CZ292431B6 - alfa-Substituované arylsulfonamidohydroxamové kyseliny, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje - Google Patents

alfa-Substituované arylsulfonamidohydroxamové kyseliny, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ292431B6
CZ292431B6 CZ19981854A CZ185498A CZ292431B6 CZ 292431 B6 CZ292431 B6 CZ 292431B6 CZ 19981854 A CZ19981854 A CZ 19981854A CZ 185498 A CZ185498 A CZ 185498A CZ 292431 B6 CZ292431 B6 CZ 292431B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
pharmaceutically acceptable
alpha
substituted
Prior art date
Application number
CZ19981854A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ185498A3 (cs
Inventor
David Thomas Parker
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ185498A3 publication Critical patent/CZ185498A3/cs
Publication of CZ292431B6 publication Critical patent/CZ292431B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

alfa-Substituovan arylsulfonamidohydroxamov kyseliny obecn ho vzorce I, jejich farmaceuticky p°ijateln profarmakov deriv ty a farmaceuticky p°ijateln soli, zp sob jejich p° pravy a farmaceutick prost°edky, kter je obsahuj . Tyto slou eniny vykazuj cenn farmaceutick vlastnosti, zejm na jako inhibitory TNF-alfa aktivity a matrici degraduj c ch metaloprotein z. Mohou b²t proto pou ity p°i l b Üirok ho spektra chorob, nap° klad jako protiz n tliv prost°edky p°i l b chorob jako je osteoartritida, revmatick artritida, nebo jako protin dorov prost°edky, nap° klad pro l bu a prevenci r stu n dor , metast z, invaze n dor nebo jejich progrese.\

Description

alfa-Substituované arylsulfonamidohydroxamové kyseliny, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká alfa-substituovaných arylsulfonamidohydroxamových kyselin a jejich farmaceuticky přijatelných profarmakových derivátů a farmaceuticky přijatelných solí, způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahují. Tyto sloučeniny vykazují cenné farmaceutické vlastnosti, zejména jako inhibitory TNF-alfa aktivity a matrici degradujících metaloproteináz. Mohou být proto použity při léčbě širokého spektra chorob, například jako protizánětlivé prostředky při léčbě chorob jako je osteoartritida, revmatická artritida, nebo jako protinádorové prostředky, například pro léčbu a prevenci růstu nádorů, metastáz, invaze nádorů nebo jejich progrese.
Dosavadní stav techniky
Arylsulfonamidosubstituované hydroxamové kyseliny a jejich použití jako inhibitorů matrici degradujících metaloproteinázových enzymů popisuje dokument EP 0 606 046 Bl. V rámci předkládaného jsou poskytovány určité nové arylsulfonamido-substituované hydroxamové kyseliny, které jsou duálními inhibitory TNF-alfa aktivity a aktivity matrici degradujících metaloproteináz.
Podstata vynálezu
Vynález se týká etherifikovaných cyklohexyl- a arylsulfonamido-substituovaných hydroxamových kyselin obecného vzorce I
ve kterém
Ar znamená pyridylovou skupinu;
Ri znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, fenylalkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, naftylalkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, cyklohexylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů jak v alkylové části, tak v alkoxyčásti, nebo halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů;
R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů;
-1 CZ 292431 B6
R3 a R4 nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů;
n znamená celé číslo od 1 do 2;
a jejich farmaceuticky přijatelných profarmakových derivátů; jejich farmaceuticky přijatelných solí;
dále způsobu přípravy řečených sloučenin, farmaceutických přípravků, obsahujících tyto sloučeniny, použití těchto sloučenin pro léčbu lidí nebo zvířat, nebo výroby farmaceutického přípravku.
Sloučeniny podle vynálezu mají jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku. Substituenty na cyklohexanovém kruhu mohou být ve vzájemné poloze cis nebo trans. Vynález zahrnuje všechny možné diastereoizomery, enantiomery a geometrické izomery.
Výhodné jsou sloučeniny podle vynálezu, kde asymetrický atom uhlíku ve zbytku d-aminohydroxamové kyseliny, ke kterému je připojen cyklohexanový kruh, odpovídá aminokyselinovému prekurzoru o D-konfiguraci a má tudíž (7?)-konfiguraci.
Farmaceuticky přijatelné profarmakové deriváty jsou takové deriváty, které mohou být převedeny solvolýzou nebo za fyziologických podmínek na volné hydroxamové kyseliny podle vynálezu, například hydroxamové kyseliny, ve kterých skupina CONHOH je derivatizována ve formě O-acylového nebo O-benzylového, případně substituovaného, derivátu. Výhodné jsou substituované O-benzylové deriváty.
Profarmakové acylové deriváty jsou s výhodou odvozeny od organické uhličité kyseliny, organické karboxylové kyseliny nebo karbamové kyseliny.
Acylová skupina v derivátu, který je odvozen od organické karboxylové kyseliny, je například nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina substituovaná fenylem, nebo nesubstituovaná nebo substituovaná aroylová skupina, jako je benzoylová skupina.
Acylová skupina v derivátu, který je odvozen od organické uhličité kyseliny, je například alkoxykarbonylová skupina, zejména nižší alkoxykarbonylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná karbocyklickou arylovou skupinou nebo heterocyklickou arylovou skupinou, nebo cykloalkoxykarbonylová skupina, zejména cykloalkoxykarbonylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná neboje substituovaná nižší alkylovou skupinou.
Acylová skupina v derivátu, který je odvozen od karbamové kyseliny, je například aminokarbonylová skupina substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkylová skupina substituovaná karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinou, karbocyklická arylová skupina, heterocyklická arylová skupina, nižší alkylenová skupina nebo nižší alkylenová skupina přerušená atomem kyslíku nebo atomem síry.
V profarmakových derivátech s případně substituovanou O-benzylovou skupinou je tato skupina s výhodou nesubstituovaná benzylová skupina nebo benzylová skupina mono-, di-, nebo trisubstituovaná například nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, aminovou skupinou, nitroskupinou, atomem halogenu anebo trifluormethylovou skupinou.
Farmaceuticky přijatelné soli kyselých sloučenin podle vynálezu jsou soli tvořené s bázemi, tedy kationtové soli jako jsou alkalické soli a soli kovů alkalických zemin, jako například sodné soli, lithné soli, draselné soli, vápenaté soli, hořečnaté soli, a také soli aminů jako jsou amonné soli, trimethylamoniové soli, diethylamoniové soli a tris(hydroxymethyl)methylamoniové soli.
-2CZ 292431 B6
Podobně je možno připravit i adiční soli s kyselinami, jako například s minerálními kyselinami, organickými karboxylovými kyselinami a organickými sulfonovými kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou methansulfonovou, nebo kyselinou maleinovou, za předpokladu, že součástí struktury je nějaká bazická skupina, například pyridylová skupina.
Pokud není uvedeno jinak, v následujícím textu mají použité obecné termíny následující významy.
Termín „nižší“ v souvislosti s organickými radikály nebo sloučeninami znamená rozvětvené nebo nerozvětvené radikály nebo sloučeniny, obsahující až 7 (včetně) uhlíkových atomů, lépe až 4 (včetně) uhlíkové atomy, a zejména 1 nebo 2 uhlíkové atomy.
Nižší alkylová skupina může být rozvětvená nebo nerozvětvená a obsahuje 1 až 7 atomů uhlíku, lépe 1 až 4 atomy uhlíku, a je to například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, izopropylová skupina nebo izobutylová skupina.
Nižší alkoxylová (nebo alkyloxylová) skupina s výhodou obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a je to například methoxylová skupina, ethoxylová skupina, propoxylová skupina, izopropoxylová skupina, butoxylová skupina nebo izobutoxylová skupina.
Atom halogenu je s výhodou atom chloru nebo atom fluoru, ale může to být i atom bromu nebo atom jodu.
Arylová skupina může být karbocyklická aiylová skupina nebo heterocyklická arylová skupina.
Karbocyklická arylová skupina je monocyklická nebo bicyklická arylová skupina, například fenylová skupina nebo fenylová skupina monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná jedním, až dvěma nebo třemi radikály, které mohou být nižší alkylová skupina, nižší alkoxylová skupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, trifluormethylová skupina, nižší alkylendioxylová skupina nebo oxyalkylenová skupina o dvou nebo třech atomech uhlíku; nebo 1- či 2-naftylová skupina. Nižší alkylendioxylová skupina je dvojvazný substituent, připojený ke dvěma sousedním atomům uhlíku ve fenylové skupině, například methylendioxylová skupina nebo ethylendioxylová skupina. Oxyalkylenová skupina se 2 až 3 atomy uhlíku je rovněž dvojvazný substituent, připojený ke dvěma sousedním atomům uhlíku fenylové skupiny, například oxyethylenová skupina nebo oxypropylenová skupina. Příkladem fenylové skupiny s připojenou oxyalkylenovou skupinou se 2 nebo 3 atomy uhlíku je 2,3-dihydrobenzofuran-5-ylová skupina.
Jako karbocyklická arylová skupina je preferována nesubstituovaná fenylová skupina nebo fenylová skupina, která je monosubstituovaná nižší alkoxylovou skupinou, atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou nebo trifluormethylovou skupinou, zejména nesubstituovaná fenylová skupina nebo fenylová skupina, která je monosubstituována nižší alkoxylovou skupinou, atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou, a obzvláště nesubstituovaná fenylová skupina.
Heterocyklická arylová skupina je monocyklická nebo bicyklická heteroarylová skupina, například pyridylová skupina, chinolinylová skupina, izochinolinylová skupina, benzothienylová skupina, benzofuranylová skupina, benzopyranylová skupina, benzothiopyranylová skupina, furanylová skupina, pyrrolylová skupina, thiazolylová skupina, oxazolylová skupina, izoxazolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, pyrazolylová skupina, imidazolylová skupina, thienylová skupina, nebo kterákoliv z těchto skupin mono- nebo disubstituovaná, například nižší alkylovou skupinou nebo atomem halogenu. Pyridylová skupina znamená 2-, 3nebo 4-pyridylovou skupinu, s výhodou 3- nebo 4-pyridylovou skupinu. Thienylová skupina znamená 2- nebo 3-thienylovou skupinu, s výhodou 2-thienylovou skupinu. Chinolinylová skupina znamená zejména 2-, 3- nebo 4-chinolinylovou skupinu, s výhodou 2-chinolinylovou skupinu. Izochinolinylová skupina znamená s výhodou 1-, 3- nebo 4-izochinolinylovou skupinu.
-3CZ 292431 B6
Benzopyranylová skupina znamená zejména 3-benzopyranylovou skupinu a benzothiopyranylová skupina znamená zejména 3-benzothiopyranylovou skupinu. Thiazolylová skupina znamená zejména 2- nebo 4-thiazolylovou skupinu, s výhodou 4-thiazolylovou skupinu. Triazolylová skupina znamená s výhodou 1-, 2- nebo 5-(l,2,4-triazolylovou) skupinu. Tetrazolylová skupina je zejména 5-tetrazolylová skupina. Imidazolylová skupina je zejména 4-imidazolylová skupina.
