与される。反すう動物は通常三ないし四個の隔
室を含む複雑な胃をもっている。胃の隔室中最大のもの
はこぶ胃であって、薬剤および栄養剤を受け入れて、し
わ胃および腸を含む他の隔室内に移行させる重要な部位
として働く。
よびジラフを含む反すう動物とくにウシ、ヒツジおよび
ヤギのような家畜動物は薬剤および栄養剤の周期的投与
を必要とする重要な動物群である。薬剤および栄養剤は
種々の身体の異常の治療および軽減ならびに健康増進の
ために投与される。反すう動物は通常三ないし四個の隔
室を含む複雑な胃をもっている。胃の隔室中最大のもの
はこぶ胃であって、薬剤および栄養剤を受け入れて、し
わ胃および腸を含む他の隔室内に移行させる重要な部位
として働く。
反すう動物を治療する一つの方法は薬剤および栄養剤
を頻繁に繰り返して投与する必要がある。この投与形態
は不便で、経費がかかり、さらに信頼できる療法には向
いていない。
を頻繁に繰り返して投与する必要がある。この投与形態
は不便で、経費がかかり、さらに信頼できる療法には向
いていない。
長期にわたり、有効薬剤の継続投与を維持するように
意図された従来技術のデイバイスは、施術動物または人
間に対する適用する薬剤投与開始までに、かなりの始動
期間を示すという欠点がある。デイバイスの適用に基づ
く有効投与の準備は、デイバイスの投与前の前水和（す
なわち、水浸漬）によって行われている。たとえば、所
望薬剤の有効投与開始前に、３週間の遅延を示す従来技
術のデイバイスは施術者に投与する前に40℃で３週間ま
たは室温で２ケ月水浸漬させることができる。このよう
にして、適用すると同時に所望薬剤の有効投与が始ま
る。
意図された従来技術のデイバイスは、施術動物または人
間に対する適用する薬剤投与開始までに、かなりの始動
期間を示すという欠点がある。デイバイスの適用に基づ
く有効投与の準備は、デイバイスの投与前の前水和（す
なわち、水浸漬）によって行われている。たとえば、所
望薬剤の有効投与開始前に、３週間の遅延を示す従来技
術のデイバイスは施術者に投与する前に40℃で３週間ま
たは室温で２ケ月水浸漬させることができる。このよう
にして、適用すると同時に所望薬剤の有効投与が始ま
る。
長期的デイバイスの前水和には二三の重大な欠点があ
る。少なくとも三週間単一デイバイスを水浸漬させるに
は、好ましくはないが、管理可能と思われる処理工程が
必要である。動物の群全体に与えるべき十分な個々のデ
イバイスの水浸漬は水泳プールか小さい湖の大きさの容
器を必要とすることがある。デイバイスが投与しつつあ
る有効薬剤は、デイバイスを浸漬する水中に広がって、
地下水または下水に排出できるようになる前に、水の特
殊処理を必要とする場合がある。さらに、デイバイスの
安定性が限られている（すなわち、半透膜、密度手段ま
たはデイバイスの他の成分の分解が経時的に起る）、場
合には、デイバイスを前水和させる時間が施術動物にお
ける有効な使用を制限するかもしれない。または、デイ
バイスの前水和は、特殊の包装を必要とし、最終の包装
デイバイスの価格を上昇させるかもしれない。
る。少なくとも三週間単一デイバイスを水浸漬させるに
は、好ましくはないが、管理可能と思われる処理工程が
必要である。動物の群全体に与えるべき十分な個々のデ
イバイスの水浸漬は水泳プールか小さい湖の大きさの容
器を必要とすることがある。デイバイスが投与しつつあ
る有効薬剤は、デイバイスを浸漬する水中に広がって、
地下水または下水に排出できるようになる前に、水の特
殊処理を必要とする場合がある。さらに、デイバイスの
安定性が限られている（すなわち、半透膜、密度手段ま
たはデイバイスの他の成分の分解が経時的に起る）、場
合には、デイバイスを前水和させる時間が施術動物にお
ける有効な使用を制限するかもしれない。または、デイ
バイスの前水和は、特殊の包装を必要とし、最終の包装
デイバイスの価格を上昇させるかもしれない。
従来技術の投与デイバイスに関連する制約を克服する
ために、投与デイバイスが開発されて、1990年１月10日
出願の本出願人の同時出願米国特許出願第07/463,109号
で現在Ayerらの米国特許第5,045,082号の「装填薬剤を
含む長期的投与デイバイス」に記載され、特許請求され
ている。この投与デイバイスは半透膜壁ならびに有効薬
剤配合物、膨張手段、および、場合により、密度手段を
含有する溜めを含んでいる。さらに、該投与デイバイス
は、デイバイスの表面または内部にある装填薬剤中に別
の有効薬剤配合物を含んでいる。
ために、投与デイバイスが開発されて、1990年１月10日
出願の本出願人の同時出願米国特許出願第07/463,109号
で現在Ayerらの米国特許第5,045,082号の「装填薬剤を
含む長期的投与デイバイス」に記載され、特許請求され
ている。この投与デイバイスは半透膜壁ならびに有効薬
剤配合物、膨張手段、および、場合により、密度手段を
含有する溜めを含んでいる。さらに、該投与デイバイス
は、デイバイスの表面または内部にある装填薬剤中に別
の有効薬剤配合物を含んでいる。
米国特許第5,045,082号の装置は、有効薬剤が装填薬
剤中に比較的高濃度で存在しているときにはうまく機能
するけれども、薬剤が装填薬剤中に比較的低濃度で存在
する場合には、デイバイスは装填薬剤から好ましくない
ほど早く、また容認できないほど多量の薬剤放出を示す
ので、これによって好ましくない放出速度曲線が得られ
る。
剤中に比較的高濃度で存在しているときにはうまく機能
するけれども、薬剤が装填薬剤中に比較的低濃度で存在
する場合には、デイバイスは装填薬剤から好ましくない
ほど早く、また容認できないほど多量の薬剤放出を示す
ので、これによって好ましくない放出速度曲線が得られ
る。
発明の要約
ところで、本発明者らは、低濃度の有効薬剤が存在す
るときの米国特許第5,045,082号のデイバイスの失敗
が、米国特許第5,045,082号に開示され、装填薬剤に用
いられている充填剤の親水性に起因するものであったこ
とを発見した。大量の薬剤が存在する場合には、薬剤自
身が装填薬剤タブレットの溶解を遅らせ、したがって薬
剤の放出を遅らせるように働く。しかし、極く僅かな濃
度（約15重量パーセント以下）の薬剤が装填薬剤中に存
在する場合には、親水性充填剤物質が流体使用環境中で
極めて速やかに溶解して、薬剤を必要以上に早い速度で
放出するので、薬剤は装填薬剤タブレットの溶解速度の
制御手段として働くことができない。
るときの米国特許第5,045,082号のデイバイスの失敗
が、米国特許第5,045,082号に開示され、装填薬剤に用
いられている充填剤の親水性に起因するものであったこ
とを発見した。大量の薬剤が存在する場合には、薬剤自
身が装填薬剤タブレットの溶解を遅らせ、したがって薬
剤の放出を遅らせるように働く。しかし、極く僅かな濃
度（約15重量パーセント以下）の薬剤が装填薬剤中に存
在する場合には、親水性充填剤物質が流体使用環境中で
極めて速やかに溶解して、薬剤を必要以上に早い速度で
放出するので、薬剤は装填薬剤タブレットの溶解速度の
制御手段として働くことができない。
したがって、この発明の目的は、所望かつ有効量の薬
剤を迅速かつ継続的に投与し、続いて長期間にわたって
継続的かつ持続的に薬剤を投与する長期的計量分配デイ
バイスを提供することにある。
剤を迅速かつ継続的に投与し、続いて長期間にわたって
継続的かつ持続的に薬剤を投与する長期的計量分配デイ
バイスを提供することにある。
この発明の別の目的は、比較的低濃度の第１有効薬剤
を含み、薬剤を迅速に使用できるようにし、かつ第２薬
剤投与手段の始動前しばらくの間薬剤を使用させ続ける
第１薬剤投与手段および薬剤を継続的かつ長期的に投与
する第２薬剤投与手段を含む長期計量分配システムを提
供することにあり、したがって、使用環境中で作動させ
ると、薬剤を、迅速に継続的に、かつ長期間投与する計
量分配システムを提供する。
を含み、薬剤を迅速に使用できるようにし、かつ第２薬
剤投与手段の始動前しばらくの間薬剤を使用させ続ける
第１薬剤投与手段および薬剤を継続的かつ長期的に投与
する第２薬剤投与手段を含む長期計量分配システムを提
供することにあり、したがって、使用環境中で作動させ
ると、薬剤を、迅速に継続的に、かつ長期間投与する計
量分配システムを提供する。
この発明の他の目的は、比較的低濃度の第１有効薬剤
を含む、長期的ならびに継続的薬剤投与の可能な第２薬
剤投与手段を含み長期的計量分配デイバイスの内部また
は表面に配設される第１薬剤投与手段を提供することに
ある。第１および第２薬剤投与手段の組合せは、薬剤の
継続的かつ長期的投与とともに、使用環境に迅速に投与
される有効薬剤を示して、従来技術のデイバイスに関連
する始動時間を実質的に不要にするデイバイスを抵抗す
る。
を含む、長期的ならびに継続的薬剤投与の可能な第２薬
剤投与手段を含み長期的計量分配デイバイスの内部また
は表面に配設される第１薬剤投与手段を提供することに
ある。第１および第２薬剤投与手段の組合せは、薬剤の
継続的かつ長期的投与とともに、使用環境に迅速に投与
される有効薬剤を示して、従来技術のデイバイスに関連
する始動時間を実質的に不要にするデイバイスを抵抗す
る。
この発明のさらに他の目的は、従来技術の計量分配で
デイバイスが使用環境で薬剤を用いることができなかっ
た間に、限定された薬剤の有効性を有する計量分配デイ
バイスを用いることによって、従来技術に勝るすぐれた
ものを提供することにある。
デイバイスが使用環境で薬剤を用いることができなかっ
た間に、限定された薬剤の有効性を有する計量分配デイ
バイスを用いることによって、従来技術に勝るすぐれた
ものを提供することにある。
この発明の別の目的は、つくりやすく、安価で、かつ
使いやすく、所望の薬剤を迅速に使用でき、さらに経時
的に、不変かつ長期的な薬剤の有効性をもたらす計量分
配デイバイスを提供することによってすぐれた有効薬剤
計量分配デイバイスを提供することにある。
使いやすく、所望の薬剤を迅速に使用でき、さらに経時
的に、不変かつ長期的な薬剤の有効性をもたらす計量分
配デイバイスを提供することによってすぐれた有効薬剤
計量分配デイバイスを提供することにある。
この発明の他の目的は、長期間反すう動物のこぶ胃の
中に滞留させることができ、有効薬剤の迅速のみならず
継続的かつ長期的投与を行える投与デイバイスを提供す
