JP6433490B2 - シリカハイドロゲルコンポジット - Google Patents
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Description
a)シリカ以外のカプセル化された薬剤を含み、かつ1000μm以下の最大直径を有するシリカ粒子を、そのまま、または懸濁液として
b)シリカゾル
と混合することにより得られるシリカハイドロゲルコンポジットであって、
i)シリカゾルの固形分が5wt%以下であり、
ii)シリカハイドロゲルコンポジットが85wt%以下の前記シリカ粒子を含み、かつ
iii)ハイドロゲルコンポジットがずり流動化性である
シリカハイドロゲルコンポジットを提供する。また本発明は、注射可能な製剤、フロー製剤または押出可能な製剤への、本発明のシリカハイドロゲルコンポジットの使用も提供する。
i)シリカゾルの固形分が5wt%以下であり、
ii)ハイドロゲルコンポジットが85wt%以下の前記シリカ粒子を含み、かつ
iii)ハイドロゲルコンポジットがずり流動化性である
シリカハイドロゲルコンポジットの製造方法を提供する。
本願の文脈において「ゲル」とは、少なくとも1つの固相と1つの液相との均質な混合物、すなわち、コロイド分散液と解されるべきであり、例えばシリカ自体および/または部分的または完全に加水分解されたシリカなどの固相が連続相であり、例えば水、エタノールおよびシリカ前駆体の残りなどの液相が構造中に均質に分散されている。ゲルは粘弾性でかつ弾性が優勢であり、これは小角振動ずりのもとでのレオロジー測定において、弾性率G’が粘性率G”よりも大きいことにより示される。本発明の文脈においてG’は好ましくは100×G”未満、より好ましくはG’は3×G”よりも大きく、および/または30×G”未満、最も好ましくはG’は5×G”よりも大きく、および/または10×G”未満である。
本発明、すなわち高いマイクロ粒子濃度を有するすべてのシリカマイクロ粒子−ハイドロゲルコンポジットは、その主要な特徴を、例えばゲルやマイクロ粒子などの本発明の個別の成分の特性と、ならびに、他のゲルおよびハイドロゲル系と比較することによって説明される。ドラッグデリバリーシステムとしてのゲルは、柔らかく、通常、ゲルになる前にゾルまたはマクロ分子溶液の形態で標的組織中へと注射できることから多くの場合で好ましい。しかしながら、このようなゲルは通常緩い構造を有し、これによりバースト(一般的な原理は図1に示す)をもたらす場合があり、また特に低分子の薬剤では拡散律速放出をもたらす場合もある。次にマイクロ粒子は、水や他の液体と容易に組み合わされて注射可能な懸濁液を形成するが、典型的なマイクロ粒子の製造プロセス中の比較的速い乾燥、すなわち、噴霧乾燥により、大量の薬剤が外側表面近傍に(特に高薬物含有量において)配置され得、これがバースト放出を引き起こす。
本発明の好ましいシリカハイドロゲルコンポジットでは、シリカゾルは3wt%以下、好ましくは1wt%以下の固形分を有する。
図1はバースト放出を示す。
シリカマイクロ粒子(MP)および種々のゾルまたは溶液からのゲル状複合組成の製造
ゾル−ゲル誘導シリカマイクロ粒子(MP)は、TEOS(テトラエチルオルトシリケート=テトラエトキシシラン、シグマ−アルドリッチ)をシリカの前駆体として使用して製造された。種々の処方の複数のマイクロ粒子のバッチが同じ一般的な手順によって製造された。初期R=H2O/TEOS(モル比)はR4からR6の間で変化し、計算され、全ての試料における初期pHはpH2として(pHを調製するためにHClが使用された)。ゾルのpH調整前に、加水分解が、室温(21〜23℃)で25分間、連続混合下でなされた。加水分解後、ゾルは、R=H2O/TEOSが35〜50に相当するように、エタノールで希釈された(4〜6の初期R=H2O/TEOSから、35〜50のRを得るために必要な水の容量と同容量のエタノールが使用された)。例えば、製剤「R4−50MP」は、シリカゾルの初期R=H2O/TEOS(モル比)が4であり、エタノールで希釈後にR=35となる、つまり、R=35を得るために必要な水と同容量のエタノールが添加される、噴霧乾燥シリカマイクロ粒子の製剤を示す。実際のpH調整の前に、全てのゾルは、ゲルの形成を避けるために0℃まで冷却された。pHは、全ての試料について、連続的に撹拌しながら0.1MのNaOH(メルク、Titripur(登録商標))を添加することにより、5.9に上昇された。すべてのゾルは、pHの調整直後、Buechi B−191噴霧乾燥器によってマイクロ粒子へと噴霧乾燥された(噴霧乾燥器のパラメータ:入口温度:100〜120℃;出口温度:55〜79℃;アスピレータ:32m3/h;供給流:3.0ml/分;噴霧気流:600L/h)。