Heterocyklická arylová skupina je s výhodou pyridylová skupina, chinolmylová skupina, pyrrolylová skupina, thiazolylová skupina, izoxazolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, pyrazolylová skupina, imidazolylová skupina, thienylová skupina, nebo kterákoliv z těchto skupin, která je substituovaná, zejména monosubstituovaná nebo disubstituovaná, nižší alkylovou skupinou nebo atomem halogenu; zvláště pak pyridylová skupina.
Biarylová skupina je s výhodou karbocyklická biarylová skupina, například bifenylová skupina, tj. 2-, 3- nebo 4-bifenylová skupina, s výhodou 4-bifenylová skupina, z nichž každá může být substituována například nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo kyanoskupinou.
Cykloalkylová skupina je skupina nasyceného cyklického uhlovodíku, která je popřípadě substituována nižší alkylovou skupinou, a která obsahuje v kruhu 3 až 10 atomů uhlíku, a znamená zejména cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu nebo cyklooktylovou skupinu, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinou.
Nižší alkylová skupina substituovaná karbocyklickou arylovou skupinou je zejména alkylová skupina s rovným nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, substituovaná arylovou skupinou, kde karbocyklická arylová skupina je definována výše, například ethylová, propylová nebo butylová skupina substituovaná benzylovou nebo fenylovou skupinou, která může být na fenylovém kruhu substituována jak je definováno výše pro karbocyklickou arylovou skupinu, s výhodou benzylová skupina, popřípadě substituovaná.
Nižší alkylová skupina substituovaná heterocyklickou arylovou skupinou je zejména alkylová skupina s rovným nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, substituovaná heterocyklickou arylovou skupinou, kde heterocyklická arylová skupina je definována výše, například
2- , 3- nebo 4-pyridylmethylová skupina nebo ethylová, propylová nebo butylová skupina substituovaná 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinou; 2- nebo 3-thienylmethylová skupina nebo ethylová, propylová nebo butylová skupina substituovaná 2- nebo 3-thienylovou skupinou; 2-,
3- nebo 4-chinolinylmethylová skupina nebo ethylová, propylová nebo butylová skupina substituovaná 2-, 3- nebo 4-chinolinylovou skupinou; nebo 2- nebo 4-thiazolylmethylová skupina nebo ethylová, propylová nebo butylová skupina substituovaná 2- nebo 4-thiazolylovou skupinou.
Nižší alkylová skupina substituovaná cykloalkylovou skupinou je například methylová nebo ethylová skupina substituovaná cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinou.
Acylová skupina je odvozena od organické karboxylové kyseliny, uhličité kyseliny nebo karbamové kyseliny.
Acylová skupina je například nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina substituovaná karbocyklickou arylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylová skupina, aroylová skupina, di-(nižší alkyl)aminokarbonylová skupina nebo nižší alkanoylová skupina substituovaná di—(nižší alkyl)aminovou skupinou. Acylová skupina je zejména nižší alkanoylová skupina.
Nižší alkanoylová skupina je například alkanoylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, včetně formylové skupiny, a je to zejména alkanoylová skupina o 2 až 4 atomech uhlíku, jako je acetylová skupina nebo propionylová skupina.
-4CZ 292431 B6
Aroylová skupina je například benzoylová skupina, nesubstituovaná nebo monosubstituována nebo disubstituovaná jedním nebo dvěma radikály, které mohou být nižší alkylová skupina, nižší alkoxylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina nebo trifluormethylová skupina; nebo 1- nebo 2-naftoylová skupina; a rovněž například pyridylkarbonylová skupina.
Nižší alkoxykarbonylová skupina znamená zejména alkoxykarbonylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, například ethoxykarbonylovou skupinu.
Nižší alkylenová skupina je nerozvětvená nebo rozvětvená alkylenová skupina o 1 až 7 atomech uhlíku, zejména nerozvětvená alkylenová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, například methylenová skupina, ethylenová skupina, propylenová skupina nebo butylenová skupina, nebo uvedená methylenová, ethylenová, propylenová nebo butenylová skupina monosubstituovaná alkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku (s výhodou methylovou skupinou) nebo disubstituovaná na témže nebo na různých atomech uhlíku alkylovými skupinami o 1 až 3 atomech uhlíku (s výhodou methylovými skupinami) přičemž celkový počet uhlíkových atomů nepřesahuje 7.
Nižší alkylendioxylová skupina je zejména ethylendioxylová skupina nebo methylendioxylová skupina.
Esterifikovaná karboxylová skupina je například nižší alkoxykarbonylová skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina. Amidovaná karboxylová skupina je například aminokarbonylová skupina, mono-(nižší alkyl)aminokarbonylová skupina nebo di—(nižší alkyl)aminokarbonylová skupina.
Vynález se rovněž týká sloučenin obecného vzorce I, kde asymetrický atom uhlíku ve zbytku α-aminohydroxamové kyseliny má (R)-konfiguraci, tedy sloučenin vzorce Π
Ar
kde Ar, Rb R2, R3 a R4 jsou definovány výše, jejich farmaceuticky přijatelných profarmakových derivátů a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Vynález se dále týká výše uvedených sloučenin, ve kterých substituenty v polohách 1 a 4 na cyklohexanovém kruhu jsou ve vzájemném vztahu trans, zvláště sloučenin vzorce ΙΠ
-5CZ 292431 B6
ve kterém
Ar znamená pyridylovou skupinu;
Ri znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, fenylalkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, naftylalkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, cyklohexylovou skupinu nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů jak v alkylové části, tak v alkoxyčásti;
R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů;
R3 a R4 nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů;
n znamená celé číslo od 1 do 2;
jejich farmaceuticky přijatelných profarmakových derivátů; a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Rovněž preferovány jsou uvedené sloučeniny vzorce ΙΠ, kde
Ar znamená pyridylovou skupinu;
R, znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, cyklohexylovou skupinu nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů jak v alkylové části, tak v alkoxyčásti;
R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů;
R3 a R4 nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů;
n znamená celé číslo od 1 do 2;
a jejich farmaceuticky přijatelné profarmakové deriváty; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Rovněž preferovány jsou uvedené sloučeniny vzorce ΙΠ, kde
R3 jev para-poloze a R, je v meta-poloze.
Dále jsou preferovány uvedené sloučeniny vzorce ΙΠ, kde
Ar znamená pyridylovou skupinu;
-6CZ 292431 B6
Ri znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů;
R2 znamená atom vodíku;
R3 znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v para-poloze;
Ri znamená atom vodíku; a n znamená 1;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Zejména jsou preferovány uvedené sloučeniny vzorce ΙΠ, kde Ar znamená 3- nebo
4-pyridylovou skupinu.
Rovněž preferovány jsou uvedené sloučeniny vzorce ΙΠ, kde
Ar znamená 3- nebo 4-pyridylovou skupinu;
R] znamená alkylovou skupinu s nerozvětveným řetězcem obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů;
R2 znamená atom vodíku;
R3 znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v para-poloze;
R4 znamená atom vodíku; a n znamená 1;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Dále jsou preferovány uvedené sloučeniny vzorce ΙΠ, kde
Ar znamená 4-pyridylovou skupinu;
Ri znamená alkylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkových atomů;
R2 znamená atom vodíku;
R3 znamená ethoxyskupinu v para-poloze;
R4 znamená atom vodíku; a n znamená 1;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Zvláštní zmínku zasluhuje podskupina sloučenin podle vynálezu (obecného vzorce I, Π a ΙΠ), ve kterých Ri je alkylová skupina o 2 až 7 atomech uhlíku.
Vynález se týká zvláště konkrétních sloučenin specifikovaných v příkladech provedení, jejich farmaceuticky přijatelných profarmakových derivátů a jejich farmaceuticky přijatelných solí, a obzvláště sloučenin, specifikovaných v příkladech provedení a jejich farmaceuticky přijatelných solí. Sloučeniny podle vynálezu vykazují cenné farmakologické vlastnosti u savců, včetně lidí.
-7CZ 292431 B6
V prvé řadě inhibují enzym, přeměňující TNF-alfa (TNF-alfa-konvertázu), a tím inhibují aktivitu TNF-alfa, to znamená že potlačují tvorbu anebo vylučování TNF-alfa, důležitého mediátoru zánětu a tkáňového růstu. Pro tyto vlastnosti jsou sloučeniny podle vynálezu užitečné primárně pro léčbu nádorů (zhoubných i nezhoubných novotvarů) a rovněž pro zánětlivé stavy u savců, například pro léčbu artritidy (jako je reumatická artritida), septického šoku, zánětlivých střevních onemocnění, Crohnovy nemoci, apod.
Dále, sloučeniny podle vynálezu rovněž inhibují matricové degradující metaloproteinázy jako je gelatináza, stromelysin, kolagenáza a makrofágová metaloelastáza. Sloučeniny podle vynálezu tedy inhibují matricovou degradaci a jsou rovněž užitečné při léčbě patologických stavů u savců, které jsou závislé na gelatináze, stromelysinu, kolagenáze a makrofágové metaloelastáze. Tyto stavy zahrnují nádory (inhibice růstu, metastáz, progrese, invaze anebo angiogenese nádorů), jako například rakovinu prsu, plic, močového měchýře, tlustého střeva, vaječníků a kůže. Jiné stavy, léčitelné sloučeninami podle vynálezu, zahrnují osteoartritidu, bronchiální poruchy (například u astmatu inhibicí degradace elastinu), aterosklerotické stavy (například inhibicí praskání aterosklerotických plátů), i akutní koronární syndrom, infarkty (srdeční ischemie), mrtvice (mozkové ischemie) a opakovaná stenóza po angioplastice.
Další stavy, vhodné pro léčbu sloučeninami podle vynálezu, jsou zánětlivé demyelinující poruchy nervového systému, při kterých dochází k destrukci nebo ztrátě myelinu (jako je roztroušená skleróza), optická neuritida, neuromyelitis optica (Devicova choroba), difúzní a přechodná skleróza (Schilderova choroba) a akutní roztroušená encefalomyelitida, a rovněž demyelinující periferní neuropatie jako Landry-Guillain-Barre-Strohlův syndrom pro motorické defekty; rovněž tkáňová ulcerace (například epidermální a gastrická ulcerace), abnormální hojení ran, periodontální onemocnění, kostní onemocnění (například Pagetova choroba a osteoporóza).
Aplikace sloučenin podle vynálezu na oční choroby zahrnují léčbu očních zánětů, ulcerace rohovky, pterygia, keratitidy, keratokonusu, glaukomu s otevřeným úhlem, retinopatie, a rovněž jejich použití v refraktivm chirurgii (laserové i klasické) k minimalizaci nepříznivých efektů.