ることにある。
中に滞留させることができ、有効薬剤の迅速のみならず
継続的かつ長期的投与を行える投与デイバイスを提供す
ることにある。
この発明の前記および他の目的特徴ならびに利点は、
図面およびクレームを参照すれば、当業者にとっては以
下の明細書から一層明らかとなろう。
図面およびクレームを参照すれば、当業者にとっては以
下の明細書から一層明らかとなろう。
ここに記載するこの発明は、長期間にわたって使用環
境に低濃度の有効薬剤配合物を継続的に投与する計量分
配デイバイスならびに該デイバイスの製造方法および使
用方法を提供する。
境に低濃度の有効薬剤配合物を継続的に投与する計量分
配デイバイスならびに該デイバイスの製造方法および使
用方法を提供する。
この発明は、経時的に使用環境に第２有効薬剤配合物
の継続的かつ長期的投与をもたらす長期的計量分配デイ
バイス（第２薬剤投与手段）とともに、使用環境に第１
有効薬剤配合物を迅速かつ継続的に投与する装填薬剤
（第１薬剤投与手段）を含む計量分配デイバイスに関す
る。
の継続的かつ長期的投与をもたらす長期的計量分配デイ
バイス（第２薬剤投与手段）とともに、使用環境に第１
有効薬剤配合物を迅速かつ継続的に投与する装填薬剤
（第１薬剤投与手段）を含む計量分配デイバイスに関す
る。
充填薬剤は、長期的計量分配デイバイスの始動期間の
間、使用環境に第１有効薬剤配合物の迅速かつ継続的投
与をもたらす。装填薬剤は装填薬剤を徐去に溶解させる
疎水性化合物を含んで、長期的計量分配デイバイスの始
動時間全体にわたって、装填薬剤中に比較的低濃度の第
１有効薬剤の継続的投与をもたらす。長期的計量分配デ
イバイスの始動期間の間、装填薬剤は長期的計量分配デ
イバイスの表面または内部に保持され、かつ使用環境に
曝されて、限定的に有効薬剤配合物を放出する。一つの
態様においては、有効薬剤の投与をできるだけ途切れず
に継続して行うように、装填薬剤によって与えられる有
効薬剤の量を、長期的計量分配デイバイスによって与え
られる有効薬剤の投与速度にぴったり合うように定め
る。別の態様においては、装填薬剤が、有効薬剤の大量
の初期の放出を与え、続いて長期的計量分配デイバイス
によって与えられる有効薬剤の投与速度とぴったり合う
有効薬剤の少量で一定の放出を与えるように装填薬剤を
定める。
間、使用環境に第１有効薬剤配合物の迅速かつ継続的投
与をもたらす。装填薬剤は装填薬剤を徐去に溶解させる
疎水性化合物を含んで、長期的計量分配デイバイスの始
動時間全体にわたって、装填薬剤中に比較的低濃度の第
１有効薬剤の継続的投与をもたらす。長期的計量分配デ
イバイスの始動期間の間、装填薬剤は長期的計量分配デ
イバイスの表面または内部に保持され、かつ使用環境に
曝されて、限定的に有効薬剤配合物を放出する。一つの
態様においては、有効薬剤の投与をできるだけ途切れず
に継続して行うように、装填薬剤によって与えられる有
効薬剤の量を、長期的計量分配デイバイスによって与え
られる有効薬剤の投与速度にぴったり合うように定め
る。別の態様においては、装填薬剤が、有効薬剤の大量
の初期の放出を与え、続いて長期的計量分配デイバイス
によって与えられる有効薬剤の投与速度とぴったり合う
有効薬剤の少量で一定の放出を与えるように装填薬剤を
定める。
第２薬剤投与手段は第２有効薬剤配合物の使用環境へ
の継続的かつ長期的投与をもたらす。第２薬剤投与手段
は、内腔または隔室を包囲して、限定する半透膜壁、隔
室から半透膜壁を経て使用環境に第２有効薬剤配合物を
投与する計量分配デイバイス中の排出手段、および使用
環境に計量分配可能な配合物を与える内腔または隔室中
の第２有効薬剤配合物を含んでいる。膨張手段（駆動
源）は、第２有効薬剤配合物を内腔内部から排出手段を
経て使用環境に移行させるために、内腔中に備えられて
いる。一つの好ましい態様においては、密度手段が内腔
中に含有されて、計量分配デイバイスを使用環境中に保
持するように働く。とくに好ましい態様においては、排
出手段が、第１薬剤投与手段を含有するように用いられ
る密度手段を通り抜ける通路を含んでいる。
の継続的かつ長期的投与をもたらす。第２薬剤投与手段
は、内腔または隔室を包囲して、限定する半透膜壁、隔
室から半透膜壁を経て使用環境に第２有効薬剤配合物を
投与する計量分配デイバイス中の排出手段、および使用
環境に計量分配可能な配合物を与える内腔または隔室中
の第２有効薬剤配合物を含んでいる。膨張手段（駆動
源）は、第２有効薬剤配合物を内腔内部から排出手段を
経て使用環境に移行させるために、内腔中に備えられて
いる。一つの好ましい態様においては、密度手段が内腔
中に含有されて、計量分配デイバイスを使用環境中に保
持するように働く。とくに好ましい態様においては、排
出手段が、第１薬剤投与手段を含有するように用いられ
る密度手段を通り抜ける通路を含んでいる。
図面の説明
図面は一定の縮小比で描れたものではないが、この発
明の種々の態様を説明するために示すものである。同一
の数字は同一の構造物を指す。以下各図について説明す
る。
明の種々の態様を説明するために示すものである。同一
の数字は同一の構造物を指す。以下各図について説明す
る。
図１は有効薬剤を動物に投与するように設計、製作さ
れた投与デイバイスの外面図である。
れた投与デイバイスの外面図である。
図２は図１の投与デイバイスの線２−２についての断
面図であって、動物への適用前または適用時の投与デイ
バイスの構造を示すものである。半透膜外壁、内部カプ
セル壁、有効薬剤配合物、膨張手段、密度手段、および
使用環境に触れている装填薬剤が見られる。
面図であって、動物への適用前または適用時の投与デイ
バイスの構造を示すものである。半透膜外壁、内部カプ
セル壁、有効薬剤配合物、膨張手段、密度手段、および
使用環境に触れている装填薬剤が見られる。
図３は図２の投与デイバイスの、動物に対する適用後
の構造を示す図である。装填薬剤は使用環境によって浸
食されて、使用環境中に広がっており、かつ膨張手段の
膨張が始まっている。
の構造を示す図である。装填薬剤は使用環境によって浸
食されて、使用環境中に広がっており、かつ膨張手段の
膨張が始まっている。
図４は図３の投与デイバイスの、動物体内で継続使用
された後の構造を示す図である。膨張手段の膨張によっ
て有効薬剤配合物の多くは使用環境中に押込まれてい
る。
された後の構造を示す図である。膨張手段の膨張によっ
て有効薬剤配合物の多くは使用環境中に押込まれてい
る。
図５はこの発明によって与えられる投与デイバイス
の、投与デイバイスを含む要素の別の内部構造配置を示
す図である。
の、投与デイバイスを含む要素の別の内部構造配置を示
す図である。
図６は図５の投与デイバイスの、動物に適用した後の
構造を示す図である。装填薬剤は使用環境によって浸食
されて、使用環境中に広がっており、かつ膨張手段の膨
張が始まっている。
構造を示す図である。装填薬剤は使用環境によって浸食
されて、使用環境中に広がっており、かつ膨張手段の膨
張が始まっている。
図７は図６の投与デイバイスの、動物体内で継続使用
した後の構造を示す図である。膨張手段の膨張によっ
て、有効薬剤配合物の多くは使用環境中に押込まれてい
る。
した後の構造を示す図である。膨張手段の膨張によっ
て、有効薬剤配合物の多くは使用環境中に押込まれてい
る。
図８はこの発明によって与えられる投与デイバイス
の、投与デイバイスを含む要素の別の内部構造配置を示
す図である。半透膜壁、有効薬剤配合物、膨張手段、有
効薬剤配合物の投与を最適にする手段、密度手段、およ
び使用環境に触れている装填薬剤が見られる。
の、投与デイバイスを含む要素の別の内部構造配置を示
す図である。半透膜壁、有効薬剤配合物、膨張手段、有
効薬剤配合物の投与を最適にする手段、密度手段、およ
び使用環境に触れている装填薬剤が見られる。
図９は図８の投与デイバイスの、動物に適用した後の
構造を示す図である。装填薬剤は使用環境により浸食さ
れて、使用環境中に広がっており、かつ膨張手段の膨張
が始まっている。
構造を示す図である。装填薬剤は使用環境により浸食さ
れて、使用環境中に広がっており、かつ膨張手段の膨張
が始まっている。
図10は図９の投与デイバイスの、動物体内で継続使用
した後の構造を示す図である。膨張手段の膨張によって
有効薬剤配合物の多くは使用環境中に押込まれている。
した後の構造を示す図である。膨張手段の膨張によって
有効薬剤配合物の多くは使用環境中に押込まれている。
図11は（ａ）装填薬剤を含まず、かつ前水和されてい
ないメレンゲストロールアセテートの長期的投与デイバ
イスの投与曲線（十字形で示す）と（ｂ）装填薬剤を含
むこの発明のメレンゲストロールアセテート長期的投与
デイバイスの投与曲線（四角形で示す）とを示す。「MG
A」はメレンゲストロールアセテートを意味する。
ないメレンゲストロールアセテートの長期的投与デイバ
イスの投与曲線（十字形で示す）と（ｂ）装填薬剤を含
むこの発明のメレンゲストロールアセテート長期的投与
デイバイスの投与曲線（四角形で示す）とを示す。「MG
A」はメレンゲストロールアセテートを意味する。
図12は（ａ）装填薬剤を含まず、かつ前水和されてい
ないメレンゲストロールアセテート長期的投与デイバイ
スの投与曲線（十字形で示す）と（ｂ）装填薬剤を含む
この発明のメレンゲストロールアセテート長期的投与デ
イバイスの投与曲線（四角形で示す）とを示す。
ないメレンゲストロールアセテート長期的投与デイバイ
スの投与曲線（十字形で示す）と（ｂ）装填薬剤を含む
この発明のメレンゲストロールアセテート長期的投与デ
イバイスの投与曲線（四角形で示す）とを示す。
発明の詳細な説明
ここに記載する発明は、長期にわたり使用環境に継続
的に有効薬剤を投与するのに有効なデイバイスを提供す
る。この使用のデイバイスは、薬剤がデイバイス内、と
くに装填薬剤中に比較的低濃度で存在するような効力の
大きい有効薬剤を投与するのにとくに適している。
的に有効薬剤を投与するのに有効なデイバイスを提供す
る。この使用のデイバイスは、薬剤がデイバイス内、と
くに装填薬剤中に比較的低濃度で存在するような効力の
大きい有効薬剤を投与するのにとくに適している。
好ましい使用環境は反すう動物のこぶ胃を含む。しか
し、デイバイスは反すう動物における使用またはこぶ胃
