JP3825811B2 - 胃腸系での活性物質の制御放出を用いた膨張性胃内貯留治療システム - Google Patents
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Description
米国特許第4,207,890号明細書は、それ自体の膨張によって胃局所の貯留を引き起こし、胃内滞留時間を長引かせる、活性化合物の制御放出デバイスを記載している。このデバイスは、(a)投与前には縮小形態のポリマーカバーを有する。
このポリマーカバーは、それ自体には開口部はなく、実質的に非水和性であるが体液および活性化合物を透過可能な物質からなる。このデバイスは、(b)活性化合物の放出を制御する要素を有する。請求項2によると、この要素はポリマーカバー自体であってもよい。さらに、要素(c)として、このデバイスは、体液と接触すると膨張する要素を有する。
しかしながら、これには投与の形態上大きな問題が残されている。特に、この特許明細書には、活性化合物の製剤に対する具体的な助言またはデバイスへ活性化合物を投入する際の方法が示されていない。この発明の説明(コラム5の冒頭)では、活性化合物を小袋に密封し、今度はそれをカプセルに挿入し、そしてデバイスへ組み込むことができると提案している。
このような解決法には大きな問題がある。デバイス全体を経口投与可能な寸法としなければならないことを考慮すると、膨張要素および活性化合物を内包した小袋を含むカプセルをデバイスの中に入れることは、事実上不可能である。活性化合物をこのような小袋に詰めて、密封し、これを小さなカプセルに投入するのは、工業生産においても大きな困難を有する。
EP公開第0 307 904(A1)号明細書は、活性化合物を含み、二酸化炭素の発生により膨張が起こる膨張要素(a)を有する胃内貯留デバイスの非常に具体的な実施形態を開示している。また、小袋の形態をしたポリビニルアルコールのポリマーカバー(b)および(c)例えば、カプセルのような胃液で分解する追加のカバーをさらに備えている。
前記EP公開第0 307 904号明細書もまた、活性化合物の投入について実用的な解決法を何ら提示していない。実施形態例によると、粉末状活性化合物が手でポリビニルアルコールのカバーに投入されている。多くの活性化合物は、アルカリ性補助剤と相容性がないことが知られているにも関わらず、活性化合物およびアルカリ性の二酸化炭素発生物を混合して一つの要素を得ることは特に不都合である。それらのうち、いくつかがこの特許明細書中で好ましいとして記載さえされている(例えば、ASA)。
EP公開0 307 904(A1)号明細書および米国特許第4,207,890号明細書はいずれも、設けられたポリマーカバーの透過性とは独立していかに放出率を制御できるのかについての提案を行っていない。これは、透過率の高い活性化合物を、比較的長期間にわたり投与するとき、特に重要である。
従って、本発明の目的は、米国特許第4,207,890号明細書による膨張性デバイスの利点を有し、生産技術、活性化合物の安定性、および完全性保存ポリマーカバーの特性から独立した活性化合物放出率の制御といった点で改良された胃内貯留型の製薬形態を提供することである。
本目的は、幽門通過を遅延させた胃腸系において活性化合物を制御放出するためのデバイスの非常に一般的な形態により達成できる。このデバイスは、胃液と接触すると膨張可能な成分を有し、前記成分は、胃液および活性化合物を透過可能なポリマーカバーに囲まれており、前記ポリマーカバーが体温において胃液中で不溶性であり、前記デバイスが、第1多微粒子製剤と、第2多微粒子製剤とを含み、前記第1多微粒子製剤が、活性化合物を含み、前記第1多微粒子製剤が、この活性化合物を胃液へ遅らせて放出させ、前記第1多微粒子製剤が、前記ポリマーカバーの内部に存在するか、または、部分的もしくは完全に、前記ポリマーカバーを形成する物質中に埋め込まれており、前記第2多微粒子製剤が、胃液と接触して気体を発生し、それにより前記膨張可能な成分として作用し、前記第2多微粒子製剤が、前記ポリマーカバーの内部に存在し、前記デバイスが、前記デバイスの幽門通過を遅延させるため、前記第2多微粒子製剤により発生した量の気体により膨張する。本発明の特徴は、以下の請求項および説明による。