Látky podle vynálezu jsou zvláště vhodné pro léčbu zánětlivých stavů, jako je reumatická artritida, a nádorů.
Příznivé účinky se vyhodnocují pomocí obecně známých farmakologických testů, uvedených níže.
Výšeuvedené vlastnosti lze demonstrovat za použití testů in vitro i in vivo, s výhodou na savcích, například krysách, morčatech, psech, králících nebo na izolovaných orgánech a tkáních, právě tak, jako na enžymových preparátech ze savčích zdrojů. Sloučeniny podle vynálezu lze aplikovat in vitro ve formě roztoků, s výhodou vodných roztoků, a in vivo buď enterálně, nebo parenterálně, s výhodou per os, a to ve formě suspenze nebo vodného roztoku. Dávkování in vitro může být v rozsahu koncentrací 10~5 M až 1O~10 M. Dávky invivo mohou být od 0,1 do 100 mg/kg, v závislosti na způsobu podání.
Inhibicí produkce a sekrece TNF-alfa (inhibicí TNF-alfa-konvertázy) lze stanovit jak je popsáno v časopise Nátuře 370, 555 až 558 (1994).
Účinek na produkci rozpustného TNF-alfa v buňkách ΤΉΡ-1 stimulovaných LPS lze stanovit níže popsaným způsobem.
Buňky se kultivují v médiu RPM 1640 (Gibco, kat.č. 11875-036) obsahujícím 10 % fetálního telecího séra a 1 % penicilinu a streptomycinu. Suspenze buněk ΊΉΡ—1 (ATCC, kat. č. 202-ΤΠ3) v množství 1 χ 105 buněk/jamka se inokuluje do 100 μΐ média nebo do roztoku testované sloučeniny. Buňky se potom preinkubují v přítomnosti testované sloučeniny 30 minut v CO2
-8CZ 292431 B6 inkubátoru (5 % CO2 v řízené atmosféře) při 37 °C a pak se stimulují přídavkem LPS (100 ng/ml, Sigma, kat. č. L-4391) po čtyři hodiny. Po odstředění misek se takto vzniklé médium (100 μΐ) sklidí a použije se pro stanovení TNF. Obsah TNF-alfa v kontrolních kulturách a v kulturách ovlivněných testovanou sloučeninou se stanoví ELISA testem. Pro standardní křivku se použije rekombinantní TNF-alfa, s použitím TNF-ELISA misek (Genzyme) pro analýzu TNF. Absorbance a výpočty se provedou pomocí automatického zařízení pro spektrofotometrické vyhodnocování absorbance ve vícejamkových miskách (Molecular Devices). Výsledky pro jednotlivé sloučeniny se vyjadřují jako IC50.
Vliv sloučenin na koncentraci TNF-alfa v plazmě myší po intravenózní aplikaci endotoxinu se stanoví následovně.
Myším samicím typu Balb-CbyJ se pomocí žaludeční sondy aplikuje testovaná látka ve vehikulu z kukuřičného škrobu (0,1 ml vehikula/10 g tělesné hmotnosti). Jednu až čtyři hodiny po aplikaci se intravenózně aplikuje 0,1 ml/kg lipopolysacharidu z E. coli 0127:B8 (Difco kat. č. 3880-25-0) ve fyziologickém roztoku. Za hodinu po intravenózní aplikaci LPS se odebere krev ke stanovení TNF-alfa v plazmě. Pro stanovení se použije souprava TNF-alfa ELISA od firmy Genzyme. Skupinu experimentálních zvířat tvoří 8 jedinců a výsledky se vyjadřují v % inhibice střední koncentrace TNF-alfa u kontrolních myší.
Vliv na koncentraci TNF-alfa vsynoviální tekutině zaníceného krysího kolena se určí následujícím způsobem.
Samicím krys (Lewis) se žaludeční sondou aplikuje testovaná sloučenina v prostředí vehikulu z kukuřičného škrobu (0,1 ml). Za jednu až čtyři hodiny po podání testované sloučeniny se do obou kolen injikuje 0,1 mg LPS z E. coli 0127:B8 (Difco, kat. č. 3880-25-0). Za dvě hodiny po této intraartikulámí injekci LPS se kolena vypláchnou 0,1 ml fyziologického roztoku a dva výplachy z téže krysy se spojí. Hladina TNF-alfa se stanoví za použití soupravy TNF-alfa ELISA (myší, Genzyme), která je citlivá na krysí TNF-alfa. Výsledky se vyjadřují v % inhibice střední koncentrace TNF-alfa v synoviální tekutině získané z kolen, do kterých byl injikován fyziologický roztok.
Protizánětlivá účinnost může být stanovena za použití standardních, běžně známých, zvířecích inflamačních a artritických ±odelů, jako je například adjuvantní model krysí artrosy a model myší artrosy indukovaný kolagenem Π (Mediators of Inflam. 1,273 až 279 (1992)).
Jeden z testů pro stanovení inhibice aktivity stromelysinu je založen na hydrolýze Substance P v modifikovaném postupu Harrisona a spolupracovníků (Harrison, R. A., Teahan J. a Stem R.: A semicontinuous, high-performance chromatography based assay for stromelysin, Anal. Biochem. 180, 110 až 113 (1989)). Tento postup je založen na tom, že Substance P se hydrolyzuje rekombinantním lidským stromelysinem za vzniku fragmentu, Substance P 7-11, který je možno kvantitativně stanovit metodou HPLC. V typickém stanovení se například 10 mM zásobní roztok testované sloučeniny zředí reakčním pufrem na výslednou koncentraci 50 μΜ, smíchá se v poměru 1:1 s 8 pg rekombinantního lidského stromelysinu (mol. hmotnost 45 až 47 kDa, 2 jednotky; jednotka je definována jako množství, produkující 20 mmol Substance P 7-11 za 30 minut) a inkubuje se s přídavkem 0,5 mM Substance P ve výsledném reakčním objemu 0,125 ml po dobu 30 minut při 37 °C. Reakce se zastaví přidáním 10 mM EDTA a obsah Substance P 7-11 se stanoví pomocí RP-8 HPLC. Hodnoty IC50 a Ki, charakterizující inhibiční účinnost stromelysinu, se vypočtou z kontrolního stanovení bez inhibitoru.
Aktivitu stromelysinu je též možno stanovit za použití lidského agrekanu jako substrátu. Postup umožňuje ověřit in vitro, zda sloučenina může inhibovat působení stromelysinu na agrekan (velký agregující proteoglykan), který je přirozený substrát s velkým negativním nábojem. Ve struktuře chrupavky je proteoglykan vázán na hyaluronát. Jako substrát enzymu se používá lidský
-9CZ 292431 B6 proteoglykan agregující na hyaluronátu. Postup je upraven pro použití 96tijamkových misek, které umožňují rychlé vyhodnocení testovaných sloučenin, a zahrnuje tři hlavní kroky:
1) Misky se potáhnou hyaluronátem (lidská umbelikální chorda 400 pg/ml) a blokují se BSA (5 mg/ml), a pak se na hyaluronát naváže proteoglykan (lidská kloubní chrupavka Dl - po digesci chondroitinázou ABC, 2 mg/ml). Po každém kroku se misky opláchnou.
2) Do každé jamky se přidá pufr s inhibitorem (1 až 5000 nM) a rekombinantním lidským stromelysinem (1 až 3 jednotky/jamka). Páskou zalepené misky se inkubují přes noc při 37 °C a potom se propláchnou.
3) Pro detekci zbývajících fragmentů se použije primární (3B3) protilátka (myší IgM, 1:10 000). Potom se naváže sekundární protilátka, anti-IgM s navázanou peroxidázou. Přidá se OPD jako substrát pro peroxidázu a reakce se zastaví kyselinou sírovou. Hodnoty IC5o pro inhibici aktivity stromelysinu se odečtou graficky a vypočte se Ki.
Aktivita kolagenáza se stanoví následovně.
Devadesátišestijamkové mikrotitrační misky s rovným dnem se potáhnou při 30 °C hovězím kolagenem typu I (35 pg/jamka) během dvou dnů, napřed ve vlhké a pak v suché atmosféře. Misky se propláchnou, suší se na vzduchu 3 až 4 hodiny, zastaví se do obalů ze Saranu a skladují se v lednici. Do jamek se přidá lidská rekombinantní kolagenáza zfibroblastů a testovaná sloučenina (nebo pufr) tak, aby celkový objem byl 0,1 ml a misky se inkubují 2 hodiny při 35 °C ve vlhké atmosféře; množství kolagenázy na jednu jamku je takové, které způsobí asi 80 % maximální možné digesce kolagenu. Z jednotlivých jamek se odstraní inkubační médium, jamky se propláchnou pufrem a následně vodou. Do jamek se přidá Coomasie blue a po 25 minutách se barvivo odstraní a jamky se opět propláchnou vodou. Zbývající obarvený kolagen se rozpustí v dodecylsulfátu sodném (20 % v 50% vodném dimethylformamidu) a změří se optická hustota roztoku při 575 nm. Pokles optické hustoty působením kolagenázy (ve srovnání s kolagenem bez enzymu) se porovná s poklesem optické hustoty, způsobeným enzymem v přítomnosti testované sloučeniny a vyjádří se jako procenta inhibice aktivity enzymu. Hodnoty IC50 se stanoví při 4 až 5 koncentracích inhibitorů (každý test se provede trojmo) a vypočítají se hodnoty Ki.
Účinek sloučenin podle vynálezu může být stanoven in vivo na králících. V typickém pokusu se skupině čtyř králíků orálně aplikuje testovaná sloučenina až 4 hodiny před tím, kdy se intraartikulámě injikuje do obou kolen (N= 8) 40 jednotek rekombinantního lidského stromelysinu rozpuštěného ve 20 mM Tris, obsahujícím 10 mM CaCl2 a 0,15 M NaCl, pH 7,5. Za další dvě hodiny se králíci usmrtí a do synoviálního výplachu uvolněný keratansulfát (KS) a sulfatované fragmenty glykosaminoglykanu (S-GAG) se kvantitativně stanoví. Obsah keratansulfátu se měří inhibici ELISA testu dle Thonara (Thonar, E. J. -M. A., Lenz, Μ. E., Klinsworth, G. K., Caterson, B., Pachman, L. M., Glickman, P., Katz, R., Huff, J., Keuttner, K.E.: Quantitation of keratan sulfáte in blood as a markér of cartilage catabolism, Arthr. Rheum. 28, 1367 až 1376 (1985)). Sulfatované glykosaminoglykany se stanoví po předchozí digesci synoviálního výplachu hyaluronidázou ze streptomyces měřením množství navázaného barviva DMB dle Goldberga (Goldberg, R. L., Kolibas, L.: An improved method for determining proteoglycan synthesized by chondrocytes in culture. Connect. Tiss. Res. 24, 265 až 275 (1990)). Pro účely intravenózní aplikace se sloučenina rozpouští v 1 ml PEG—400, v případě podávání per os je sloučenina aplikována v 5 ml zpevněného kukuřičného škrobu na kg tělesné hmotnosti.