噴霧乾燥シリカマイクロ粒子(MP)中へのニモジピンのカプセル化、および噴霧乾燥マイクロ粒子と、シリカゾル(SS)、キトサン溶液およびSMS溶液との複合組成物の製造
分子量418.44の、疎水性かつ難水溶性の薬物分子(12μg/ml、DrugBank)である、ニモジピン(Shangong Xinhua Pharmaceutical Co.)を、種々の噴霧乾燥シリカマイクロ粒子製剤(R4−50MP、R5−35MP、R5−50MP、およびR6−50MP)内にカプセル化した。ニモジピンは、マイクロ粒子を製造するために使用されたシリカゾル中に添加した。ニモジピンの添加は、エタノールによる希釈後、かつ、冷却、pH5.9へのpH調整、および噴霧乾燥の前に行った。種々のマイクロ粒子製剤中のニモジピン(充填量%)の濃度は6〜30%(w/w:カプセル化された分子(ニモジピン)の重量と、製剤におけるシリカの理論上の重量との間の重量比)の間で変化した。
噴霧乾燥シリカマイクロ粒子(MP)中へのフルオレセインのカプセル化、および噴霧乾燥マイクロ粒子と、シリカゾル(SS)、キトサン溶液およびSMS溶液との複合組成物の製造
分子量332.31の、親水性かつ高水溶性モデル分子(800μg/ml)である、フルオレセイン(シグマ−アルドリッチ)を、噴霧乾燥シリカマイクロ粒子(R5−50MP)内にカプセル化した。フルオレセインは、噴霧乾燥シリカマイクロ粒子を製造するために使用されたシリカゾルに添加した。フルオレセインのゾルへの添加は、希釈後、かつ、冷却、pH5.9へのpH調整および噴霧乾燥の前に行われた。噴霧乾燥シリカマイクロ粒子中のフルオレセインの濃度(充填量%)は15%(w/w:カプセル化された分子(フルオレセイン)の重量と、製剤におけるシリカの理論上の重量との間の重量比を意味する)であった。次に噴霧乾燥シリカマイクロ粒子(MP)は、pH5.9へのpH調整後、かつ注射器への移送前に、シリカゾル(SS、R150)と混合された。シリカゾル中の噴霧乾燥シリカマイクロ粒子の濃度は1.0g/mlであった。複合組成物は室温(21〜23℃)で18〜20時間(一晩)以内にゲルを形成した。
ハイドロゲル、シリカマイクロ粒子およびそれらの複合組成物からのニモジピンのバースト
カプセル化されたニモジピンを含む、ハイドロゲル、シリカマイクロ粒子(MP)およびハイドロゲルとシリカマイクロ粒子との複合組成(製剤および組成は表1に示す)を、50mMトリス+0.1%(w/v)ドデシル硫酸ナトリウム(SDS、シグマ−アルドリッチ)緩衝液(37℃でpH7.4)に浸漬し、シンク条件(c(SiO2)が30ppm未満、すなわち、c(SiO2)が同じ条件で、特定のSiO2の溶解度の20%未満)におけるバーストを調べた。複合組成物において、ニモジピンはシリカマイクロ粒子内にのみカプセル化されている。異なる時点でのニモジピンの濃度は、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC−UV)を用いて検出した。クロマトグラフ分離は、Gemini 5μ C18 110a、150×2.0mm(Phenomenex、または相当物)分析HPLCカラムで得られた。移動相は、アセトニトリルと15mMリン酸水素緩衝液との混合物(60:40v/v)から構成されていた。異なる組成物からのニモジピンの放出は、図2〜8にニモジピンの累積放出として示されている。R150シリカゲルは、溶解媒体に浸漬されたとき、ゲル状であったが、キトサン溶液/ゾルは、溶解媒体に注射された後にゲルに変化した。表2に、ゲルおよびゾル/溶液のエージングタイム(ゾル/溶液の製造から放出速度測定の開始までの時間)が示される。ゆえに、調べられたすべての材料はゲル状であった。バースト(表2に結果を示す)は、シリカやキトサンハイドロゲル、またはシリカマイクロ粒子と比べて、すべての複合組成物で減少した。R5−50MPおよびR500シリカゾルから形成された複合ゲル構造(この実施例において最も少ないシリカ乾燥重量を含むシリカゾル)は、対応する他の複合組成物に比べ、バーストを少ししか減少させなかった。