本発明によるデバイスは、上記のような1つの活性化合物または、複数の活性化合物の放出率を、多微粒子製剤の性質および組織により、ポリマーカバーの透過性から比較的独立して制御できる可能性を提供する。従って、ポリマーカバーは、強度、密封能力、柔軟性、胃液に対する透過性などの他の重要な特性に関して最適化され得、最優先事項として放出率の制御に適合させてはならない。従って、例えば、同一のポリマーカバーは、異なった活性化合物または異なった活性化合物の多微粒子製剤を有するさまざまな製品に使用することができる。同様に、適切な放出特性を有する各活性化合物の多微粒子製剤が、同一のデバイスに設けられるので、単一デバイスによる透過性の異なる二種類の活性化合物の混合投与が可能となる。
従って、ポリマーカバーからは大きく独立した放出率制御の可能性は、特に重要である。なぜなら、同一のカバーまたは膜に関し、胃液と接触すると急速に水を吸収し、または水の拡散を可能にし、短時間でこのデバイスの膨張機構の活性化をもたらさねばならないからである。しかしながら、可能な限り急速な水の吸収および拡散は、数時間にわたる膜による活性化合物の放出の制御を妨げかねない特性である、特に高い親水性および概して溶解物質の急速な拡散を伴う。逆に、少しずつしか溶解した活性化合物を放出しないポリマー膜は、このデバイスに効率的にすばやく水を脱落できない。そこで、このような膜を有するデバイスの場合、デバイスの膨張機構が活性化する前に幽門を通過するという危険がある。
従って、活性化合物の制御放出を用いた多微粒子製剤により、膨張性胃内貯留型システムの構築の、特に有効で様々な可能性を得ることができる。
本発明によるデバイスにおいて、放出率のより高い制御の利点と、製剤中に活性化合物のよりよい投入および、活性化合物投入後のデバイスのよりよい取り扱い能力という利点が組み合わされている。従って、特に、固いゼラチンカプセルに投入するために、デバイスを巻いたり、折りたたんだり、または圧縮したりする可能性が保証されている。活性化合物およびデバイス内の膨張促進剤との空間的隔離もまた、不相容性の危険度を低下させるので利点である。
本発明において、活性化合物を胃液中に遅らせて放出する多微粒子製剤という概念は、製薬技術において知られているすべての多微粒子遅延放出を含む。この場合、それらは、多数の微粒子が、各場合において活性化合物の一回の服用量を規定し、かつ遅延放出機構が、個々の微粒子の構成や組成と組み合わされている製剤形態である。例えば、このような型の製剤は、直径3ミリメートル未満の粒子サイズを有する丸薬、粉薬、顆粒、ミクロカプセル、ナノパーティクルなどといった形態を有することができる。粒子サイズは、直径2ミリメートル以下が好ましい。活性化合物放出の遅延は、個々の微粒子をポリマーフィルムあるいは脂肪または蝋物質で覆ったり、または活性化合物を胃液内で急速に分解することのない適切な運搬物質の中に埋め込むことで生じる。従って、適切な運搬物質は概して脂肪親和性が強く、溶性が低くかつ/または溶解速度の遅い補助剤を含む。
多微粒子製剤中に存在する活性化合物を有するデバイスは、例えば添付の図のように構成される。この多微粒子製剤は、個々の微粒子に活性化合物の放出を制御するコーティングが施されているか、または放出を制御する物質内にマトリックス形態で埋め込まれた活性化合物を含んでいる。
胃液および溶解した活性化合物を透過するポリマーカバー1の中には、膨張要素の補填物2および微粒子の大多数を含む量3がある。この微粒子は、活性化合物と放出遅延物質5からなる。活性化合物4は、図2のように、この物質5に埋め込まれていたり、図3のように覆われていたりする。
あるいは、活性化合物の微粒子製剤3はそれ自体、図4に示すように、ポリマーカバー1として形成された物質の中に埋め込むこともできる。例えば、約10ミリグラム未満の服用量で約30ミリグラム未満の製剤量のときのように、活性化合物の一回の服用量および、その結果として一デバイス当たりの製剤の量が少ない場合、またそれと同時に促進剤と活性化合物製剤との空間的隔離に対する特定の対応が必要である場合、これは有用である。