Ochranný účinek proti degradaci chrupavky při artritických poruchách může být vyhodnocen například za použití chirurgického modelu osteoartritidy, který je popsán (Arthritis and Rheumatism, Vol. 26, 875 až 886 (1983)).
Vliv na ulceraci, například oční ulceraci, lze stanovit na králících měřením snížení ulcerace rohovky po poleptání rohovky alkáliemi.
-10CZ 292431 B6
Inhibiční účinnost vůči metaloelastáze makrofágů (MME) lze vyhodnotit stanovením inhibice degradace [3H]-elastinu rekombinantní myší makrofágovou metaloelastázou, jak je uvedeno níže.
Asi 2 ng rekombinantní myší makrofágové metaloelastázy (FASEB Joumal Vol. 8, A151, 1994), přečištěné kolonovou chromatografií na Q-Sepharose, se inkubují společně s testovanými sloučeninami v příslušných koncentracích v přítomnosti 5 nM CaCl2, 400 nM NaCl, [3H]-elastinu (60 000 imp/min/zkumavka) v prostředí 20 mM Tris, pH 8,0 při 37 °C přes noc. Vzorky se potom odstředí na mikrofuze při 12 000 ot/min 15 minut. V alikvotu supematantů se 10 pomocí scintilačního spektrometru stanoví degradace [3H]-elastinu. Hodnoty IC50 se určí z koncentračního intervalu testovaných sloučenin a z procent inhibice aktivity enzymu.
Účinek sloučenin podle vynálezu na emfyzém lze stanovit na zvířecích modelech, popsaných v Američan Review of Respirátory Disease 117. 1109(1978).
Protinádorový účinek sloučenin podle vynálezu je možno stanovit měřením růstu lidských tumorů subkutánně implantovaných na lysé myši kmene Balb/c obecně známou metodologií na základě srovnání s kontrolními jedinci, kterým bylo podáváno placebo. Pro ilustraci jde o nádory jako je estrogendependentní lidský karcinom prsu BT20 a MCF7, lidský karcinom močového 20 měchýře T24, lidský karcinom tlustého střeva Colo205, lidský plicní adenokarcinom A549 a lidský karcinom vaječníku NIH-OVCAR3.
Vliv na nádorovou angiogenezi lze stanovit na krysách s implantovaným karcinomem v Walker 256 v peletách, což stimuluje angiogenezi z okrajových cév, jak popsal Galardy a spol.
(Cancer Res. 54, 4715 (1994)).
Účinek sloučenin podle vynálezu na aterosklerotické stavy lze vyhodnotit pomocí aterosklerotických plátů z králíků krmených cholesterolem, které obsahují aktivovanou matricovou metaloproteinázu, jak popsala Sukhova a spol. (Circulation 90,1404 (1994)). Inhibiční účinnost 30 vůči enzymové aktivitě matricové metaloproteinázy v králičích aterosklerotických plátech je možno stanovit in šitu zymografií, jak popsal Galis a spol. (J. Clin. Invest. 94, 2493 (1994)), a je indikativní pro stabilizaci plátů.
Vliv na opakované stenosy a cévní přestavby lze vyhodnotit na krysím modelu krkavicové 35 výduti.
Účinek na demyelinizační poruchy nervového systému, jako je roztroušená skleróza, lze vyhodnotit měřením zvratu experimentální antiimunní encefalomyelitidy u myší, jak popsal Gijbels a spol. (J. Clin. Invest. 94,2177 (1994)).
Jako inhibitory INF-alfa-konvertázy a matricové metaloproteinázy jsou sloučeniny podle vynálezu zvláště účinné u savců jako protizánětlivá agens, například při léčbě osteoartritidy, revmatické artritidy, a též jako protinádorová agens k léčbě a prevenci růstu nádorů, nádorových metastáz, nádorové invazi a progresi.
Sloučeniny vzorce I je možno připravit například kondenzací karboxylové kyseliny vzorce IV
-11CZ 292431 B6
nebo jejího reaktivního funkčního derivátu, kde Ar, n a Ri až Rj mají výše definovaný význam, s hydroxylaminem vzorce V
NHr-OH (V) popřípadě v jeho chráněné formě, nebo s jeho solí;
pokud je nutné, za dočasného chránění eventuelní rušivé reaktivní skupiny (skupin) a následného uvolnění látky podle vynálezu; a pokud je to žádoucí, se výsledná sloučenina převede na jinou sloučeninu podle vynálezu anebo se podle potřeby výsledná volná sloučenina převede na sůl nebo se výsledná sůl převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl; anebo se získaná směs izomerů nebo racemátů rozdělí na jednotlivé izomery nebo racemáty; anebo, pokud je to žádoucí, se racemát rozdělí na optické antipody.
Ve výchozích sloučeninách a meziproduktech, ze kterých se sloučeniny podle vynálezu připravují v přihlášce popsaným způsobem, jsou přítomné funkční skupiny, jako je aminová skupina, karboxylové skupina a hydroxylová skupina, popřípadě chráněny chránícími skupinami, které jsou běžné v preparativní organické chemii. Chráněné aminové skupiny, karboxylové skupiny a hydroxylové skupiny jsou takové, které mohou být za mírných reakčních podmínek převedeny na volné aminové, karboxylové a hydroxylové skupiny, aniž by došlo k destrukci molekulární struktury nebo k jiným nežádoucím reakcím.
Účelem vnesení chránících skupin je chránit funkční skupiny před nežádoucími reakcemi s reakčními složkami za podmínek žádané chemické transformace. Potřeba a volba chránících skupin pro danou reakci je odborníkovi v oboru dobře známa a záleží na charakteru funkční skupiny, která má být chráněna (hydroxylová skupina, aminová skupina atd.), na struktuře a stabilitě molekuly, jejíž součástí skupina je, a na reakčních podmínkách.
Dobře známé chránící skupiny, které vyhovují těmto podmínkám, jejich zavedení a odstranění jsou popsány například v publikaci J. F. W. McOmie: „Protective Groups in Organic Chemistry“, Plenům Press, London, New York, 1973, T. W. Greene: „Protective Groups in Organic Synthesis“, Wiley, New York, 1991.
Při pochodech, popsaných v této přihlášce, reaktivní funkční deriváty karboxylových kyselin jsou například jejich anhydridy, zvláště směsné anhydridy, halogenidy kyselin, azidy kyselin, nižší alkylestery a aktivované estery kyselin. Směsné anhydridy jsou s výhodou odvozeny od kyseliny pivalové nebo od nižšího alkyl (ethyl, izobutyl) hemiesteru kyseliny uhličité; halogenidy kyselin jsou například chloridy nebo bromidy; aktivované estery jsou například sukcinimidoestery, ftalimidoestery nebo 4-nitrofenylestery; nižší alkylestery jsou například methylestery nebo ethylestery.
Reaktivní esterifikovaný derivát alkoholu ve všech popsaných reakcích je daný alkohol esterifikovaný silnou kyselinou, obzvláště silnou anorganickou kyselinou jako je halogeno
-12CZ 292431 B6 vodíková kyselina, zvláště kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková nebo kyselina jodovodíková, nebo kyselina sírová, nebo silnou organickou kyselinou, zvláště silnou organickou sulfonovou kyselinou, jako je alifatická nebo aromatická sulfonová kyselina, například kyselina methansulfonová, kyselina 4-methylbenzensulfonová nebo kyselina 4-brombenzensulfonová. Zmíněný reaktivní esterifikovaný derivát je zvláště halogenid, například chlorid, bromid nebo jodid, nebo alifaticky nebo aromaticky substituovaný sulfonyloxyderivát, například methansulfonyloxyderivát, 4-methylbenzensulfonyloxyderivát (tosyloxyderivát) nebo trifluormethansulfonyloxyderivát.
Výše uvedený postup přípravy sloučenin podle vynálezu může být prováděn metodami obecně známými pro přípravu hydroxamových kyselin a jejich derivátů.
Syntéza podle výše uvedeného postupu (včetně kondenzace volné karboxylové kyseliny vzorce IV s hydroxylaminovým derivátem vzorce V, který má popřípadě chráněnou hydroxylovou skupinu) se může provádět v přítomnosti kondenzačního činidla, například l,l'-karbonyldiimidazolu, X-ýdimethylaminopropylý-TV-ethylkarbodiimidu nebo dicyklohexylkarbodiimidu, v přítomnosti 1-hydroxybenztriazolu nebo bez něho, v inertním polárním rozpouštědle jako je dimethylformamid nebo dichlormethan, s výhodou při teplotě místnosti.
Syntéza, zahrnují kondenzaci reaktivního funkčního derivátu kyseliny vzorce IV definované výše, například chloridu kyseliny nebo směsného anhydridu, s popřípadě hydroxy-chráněným hydroxylaminem nebo jeho solí v přítomnosti báze jako je triethylamin, se může provádět při teplotách s výhodou od -78 °C do +75 °C, v inertním organickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo toluen.
Chráněné formy hydroxylaminu (vzorce V) ve výše uvedené přípravě mají hydroxylovou skupinu chráněnu například ve formě terc-butyletherového, benzyletherového, trifenylmethyletherového, tetrahydropyranyletherového nebo trimethylsilyletherového derivátu. Uvedené chránící skupiny se odstraní dobře známými metodami, například hydrogenolýzou nebo kyselou hydrolýzou. Hydroxylamin je s výhodou generován in šitu z hydroxylaminové soli jako je hydroxylaminhydrochlorid.
Výchozí karboxylové kyseliny obecného vzorce VI
II HO—C—CH—NH2
OH
kde R2 je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina, která je popřípadě esterifikována například nižším alkanolem (jako je methanol) nebo benzylalkoholem, se nechá reagovat s reaktivním funkčním derivátem vhodné sulfonové kyseliny vzorce VD
-13CZ 292431 B6 kde R3 a R4 jsou definovány výše, například s odpovídajícím sulfonylchloridem, v přítomnosti vhodné báze, jako je triethylamin nebo dicyklohexylamin, v polárním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, dioxan nebo acetonitril, čímž se získá sloučenina obecného vzorce VIII
kde R2 až R4 jsou definovány výše a R5 je atom vodíku nebo skupina chránící karboxyl, například nižší alkylová skupina nebo benzylová skupina.
Výchozí sloučeniny vzorce VI, VII a ΧΠ jsou buďto známy, nebo mohou být připraveny dobře známými metodami, nebo metodami zde popsanými.