という使用環境に限定されない。この発明の長期的計量
分配デイバイスは、たとえば、人間や他の動物の内部に
用途がある。使用環境は腹膜、膣、または腸管のような
体腔を含むことができる。デイバイスは、また皮下イン
プラントとして用いることもできる。単一またはいくつ
かの計量分配デイバイスを治療計画中、患者に適用する
ことができる。
し、デイバイスは反すう動物における使用またはこぶ胃
という使用環境に限定されない。この発明の長期的計量
分配デイバイスは、たとえば、人間や他の動物の内部に
用途がある。使用環境は腹膜、膣、または腸管のような
体腔を含むことができる。デイバイスは、また皮下イン
プラントとして用いることもできる。単一またはいくつ
かの計量分配デイバイスを治療計画中、患者に適用する
ことができる。
ここで使用する「継続的」という用語はデイバイスの
寿命がある間、時間の経過とともにほとんど変動しない
有効薬剤の投与を意味する。一般に、有効薬剤の投与
は、薬剤投与の全期間にわたり、50％未満まで、好まし
くは20％未満まで、より好ましくは10％未満まで変動す
る。
寿命がある間、時間の経過とともにほとんど変動しない
有効薬剤の投与を意味する。一般に、有効薬剤の投与
は、薬剤投与の全期間にわたり、50％未満まで、好まし
くは20％未満まで、より好ましくは10％未満まで変動す
る。
薬剤の「長期間」投与とは、25日以上、一般的には60
日以上、さらに一般的には120日以上という間継続する
有効薬剤の投与を意味する。
日以上、さらに一般的には120日以上という間継続する
有効薬剤の投与を意味する。
ここで用いる「比較的低濃度」という用語は、第１薬
剤投与手段または装填薬剤中の有効薬剤の総濃度が約15
重量％以下、好ましくは約10重量％以下であることを表
わす。この低濃度において、有効薬剤は、第１薬剤投与
手段の溶解または浸食中の制御成分ではない。
剤投与手段または装填薬剤中の有効薬剤の総濃度が約15
重量％以下、好ましくは約10重量％以下であることを表
わす。この低濃度において、有効薬剤は、第１薬剤投与
手段の溶解または浸食中の制御成分ではない。
ここで使用する「薬剤」という用語は、ここでのデイ
バイスによって投与されて有効かつ有用な結果を生むこ
とができる任意の有効な薬剤または化合物を表わす。有
効薬剤という用語には無機もしくは有機薬品駆虫剤、ア
ベルメクチンやイベルメクチンのような寄生虫駆除剤、
抗菌物質、抗生物質、サルファ剤、のみ駆除剤、こぶ胃
発酵処置薬およびイオノホール、セレンのようなミネラ
スおよびミネラル塩、鼓腸症治療薬、成長増強剤、ホル
モン、ステロイド、ワクチン、タンパク質、メレンゲス
トロールアセテートのような発情抑制剤、ビタミン、抗
腸炎剤、栄養増強剤等のような薬物または薬品が含まれ
る。この発明のデイバイス内のそれぞれの有効薬剤配合
物中には二種類以上の有効薬剤を含むことができるこ
と、および「薬剤」という用語の使用は決して二種類以
上の該薬剤の使用を除外するものではないことを理解す
べきである。
バイスによって投与されて有効かつ有用な結果を生むこ
とができる任意の有効な薬剤または化合物を表わす。有
効薬剤という用語には無機もしくは有機薬品駆虫剤、ア
ベルメクチンやイベルメクチンのような寄生虫駆除剤、
抗菌物質、抗生物質、サルファ剤、のみ駆除剤、こぶ胃
発酵処置薬およびイオノホール、セレンのようなミネラ
スおよびミネラル塩、鼓腸症治療薬、成長増強剤、ホル
モン、ステロイド、ワクチン、タンパク質、メレンゲス
トロールアセテートのような発情抑制剤、ビタミン、抗
腸炎剤、栄養増強剤等のような薬物または薬品が含まれ
る。この発明のデイバイス内のそれぞれの有効薬剤配合
物中には二種類以上の有効薬剤を含むことができるこ
と、および「薬剤」という用語の使用は決して二種類以
上の該薬剤の使用を除外するものではないことを理解す
べきである。
第１および第２有効薬剤配合物は同じ有効薬剤を含む
ことができるか、または両者は異なる有効薬剤を含むこ
とができる。しかし、第１および第２有効薬剤配合物が
同じ有効薬剤を含むのが好ましい態様である。第１およ
び第２有効薬剤は、異なるかまたは似ていない形態であ
りさえすれば、同じ生化学的薬剤を含むことができる
が、該形態の有効薬量を調節して、経時的に定常投与量
を与えるのが好ましい。
ことができるか、または両者は異なる有効薬剤を含むこ
とができる。しかし、第１および第２有効薬剤配合物が
同じ有効薬剤を含むのが好ましい態様である。第１およ
び第２有効薬剤は、異なるかまたは似ていない形態であ
りさえすれば、同じ生化学的薬剤を含むことができる
が、該形態の有効薬量を調節して、経時的に定常投与量
を与えるのが好ましい。
第１有効薬剤配合物すなわち装填薬剤は、デイバイス
から第２有効薬剤配合物が一貫して放出される前のほと
んどの時間の間使用環境に適量の有効薬剤を与える。こ
の発明において、第１有効薬剤は効力の大きい薬剤から
選ばれる。「効力が大きい」とは、ここでは、所望の治
療効果を収めるのに、１日に受容者の体重１キログラム
当り１マイクログラム程度の割合で投与される有効薬剤
を意味する。対照的に、効力の大きくない薬剤は、通常
少なくとも一桁大きい割合で所望の治療効果を収める。
薬剤は、効力が大きいために、適正な投与量を付与する
には、第１薬剤投与手段中に比較的低濃度で存在しなけ
ればならない。しかし、この低濃度が、従来の親水性キ
ャリヤーまたは充填剤物質の装填薬剤配合物の場合に問
題をひき起すのは、経時的に装填薬剤の一体性の保持お
よび緩慢な拡散を助けるのに必要な量の効力の大きい薬
剤が配合物中にないからである。多量の有効薬剤が存在
しない場合には、親水性物質が、それ自体流体環境中に
急速に溶解、浸食または分散して、第２薬剤投与手段が
水和して、第２有効薬剤を、必要な速度で投与しはじめ
るのに要する時間よりもはるかに短期間の間に有効薬剤
を放出させる。その結果は、継続的というよりはむし
ろ、極めて高濃度の薬剤を環境に投与する段階に続い
て、実質的にほとんど全くない薬剤量を投与しようとす
る段階を含む効力の大きな薬剤の投与曲線となるであろ
う。さらに、放出される有効薬剤の量は所望の投与量よ
りもかなり大きいと思われ、受容動物には過剰投与また
は他の悪影響を及ぼすかもしれない。
から第２有効薬剤配合物が一貫して放出される前のほと
んどの時間の間使用環境に適量の有効薬剤を与える。こ
の発明において、第１有効薬剤は効力の大きい薬剤から
選ばれる。「効力が大きい」とは、ここでは、所望の治
療効果を収めるのに、１日に受容者の体重１キログラム
当り１マイクログラム程度の割合で投与される有効薬剤
を意味する。対照的に、効力の大きくない薬剤は、通常
少なくとも一桁大きい割合で所望の治療効果を収める。
薬剤は、効力が大きいために、適正な投与量を付与する
には、第１薬剤投与手段中に比較的低濃度で存在しなけ
ればならない。しかし、この低濃度が、従来の親水性キ
ャリヤーまたは充填剤物質の装填薬剤配合物の場合に問
題をひき起すのは、経時的に装填薬剤の一体性の保持お
よび緩慢な拡散を助けるのに必要な量の効力の大きい薬
剤が配合物中にないからである。多量の有効薬剤が存在
しない場合には、親水性物質が、それ自体流体環境中に
急速に溶解、浸食または分散して、第２薬剤投与手段が
水和して、第２有効薬剤を、必要な速度で投与しはじめ
るのに要する時間よりもはるかに短期間の間に有効薬剤
を放出させる。その結果は、継続的というよりはむし
ろ、極めて高濃度の薬剤を環境に投与する段階に続い
て、実質的にほとんど全くない薬剤量を投与しようとす
る段階を含む効力の大きな薬剤の投与曲線となるであろ
う。さらに、放出される有効薬剤の量は所望の投与量よ
りもかなり大きいと思われ、受容動物には過剰投与また
は他の悪影響を及ぼすかもしれない。
効力の大きな有効薬剤の例には、これに限定されるも
のではないが、キノロン類のような抗生物質ならびにソ
マトロピン類、エストロゲン類、発情抑制剤および黄体
ホルモン、たとえばメレンゲストロールおよびメレンゲ
ストロールアセテートのようなホルモン類がある。現在
のところ好ましい効力の大きい第１有効薬剤はメレンゲ
ストロールアセテートである。
のではないが、キノロン類のような抗生物質ならびにソ
マトロピン類、エストロゲン類、発情抑制剤および黄体
ホルモン、たとえばメレンゲストロールおよびメレンゲ
ストロールアセテートのようなホルモン類がある。現在
のところ好ましい効力の大きい第１有効薬剤はメレンゲ
ストロールアセテートである。
第１有効薬剤配合物は、効力が大きくて、適当なキャ
リヤー手段中に均質または不均質に分散または溶解して
いる少なくとも一つの第１有効薬剤を含んでいる。キャ
リヤー手段は少なくともその一部分に疎水性物質を含ま
なければならず、またキャリヤー手段は完全に疎水性物
質より成ることができるかまたは疎水性物質と親水性物
質との混合物であることができる。現在の好ましい態様
では、キャリヤー手段は疎水性物質と親水性物質の混合
物である。
リヤー手段中に均質または不均質に分散または溶解して
いる少なくとも一つの第１有効薬剤を含んでいる。キャ
リヤー手段は少なくともその一部分に疎水性物質を含ま
なければならず、またキャリヤー手段は完全に疎水性物
質より成ることができるかまたは疎水性物質と親水性物
質との混合物であることができる。現在の好ましい態様
では、キャリヤー手段は疎水性物質と親水性物質の混合
物である。
第１有効薬剤配合物は固体、ペースト状、ゲル状、半
固体等かまたは使用環境に計量分配可能な物質を与える
感熱性物質であることができる。第１有効薬剤配合物は
たとえばタブレットまたはカプセル状で与えることがで
き、また円形、球形、環状、円筒状、四角形等であるこ
とができる。第１有効薬剤配合物とするために第１有効
薬剤に加えられるキャリヤー手段の疎水性成分は天然ワ
ックス、フィッシャー・トロップシュワックスのような
合成ワックス、天然または合成樹脂、たとえば粉末状ま
たはビーズ状であるような高融点の脂肪酸モノグリセリ
ド、コロイド状二酸化ケイ素等のような疎水性物質から
選ばれる。このような疎水性物質は使用環境中で第１有
効薬剤配合物を徐々に溶解させて、第２有効薬剤配合物
の放出前の大半の時間の間、所望量の第１有効薬剤の継
続的放出をもたらす。キャリヤー手段中に親水性成分が
存在する場合には、該成分は技術的に周知の親水性物質