活性化合物の制御放出の他の投与形態と同様に、活性化合物の一部を初回の服用量としてすぐに作用するようにさせること、および活性化合物の残りの部分を比較的長時間にわたる制御形態で放出し、作用を維持することが望ましい。これは、本発明によると、初回の服用量として働く活性化合物の量が、迅速放出製剤としてデバイス内に存在することによって達成できる。ここでは、デバイスを問題なく取り扱い、さらに加工するために、迅速放出製剤は多微粒子の形態であるのがよい。最も単純な場合、本発明の目的内において、迅速放出製剤は純活性化合物粉末であってもよい。しかしながら、しばしば湿潤剤、結合剤、流動制御剤、分解促進剤などのような従来の製薬補助剤を使った製剤を作り、使用する必要があるであろう。
患者が本発明によるデバイスをよりうまく快適に飲み込めるようにするために、さらに胃液中で急速に分解するカバーで覆うことが適当である。このために、本発明によると、固いゼラチンカプセルが好ましいが、例えば、デンプンカプセルのような他のカバーの使用を排除するものではない。
本デバイスの膨張可能要素の膨張機構については、胃液に接触して気体が発生することが好ましい。生理学的観点からすると、例えば、窒素、亜酸化窒素、メタンなどの様々な気体が適しているが、そのなかでも二酸化炭素を用いての膨張が特に好ましい。なぜなら、これは容易に放出でき、無害な促進剤から比較的大量に放出できるからである。原則として、二酸化炭素を放出するのに適した物質は、様々な炭酸塩および炭酸水素塩である。本発明によると、高い耐容性と高い収率により、炭酸水素ナトリウムのような炭酸水素塩が好ましい。二酸化炭素の放出が単に炭酸水素塩または炭酸塩の酸性胃液との反応によって起こっているのか、または促進剤自体が水の浸入に際して気体の発生を引き起こしうる酸性成分を含むのかについての決定は、各場合につき行われる。
活性化合物製剤について上記と同様の理由で、本発明による促進剤もまた、多微粒子製剤として提示される。ここでもまた、促進剤の一部または全体量を遅延放出製剤として使用する必要がある。これは、個々の微粒子が気体の放出を制御するカバーを有するものとして、または胃液との接触により気体を発生する物質を含み、脂肪親和性が強く、溶性が低く、または溶解速度が遅く、あるいは浸食の遅い物質内にマトリックス中に埋め込まれた物質を含むものとして、使用する必要がある。二酸化炭素の放出制御において、活性化合物放出の遅延に使用されているのと同様な製薬原則および補助剤を適用することができる。胃液の浸入後の急速な膨張のために、本デバイスはまた、二酸化炭素の急速な放出を有する促進剤の製剤を含む場合もある。最も単純な場合には、迅速放出製剤は、胃液と反応して二酸化炭素を放出する物質からなる。そうでなければ、従来の製薬補助剤を用いて形成した製剤である。
本発明のデバイスのポリマーカバーは、親水性ポリマーをベースにする物質で形成されている。ポリマーの親水性は、水の吸収および水および溶解物質の拡散を可能にするために、十分大きくなければならない。それと同時に、デバイスの機能のためには、ポリマーカバーまたはポリマー膜が体温、すなわち約40℃までで、胃液中で解けないことが不可欠である。従って、十分な親水性を有するポリマーの多くは不適切である。なぜなら、大多数は上記に示された条件下では完全に溶性だからである。適切なポリマーは、とりわけ、多くの適切な官能基のために確かに親水性であるが、同時に、様々なポリウレタンまたは高度に加水分解されたポリビニルアルコールのような、結晶性、部分結晶性または架橋構造を有するものである。
強度、密封能力、柔軟性、親水性などのようなポリマー膜の必要な機械的および物理化学的特性を最適に調整するために、要求されたポリマーに加えて、さらに変性ポリマーまたはさらに従来の補助剤をさらに含むこともある。必要であろうと思われる補助剤の例は、可塑剤、湿潤剤、つや消し剤、安定剤、酸化防止剤、着色剤である。専門家は、これらおよびその他の従来型補助剤から、特質と量に関し必要なものを選択することができる。
ポリマーカバーの本発明によるさらなる変形例は、多層構造を有する。このような構造は、必要な特性が、異なる組成の2つの層で、よりうまく組み合わせることができることにより必要とされることがある。また他方では、この構造は、いくつかの層からポリマーカバーを構成する生産技術の点で、有利であり、必要でさえあることもある。