ゲル、シリカマイクロ粒子およびそれらの複合組成物からのフルオレセインのバースト
カプセル化されたフルオレセインを含む、ハイドロゲル、オルガノゲル、シリカマイクロ粒子、およびそれらの複合組成物を、シンク条件[c(SiO2)が30ppm未満、すなわち、c(SiO2)が、同じ条件で、特定のSiO2の溶解度の20%未満]におけるフルオレセインのバーストの測定のために、50mMトリス緩衝溶液(37℃でpH7.4)に浸漬することによって調べた。複合組成物においては、フルオレセインはシリカマイクロ粒子内にのみカプセル化されている。異なる時点でのフルオレセイン濃度は、分光光度計(JascoV−560)を用いて測定され、452μmで吸光度を分析した。異なるシリカ組成物からのフルオレセインのバースト結果は、フルオレセインの累積放出として図10に示される(A=R150シリカハイドロゲル、B=R5−50MPシリカマイクロ粒子、およびC=R5−50MPシリカマイクロ粒子+R150シリカゾルから形成された複合ハイドロゲル組成物)。フルオレセインのバーストは、R150シリカハイドロゲルにおいて最も高く(66.1%)、R5−50MPにおいてはより低く(11.3%)、R5−50MP+R150の複合ハイドロゲル組成物において最も低かった(5.3%)。バースト%は、それぞれの製剤における、カプセル化されたフルオレセインの総量から計算された。
シリカマイクロ粒子から、およびシリカゾルとシリカマイクロ粒子との複合流動性組成物からのフルオレセインのバースト
ハイドロゲルのモルフォロジーそのものがバーストに関して重要であるかを調べるために、R15シリカゾルと、15%(w/w)のフルオレセインを充填するシリカマイクロ粒子R5−50とから形成された、異なる2つの複合流動性組成物が製造された。カプセル化されたフルオレセインを含むシリカマイクロ粒子R5−50MPは、2つの異なる濃度でR15シリカゾルと組み合わされた(シリカマイクロ粒子0.1g/シリカゾル1ml、シリカマイクロ粒子0.5g/シリカゾル1ml)。製造されたシリカゾル製剤(R15)は、他の実施例における複合ハイドロゲル組成物の製造に使用されたゾル(R100−500)よりも多く固形分を有するが、これは、流動性ゾルがバーストに影響を与えた場合、シリカの固形分をより多く含むシリカゾルである可能性がより高くなると予測され得るためである。しかし、図13の結果によると、シリカゾルはバーストに全く影響しない。カプセル化されたフルオレセインを含むR5−50MPシリカマイクロ粒子からのバーストは11.3%であり、このシリカマイクロ粒子が0.1mg/mlの濃度でR15シリカゾルと組み合わされた場合は16.5%、このシリカマイクロ粒子が0.5mg/mlの濃度でR15シリカゾルと組み合わされた場合は14.7%であった。ゆえに、実施例4および5のハイドロゲルの結果と組み合わせると、本実施例の結果は、シリカマイクロ粒子からのバーストを減少させるためには、非流動性の構造、たとえば、ハイドロゲルが必要であるということを示している。
シリカの粒度分布
Malvern Mastersizer MicroPlus粒度分析計(マルバーン・インスツルメント)を使用して粒度分布が測定された。粒子は、分散剤として4%(v/v)のSpan(商標)を使用してイソオクタン中に分散された。装置は、約1時間ウォームアップされ、約100mlの分散媒(4%のSpan(商標)を含むイソオクタン)が試料分散ユニットに加えられた。バックグラウンドがまず測定され、分散媒に使用された。約50mgのシリカマイクロ粒子を2mlの分散媒に添加することによって、新たな試料が製造され、混合物は、約1分間超音波にかけられ(超音波処理)された。適切なオブスキュレーション値(すなわち、16〜25%)に達するまで混合物を撹拌下、試料分散ユニット中に滴下し、粒度分布が測定された。粒度分布およびオブスキュレーションが一定に保たれている(すなわち、シリカマイクロ粒子が、溶解せず、分散媒中に良好に分散されている)ことを確認するために、各試料に対して、5分間で少なくとも3回の測定が行われた。
シリカマイクロ粒子懸濁液、シリカゾルおよびゲルの、およびシリカマイクロ粒子とゲルとゾルとの複合組成物のレオロジー測定、および、複合ハイドロゲル組成とカプセル化されたニモジピンの放出との関係