から選ばれる。ほかの添加物を、場合により、第１有効
薬剤配合物中に含ませることができ、該添加物には、た
とえば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、グアーガム、アルギネート類たとえば
アルギン酸ナトリウム等のような結合剤；塩化ナトリウ
ム、ソルビトール等のような浸透剤；およびデンプン、
ポリプラスドンXL等のようなジスインテグレーターがあ
る。
固体等かまたは使用環境に計量分配可能な物質を与える
感熱性物質であることができる。第１有効薬剤配合物は
たとえばタブレットまたはカプセル状で与えることがで
き、また円形、球形、環状、円筒状、四角形等であるこ
とができる。第１有効薬剤配合物とするために第１有効
薬剤に加えられるキャリヤー手段の疎水性成分は天然ワ
ックス、フィッシャー・トロップシュワックスのような
合成ワックス、天然または合成樹脂、たとえば粉末状ま
たはビーズ状であるような高融点の脂肪酸モノグリセリ
ド、コロイド状二酸化ケイ素等のような疎水性物質から
選ばれる。このような疎水性物質は使用環境中で第１有
効薬剤配合物を徐々に溶解させて、第２有効薬剤配合物
の放出前の大半の時間の間、所望量の第１有効薬剤の継
続的放出をもたらす。キャリヤー手段中に親水性成分が
存在する場合には、該成分は技術的に周知の親水性物質
から選ばれる。ほかの添加物を、場合により、第１有効
薬剤配合物中に含ませることができ、該添加物には、た
とえば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、グアーガム、アルギネート類たとえば
アルギン酸ナトリウム等のような結合剤；塩化ナトリウ
ム、ソルビトール等のような浸透剤；およびデンプン、
ポリプラスドンXL等のようなジスインテグレーターがあ
る。
浸食によって効力の大きな有効薬剤が優先的に放出さ
れる特定充填薬剤タブレットの放出速度は次式を用いて
概算することができる： dm/dt＝（Ｋ）（A/2）（Co） 式中、 dm/dt＝投与薬量割合、mg/日 Ｋ＝浸食係数 Ａ＝浸食作用に触れる表面積 Co＝配合物中の有効薬剤の薬剤装填量 曝露表面積（Ａ）および／または薬剤装填量（Co）を
変えると一定の第１有効薬剤配合物の放出速度は変化す
ることがわかる。
れる特定充填薬剤タブレットの放出速度は次式を用いて
概算することができる： dm/dt＝（Ｋ）（A/2）（Co） 式中、 dm/dt＝投与薬量割合、mg/日 Ｋ＝浸食係数 Ａ＝浸食作用に触れる表面積 Co＝配合物中の有効薬剤の薬剤装填量 曝露表面積（Ａ）および／または薬剤装填量（Co）を
変えると一定の第１有効薬剤配合物の放出速度は変化す
ることがわかる。
第２有効薬剤配合物は少なくとも一つの第２有効薬剤
配合物を含有する計量分配可能な配合物の長期的一定投
与量を与える。第２有効薬剤配合物は膨張手段の作用に
よって内腔から使用環境へ押出される。第２有効薬剤配
合物は液状、半固体または感熱性形態であることができ
る。好ましい態様では、第２有効薬剤は感熱性組成物中
に均質または不均質に分散または溶解している。典型的
な感熱性組成物は米国特許第4,772,474号に詳細に記載
されており、該特許の開示は参考資料として本明細書に
収録してある。
配合物を含有する計量分配可能な配合物の長期的一定投
与量を与える。第２有効薬剤配合物は膨張手段の作用に
よって内腔から使用環境へ押出される。第２有効薬剤配
合物は液状、半固体または感熱性形態であることができ
る。好ましい態様では、第２有効薬剤は感熱性組成物中
に均質または不均質に分散または溶解している。典型的
な感熱性組成物は米国特許第4,772,474号に詳細に記載
されており、該特許の開示は参考資料として本明細書に
収録してある。
一つの好ましい態様では、第１有効薬剤配合物は、デ
イバイスが存続している間は有効薬剤の実質的に一定の
投与量を投与する投与量パターンをなして有効薬剤を供
給する。すなわち、第１有効薬剤配合物は、第２有効薬
剤配合物が使用環境に有効薬剤を投与しはじめるにつれ
て、使用環境に投与する有効薬剤の量を減少するように
意図されている。たとえば、もしも長期的計量分配デイ
バイスの目標投与量が１日8mgの有効薬剤の投与とすれ
ば、第１有効薬剤配合物は迅速かつ一貫して１日8mgの
有効薬剤を使用環境に投与する。第２有効薬剤配合物が
１日1mgの速度で有効薬剤の投与をはじめると、第１有
効薬剤配合物による薬剤の投与速度は１日7mgに低下し
て、使用環境への有効薬剤の総投与量は8mg/日である。
同様に、第２有効薬剤配合物が１日2mgの速度で有効薬
剤の投与をはじめると、第１有効薬剤配合物による薬剤
投与速度は１日6mgに低下して、１日8mgという使用環境
への総投与を維持する。第２有効薬剤配合物の投与速度
が１日8mgに近づくと、第１有効薬剤は空になって、第
１有効薬剤配合物の投与速度は１日0mgに低下する。
イバイスが存続している間は有効薬剤の実質的に一定の
投与量を投与する投与量パターンをなして有効薬剤を供
給する。すなわち、第１有効薬剤配合物は、第２有効薬
剤配合物が使用環境に有効薬剤を投与しはじめるにつれ
て、使用環境に投与する有効薬剤の量を減少するように
意図されている。たとえば、もしも長期的計量分配デイ
バイスの目標投与量が１日8mgの有効薬剤の投与とすれ
ば、第１有効薬剤配合物は迅速かつ一貫して１日8mgの
有効薬剤を使用環境に投与する。第２有効薬剤配合物が
１日1mgの速度で有効薬剤の投与をはじめると、第１有
効薬剤配合物による薬剤の投与速度は１日7mgに低下し
て、使用環境への有効薬剤の総投与量は8mg/日である。
同様に、第２有効薬剤配合物が１日2mgの速度で有効薬
剤の投与をはじめると、第１有効薬剤配合物による薬剤
投与速度は１日6mgに低下して、１日8mgという使用環境
への総投与を維持する。第２有効薬剤配合物の投与速度
が１日8mgに近づくと、第１有効薬剤は空になって、第
１有効薬剤配合物の投与速度は１日0mgに低下する。
別の好ましい態様では、第１有効薬剤配合物が、初期
の間は、高投与量の有効薬剤を投与し、次いでデイバイ
スが残存している間、実質的に一定投与量の有効薬剤を
投与するという投与量パターンで有効薬剤を供給する。
すなわち、第１有効薬剤配合物は初めに使用環境に対し
て大量の有効薬剤を投与し、次いで第２有効薬剤配合物
が使用環境に有効薬剤を投与し始めると、少量の有効薬
剤を投与するように意図されている。たとえば、もしも
長期的計量分配デイバイスの目標投与量が初めの三日間
は１日12mgの有効薬剤の投与、次いでデイバイスの残り
の寿命に対しては、１日8mgの有効薬剤の投与であれ
ば、第１有効薬剤配合物は初めの三日間は使用環境に迅
速に１日12mgを投与し、その後、一貫して１日8mgの薬
剤を投与し始める。次いで、第２有効薬剤配合物が１日
1mgの速度で有効薬剤の投与を始めると、第１有効薬剤
配合物による薬剤の投与強度は１日7mgに低下し、使用
環境に対する有効薬剤の総投与は１日8mgとなる。同様
に第２有効薬剤配合物が１日2mgの速度で有効薬剤の投
与を始めると、第１有効薬剤配合物による薬剤の投与速
度は１日6mgに低下して、使用環境への総投与は１日8mg
を維持する。第２有効薬剤の投与速度が１日8mgに近づ
くと、第１有効薬剤投与手段は空になって、第１有効薬
剤の投与速度は１日0mgに落ちる。
の間は、高投与量の有効薬剤を投与し、次いでデイバイ
スが残存している間、実質的に一定投与量の有効薬剤を
投与するという投与量パターンで有効薬剤を供給する。
すなわち、第１有効薬剤配合物は初めに使用環境に対し
て大量の有効薬剤を投与し、次いで第２有効薬剤配合物
が使用環境に有効薬剤を投与し始めると、少量の有効薬
剤を投与するように意図されている。たとえば、もしも
長期的計量分配デイバイスの目標投与量が初めの三日間
は１日12mgの有効薬剤の投与、次いでデイバイスの残り
の寿命に対しては、１日8mgの有効薬剤の投与であれ
ば、第１有効薬剤配合物は初めの三日間は使用環境に迅
速に１日12mgを投与し、その後、一貫して１日8mgの薬
剤を投与し始める。次いで、第２有効薬剤配合物が１日
1mgの速度で有効薬剤の投与を始めると、第１有効薬剤
配合物による薬剤の投与強度は１日7mgに低下し、使用
環境に対する有効薬剤の総投与は１日8mgとなる。同様
に第２有効薬剤配合物が１日2mgの速度で有効薬剤の投
与を始めると、第１有効薬剤配合物による薬剤の投与速
度は１日6mgに低下して、使用環境への総投与は１日8mg
を維持する。第２有効薬剤の投与速度が１日8mgに近づ
くと、第１有効薬剤投与手段は空になって、第１有効薬
剤の投与速度は１日0mgに落ちる。
ところで、図面について説明する。
図１は、反すう動物のような動物に有効薬剤を投与す
るように考案し製作された有効薬剤投与デイバイス10の
外面図である。投与デイバイス10は内腔（図示せず）を
包囲して限定する半透膜壁14によって形づくられる本体
12を含む。有効薬剤投与デイバイスは、また、半透膜壁
14で終り、保持手段16によって覆われている通路（図示
せず）を含む。
るように考案し製作された有効薬剤投与デイバイス10の
外面図である。投与デイバイス10は内腔（図示せず）を
包囲して限定する半透膜壁14によって形づくられる本体
12を含む。有効薬剤投与デイバイスは、また、半透膜壁
14で終り、保持手段16によって覆われている通路（図示
せず）を含む。
図２−４は図１の投与デイバイス10の線２−２につい
ての断面図であって、動物に対する適用前および適用後
の投与デイバイス10の構造を示す。デイバイスは半透膜
外壁14によって限定される本体12を含んでいる。半透膜
壁14は任意の内部カプセル壁18を囲み、かつ内部隔室ま
たは内腔20を包囲して限定する。半透膜壁14は半透膜組
成物、すなわち、使用環境からの流体の通過に対しては
実質的に透過可能であり、かつデイバイス中に存在する
有効薬剤および他の成分の通過に対しては実質的に透過
不可能である組成物より成る。半透膜壁をつくる場合に
用いるに適当な物質は業界では公知であって、たとえば
米国特許第4,772,474号に示されており、該特許の開示
はその全文を参考資料として本明細書に収録してある。
ての断面図であって、動物に対する適用前および適用後