個々の場合、ポリマーカバーが、構造上または組成上局部的に異なることが、必要または実行可能である。例えば、片方のポリマー膜が、必要な特性のいくつかを有し、もう一方のポリマー膜が他の特性を有する2つの異なるポリマー膜を密着させてつくる子袋型ポリマーが考えられる。例えば、胃液と溶解活性化合物に対する膜の透過性は、従って、すべての領域で同様に機能する必要はない。一方、薄く、機械的に安定で、安価な膜もまた、別の膜と組み合わせてこのように使用することができる。
本デバイス自体もまた、必要に応じて、膨張成分および活性化合物の製剤の両方が含まれる区画を含むだけではないように、構造を変更することができる。本発明による例えば、相容れない製剤の空間的隔離のためのいくつかの区画を有する実施形態では、幽門通過の遅延を引き起こすために必要なのは、少なくとも1つの区画が、膨張要素を含むということだけである。
本発明のデバイスは、さまざまな目的の治療に使用できる。3つの最も重要な使用分野は、胃の局所治療のための活性化合物の投与、活性化合物の経口投与後のいわゆる侵入期間の延長、および胃内もしくは腸の上部にあるいわゆる吸収窓への活性化合物の投与である。
例えば、炎症を起こした、浸食した、または感染した胃の粘膜のような胃の局所治療は、以前は比較的多量の服用量の活性化合物を、頻繁に投与する必要があった。これは、非貯留型投与形態の作用が、局所では短時間しか持続しないため、血液供給による全身的吸収およびかなりの希釈の後に、作用部位に運ばれることがよくあるためである。本発明による胃内貯留デバイスによる長い滞留のために、作用部位またはその付近において、より少量の服用量で同様の活性化合物の濃度を達成することができる。希釈効果は、活性化合物の作用部位の通過、または浸透後のみ現われ、これにより、より高い効能に加えて、耐容性の向上が期待できる。なぜなら、他の身体組織内の活性化合物濃度が低下するからである。
侵入期間の延長は、関心を集めている問題であり、原則として遅延放出製剤としての投与が有用であり、かつ大腸のような腸の末端部における吸収が公知または十分でない、すべての活性化合物にとって好都合である。これは、遅延放出製剤として使用される活性化合物の大多数に当てはまる。通常、小腸を過ぎてから活性化合物が確実に吸収するとは考えられないので、通常の遅延放出形態の概念には、投与してから小腸を出るまでの投与形態の従来の通過時間、すなわち約6から8時間を基本とする。従って、この時間内に活性化合物が放出および吸収されなくてはならない。このために、概して、遅延放出製剤でさえ、少なくとも1田こ2回服用しなくてはならない。胃内で活性化する貯留機構のために、本発明のデバイスは、小腸を出るまでの通過時間がさらに長い。これが、8時間よりも長く活性化合物を放出する遅延放出製剤として適している理由である。こうして、1日に1回またはそれ以下の頻度で服用するだけでよい投与形態を作り出すことができる。
本発明によるデバイスの必要貯留時間は、特に、気体発生促進剤の製剤の性質、組成および十分な量により保証されているばかりでなく、ポリマー膜の組成および構造により保証されている。例えば、デバイスの膨張に必要な量の気体を発生させなければならないだけでなく、さらに、気体が膜を通して外部へ拡散してしまった量をも発生させなければならない。仮に、膨張状態で体積が4cm3であるデバイスが、ポリマーカバーを通して1時間当たり2cm3の気体を失い、かつ15時間膨張状態を維持しなければならないとすると、促進剤の製剤は、相当する時間内に少なくとも34cm3の気体を発生できなければならない。
変則的な吸収行動を有する活性化合物は、いわゆる吸収窓といった意味でさらに知られている。この活性化合物は、胃腸系の非常に短く、厳密に制限された部分で感知できる程度に体内へ吸収されるだけである。リボフラビン(reboflavin)は小腸の上部でしか吸収されない物質の一例である。通常の投与形態は、このような物質の投与には有効でない。特に遅延放出形態では、大きな生物学的利用能的欠陥がある。この欠陥は、活性化合物の大部分がまだ放出されていないときに、製薬形態がすでに吸収窓を通過してしまうことにより生じる。本発明のデバイスはまた、このような活性化合物に大変適している。なぜならこのデバイスは、活性化合物溶液を、胃腸系の上部位置から比較的長時間にわたり、運ぶからである。こうして、吸収窓を過ぎてからの未溶解の活性化合物の通過は排除できる。