Opticky aktivní D-aminokyseliny vzorce VI (Jč-enantiomery) se mohou připravit známými metodami, například metodami popsanými v Coli. Czech. Chem. Commun. 49. 712 až 742 (1984) nebo v Angew. Chem. Int. Ed. (Engl,) 27. 1194 (1988).
Meziprodukty vzorce VIH mohou být převedeny na meziprodukty vzorce IX
(IX), kde R] až R5 jsou definovány výše, reakcí s reaktivním esterickým derivátem alkoholu vzorce X
Ri-OH (X), kde Ri má stejný význam jako ve vzorci I, za dobře známých podmínek pro přípravu etherů.
Alternativně se etherické meziprodukty vzorce IX mohou připravit redukcí ketonických sloučenin vzorce XI
-14CZ 292431 B6 (XI),
kde R2 až R5 jsou definovány ve vzorci VDI, v přítomnosti alkoholu vzorce X (R!-OH). Reduktivní O-alkylace se může provádět v podstatě tak, jak je popsána v literatuře (J. Am. Chem. Soc. 94, 3659 (1972)), za použití mono-, di-, nebo trialkylsilanů nebo mono-, di-, nebo triarylsilanů v kyselém prostředí, například v přítomnosti kyseliny trifluoroctové. Získané cis- a trans-izomery se mohou separovat známými metodami, jako je chromatografie na silikagelu.
Alternativně, ketonické meziprodukty vzorce XI, kde R2 je atom vodíku, mohou být za použití obvyklých metod převedeny na terciárně alkoholické meziprodukty vzorce VIII, kde R2 je nižší alkylová skupina (a R2 a ORi' jsou vázány na tentýž uhlíkový atom), a ty se pak obvyklým způsobem etherifikují reaktivním esterickým derivátem alkoholu Ri-OH, například trifluormethansulfonylderivátem.
Ketony vzorce XI se mohou připravit oxidací alkoholů vzorce VIII, například působením chlornanu sodného v přítomnosti volného radikálu, například TEMPO (2,2,6,6-tetramethyl-lpiperidinyloxylovaný volný radikál).
Reakce meziproduktu vzorce IX s reaktivním esterickým derivátem (jako je halogenid, například chlorid, bromid nebo jodid) alkoholu vzorce ΧΠ
Ar-(CH2)nOH (ΧΠ), kde Ar a n jsou definovány výše, v přítomnosti vhodné báze, jako uhličitanu draselného nebo dicyklohexylaminu, v polárním rozpouštědle, jako dimethylformamidu, poskytuje ester sloučeniny vzorce TV. Ester se pak může převést na kyselinu vzorce IV buď hydrogenolýzou, nebo standardními metodami šetrné hydrolýzy esterů, s výhodou v kyselém prostředí, přičemž volba metody závisí na povaze skupiny, kterou je karboxylová skupina esterifikována.
Výše uvedené reakce se provádějí standardními metodami, v přítomnosti nebo nepřítomnosti ředidla, které je s výhodou inertní vůči reakčním složkám a rozpouští je, v přítomnosti katalyzátorů nebo bez nich, v přítomnosti kondenzačních nebo jiných činidel nebo bez nich, anebo v inertní atmosféře nebo bez ní, při nízké teplotě, teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě (s výhodou při teplotě varu nebo v blízkosti teploty varu použitého rozpouštědla), a při atmosférickém nebo zvýšeném tlaku. Preferovaná rozpouštědla, katalyzátoiy a reakční podmínky jsou uvedeny pro ilustraci v příkladech provedení.
Vynález dále zahrnuje jakékoliv varianty popsaných pochodů, ve kterých meziprodukt získatelný v jakémkoliv stupni syntézy se použije jako výchozí sloučenina a provedou se zbývající kroky, nebo se syntetický postup přeruší v jakémkoliv stupni, nebo ve kterých se reakční složky používají ve formě svých solí nebo opticky čistých antipodů.
Sloučeniny podle vynálezu a meziprodukty se též mohou převést navzájem metodami, které jsou samy o sobě známé.
-15CZ 292431 B6
Vynález se rovněž týká jakýchkoliv nových výchozích materiálů a metod jejich přípravy.
V závislosti na volbě výchozích sloučenin a reakčních postupů mohou být nové sloučeniny podle vynálezu získány jako jeden zmožných izomerů nebo jako směs těchto izomerů, například jako v podstatě čisté geometrické (cis nebo trans) izomery, optické izomery (antipody), racemáty, nebo jejich směsi. Vynález se týká všech zmíněných možných izomerů nebo jejich směsí.
Na základě rozdílů ve fyzikálně chemických vlastnostech se mohou jakékoliv získané směsi izomerů separovat na čisté geometrické nebo optické izomery, diastereoizomery nebo racemáty, například chromatografií anebo frakcionovanou krystalizací.
Jakékoli získané racemáty konečných produktů nebo meziproduktů se mohou rozdělit na optické antipody za použití známých metod, například separací jejich diastereoizomemích solí s opticky aktivní kyselinou nebo bází a následným uvolněním opticky aktivní kyselé nebo zásadité sloučeniny. Hydroxamové kyseliny nebo karboxylové kyseliny se tak mohou rozdělit na antipody například frakcionovanou krystalizací jejich solí s d- nebo 1-antipody alfa-methylbenzylaminu, cinchonidinu, cinchoninu, chininu, chinidinu, efedrinu, dehydroabietylaminu, brucinu nebo strychninu.
Kyselé sloučeniny podle vynálezu se získají buď ve volné formě, nebo ve formě svých solí.
Kyselé sloučeniny podle vynálezu se mohou převést na soli s farmaceuticky přijatelnými bázemi, například působením hydroxidu alkalického kovu, s výhodou v přítomnosti etherického nebo alkoholického rozpouštědla, jako je nižší alkanol. Z roztoků v takových rozpouštědlech se soli mohou srazit ethery, například diethyletherem. Soli naopak mohou být převedeny na volné sloučeniny působením kyselin. Tyto nebo jiné soli mohou být také použity pro čištění získaných sloučenin.
Sloučeniny podle vynálezu, obsahující bazické skupiny, se mohou převést na adiční soli s kyselinami, zvláště na farmaceuticky přijatelné soli. Ty vznikají například s anorganickými kyselinami jako jsou minerální kyseliny, například kyselina sírová, kyseliny fosforečné nebo halogenovodíkové kyseliny, nebo s organickými karboxylovými kyselinami jako jsou alkankarboxylové kyseliny o 1 až 4 atomech uhlíku, nesubstituované nebo substituované například atomem halogenu, například kyselina octová, nebo jako jsou nasycené nebo nenasycené dikarboxylové kyseliny, například kyselina šťavelová, kyselina jantarová, kyselina maleinová nebo kyselina fumarová, nebo jako jsou hydroxykarboxylové kyseliny, například kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina vinná, nebo kyselina citrónová, nebo jako jsou aminokyseliny, například kyselina asparagová nebo kyselina glutamová; nebo s organickými sulfonovými kyselinami jako jsou alkansulfonové kyseliny o 1 až 4 atomech uhlíku, arylsulfonové kyseliny, nesubstituované nebo substituované například atomem halogenu, například kyselina methansulfonová. Preferovány jsou soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou methansulfonovou a kyselinou maleinovou.
Protože mezi volnou formou sloučenin podle vynálezu a formou jejich solí existuje úzký vztah, jakákoliv zmínka o sloučenině se v toto textu týká rovněž její soli, pokud je za daných okolností její existence možná nebo vhodná.
Sloučeniny podle vynálezu včetně jejich solí mohou být získány také ve formě jejich hydrátů nebo po krystalizací mohou obsahovat kiystalové rozpouštědlo.
Farmaceutické přípravky podle vynálezu jsou takové, které jsou vhodné pro enterální (orální nebo rektální), transdermální, a parenterální podání savcům včetně člověka, aby došlo k inhibici enzymu přeměňujícího TNF-alfa a matricových degradujících metaloproteináz, a pro léčbu poruch s nimi spojených; tyto farmaceutické přípravky obsahují účinné množství farmakologicky
-16CZ 292431 B6 aktivní sloučeniny podle vynálezu, samotné nebo v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů.
Farmakologicky aktivní sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné při výrobě farmaceutických přípravků, obsahujících účinné množství těchto sloučenin ve směsi s excipienty nebo nosiči vhodnými pro enterální nebo parenterální aplikaci. Preferovány jsou tablety nebo želatinové tobolky obsahující účinnou sloučeninu spolu s
a) ředidly, například laktosou, dextrosou, sukrosou, mannitem, sorbitem, celulosou, anebo glycinem;
b) lubrikanty, například silikou, mastkem, kyselinou stearovou, její hořečnatou nebo vápenatou solí, anebo polyethylenglykolem; pro tablety také
c) pojidly, například silikátem hořečnatohlinitým, škrobovou pastou, želatinou, tragantem, methylcelulosou, sodnou solí karboxymethylcelulosy, anebo polyvinylpyrrolidonem; a v případě potřeby také
d) desintegranty, například škroby, agarem, alginovou kyselinou nebo její sodnou solí, nebo šumivými směsmi; anebo
e) absorbenty, barvivý, aromatizujícími příměsmi a sladidly. Přípravky pro injekce jsou s výhodou vodné izotonické roztoky nebo suspenze a čípky jsou s výhodou připravovány z tukových emulzí nebo suspenzí. Uvedené přípravky se mohou sterilizovat anebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou konzervační látky, stabilizátory, smáčedla nebo emulgátory, solubilizátoiy, soli pro regulaci osmotického tlaku, anebo pufry. Mohou též obsahovat jiné terapeuticky cenné sloučeniny. Zmíněné přípravky se připravují obvyklými metodami jako je míšení, granulace nebo potahování a obsahují asi 0,1 až 75 %, s výhodou 1 až 50 %, aktivní složky.
Přípravky pro transdermální aplikaci obsahují účinné množství sloučeniny podle vynálezu s nosičem. Výhodné nosiče obsahují absorbovatelná farmaceuticky přijatelná rozpouštědla, usnadňující průchod kůží pacienta. Transdermální přípravky se většinou aplikují ve formě obvazu, který se skládá z podpůrné části, z reservoáru obsahujícího sloučeninu a případné nosiče, dále eventuelně z bariéry, regulující průstup sloučeniny kůží určenou rychlostí po dlouhou dobu, a z prostředků, přidržujících celou jednotku ke kůži.
Vhodné léčebné přípravky pro topickou aplikaci, například na kůži nebo oči, jsou s výhodou vodné roztoky, masti, krémy nebo gely připravené známými způsoby.
Farmaceutické přípravky obsahují sloučeninu podle vynálezu v množství účinně inhibujících TNF-alfa-konvertázu anebo matricovou degradující metaloproteinázu, buďto samotnou, nebo v kombinaci s jiným terapeutickým prostředkem, například s protizánětlivým prostředkům inhibujícím cyklooxygenázou, nebo s jiným antireumatickým prostředkem, jako je metotrexát, v obvyklé účinné dávce. Takové terapeutické prostředky jsou dobře známy.