の投与デイバイス10の構造を示す。デイバイスは半透膜
外壁14によって限定される本体12を含んでいる。半透膜
壁14は任意の内部カプセル壁18を囲み、かつ内部隔室ま
たは内腔20を包囲して限定する。半透膜壁14は半透膜組
成物、すなわち、使用環境からの流体の通過に対しては
実質的に透過可能であり、かつデイバイス中に存在する
有効薬剤および他の成分の通過に対しては実質的に透過
不可能である組成物より成る。半透膜壁をつくる場合に
用いるに適当な物質は業界では公知であって、たとえば
米国特許第4,772,474号に示されており、該特許の開示
はその全文を参考資料として本明細書に収録してある。
内腔20は使用環境中に第２有効薬剤配合物24を駆動さ
せる働きをする膨張手段22を含んでいる。膨張手段22な
らびに第２有効薬剤配合物24は内腔20のの内面形状に一
致する形状を有している。内腔20は、また密度手段26を
含んでいる。高密度化剤（densifier）ともいう密度手
段26は使用環境中で計量分配デイバイスを保持できるほ
ど稠密である。使用環境が反すう動物のこぶ胃である場
合には、密度手段は計量分配デイバイスの必要な要素で
あって、長期間にわたり反すう動物のこぶ胃または網状
嚢の中にデイバイスを保持する働きをする。適当な密度
手段は、たとえば米国特許第4,643,731号および同第4,7
72,474号に示されており、該両特許は参考資料として本
明細書に収録した。
せる働きをする膨張手段22を含んでいる。膨張手段22な
らびに第２有効薬剤配合物24は内腔20のの内面形状に一
致する形状を有している。内腔20は、また密度手段26を
含んでいる。高密度化剤（densifier）ともいう密度手
段26は使用環境中で計量分配デイバイスを保持できるほ
ど稠密である。使用環境が反すう動物のこぶ胃である場
合には、密度手段は計量分配デイバイスの必要な要素で
あって、長期間にわたり反すう動物のこぶ胃または網状
嚢の中にデイバイスを保持する働きをする。適当な密度
手段は、たとえば米国特許第4,643,731号および同第4,7
72,474号に示されており、該両特許は参考資料として本
明細書に収録した。
膨張手段22は密度手段26に対向して配設され、第２有
効薬剤配合物24は両者の間に配設される。膨張手段22
は、内腔20内に収容され、通常、膨潤可能で膨張可能な
ポリマーおよび、場合により浸透性の点で効果的な溶質
（osmotically effective solute）を含有するヒドロゲ
ル組成物を含む。膨張手段は第２有効薬剤配合物24を内
腔20から排出手段28を経て使用環境に投与する駆動源と
なる。膨張手段を形成させる場合に用いるのに適当な物
質は業界は公知であって、たとえば米国特許第4,772,47
4号に記載されており、該特許の開示は参考資料として
本明細書に収録されている。
効薬剤配合物24は両者の間に配設される。膨張手段22
は、内腔20内に収容され、通常、膨潤可能で膨張可能な
ポリマーおよび、場合により浸透性の点で効果的な溶質
（osmotically effective solute）を含有するヒドロゲ
ル組成物を含む。膨張手段は第２有効薬剤配合物24を内
腔20から排出手段28を経て使用環境に投与する駆動源と
なる。膨張手段を形成させる場合に用いるのに適当な物
質は業界は公知であって、たとえば米国特許第4,772,47
4号に記載されており、該特許の開示は参考資料として
本明細書に収録されている。
密度手段26は、第２有効薬剤配合物24の使用環境への
計量投与のために内部カプセル壁18および半透膜壁14を
通って延びる通路すなわち排出手段28を含んでいる。排
出手段は第２有効薬剤配合物の内腔から使用環境への押
出しを可能にし、かつ通路、開口部、穴、細孔等で具体
的に示すことができる。種々の通路の詳細な説明、好ま
しい最大および最小寸法ならびに製造方法は米国特許第
3,845,770号および同第3,916,899号に開示されており、
該特許の開示はその全文を参考資料として本明細書に収
録してある。
計量投与のために内部カプセル壁18および半透膜壁14を
通って延びる通路すなわち排出手段28を含んでいる。排
出手段は第２有効薬剤配合物の内腔から使用環境への押
出しを可能にし、かつ通路、開口部、穴、細孔等で具体
的に示すことができる。種々の通路の詳細な説明、好ま
しい最大および最小寸法ならびに製造方法は米国特許第
3,845,770号および同第3,916,899号に開示されており、
該特許の開示はその全文を参考資料として本明細書に収
録してある。
図２でわかるように、通路は、また、計量分配デイバ
イス10に接し、かつ使用環境と流体接触し、保持手段16
とともに、有効薬剤を放出させる配合物を含有する装填
薬剤32を保持するように意図されている装填薬剤チャン
バー30を含むのが好ましい。装填薬剤チャンバーを覆う
保持手段16は第１有効薬剤配合物が長期的計量分配デイ
バイスから脱離しないかまたは該デイバイスから早期に
移行しないことを確実に守る。保持手段16はデイバイス
表面で排出手段28を横切るのが好ましい。保持手段は装
填薬剤を計量分配デイバイスと同体部分として保持する
ように働くか、また、経時的に装填薬剤の一貫した浸食
または分散を可能とするだけの使用環境との接触を許さ
なければならない。保持手段は、たとえば有孔板、スク
リーン、開放気孔膜または吹込気孔膜のような多孔質
膜、有孔膜等を含むことができる。材料は使用環境中で
物理的および化学的に安定でなければならない。
イス10に接し、かつ使用環境と流体接触し、保持手段16
とともに、有効薬剤を放出させる配合物を含有する装填
薬剤32を保持するように意図されている装填薬剤チャン
バー30を含むのが好ましい。装填薬剤チャンバーを覆う
保持手段16は第１有効薬剤配合物が長期的計量分配デイ
バイスから脱離しないかまたは該デイバイスから早期に
移行しないことを確実に守る。保持手段16はデイバイス
表面で排出手段28を横切るのが好ましい。保持手段は装
填薬剤を計量分配デイバイスと同体部分として保持する
ように働くか、また、経時的に装填薬剤の一貫した浸食
または分散を可能とするだけの使用環境との接触を許さ
なければならない。保持手段は、たとえば有孔板、スク
リーン、開放気孔膜または吹込気孔膜のような多孔質
膜、有孔膜等を含むことができる。材料は使用環境中で
物理的および化学的に安定でなければならない。
好ましい態様では、保持手段は、好ましくは、また、
第２有効薬剤配合物押出手段に背圧を与えるように働
く。ある環境（たとえば、こぶ胃）では、背圧は投与曲
線の均一性を高める。
第２有効薬剤配合物押出手段に背圧を与えるように働
く。ある環境（たとえば、こぶ胃）では、背圧は投与曲
線の均一性を高める。
図５−７はこの発明の投与デイバイスの別の態様の、
動物に対する適用前と適用後の断面図である。これらの
図面は投与デイバイスを含む要素の別の内部構造配置を
示す。密度手段26は膨張手段22に隣接して配設され、次
に、膨張手段22は第２有効薬剤配合物24に隣接して配設
されている。通路28は、第２有効薬剤配合物24を使用環
境に計量投与するために、任意の内部カプセル壁18およ
び半透膜壁14を通って延びる穴または細孔を含んでい
る。
動物に対する適用前と適用後の断面図である。これらの
図面は投与デイバイスを含む要素の別の内部構造配置を
示す。密度手段26は膨張手段22に隣接して配設され、次
に、膨張手段22は第２有効薬剤配合物24に隣接して配設
されている。通路28は、第２有効薬剤配合物24を使用環
境に計量投与するために、任意の内部カプセル壁18およ
び半透膜壁14を通って延びる穴または細孔を含んでい
る。
装填薬剤隔室30は排出手段28と同体であるのが好まし
いが、別の構造も可能である。図５−７でわかるよう
に、装填薬剤隔室は排出手段以外のデイバイス表面に配
設することができる。装填薬剤チャンバーが排出手段と
同体でない場合に、もしも密度手段が存在すれば、装填
薬剤チャンバーは密度手段に隣接して配設するのが好ま
しい。あまり好ましくない構造では、装填薬剤チャンバ
ーは、膨張手段に隣接するか、または第２有効薬剤配合
物に隣接して配設する。このような配設は、装填薬剤チ
ャンバーの存在または装填薬剤配合物の物理的性質が半
透膜壁を通って内腔に流入する流体の流れを阻止するこ
とがあるので、概してあまり好ましいものではない。装
填薬剤チャンバー30および保持手段16は計量分配デイバ
イスと接し、かつ使用環境と接触している装填薬剤32を
支持する。
いが、別の構造も可能である。図５−７でわかるよう
に、装填薬剤隔室は排出手段以外のデイバイス表面に配
設することができる。装填薬剤チャンバーが排出手段と
同体でない場合に、もしも密度手段が存在すれば、装填
薬剤チャンバーは密度手段に隣接して配設するのが好ま
しい。あまり好ましくない構造では、装填薬剤チャンバ
ーは、膨張手段に隣接するか、または第２有効薬剤配合
物に隣接して配設する。このような配設は、装填薬剤チ
ャンバーの存在または装填薬剤配合物の物理的性質が半
透膜壁を通って内腔に流入する流体の流れを阻止するこ
とがあるので、概してあまり好ましいものではない。装
填薬剤チャンバー30および保持手段16は計量分配デイバ
イスと接し、かつ使用環境と接触している装填薬剤32を
支持する。
図８−10はこの発明の投与デイバイスの好ましい態様
の、動物に適用前と適用後の断面図である。デイバイス
は外部半透膜壁14によって限定される本体12を含んでい
る。半透膜壁14は内部隔室または内腔20を包囲する。内
腔20は膨張手段22および第２有効薬剤配合物24を有し、
両者は可動バリヤー手段34で隔離されている。ここに示
す投与デイバイスの好ましい態様では、可動バリヤー手
段すなわち薄層34が内腔20中に存在して、第２有効薬剤
配合物24と膨張手段22とのそれぞれの独自性を維持して
いる。このような態様は米国特許第4,772,474号および
同第4,844,984号にさらに詳細に記載されており、両特
許の開示はその全文が参考資料として本明細書に収録し
てある。可動バリヤー手段は膨張手段22の膨張力と第２
有効薬剤配合物に伝えて、内腔から使用環境への有効薬
剤の排出を助ける。膨張手段22、第２有効薬剤配合物2