本発明のデバイスは、小腸および/または大腸の中間において比較的低い安定性を有する活性化合物、または、小腸および/または大腸の中間において発生する物質または微生物の影響から、生物学的利用能の程度が低下する活性化合物の投与にさらに適している。この種の作用物質の一例は、カプトプリル(captopril)である。これは、通常の遅延放出形態として投与すると、腸内では不安定であり、そのような投与により生物学的利用能が大幅に低下する。
本デバイスは、食欲や空腹感減退のための使用にも適している。この場合、適当な大きさに膨張したデバイス自体が、与えられた固形食物のように胃に機械的に記録され、空腹感を阻害することにより、食欲が阻害できる。同様に、またはそれに加えて、食欲抑制特性を有する、デバイスが発する活性化合物の放出により食欲を阻害することができる。
本発明のデバイスは、いくつかの工程を有する製剤プロセスを用いて以下のように生産できる。場合によっては当業者には、記載の工程のいくつかを同時に実行したり、または例えば個々のデバイスのコード化のような、薬剤生産における従来の工程を追加してプロセスを補ったり、または変えることも可能である:あるプロセス工程において、デバイスのポリマーカバーを形成するような網状物質を調製する。この場合、デバイスが相応に構成されていれば、この物質は同じ物質または、上記のように、異なった物質の網である。この網状物質は、この場合、物質の2つの層が隣接する、または重なり合うようにする。同じ物質を用いるときは、単一の網として物質を調製し、この場合、これを2つの層の中になるように折りたたむことにより、達成できる。
さらなる工程において、区画が予め形成されるような方法で、熱および圧力をかけ、互いに重畳層を密着させる。このとき、区画はまだ完全に密封するのではなく、各区画の充填のために少なくとも1つの密封していない部位を残さねばならない。
さらなる工程において、活性化合物および促進剤の多微粒子製剤を計量し各区画へ充填する。これは、例えば、スクリューフィーダーのような、粉薬、顆粒または丸薬の計量に従来用いられていたような凝集物によって達成できる。区画が小さい場合もあるので、凝集物は、特に省スペース配置になるような状況下では、変性しなければならない。例えば粉薬および丸薬のように、互いに大幅に異なる微粒子サイズを有する製剤を計量しなければならないときは、各製剤に1つずつ計量ユニットが必要なこともある。
製剤を計量し、区画へ充填した後、この区画を、さらなるプロセス工程で密封しなければならない。個々のデバイスは、その後さらなる工程で、切断またはスタンピングすることにより、個別化できる。あるいは、この工程は、密封およびスタンピングを組み合わせた用具により、区画の密封と同時に実行できる。
さらなるプロセス工程において、このようにして得られたデバイスを、より小型で、折りたたんだり、巻いたり、圧縮したり、またはその他の操作によりカプセルへの投入に適している形態にし、カプセルに充填する。好ましくは、固いゼラチンカプセルに充填する。
Claims (19)
- 胃腸系において活性化合物を制御放出し、幽門通過を遅延させるためのデバイスであって、胃液と接触すると膨張可能な成分を有し、前記成分は、胃液および活性化合物を透過可能なポリマーカバーに囲まれており、
前記ポリマーカバーが、体温において胃液中で不溶性であり、
前記デバイスが、第1多微粒子製剤と、第2多微粒子製剤とを含み、
前記第1多微粒子製剤が、活性化合物を含み、前記第1多微粒子製剤が、この活性化合物を胃液へ遅らせて放出させ、
前記第1多微粒子製剤が、前記ポリマーカバーの内部に存在するか、または、部分的もしくは完全に、前記ポリマーカバーを形成する物質中に埋め込まれており、
前記第2多微粒子製剤が、胃液と接触して気体を発生し、それにより前記膨張可能な成分として作用し、
前記第2多微粒子製剤が、前記ポリマーカバーの内部に存在し、
前記デバイスが、前記デバイスの幽門通過を遅延させるため、前記第2多微粒子製剤により発生した量の気体により膨張することを特徴とするデバイス。 - 前記第1多微粒子製剤の個々の微粒子の少なくともいくつかは、活性化合物の前記放出を制御するコーティングを有することを特徴とする請求項1に記載のデバイス。