Příkladem protizánětlivých prostředků inhibujících aktivitu cyklooxygenázy mohou být diclofenac, naproxen, ibuprofen apod.
Ve spojení s další účinnou složkou mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány buďto současně s touto složkou, nebo před nebo po podání této další účinné složky, buďto odděleně stejným způsobem aplikace, nebo současně v tomtéž farmaceutickém přípravku.
Dávka aplikované aktivní sloučeniny podle vynálezu závisí na druhu teplokrevného živočicha (savce), na tělesné hmotnosti, stáří a individuálním stavu, a také na formě podání. Jednotlivá
-17CZ 292431 B6 dávka účinné látky pro orální podání savci o hmotnosti 50 až 70 kg může činit asi 10 až 1000 mg, s výhodou asi 25 až 250 mg.
Tento vynález se rovněž týká metod použití sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných solí, nebo jejich farmaceutických přípravků, u savců pro inhibici aktivity TNF-alfa a inhibici matrici degradujících metaloproteináz, například stromelysinu, gelatinázy, kolagenázy a makrofágové metaloelastázy, pro inhibici degradace tkáňové matrice, a pro léčbu zde uvedených stavů, závislých na TNF-alfa a matrici degradujících metaloproteinázách, například zánětů, revmatické artritidy, osteoartritidy, a také nádorů (růst, metastázy, progrese nebo invaze nádorů), plicních poruch a podobných chorob. Nádory (karcinomy) zahrnují u savců rakovinu prsu, plic, močového měchýře, tlustého střeva, prostaty a vaječníků, a rakovinu kůže včetně melanomu a Kaposiho sarkomu.
Následující příklady mají za úkol ilustrovat vynález a v žádném směru vynález neomezují. Teploty jsou uváděny ve stupních Celsia. Pokud není uvedeno jinak, rozpouštědla jsou odpařována za sníženého tlaku, s výhodou mezi 20 až 133 1 02 Pa (15 a 100 mm Hg). Struktura konečných produktů, meziproduktů a výchozích sloučenin je potvrzena standardními analytickými metodami, například mikroanalýzou, a spektroskopickými metodami (například hmotovou spektrometrií, infračervenou spektroskopií a NMR spektroskopií). Použité zkratky jsou v chemické literatuře běžné. Koncentrace, udávané u hodnot [a]D, jsou udávány v mg/ml.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
V baňce s kulatým dnem se rozpustí 0,84 g (1,5 mmol) 2V-(terc-butyloxy)-2R-[(4—methoxybenzensulfonyl)(4—pikolyl)amino]-2-(trans-4—propoxycyklohexyl)acetamidu v 50 ml dichlorethanu, obsahujícího 0,1 ml (1,5 mmol) ethanolu a reakční směs se ochladí na -10 °C. Do směsi se bublá 10 minut plynný chlorovodík (z bombičky). Směs se pak uzátkuje, nechá se zvolna ohřát na teplotu místnosti a míchá se 4 dny. Rozpouštědlo se odpaří na jednu třetinu původního objemu a zbytek se smíchá s etherem. Produkt se odfiltruje a filtrační koláč se vysuší ve vakuu. Získá se hydrochlorid jV-hydroxy-27?-[(4-methoxybenzensulfonyl)(4—pikolyl)amino]-2-(tra«s-4-propoxycyklohexyl)acetamidu jako bílá pevná látka, t.t. 135 až 140 °C, vzorce
Výchozí materiál se připraví následovně.
-18CZ 292431 B6
D-4-Hydroxyfenylglycin (10 g) se rozpustí ve 20 ml 3 N roztoku hydroxidu sodného a přidá se 180 ml vody a 27 g Raneyova niklu. Reakční směs se hydrogenuje přes noc při asi 3 atmosférách a 50 až 80 °C. Pak se reakční směs přefiltruje přes Celit, filtrát se zahustí na asi 85 ml a přidá se 85 ml dioxanu. Takto získaný roztok 4-hydroxycyklohexylglycinu (viz Coll. Czech. Chem. Commun. 49, 712 až 742 (1984)) se ochladí na 0 °C a nechá se reagovat s 11,37 ml triethylaminu a 10,95 g 4-methoxybenzensulfonylchloridu. Reakční směs se nechá ohřát na laboratorní teplotu a míchá se přes víkend. Dioxan se odpaří ve vakuu a zbylý vodný roztok se zředí IN kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje vodou a etherem. Získá se (R)-N-{4~methoxybenzensulfonyl)-4-hydroxycyklohexylglycin.
Směs 7,0 g (20,4 mmol) surového (R)-V-(4-methoxybenzensulfonyl)-4-hydroxycyklohexylglycinu ve 100 ml dimethylformamidu, obsahujícího 3,7 g (20,4 mmol) NJV-dicyklohexylaminu, a 3,5 g (20,4 mmol) benzylbromidu se míchá 24 hodin při laboratorní teplotě. Směs se pak zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí solankou, vysuší se (Na2SO4), filtrují a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se tak benzylester (7ř)-7V-(4-methoxybenzensulfonyl)-4—hydroxycyklohexylglycinu jako směs diastereoizomerů.
K roztoku 8,67 g (20 mmol) surového benzylesteru (R)-7V-(4-methoxybenzensulfonyl)-4hydroxycyklohexylglycinu v 66 ml dichlormethanu se při 0 °C přikape roztok 2,06 g (20 mmol) bromidu sodného v 10 ml vody, a pak se přikape 27 mg 2,2,6,6-tetramethyl-l-piperidinyloxylového volného radikálu (TEMPO). K této směsi se přikape směs 34,2 ml (34,3 mmol) 5% vodného roztoku chlornanu sodného (Clorox) a 34,2 ml vody, ve které bylo před přidáním nastaveno pH na 8,6 přídavkem bikarbonátu sodného. Doba přidávání takto nastaveného vodného roztoku chlornanu sodného je 30 minut. Směs se míchá dalších dvacet minut a teplota se udržuje na 0 °C. Dichlormethanová vrstva se oddělí a postupně promyje 40 ml 10% vodného roztoku kyselého síranu draselného, malým množstvím 10% vodného roztoku jodidu draselného (3 x 30 ml), 60 ml 10% vodného roztoku thiosulfátu sodného a 40 ml roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší (MgSO4), zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbylá pevná látka se může dále přečistit rekrystalizací z ethylacetátu, čímž se získá benzylester (R)-/V-(4-methoxybenzensulfonyl)-4-oxocyklohexylglycinu.
Ke směsi 15 g (34,6 mmol) benzylesteru (2?)-JV-(4-methoxybenzensulfonyl)-4-oxocyklohexylglycinu a 7 ml (93,2 mmol) n-propanolu, obsahující 5,2 ml (43,3 mmol) fenylsilanu, se přikape trifluoroctová kyselina. Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a pak se zředí ethylacetátem a promyje nasyceným vodným roztokem bikarbonátu sodného. Organická vrstva se vysuší (MgSO4), zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Surový produkt se přečistí chromatografii na silikagelu (gradient 1 % až 5 % ethylacetátu v methylenchloridu). Získá se tak benzylester (Jř)-7V-(4-methoxybenzensulfonyl)-cw-4-propoxycyklohexylglycinu a benzylester (R)-7V-(4methoxybenzensulfonyl)-trans-4-propoxycyklohexylglycinu.
K roztoku 4,0 g (8,42 mmol) benzylesteru (R)-W-(4-methoxybenzensulfdnyl)-trans-4-propoxycyklohexylglycinu v 55 ml dimethylformamidu se přidá 1,5 g (8,95 mmol) hydrochloridu 4-pikolylchloridu a pak 11,6 g (84,2 mmol) uhličitanu draselného. Reakční směs se míchá při laboratorní teplotě přes noc. Směs se pak zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí solným roztokem, vysuší se (Na2SO4) a rozpouštědlo se odpaří. Získá se surový benzyl-2-(7?)-[(4-methoxybenzensulfonyl)(4-pikolyl)amino]-2-(/ra«5-4propoxycyklohexyl)acetát.
Roztok 3,0 g (5 mmol) benzyl-2-(J?)-[(4—methoxybenzensulfonyl)(4-pikolyl)amino]-2-(/ra«s4-propoxycyklohexyl)acetátu v 50 ml ethanolu, obsahujícího 5 ml (15 mmol) 3N kyseliny chlorovodíkové, se hydrogenuje 4 hodiny při 50 psi v přítomnosti 200 mg 5% palladia na uhlí při laboratorní teplotě. Reakční směs se zfiltruje přes Celit, který se pak promyje ethanolem a filtrát se zahustí ve vakuu, čímž se získá jako surový produkt hydrochlorid 2-(2?)-[(4-methoxybenzensulfonyl)(4-pikolyl)amino]-2-(fóans-4-propoxycyklohexyl)octové kyseliny.
-19CZ 292431 B6
Hydrochlorid 2-(7?)-y-[(4-methoxybenzensulfonyl)(4-pikolyl)amino]-2-(/rans-4-propoxycyklohexyl)octové kyseliny (2,65 g; 4,82 mmol), 0,65 g (4,81 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu, 2,93 ml (26,5 mmol) 4-methylmorfolmu a 1,81 g (14,4 mmol) hydrochloridu O-terc-butylhydroxylaminu se rozpustí ve 100 ml methylenchloridu. Přidá se 1,1 g (5,8 mmol) hydrochloridu N-tdimethylaminopropylj-TV-ethylkarbodiimidu a reakční směs se míchá přes noc. Pak se směs zředí vodou a extrahuje methylenchloridem. Spojené organické extrakty se promyjí solným roztokem, vysuší se (Na2SO4) a rozpouštědlo se odpaří. Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu (5 % methanolu v methylenchloridu), čímž se získá 7V-(terc-bu1yloxy)-2(J?)-[(4methoxybenzensulfonyl)(4-pikolyl)amino]-2-(/rans—4-propoxycyklohexyl)acetamid.