4、および可動バリヤー手段34はそれぞれ内腔20の内部
形状に一致する形をもっている。デイバイスは、また装
填薬剤チャンバー30、装填薬剤30および保持手段16を包
含する排出手段28とともに密度手段26を有する。
の、動物に適用前と適用後の断面図である。デイバイス
は外部半透膜壁14によって限定される本体12を含んでい
る。半透膜壁14は内部隔室または内腔20を包囲する。内
腔20は膨張手段22および第２有効薬剤配合物24を有し、
両者は可動バリヤー手段34で隔離されている。ここに示
す投与デイバイスの好ましい態様では、可動バリヤー手
段すなわち薄層34が内腔20中に存在して、第２有効薬剤
配合物24と膨張手段22とのそれぞれの独自性を維持して
いる。このような態様は米国特許第4,772,474号および
同第4,844,984号にさらに詳細に記載されており、両特
許の開示はその全文が参考資料として本明細書に収録し
てある。可動バリヤー手段は膨張手段22の膨張力と第２
有効薬剤配合物に伝えて、内腔から使用環境への有効薬
剤の排出を助ける。膨張手段22、第２有効薬剤配合物2
4、および可動バリヤー手段34はそれぞれ内腔20の内部
形状に一致する形をもっている。デイバイスは、また装
填薬剤チャンバー30、装填薬剤30および保持手段16を包
含する排出手段28とともに密度手段26を有する。
以下の実施例はこの発明を説明するためのものであ
る。以下の実施例が発明の範囲を限定するものと考えて
はならない。この開示、図面およびクレームを考えれ
ば、当業者にとって、これら実施例の変化や等価物は明
白であろう。とくに断らなければ、パーセンテージはす
べて重量／重量パーセントで、温度はすべて摂氏度単位
のものである。
る。以下の実施例が発明の範囲を限定するものと考えて
はならない。この開示、図面およびクレームを考えれ
ば、当業者にとって、これら実施例の変化や等価物は明
白であろう。とくに断らなければ、パーセンテージはす
べて重量／重量パーセントで、温度はすべて摂氏度単位
のものである。
実施例 1.
メレンゲストロールアセテートを投与するためのこの
発明による装填薬剤を有する計量分配デイバイスを次に
記すように製作する。
発明による装填薬剤を有する計量分配デイバイスを次に
記すように製作する。
半透膜壁：ブチラル含量が17％でアセチル含量が29％
のセルロースアセテートブチレート（Eastman）57重量
％およびアセチル含量が39.8％のセルロースアセテート
（Eastman）13重量％を、Citroflex−4TM（トリブチル
シトレート、Morflex,Inc.）20重量％、Citroflex−2TM
（トリエチルシトレート、Pfizer,Inc.）7.0重量％、お
よび分子量が400のポリエチレングリコール（PEG400 U
nion Carbide）3.0重量％で大型ミキサーを有するボー
ルの中でサイジングしながら混合した。20分間混合後、
材料を適当な型を備えた射出成形機のフィードホッパー
に移して、重さが10.1gで下記寸法を有する半透膜のセ
ルロースカップをつくった：高さ7.9cm、幅2.5cmおよび
壁厚0.17cm。
のセルロースアセテートブチレート（Eastman）57重量
％およびアセチル含量が39.8％のセルロースアセテート
（Eastman）13重量％を、Citroflex−4TM（トリブチル
シトレート、Morflex,Inc.）20重量％、Citroflex−2TM
（トリエチルシトレート、Pfizer,Inc.）7.0重量％、お
よび分子量が400のポリエチレングリコール（PEG400 U
nion Carbide）3.0重量％で大型ミキサーを有するボー
ルの中でサイジングしながら混合した。20分間混合後、
材料を適当な型を備えた射出成形機のフィードホッパー
に移して、重さが10.1gで下記寸法を有する半透膜のセ
ルロースカップをつくった：高さ7.9cm、幅2.5cmおよび
壁厚0.17cm。
膨張手段：カルボキシメチルセルロースナトリウム
62重量％、塩化ナトリウム 30重量％、ヒドロキシプロ
ピルセルロース（Klucel EF ）4.75重量％、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースＥ−５（分子量 11,300）
１重量％、酸化第二鉄 １重量％およびステアリン酸マ
グネシウム 0.25重量％の混合物をつくった。混合物の
5.0グラムStokes bolus tablet pressにかけ10トンの力
で圧縮して、前記半透膜セルロースカップの内径に一致
する親水性圧縮タブレットをつくった。圧縮した親水性
膨張タブレットを半透膜セルロースカップに挿入した。
62重量％、塩化ナトリウム 30重量％、ヒドロキシプロ
ピルセルロース（Klucel EF ）4.75重量％、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースＥ−５（分子量 11,300）
１重量％、酸化第二鉄 １重量％およびステアリン酸マ
グネシウム 0.25重量％の混合物をつくった。混合物の
5.0グラムStokes bolus tablet pressにかけ10トンの力
で圧縮して、前記半透膜セルロースカップの内径に一致
する親水性圧縮タブレットをつくった。圧縮した親水性
膨張タブレットを半透膜セルロースカップに挿入した。
可動バリヤー手段:MultiwaxTM180M（食品グレードの
ミクロクリスタリンワックス）（Witco Chemical Co.,I
nc.）50重量％とMultwaxTMX145Aミクロクリスタリンワ
ックス（Witco Chemical Co.,Inc.）50重量％とを混合
して、混合物をSlauterbackホットメルトタンク−ポン
プ中で85℃に加熱した。ワックス混合物の1.9グラムを
セルロースカップに移して、親水性膨張部材と積層構造
にした。
ミクロクリスタリンワックス）（Witco Chemical Co.,I
nc.）50重量％とMultwaxTMX145Aミクロクリスタリンワ
ックス（Witco Chemical Co.,Inc.）50重量％とを混合
して、混合物をSlauterbackホットメルトタンク−ポン
プ中で85℃に加熱した。ワックス混合物の1.9グラムを
セルロースカップに移して、親水性膨張部材と積層構造
にした。
第２有効薬剤配合物：ホットプレートを用いて99重量
パーセントのMultiwaxTMX145Aを溶融し、温度を80℃に
調節した。高せん断混合デイバイスを用いてメレンゲス
トロールアセテート（１重量％）を添加した。温度を68
℃に保ちながらメレンゲストロールアセテート配合物を
4.7g（約5.2mL）ずつ個々のカップ集成体に移した。メ
レンゲストロールアセテート配合物を冷却してカップ内
に可動バリヤー手段に隣接する薄層を形成させた。
パーセントのMultiwaxTMX145Aを溶融し、温度を80℃に
調節した。高せん断混合デイバイスを用いてメレンゲス
トロールアセテート（１重量％）を添加した。温度を68
℃に保ちながらメレンゲストロールアセテート配合物を
4.7g（約5.2mL）ずつ個々のカップ集成体に移した。メ
レンゲストロールアセテート配合物を冷却してカップ内
に可動バリヤー手段に隣接する薄層を形成させた。
第１有効薬剤配合物（充填薬剤）：メレンゲストロー
ルアセテート８重量％、アルギン酸ナトリウム59重量
％、microfine wax（Microfine Wax MF−2JH:Dura Com
modities）30重量％およびヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースＥ−５ ２重量％を共に十分にドライブレンド
し、その後無水エタノールを加えて、さらに混合した。
湿潤粗粒化配合物を一夜間乾燥し、乾燥した粒体を30メ
ッシュのスクリーンに通して、１％のステアリン酸マグ
ネシウムと５分間混合した。配合物10ミリグラムをタブ
レットに圧縮した。
ルアセテート８重量％、アルギン酸ナトリウム59重量
％、microfine wax（Microfine Wax MF−2JH:Dura Com
modities）30重量％およびヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースＥ−５ ２重量％を共に十分にドライブレンド
し、その後無水エタノールを加えて、さらに混合した。
湿潤粗粒化配合物を一夜間乾燥し、乾燥した粒体を30メ
ッシュのスクリーンに通して、１％のステアリン酸マグ
ネシウムと５分間混合した。配合物10ミリグラムをタブ
レットに圧縮した。
密度手段：腐食しないようにワックスを含浸させ、軸
方向に貫通する穴を有する焼結鉄高密度化剤をカップ集
成体の開放端に挿入した。高密度化剤は第２有効薬剤配
合物の薄層に対して載置させた。メレンゲストロールア
セテート装填薬剤タブレットを高密度化剤の穴の口の中
に挿入した。装填薬剤タブレットを直径が各50ミルのオ
リフィス５個がある排出スクリーンで覆い、スクリーン
を高密度化剤表面に接着させた。熱風ガンを用いてセル
ロースカップの突出リップが軟らかくなるまで加熱し、
リップを高密度化剤の上に押付けてカールさせて、この
発明のメレンゲストロールアセテート計量分配デイバイ
スとする。
方向に貫通する穴を有する焼結鉄高密度化剤をカップ集
成体の開放端に挿入した。高密度化剤は第２有効薬剤配
合物の薄層に対して載置させた。メレンゲストロールア
セテート装填薬剤タブレットを高密度化剤の穴の口の中
に挿入した。装填薬剤タブレットを直径が各50ミルのオ
リフィス５個がある排出スクリーンで覆い、スクリーン
を高密度化剤表面に接着させた。熱風ガンを用いてセル
ロースカップの突出リップが軟らかくなるまで加熱し、
リップを高密度化剤の上に押付けてカールさせて、この
発明のメレンゲストロールアセテート計量分配デイバイ
スとする。
実施例 ２
メレンゲストロールアセテートを投与する充填薬剤を
有しない従来技術の計量分配デイバイスを下記のように
製作した。
有しない従来技術の計量分配デイバイスを下記のように
製作した。
半透膜壁、膨張手段、可動バリヤー、第２有効薬剤配
合物および密度手段をつくって、実施例１に述べたよう
に計量分配デイバイスを組立てたが、ただし第１有効薬
剤装填薬剤および排出スクリーンは含んでいなかった。