異なる組成物に関する弾性率、粘性率および動粘度を測定するために、レオメータ(直径60mmのプラスチックプレートの測定ヘッドを備えたAR2000Ex、TAインスツルメント、ドイツ)を用いて、レオロジー測定を行った。図14、15および16は、シリカマイクロ粒子およびシリカゾルから形成された複合ハイドロゲル組成物の弾性率および粘性率を示す。図14および15における複合ハイドロゲル組成物は、共に、バーストを明らかに減少させる、全てシリカのハイドロゲル構造についての例である。図14の、シリカマイクロ粒子R5−35MP[6%(w/w)のニモジピンを充填]およびシリカゾルR150から形成された複合ハイドロゲル組成物(閉鎖したアルミニウム箔のパッケージの中で、室温で1日間エージング)の弾性率は、振動測定において異なる角半径で、14kPaの水準である。弾性率は、比較的緩いハイドロゲル構造を表しているが、バーストに対する効果は明白であった(同一の複合ハイドロゲル組成物のバースト結果は表2および図3に示されている)。図15の、シリカマイクロ粒子R6−50MP[15%(w/w)のニモジピンを充填]およびシリカゾルR400から形成された複合ハイドロゲル組成物(閉鎖されたアルミニウム箔のパッケージの中で、室温で1週間エージング)の弾性率はさらに低く、4kPaの水準であり、シリカマイクロ粒子そのものと比べて、バーストを著しく減少させたもう1つの緩んだハイドロゲル構造を表している(対応する複合ハイドロゲル組成物のバースト結果は、表2および図6に示されている)。シリカゾルとシリカマイクロ粒子とを組み合わせ、複合組成物がハイドロゲルに変化した直後に測定された、同一の複合ハイドロゲル組成物{R6−50MP[15%(w/w)のニモジピンを充填]と、シリカゾルR400から形成}の弾性率および粘性率はさらに低く(図16に示す)、ハイドロゲル構造を表すのみならず、1日間以内のエージングでのハイドロゲル構造の発達も表している。しかしながら、閉鎖されたアルミニウム箔のパッケージの中で、室温で1日間エージングされた複合ハイドロゲル組成物{R6−50MP[15%(w/w)のニモジピンを充填]と、シリカゾルR400から形成}は、依然として18〜25Gのような細い針での注射が容易であり、すなわち、比較的緩んだハイドロゲル構造が流動形態に変化し、注射後に再びゲル化し、得られるハイドロゲルはバーストを明らかに減少させる。
当然のことながら、本発明のコンポジットおよび方法は、様々な実施形態で具体化することが可能であり、本明細書に開示されているのはそのうちの数例のみに過ぎないことが理解されるだろう。例えば、コンポジットおよび方法の実施形態がそれぞれに、対応する方法およびコンポジットを有することは当業者にとって明らかである。この分野の当業者にとって、他の実施形態が存在し、そして本発明の意図から逸脱することがないことは明らかである。ゆえに、記載された実施形態は、例示的であって、限定的であると解釈されるべきではない。
Claims (28)
- a)シリカ以外のカプセル化された薬剤を含み、1μm〜300μmの直径を有するシリカマイクロ粒子を、そのまま、または懸濁液として
b)固体粒子が50nm以下であるシリカゾル
と混合することにより得られるシリカハイドロゲルコンポジットであって、
i)前記シリカゾルの固形分が5wt%以下であり、
ii)前記シリカハイドロゲルコンポジットが85wt%以下の前記シリカマイクロ粒子を含み、
iii)前記ハイドロゲルコンポジットがずり流動化性である
シリカハイドロゲルコンポジット。 - シリカゾルが、3wt%以下の固形分を有することを特徴とする請求項1記載のシリカハイドロゲルコンポジット。
- シリカマイクロ粒子が、0.1〜70wt%のカプセル化された薬剤を含むことを特徴とする請求項1または2記載のシリカハイドロゲルコンポジット。
- シリカマイクロ粒子が、1μm〜100μmの直径を有することを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項に記載のシリカハイドロゲルコンポジット。
- シリカマイクロ粒子が、1μm〜30μmの直径を有することを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項に記載のシリカハイドロゲルコンポジット。