Příklad 2
Následující sloučeniny se připraví podobně jako je popsáno v příkladu 1:
a) Hydrochlorid TV-hydroxy-2(Á)-[(4-methoxybenzensulfonyl)(4-pikolyl)amino]-2-(rran54-methoxycyklohexyl)acetamidu, t.t. 145 až 155 °C.
b) Hydrochlorid V-hydroxy-2(R)--[(4-methoxybenzensulfbnyl)(4-pikolyl)amino]-2--(/ra/w4-ethoxycyklohexyl)acetamidu, t.t. 128 až 135 °C.
c) Hydrochlorid .V-hydroxy-2(R)-[(4-methoxybenzensulfonyl)(4-pikolyl)amino]-2-(/rans4-butoxycyklohexyl)acetamidu, t.t. 132 až 137 °C.
d) Hydrochlorid 2V-hydroxy-2(Jř)-[(4-methoxybenzensulfonyl)(4-pikolyl)amino]-2-(/rařw4-pentoxycyklohexyl)acetamidu, t.t. 135 až 145 °C.
e) Hydrochlorid /V-hydroxy-2(l?)-[(4—methoxybenzensulfonyl)(4-pikolyl)amino]-2-(írans4-(2-fenethyloxy)cyklohexyl]acetamidu, t.t. 120 až 130 °C.
f) Hydrochlorid N-hydroxy-2(J?)-[(4-methoxybenzensulfonyl)(4-pikolyl)amino]-2-(rrans4-(2-(l-naftyl)ethoxy)cyklohexyl]acetamidu, t.t. 125 až 140 °C.
g) Hydrochlorid V-hydroxy-2(R)-[(4-methoxybenzensulfonyl)(4--pikolyl)amino]-2-(rran,s4-izopropylcyklohexyl)acetamidu, t.t. 140 až 145 °C.
h) Hydrochlorid V-hydroxy-2(Á}-[(4-methoxybenzensulfonyl)(4-pikolyl)amino]-2-(rrans4—izobutoxycyklohexyl)acetamidu, t.t. 126 až 134 °C.
i) Hydrochlorid 7V-hydroxy-2(J?)-[(4-methoxybenzensulfonyl)(4-pikolyl)amino]-2-(/ran54-cyklohexyloxycyklohexyl)acetamidu, t.t. 135 až 144 °C.
j) Hydrochlorid 7V-hydroxy-2(lř)-[(4-methoxybenzensulfonyl)(4-pikolyl)amino]-2-(/rí»w4—(2-methoxyethoxy)cyklohexyl]acetamidu, t.t. 108 až 117 °C.
k) Hydrochlorid 7V-hydroxy-2(J?)-[(4-methoxybenzensulfonyl)(4-pikolyl)amino]-2-(írí»w4-(2-fluorethoxy)cyklohexyl]acetamidu, t.t. 130 až 141 °C.
l) Hydrochlorid ÍV-hydroxy-2(J?)-[(4-methoxybenzensulfonyl)(4-pikolyl)amino]-2-(rran54-neopentoxycyklohexyl)acetamidu, t.t. 125 až 134 °C.
m) Hydrochlorid A-hydroxy-2(J?)-[(4-methoxybenzensulfonyl)(4-pikolyl)amino]-2-(cz5-4methoxycyklohexyl)acetamidu, t.t. 142 až 149 °C.
-20CZ 292431 B6
n) Hydrochlorid 7V'-hydroxy-2(J?)-[(4-methoxybenzensulfonyl)(3-pikolyI)amino]-2-(/raw54-ethoxycyklohexyl)acetamidu.
o) Trifluoracetát AMiydroxy-2(7?)-[(4-benzensulfonyl)(4-pikolyl)amino]-2-(/rans-4methoxycyklohexyl)acetamidu, t.t. 160 až 165 °C.
p) Hydrochlorid A-hydroxy-2(R)-[(4-ethoxybenzensulfonyl)(4-pikoIyl)amino]-2-(to»tf--4methoxycyklohexyl)acetamidu, t.t. 131 °C.
q) Hydrochlorid jV-hydroxy-2(7?)-[(4-propoxybenzensulfonyl)(4-pikolyl)amino]-2-(7raws-4propoxycyklohexyl)acetamidu, t.t. 163 až 165 °C.
r) Hydrochlorid 7V-hydroxy-2(.Z?)-[(4-butoxybenzensulfonyl)(4-pikolyl)amino]-2-(/raws-4propoxycyklohexyl)acetamidu, t.t. 163 až 165 °C.
s) Hydrochlorid lV-hydroxy-2(R)-[(3,4-dimethoxybenzensulfonyl)(4-pikolyl)amino]-2(fóans-4-methoxycyklohexyl)acetamidu, t.t. 164 °C.
t) W-hydroxy-2(R)-{(4-methoxybenzensulfonyl)[2-(4~pyridyl)ethyl]amino}-2-(/ra«s-4ethoxycyklohexyl)acetamid.
u) Hydrochlorid jV-hydroxy-2(Á)-[(4-ethoxybenzensulfonyl)(4-pikolyl)amino]-2-(/rarcs-4— propoxycyklohexyl)acetamidu, t.t. 131 °C.
v) Hydrochlorid AA-hydroxy-2(7?)-[(4-izobutoxybcnzensulfonyl)(4-pikolyl)amino]-2-(íra«5'propoxycyklohexyl)acetamidu, t.t. 145 až 146 °C.
w) Hydrochlorid Aí-hydroxy-2(7?)-[(4-ethoxybenzensulfonyl)(4-pikolyl)amino]-2-(Zran5-4ethoxycyklohexyl)acetamidu, t.t. 150 až 155 °C.
x) Hydrochlorid A-hydroxy-2(R)-[(4-ethoxybenzensulfonyl)(4-pikolyl)ammo]-2-(traři.s-4izobutoxycyklohexyl)acetamidu, t.t. 168 až 169 °C.
y) Trifluoracetát JV-hydroxy-2(5)-[(4-methoxybenzensulfonyl)(4-pikolyl)amino]-2-(/ran54-propoxycyklohexyl)acetamidu, t.t. 165 až 174 °C.
Příklad 3
a) K roztoku 348 mg (0,48 mmol) 7V-(trifenylmethoxy)-2(J?)-[(4-methoxybenzensulfonyl)(4pikolyl)amino]-2-(írans-4-methoxy-4-methylcyklohexyl)acetamidu v methylenchloridu obsahuj ícímu 260 μΐ (1,63 mmol) triethylsilanu se při 0 °C přikape 260 μΐ (3,4 mmol) trifluoroctové kyseliny. Po 20 minutách se reakční směs přímo zahustí ve vakuu a zbytek se zředí 4 ml methylenchloridu. Roztok se ochladí na 0 °C a okyselí plynným chlorovodíkem. Rozpouštědlo se znovu odpaří ve vakuu a zbytek se opět rozpustí v methylenchloridu. Produkt se z roztoku vysráží pentanem, supematant se odlije a pochod se opakuje tak dlouho, dokud se všechen trifenylmethan neodstraní. Získaný pevný zbytek je hydrochlorid 2V-hydroxy-2(7?)-[(4-methoxybenzensulfonyl)(4-pikolyl)amino]-2-(íraM5-4-methoxy-4-methylcyklohexyl)acetamidu, t.t. 133 °C.
Výchozí materiál se připraví následovně:
Benzylester (R)-(4-methoxybenzensulfonyl)-4-oxocyklohexylglycinu (5,0 g; 11,6 mmol) (viz příklad 1) se rozpustí při laboratorní teplotě ve 35 ml methylenchloridu a přidá se ke směsi 21,2 ml (21,2 mmol) 1,0 M roztoku chloridu titaničitého v methylenchloridu a 23,0 ml
-21CZ 292431 B6 (23,0 mmol) 1,0 M heptanového roztoku dimethylzinku ve 20 ml dichlormethanu, vychlazené na -78 °C. Reakční směs se míchá 30 minut při -78 °C a pak se během 2,5 hodin zvolna ohřeje na laboratorní teplotu. Směs se nalije do 700 ml vody a extrahuje se chloroformem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší se (MgSO4), zfíltrují a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Surový produkt se přečistí chromatografíí na silikagelu (40 % ethylacetátu v hexanech), čímž se získá benzylester (R)-N-(4-methoxybenzensulfonyl)-Zraws-4~hydroxy-4-methylcyklohexylglycinu a benzylester (Jř)-V-(4-methoxybenzensulfonyl)-cM-4-methyl-4-hydroxycyklohexylglycinu.
K roztoku 600,0 mg (1,34 mmol) benzylesteru (J?)-V-(4-methoxybenzensulfonyl)-/rans-4hydroxy-4-methylcyklohexylglycinu v 15 ml methylenchloridu, obsahujícího 755 μΐ (3,36 mmol) 2,6-di-terc-butylpyridinu se při laboratorní teplotě přikape 305 μΐ (2,68 mmol) methyl-trifluormethansulfonátu. Reakční směs se míchá při laboratorní teplotě přes noc a pak se rozloží přídavkem malého množství methanolu. Zředí se chloroformem a pak se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a vodou. Organická vrstva se vysuší (MgSO^, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Surový produkt se přečistí chromatografíí na silikagelu (35% ethylacetátu v hexanech), čímž se získá benzylester (7?)-jV-(4-methoxybenzensulfonyl)-/ranj-4-methoxy-4-methylcyklohexylglycinu.
Tento benzylester se podrobí hydrogenolýze na kyselinu, která se pak podrobí reakci s O-tritylhydroxylaminem (místo O-terc-butylhydroxylaminu) stejně, jak je popsáno v příkladu 1. Získá se tak Ar-(trifenylmethoxy)-2(Á)-[(4-methoxybenzensulfonyl)(4-pikolyl)amino]-2-(Zrans—4-methoxy—4—methylcyklohexyl)acetamid.
b) Podobným způsobem se připraví i hydrochlorid 7V-hydroxy-2(/?)-[(4-methoxybenzensulfonyl)(4-pikolyl)amino]-2-(c/s-4-methoxy-4-methylcyklohexyl)acetamidu, t.t. 128 °C.
Příklad 4
Příprava 3000 tobolek, z nichž každá obsahuje 25 mg účinné složky, například A-hydroxy-2(7?)[(4-methoxybenzensulfonyl)(4-pikolyl)amino]-2-(/ran5-4-propoxycyklohexyl)acetamid.
Účinná složka 75,00 g
Laktosa 750,00 g
Avicel PH 102 (mikrokrystalická celulosa) 300,00 g
Polyplasdon XL (polyvinylpyrrolidon) 30,00 g
Purifíkovaná voda dle potřeby
Stearát hořečnatý 9,00 g
Účinná složka se prošije ručním sítem č. 30.
Účinná složka, laktosa, Avicel PH 102 a Polyplasdon XL se mísí 15 minut v mixeru. Směs se granuluje za přídavku dostatečného množství vody (asi 500 ml), vysuší se přes noc v sušárně při 35 °C a prošije se sítem č. 20.
Stearát hořečnatý se prošije sítem č. 20, přidá se ke granulované směsi a vše se mixuje 5 minut v mixeru. Směsí se pak plní tvrdé želatinové tobolky č. 0 tak, aby každá obsahovala množství směsi, která odpovídá 25 mg aktivní složky.