合物および密度手段をつくって、実施例１に述べたよう
に計量分配デイバイスを組立てたが、ただし第１有効薬
剤装填薬剤および排出スクリーンは含んでいなかった。
実施例 ３
実施例１および２の各メレンゲストロールアセテート
計量分配デイバイスの生体外放出速度を次のように測定
した。
計量分配デイバイスの生体外放出速度を次のように測定
した。
実施例１による装填薬剤を有する計量分配デイバイス
を水溶液の中に置いた。時々、溶液中の薬剤配合物の量
を測定することによって、デイバイスの装填薬剤の薬剤
放出量を生体外で求めた。装填薬剤を使い果した後、水
溶液中のデイバイスを取り替えて、溶液中の薬剤配合物
の量を周期的に測定して、放出速度を求めた。装填薬剤
を有するメレンゲストロールアセテート投与デイバイス
の生体外放出速度を図11の四角形で示す。
を水溶液の中に置いた。時々、溶液中の薬剤配合物の量
を測定することによって、デイバイスの装填薬剤の薬剤
放出量を生体外で求めた。装填薬剤を使い果した後、水
溶液中のデイバイスを取り替えて、溶液中の薬剤配合物
の量を周期的に測定して、放出速度を求めた。装填薬剤
を有するメレンゲストロールアセテート投与デイバイス
の生体外放出速度を図11の四角形で示す。
実施例２による装填薬剤を有しない計量分配デイバイ
スを水溶液中に置いた。定期的に溶液から配合物を取り
出して薬剤放出速度を求めた。装填薬剤を有しないメレ
ンゲストロールアセテート投与デイバイスの生体外放出
速度を図11の十字形で示す。
スを水溶液中に置いた。定期的に溶液から配合物を取り
出して薬剤放出速度を求めた。装填薬剤を有しないメレ
ンゲストロールアセテート投与デイバイスの生体外放出
速度を図11の十字形で示す。
実施例 ４
装填薬剤を有し、第１有効薬剤組成物、すなわち装填
薬剤が４重量％のメレンゲストロールアセテート、63重
量％のアルギン酸ナトリウム（Kelcosdol ）、30重量
％のmicrofine wax MF−2JH、２重量％のHPMC Ｅ−５
および１重量％のステアリン酸マグネシウムより成る以
外は実施例と同じ組成物を有するメレンゲストロールア
セテート計量分配デイバイスを実施例１と同様につくっ
た。
薬剤が４重量％のメレンゲストロールアセテート、63重
量％のアルギン酸ナトリウム（Kelcosdol ）、30重量
％のmicrofine wax MF−2JH、２重量％のHPMC Ｅ−５
および１重量％のステアリン酸マグネシウムより成る以
外は実施例と同じ組成物を有するメレンゲストロールア
セテート計量分配デイバイスを実施例１と同様につくっ
た。
実施例 ５
この発明によるメレンゲストロールアセテートデイバ
イスの別の態様を下記のように製作した。
イスの別の態様を下記のように製作した。
半透膜壁を有するセルロースカップ：実施例１と同じ
組成を有する半透膜セルロースカップを実施例１の方法
に従ってつくった。
組成を有する半透膜セルロースカップを実施例１の方法
に従ってつくった。
膨張手段：カルボキシメチルセルロースナトリウム
55重量％、塩化ナトリウム 26.5重量％、ヒドロキシプ
ロピルセルロース（Klucel EF ）4.25重量％、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースＥ−５（分子量11,300）
１重量％、水 13重量％およびステアリン酸マグネシウ
ム 0.25重量％の混合物を作った。混合物の5.0グラム
をStokes bolus tablet pressにかけて、10トンの力で
圧縮して、前記半透膜セルロースカップの内径に一致す
る圧縮親水性タブレットをつくった。圧縮した親水性膨
張タブレットを半透膜セルロースカップ中に挿入した。
55重量％、塩化ナトリウム 26.5重量％、ヒドロキシプ
ロピルセルロース（Klucel EF ）4.25重量％、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースＥ−５（分子量11,300）
１重量％、水 13重量％およびステアリン酸マグネシウ
ム 0.25重量％の混合物を作った。混合物の5.0グラム
をStokes bolus tablet pressにかけて、10トンの力で
圧縮して、前記半透膜セルロースカップの内径に一致す
る圧縮親水性タブレットをつくった。圧縮した親水性膨
張タブレットを半透膜セルロースカップ中に挿入した。
可動バリヤー手段:50重量パーセントのMultiwaxTM180
M（食品グレードのミクロクリスタリンワックス）（Wit
co Chemical Co.,Inc.）50重量％のMultwaxTMX145Aミク
ロクリスタリンワックス（Witco Chemical Co.,Inc.）
と混合して、ホットプレートを用いて混合物を85℃に加
熱した。ワックス混合物の1.4グラムをセルロースカッ
プに移して、親水性膨張部材と積層構造にした。
M（食品グレードのミクロクリスタリンワックス）（Wit
co Chemical Co.,Inc.）50重量％のMultwaxTMX145Aミク
ロクリスタリンワックス（Witco Chemical Co.,Inc.）
と混合して、ホットプレートを用いて混合物を85℃に加
熱した。ワックス混合物の1.4グラムをセルロースカッ
プに移して、親水性膨張部材と積層構造にした。
第２有効薬剤配合物：ホットプレートを用いて98.9重
量パーセントのMultiwaxTMX145Aを溶融して、その温度
を80℃に調節した。高せん断混合デイバイスを用いてメ
レンゲストロールアセテート（1.1重量％）を添加し
た。温度を68℃に保ちながらメレンゲストロールアセテ
ート配合物を4.7g（約5.2mL）ずつ個々のカップ集成体
に移した。メレンゲストロールアセテート配合物を冷却
して、カップ内の可動バリヤー手段に隣接して薄層を形
成させた。
量パーセントのMultiwaxTMX145Aを溶融して、その温度
を80℃に調節した。高せん断混合デイバイスを用いてメ
レンゲストロールアセテート（1.1重量％）を添加し
た。温度を68℃に保ちながらメレンゲストロールアセテ
ート配合物を4.7g（約5.2mL）ずつ個々のカップ集成体
に移した。メレンゲストロールアセテート配合物を冷却
して、カップ内の可動バリヤー手段に隣接して薄層を形
成させた。
第１有効薬剤配合物（充填薬剤）：メレンゲストロー
ルアセテート８重量％、ポリエチレンオキシド7500K（P
olyox 303）59重量％、microfine wax（Microfine Wax
MF−2JH:Dura Commmodities）30重量％およびヒドロ
キシプロピルメチルセルロースＥ−５ ２重量％を共に
十分にドライブレンドした後、無水エタノールを加え
て、さらに混合した。湿潤粗粒を20メッシュのスクリー
ンに通した。湿潤粗粒化配合物を一夜間乾燥し、乾燥粒
体を20メッシュスクリーンに通して、１重量％のステア
リン酸マグネシウムと５分間混合した。配合物の100ミ
リグラムをタブレットに圧縮した。
ルアセテート８重量％、ポリエチレンオキシド7500K（P
olyox 303）59重量％、microfine wax（Microfine Wax
MF−2JH:Dura Commmodities）30重量％およびヒドロ
キシプロピルメチルセルロースＥ−５ ２重量％を共に
十分にドライブレンドした後、無水エタノールを加え
て、さらに混合した。湿潤粗粒を20メッシュのスクリー
ンに通した。湿潤粗粒化配合物を一夜間乾燥し、乾燥粒
体を20メッシュスクリーンに通して、１重量％のステア
リン酸マグネシウムと５分間混合した。配合物の100ミ
リグラムをタブレットに圧縮した。
密度手段：軸方向に貫通し、口元で段階的に大きくな
る穴を有する焼結鉄高密度化剤を錆びないようにワック
スを含浸させた。メレンゲストロールアセテート装填薬
剤タブレットを高密度化剤の口元から穴の中にそろえて
挿入した。装填薬剤タブレットはそれぞれ直径50ミルの
５個のオリフィスのあるナイロン製出口スクリーンで覆
って、スクリーンは高密度化剤にスナップ嵌めした。高
密度化剤集成体をカップし集成体の開放端に挿入して、
第２有効薬剤配合物の薄層に対して載置させた。セルロ
ースカップの突出リップを熱風ガンを用いて軟かくなる
まで加熱して、リップを高密度化剤の上に押付けてカー
ルさせて、この発明のメレンゲストロールアセテート計
量分配デイバイスとした。
る穴を有する焼結鉄高密度化剤を錆びないようにワック
スを含浸させた。メレンゲストロールアセテート装填薬
剤タブレットを高密度化剤の口元から穴の中にそろえて
挿入した。装填薬剤タブレットはそれぞれ直径50ミルの
５個のオリフィスのあるナイロン製出口スクリーンで覆
って、スクリーンは高密度化剤にスナップ嵌めした。高
密度化剤集成体をカップし集成体の開放端に挿入して、
第２有効薬剤配合物の薄層に対して載置させた。セルロ
ースカップの突出リップを熱風ガンを用いて軟かくなる
まで加熱して、リップを高密度化剤の上に押付けてカー
ルさせて、この発明のメレンゲストロールアセテート計
量分配デイバイスとした。
実施例 ６
メレンゲストロールアセテートを投与するための装填
薬剤を有しない従来技術の計量分配デイバイスを下記の
ように製作した。
薬剤を有しない従来技術の計量分配デイバイスを下記の
ように製作した。
半透膜壁、膨張手段、可動バリヤー、第２有効薬剤配
合物および密度手段をつくって、実施例５に述べたよう
に計量分配デイバイスを組立てたが、ただし第１有効薬
剤装填薬剤および排出スクリーンは含んでいなかった。
合物および密度手段をつくって、実施例５に述べたよう
に計量分配デイバイスを組立てたが、ただし第１有効薬
剤装填薬剤および排出スクリーンは含んでいなかった。
実施例 ７
実施例３の方法に従って、実施例５および６の各メレ
ンゲストロールアセテート計量分配デイバイスの生体外
放出速度を求めた。図12において、装填薬剤を有するメ
レンゲストロールアセテート投与デイバイスの生体外放
出速度は四角形（ｎ＝４）で示し、装填薬剤を有しない
メレンゲストロールアセテート投与デイバイスの生体外
放出速度は十字形で示す。
ンゲストロールアセテート計量分配デイバイスの生体外
放出速度を求めた。図12において、装填薬剤を有するメ
レンゲストロールアセテート投与デイバイスの生体外放