- 前記第1多微粒子製剤の個々の微粒子は、少なくともいくつかの、脂肪親和性で、溶性が低い、または溶解速度が遅く、あるいは浸食の遅い物質内にマトリックス形態で埋め込まれた活性化合物を含むことを特徴とする請求項1または2に記載のデバイス。
- 活性化合物のいくつかは、第1多微粒子製剤に存在することを特徴とする請求項1から3のいずれかに記載のデバイス。
- 投与のために、胃液内で急速に分解する追加のカバーに投入されることを特徴とする請求項1から4のいずれかに記載のデバイス。
- 前記第2多微粒子製剤は、炭酸水素塩を含み、かつ/または胃液と接触して二酸化炭素を発生することを特徴とする請求項1から5のいずれかに記載のデバイス。
- 前記第2多微粒子製剤の個々の微粒子の少なくともいくつかは、気体放出を制御するコーティングを有することを特徴とする請求項1から6のいずれかに記載のデバイス。
- 前記第2多微粒子製剤の個々の微粒子の少なくともいくつかは、脂肪親和性で、溶性が低い、または溶解速度が遅く、あるいは浸食の遅い物質のマトリックス中に埋め込まれた炭酸塩または炭酸水素塩を含むことを特徴とする請求項1から7のいずれかに記載のデバイス。
- 前記第2多微粒子製剤の少なくとも一部が、迅速放出製剤であることを特徴とする請求項1から8のいずれかに記載のデバイス。
- 前記ポリマーカバーは、水性液体中では膨張するが、40℃以下の温度ではおおむね不溶性である親水性ポリマーを用い、1つ以上の層から形成されることを特徴とする請求項1から9のいずれかに記載のデバイス。
- 前記ポリマーカバーの構成または組成は、局部的に異なることを特徴とする請求項1から10のいずれかに記載のデバイス。
- 前記ポリマーカバーは、少なくとも1つは膨張可能ないくつかの区画を形成するように形成されることを特徴とする請求項1から11のいずれかに記載のデバイス。
- 胃の障害に対して効果的な少なくとも一つの活性化合物を含むことを特徴とする請求項1から12のいずれかに記載のデバイス。
- 胃腸系の他の部分よりも、胃内または小腸の上部において、より迅速におよび/またはより多く吸収される、少なくとも一つの活性化合物を含むことを特徴とする請求項1から13のいずれかに記載のデバイス。
- 小腸および/または大腸の中間において比較的低い安定性を有する、あるいは、小腸および/または大腸の中間において発生する物質または微生物の影響から、生物学的利用能の程度が低下することのある、少なくとも一つの活性化合物を含むことを特徴とする請求項1から14のいずれかに記載のデバイス。
- 胃液と接触して、前記活性化合物の前記第1多微粒子製剤の組成および量によって、少なくとも8時間これを放出することを特徴とする請求項1から15のいずれかに記載のデバイス。
- 胃液と接触して、前記第2多微粒子製剤の組成および量によって、ならびに前記ポリマー膜の組成および構成によって、少なくとも8時間膨張することを特徴とする請求項1から16のいずれかに記載のデバイス。
- 遅延させた幽門通過および含まれる活性化合物により、食欲および/または空腹感の減退に適した薬剤の調製のための請求項1から17のいずれかに記載のデバイスの使用。
- 請求項1から18のいずれかに記載のデバイスの調製のための多工程プロセスであり、
1つのプロセス工程では、ポリマーカバー形成のための網状物質を調製し、網状物質の2つの層が隣接または重なり合うように接着させ、
さらなるプロセス工程では、前記層と層の間を密着させることにより、前記第1多微粒子製剤および前記第2多微粒子製剤の進入のための分離した区画であるが、完全には密封されていない区画を形成し、
さらなるプロセス工程では、前記第1多微粒子製剤および前記第2多微粒子製剤を計量し各区画へ充填し、
さらなるプロセス工程では、前記区画を密封し、
さらなるプロセス工程では、前記個々のデバイスをスタンピングまたは切断することにより得、
さらなるプロセス工程では、前記デバイスを折りたたんだり、巻いたり、または圧縮したりして、固いゼラチンカプセルに充填することを特徴とするプロセス。
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