- ハイドロゲルコンポジットが、80wt%未満のシリカマイクロ粒子を含むことを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項に記載のシリカハイドロゲルコンポジット。
- コンポジットの固形分が、20wt%〜75wt%であることを特徴とする請求項1〜6のいずれか1項に記載のシリカハイドロゲルコンポジット。
- 線形粘弾性領域において小角振動ずりのもとで測定される弾性率が、300kPa未満であることを特徴とする請求項1〜7のいずれか1項に記載のシリカハイドロゲルコンポジット。
- カプセル化された薬剤がフルオレセインであることを特徴とする請求項1〜8のいずれか1項に記載のシリカハイドロゲルコンポジット。
- カプセル化された薬剤が生物学的に活性な薬剤であることを特徴とする請求項1〜8のいずれか1項に記載のシリカハイドロゲルコンポジット。
- 生物学的に活性な薬剤が、活性医薬成分、APIであることを特徴とする請求項10記載のシリカハイドロゲルコンポジット。
- APIがニモジピンであることを特徴とする請求項11記載のシリカハイドロゲルコンポジット。
- カプセル化された薬剤の水溶性が、10mg/ml以下であることを特徴とする請求項1〜12のいずれか1項に記載のシリカハイドロゲルコンポジット。
- カプセル化された薬剤の分子量が、10000以下であることを特徴とする請求項1〜13のいずれか1項に記載のシリカハイドロゲルコンポジット。
- 前記シリカマイクロ粒子は、噴霧乾燥されたシリカマイクロ粒子、シリカ繊維片、および成型または鋳造されたシリカ・モノリスそのものまたはその粉砕物からなる群から選択されることを特徴とする請求項1〜14のいずれか1項に記載のシリカハイドロゲルコンポジット。
- 請求項1〜15のいずれか1項に記載のシリカハイドロゲルコンポジットの、注射可能な製剤を製造するための使用。
- カプセル化された薬剤を投与するための、請求項1〜15のいずれか1項に記載のシリカハイドロゲルコンポジット。
- 投与が非経口であるか、または埋め込みによるものであることを特徴とする請求項17記載のシリカハイドロゲルコンポジット。
- 投与が非経口であり、かつ静脈内投与、動脈内投与、心臓内投与、局所投与、経皮内投与、皮内投与、皮下投与、筋肉内投与、腹腔内投与、脳内投与、脳室内投与、髄腔内投与、骨内投与、関節内投与、眼内投与、胸骨内投与、膀胱内投与および陰茎海綿体内投与からなる群から選択されることを特徴とする請求項18記載のシリカハイドロゲルコンポジット。
- シリカ以外のカプセル化された薬剤を含み、かつ1μm〜300μmの直径を有するシリカマイクロ粒子を、そのまま、または懸濁液として、固体粒子が50nm以下であるシリカゾルと混合するシリカハイドロゲルコンポジットの製造方法であって、
i)前記シリカゾルの固形分が5wt%以下であり、
ii)前記シリカハイドロゲルコンポジットが85wt%以下の前記シリカマイクロ粒子を含み、
iii)前記ハイドロゲルコンポジットがずり流動化性である
製造方法。 - シリカゾルが3wt%以下の固形分を有することを特徴とする請求項20記載の方法。
- シリカマイクロ粒子が、0.1〜70wt%のカプセル化された薬剤を含むことを特徴とする請求項20または21記載の方法。
- シリカマイクロ粒子が、1μm〜100μmの直径を有することを特徴とする請求項20〜22のいずれか1項に記載の方法。
- シリカマイクロ粒子が、1μm〜30μmの直径を有することを特徴とする請求項20〜22のいずれか1項に記載の方法。
- ハイドロゲルコンポジットが、80wt%未満のシリカマイクロ粒子を含むことを特徴とする請求項20〜24のいずれか1項に記載の方法。
- コンポジットの固形分が、20wt%〜75wt%であることを特徴とする請求項20〜25のいずれか1項に記載の方法。
- シリカマイクロ粒子がゾル−ゲル法により製造される請求項20〜26のいずれか1項に記載の方法。
- シリカマイクロ粒子が、噴霧乾燥されたシリカマイクロ粒子、シリカ繊維片、および成型または鋳造されたシリカ・モノリスそのものまたはその粉砕物からなる群から選択されることを特徴とする請求項20〜27のいずれか1項に記載の方法。
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