出速度は四角形（ｎ＝４）で示し、装填薬剤を有しない
メレンゲストロールアセテート投与デイバイスの生体外
放出速度は十字形で示す。
当業者にとって前記方法およびデイバイスの修正は明
らかであろう。該修正は添付クレームの精神および範囲
の中に入るものとする。
らかであろう。該修正は添付クレームの精神および範囲
の中に入るものとする。
フロントページの続き
(72)発明者 バーコス，テリー・エル
アメリカ合衆国カリフォルニア州94303,
パロ・アルト，トーレヤ・コート 711
(56)参考文献 特開 昭62−45520（ＪＰ，Ａ)
特開 昭62−48618（ＪＰ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 9/00
A61D 7/00
A61M 31/00
Claims (13)
- 【請求項１】長期間にわたり、使用環境に効力の大きい
有効薬剤を投与する単一分配デバイスにおいて、該分配
デバイスが、下記の第１薬剤投与デバイス（ａ）及び第
２薬剤投与デバイス（ｂ）を含むことを特徴とする単一
分配デバイス （ａ） 第１有効薬剤配合物を迅速かつ継続的に使用環
境に使用できるようにする第１薬剤投与手段、該第１薬
剤投与手段は、下記（１）及び（２）を含む： （１） 15重量％以下の濃度の効力の大きい少なくとも
一つの有効薬剤、および少なくとも一部分に疎水性物質
を含むキャリヤーを含む第１有効薬剤配合物、該第１有
効薬剤配合物は、第２有効薬剤配合物の放出前のほとん
どの時間の、間使用環境中に有効薬剤を放出する、およ
び （２） 第１有効薬剤配合物及び第２薬剤投与手段を使
用環境に曝露する間に第２薬剤投与手段の表面または内
部に第１有効薬剤配合物を保持する保持手段 （ｂ） 第２有効薬剤配合物を使用環境に継続的かつ長
期的に投与する第２薬剤投与手段で、該第２薬剤投与手
段は、下記（１）〜（４）を含む： （１） 内腔を包囲して、限定する壁、該壁は流体の通
過に関しては透過可能であり、かつ第２有効薬剤配合物
中の有効薬剤の通過に対しては実質的に透過不可能であ
る、 （２） 使用環境に少なくとも一つの有効薬剤を含む分
配可能な配合物を与える内腔中の第２有効薬剤配合物、 （３） 使用環境に曝露後、内腔内部から使用環境に第
２有効薬剤配合物を移動させる内腔中の膨張手段、およ
び、 （４） 第２有効薬剤配合物を使用環境に投与する排出
手段。 - 【請求項２】反芻動物のこぶ胃の中にデバイスを保持す
るための密度手段をさらに含む請求項１記載の分配デバ
イス。 - 【請求項３】排出手段が密度手段を通り抜ける通路を含
む請求項２記載の分配デバイス。 - 【請求項４】第１有効薬剤配合物を排出手段中に配置さ
れる請求項１または請求項３の分配デバイス。 - 【請求項５】保持手段が、使用環境と第１有効薬剤配合
物との間に配置された有孔板、スクリーン、多孔質膜お
よび有孔膜より成る群がら選ばれる一員を含む請求項１
または請求項４の分配デバイス。 - 【請求項６】第１有効薬剤配合物および第２有効薬剤配
合物が同一有効薬剤を含む請求項１または請求項５の分
配デバイス。 - 【請求項７】第１有効薬剤配合物および第２有効薬剤配
合物が異なる有効薬剤を含有する請求項１または請求項
５の分配デバイス。 - 【請求項８】長期間にわたり、使用環境（ヒトを除く）
に効力の大きい有効薬剤を投与する方法において、該方
法が、 （ａ） 使用環境に分配デバイスを導入し、なお該デバ
イスは、 （１） 第１有効薬剤配合物を迅速かつ継続的に使用環
境に使用できるようにする第１薬剤投与手段、該第１薬
剤投与手段は （ｉ） 15重量％以下の濃度の効力の大きい少なくとも
一つの有効薬剤、および少なくとも一部分に疎水性物質
を含むキャリヤーを含む第１有効薬剤配合物、該第１有
効薬剤配合物は第２有効薬剤配合物の放出前のほとんど
の時間の間有効薬剤を放出する、および （ii） 第１有効薬剤配合物および第２薬剤投与手段を
使用環境に曝露する間に第１有効薬剤配合物を第２薬剤
投与手段の表面または内部にを保持する保持手段を含む
第１薬剤投与手段ならびに （２） 使用環境に第２有効薬剤配合物を継続的かつ長
期的に投与する第２薬剤投与手段、該第２薬剤投与手段
が （ｉ） 内腔を包囲して、限定する壁、該壁は流体の通
過に対しては透過可能であり、かつ第２有効薬剤配合物
中の有効薬剤の通過に対しては実質的に透過不可能であ
る組成物を含む壁、 （ii） 使用環境に少なくとも一つの有効薬剤を含む計
量分配可能な配合物を与える内腔中の第２有効薬剤配合
物、 （iii） 使用環境への曝露後、内腔内部から使用環境
に第２有効薬剤配合物を移動させる内腔中の膨張手段、
および、 （iv） 使用環境に第２有効薬剤配合物を投与するため
の計量分配デバイス中の排出手段を含む第２薬剤投与手
段を含むデバイスであり、 （ｂ） 長期間の初めの部分では、第１薬剤投与手段か
ら有効薬剤を放出し、さらに （ｃ） 長期間の終りの部分では、第２薬剤投与手段か
ら有効薬剤を放出することを特徴とする方法。 - 【請求項９】計量分配デバイスが、さらに、反芻動物の
こぶ胃の中に該デバイスを維持するための密度手段を含
む請求項８記載の方法。 - 【請求項１０】排出手段が密度手段を通り抜ける通路を
含む請求項９記載の方法。 - 【請求項１１】第１有効薬剤配合物が排出手段中に配置
される請求項８または請求項10に記載の方法。 - 【請求項１２】保持手段が、使用環境と第１有効薬剤配
合物との間に配置される有孔板、スクリーン、多孔質膜
および有孔膜より成る群から選ばれる一員を含む請求項
８または請求項11に記載の方法。 - 【請求項１３】第１有効薬剤配合物および第２有効薬剤
配合物が同一有効薬剤を含有する請求項８または請求項
12に記載の方法。
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|---|---|---|---|
| US71454491A | 1991-06-11 | 1991-06-11 | |
| US714,544 | 1991-06-11 | ||
| US842,939 | 1992-02-27 | ||
| US07/842,939 US5227167A (en) | 1991-06-11 | 1992-02-27 | Long-term delivery device including hydrophobic loading dose |
| PCT/US1992/005011 WO1992022346A1 (en) | 1991-06-11 | 1992-06-11 | Long-term delivery device including hydrophobic loading dose |
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|---|---|
| JPH06507912A JPH06507912A (ja) | 1994-09-08 |
| JP3399527B2 true JP3399527B2 (ja) | 2003-04-21 |
Family
ID=27109175
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50105393A Expired - Lifetime JP3399527B2 (ja) | 1991-06-11 | 1992-06-11 | 疎水性装填薬剤を含む長期的投与デイバイス |
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|---|---|
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| EP (1) | EP0588947B1 (ja) |
| JP (1) | JP3399527B2 (ja) |
| KR (1) | KR0137261B1 (ja) |
| AT (1) | ATE141525T1 (ja) |
| AU (1) | AU653425B2 (ja) |
| CA (1) | CA2109698C (ja) |
| DE (1) | DE69213009T2 (ja) |
| ES (1) | ES2092122T3 (ja) |
| IE (1) | IE69377B1 (ja) |
| MX (1) | MX9202800A (ja) |
| NZ (1) | NZ243105A (ja) |
| PT (1) | PT100586B (ja) |
| WO (1) | WO1992022346A1 (ja) |
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| US5308348A (en) * | 1992-02-18 | 1994-05-03 | Alza Corporation | Delivery devices with pulsatile effect |
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| US20110251568A1 (en) * | 2010-04-08 | 2011-10-13 | Beeley Nathan R F | Punctal plugs for controlled release of therapeutic agents |
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-
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- 1992-06-11 DE DE69213009T patent/DE69213009T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-11 MX MX9202800A patent/MX9202800A/es unknown
- 1992-06-11 EP EP92913865A patent/EP0588947B1/en not_active Expired - Lifetime
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