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. alfa-Substituovaná arylsulfonamidohydroxamová kyselina obecného vzorce I (Ď, ve kterém
    Ar znamená pyridylovou skupinu;
    R1 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, fenylalkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, naftylalkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, cyklohexylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů jak v alkylové části, tak v alkoxyčásti, nebo halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů;
    R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů;
    R3 a R4 nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů;
    n znamená celé číslo od 1 do 2;
    její diastereomery, enantiomery a geometrické izomery, jejich farmaceuticky přijatelné profarmakové deriváty; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. alfa-Substituovaná arylsulfonamidohydroxamová kyselina podle nároku 1 obecného vzorce Π kde asymetrický uhlíkový atom ve zbytku α-aminohydroxamové kyseliny, na který je vázán cyklohexanový kruh, má (R)-konfiguraci a kde Ar, n, Rb R2, R3 a R4 jsou definovány v nároku 1, a její farmaceuticky přijatelný profarmakový derivát; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    -23CZ 292431 B6
  3. 3. alfa-Substituovaná arylsulfonamidohydroxamová kyselina podle nároku 1 obecného vzorce ΙΠ (III),
    5 ve kterém
    Ar znamená pyridylovou skupinu;
    Ri znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, fenylalkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, naftylalkylovou skupinu obsahující ίο 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, cyklohexylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů jak v alkylové části, tak v alkoxyčásti, nebo halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů;
    R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů;
    R3 a R
  4. 4 nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových 15 atomů;
    n znamená celé číslo od 1 do 2;
    její farmaceuticky přijatelný profarmakový derivát; a její farmaceuticky přijatelná sůl.
    20 4. alfa-Substituovaná arylsulfonamidohydroxamová kyselina podle nároku 3 obecného vzorce ΙΠ, kde
    Ar znamená pyridylovou skupinu;
    Ri znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, cyklohexylovou skupinu 25 nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů jak v alkylové části, tak v alkoxyčásti;
    R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů;
    R3 a R4 nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů;
    30 n znamená celé číslo od 1 do 2;
    její farmaceuticky přijatelný profarmakový derivát; a její farmaceuticky přijatelná sůl.
  5. 5. alfa-Substituovaná arylsulfonamidohydroxamová kyselina podle nároku 3 obecného 35 vzorce ΙΠ, kde R3 je vparo-poloze a R4 je v meta-poloze.
  6. 6. alfa-Substituovaná arylsulfonamidohydroxamová kyselina podle nároku 3 obecného vzorce ΙΠ, kde
    40 Ar znamená pyridylovou skupinu;
    -24CZ 292431 B6
    Ri znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů;
    R2 znamená atom vodíku;
    R3 znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů vpara-poloze;
    R4 znamená atom vodíku; a n znamená celé číslo od 1 do 2;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  7. 7. alfa-Substituovaná arylsulfonamidohydroxamová kyselina podle nároku 3 obecného vzorce ΙΠ, kde
    Ar znamená pyridylovou skupinu;
    Ri znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů;
    R2 znamená atom vodíku;
    R3 znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů vpara-poloze;
    R4 znamená atom vodíku; a n znamená 1;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  8. 8. alfa-Substituovaná arylsulfonamidohydroxamová kyselina podle nároku 7, kde Ar znamená
    3- nebo 4-pyridylovou skupinu.
  9. 9. alfa-Substituovaná arylsulfonamidohydroxamová kyselina podle nároku 3 obecného vzorce EU, kde
    Ar znamená 3- nebo 4-pyridylovou skupinu;
    Ri znamená alkylovou skupinu s nerozvětveným řetězcem obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů;
    R2 znamená atom vodíku;
    R3 znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů vpara-poloze;
    R4 znamená atom vodíku; a n znamená 1;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  10. 10. alfa-Substituovaná arylsulfonamidohydroxamová kyselina podle nároku 3 obecného vzorce ΙΠ, kde
    Ar znamená 4—pyridylovou skupinu;
    Ri znamená alkylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkových atomů;
    R2 znamená atom vodíku;
    R3 znamená ethoxyskupinu v para-poloze;
    R4 znamená atom vodíku; a n znamená 1;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    -25CZ 292431 B6
  11. 11. Sloučenina podle nároku 3, kterou je V-hydroxy-2(J?)-[(4-methoxybenzensulfonyl)(4pikolyl)amino]-2-(trí»tf-4-propoxycyklohexyl)acetainid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 3, kterou je AMiydroxy-2(7?)-[(4-ethoxybenzensulfonyl)(4pikolyl)ammo]-2Ý/rans-4-propoxycyklohexyl)acetamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  13. 13. Sloučenina podle nároku 3, kterou je jV-hydroxy-2(7?)-[(4-ethoxybenzensulfonyl)(4pikolyl)amino]-2-(/rans-4-ethoxycyklohexyl)acetamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 3, kterou je V-hydroxy-2(J?)-[(4-ethoxybenzensulfonyl)(4pikolyl)amino]-2-(/raz;s-4—izobutoxycyklohexyl)acetamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  15. 15. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 14, inhibující TNF-alfa-konvertázu, v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči.
  16. 16. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 14 pro výrobu farmaceutického přípravku pro léčbu stavů, závislých na TNF nebo na matrici degradujících metaloproteinázách.
  17. 17. Postup pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se karboxylová kyselina obecného vzorce IV kde Ar, n, a Ri až R 4 jsou definovány výše; nebo její reaktivní funkční derivát, kondenzuje s hydroxylaminem vzorce V
    NHz-OH (V), případně v jeho chráněné formě nebo ve formě jeho soli;
    a pokud je to nutno, za dočasného chránění rušivé reaktivní skupiny nebo skupin a jejího opětného uvolnění; a pokud je to nutné nebo žádoucí, výsledná sloučenina podle nároku 1 se převede na jinou sloučeninu podle nároku 1, anebo, pokud je to žádoucí, se výsledná volná sloučenina podle vynálezu převede na svou sůl, nebo se její výsledná sůl převede na volnou sloučeninu nebo jinou sůl; anebo se získaná směs izomerů nebo racemátů rozdělí na individuelní izomery nebo racemáty; anebo, pokud je to žádoucí, se racemát rozdělí na optické antipody.
    Konec dokumentu
CZ19981854A 1995-12-15 1996-12-03 alfa-Substituované arylsulfonamidohydroxamové kyseliny, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje CZ292431B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US866195P 1995-12-15 1995-12-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ185498A3 CZ185498A3 (cs) 1998-09-16
CZ292431B6 true CZ292431B6 (cs) 2003-09-17

Family

ID=21732933

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19981854A CZ292431B6 (cs) 1995-12-15 1996-12-03 alfa-Substituované arylsulfonamidohydroxamové kyseliny, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5770624A (cs)
EP (1) EP0873312B1 (cs)
JP (1) JP4112004B2 (cs)
KR (1) KR100452941B1 (cs)
CN (1) CN1173948C (cs)
AR (1) AR005068A1 (cs)
AT (1) ATE219058T1 (cs)
AU (1) AU709489B2 (cs)
BR (1) BR9612136B1 (cs)
CZ (1) CZ292431B6 (cs)
DE (1) DE69621830T2 (cs)
DK (1) DK0873312T3 (cs)
EA (1) EA002019B1 (cs)
ES (1) ES2178724T3 (cs)
HK (1) HK1011536A1 (cs)
HU (1) HU226123B1 (cs)
IL (1) IL124524A (cs)
MX (1) MX9804793A (cs)
NO (1) NO311643B1 (cs)
NZ (1) NZ324287A (cs)
PL (1) PL187136B1 (cs)
PT (1) PT873312E (cs)
SK (1) SK78998A3 (cs)
TR (1) TR199801105T2 (cs)
TW (1) TW453995B (cs)
WO (1) WO1997022587A1 (cs)
ZA (1) ZA9610532B (cs)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6153757A (en) * 1995-12-08 2000-11-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors and intermediates useful for their preparation
US6500948B1 (en) 1995-12-08 2002-12-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
US6548524B2 (en) 1996-10-16 2003-04-15 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US6228869B1 (en) 1996-10-16 2001-05-08 American Cyanamid Company Ortho-sulfonamido bicyclic hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5977408A (en) * 1996-10-16 1999-11-02 American Cyanamid Company Preparation and use of β-sulfonamido hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5929097A (en) * 1996-10-16 1999-07-27 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US5962481A (en) 1996-10-16 1999-10-05 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
IL127496A0 (en) * 1997-12-19 1999-10-28 Pfizer Prod Inc The use of MMP inhibitors for the treatment of ocular angiogenesis
US6492394B1 (en) * 1998-12-22 2002-12-10 Syntex (U.S.A.) Llc Sulfonamide hydroxamates
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US6225311B1 (en) * 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6753337B2 (en) * 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
BR0007784A (pt) 1999-01-27 2002-02-05 American Cyanamid Co Composto, método para inibir mudanças patológicas mediadas pela enzima que converte o tnf-alfa (tace) em um mamìfero, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
GB9918684D0 (en) * 1999-08-09 1999-10-13 Novartis Ag Organic compounds
GB9922825D0 (en) * 1999-09-25 1999-11-24 Smithkline Beecham Biolog Medical use
US6531128B1 (en) 2000-02-08 2003-03-11 Pharmacia Corporation Methods for treating glaucoma
WO2001058469A1 (en) * 2000-02-08 2001-08-16 Wax Martin B Methods for treating glaucoma
US6465508B1 (en) 2000-02-25 2002-10-15 Wyeth Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
KR20020081465A (ko) 2000-03-21 2002-10-26 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 헤테로시클릭 측쇄 함유, ｎ-치환된 메탈로프로테아제저해제
JP2003528078A (ja) * 2000-03-21 2003-09-24 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 炭素環式側鎖を含有するメタロプロテアーゼ阻害剤
CN1418210A (zh) * 2000-03-21 2003-05-14 宝洁公司 含有碳环侧链的n－取代金属蛋白酶抑制剂
IL151250A0 (en) 2000-03-21 2003-04-10 Procter & Gamble Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors
JP2005507937A (ja) 2001-11-01 2005-03-24 ワイス・ホールディングズ・コーポレイション マトリックスメタロプロテイナーゼおよびｔａｃｅ阻害剤としてのアレンアリールスルホンアミドヒドロキサム酸
PE20030701A1 (es) * 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
GB0208176D0 (en) 2002-04-09 2002-05-22 Novartis Ag Organic compounds
AU2003253346A1 (en) * 2002-07-29 2004-02-23 Novartis Ag Use or arylsulfonamido-substituted hydroxamid acid matrix metalloproteinase inhibitors for the treatment or prevention of toxemia
AU2003294917A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-14 Novartis Ag Device and method for delivering mmp inhibitors
US7199155B2 (en) 2002-12-23 2007-04-03 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid TACE and matrix metalloproteinase inhibitors
EP1592458A1 (en) * 2003-02-10 2005-11-09 GE Healthcare Limited Diagnostic imaging agents with mmp inhibitory activity
WO2004071384A2 (en) * 2003-02-11 2004-08-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and tace-inhibitors
EP2041181B1 (en) * 2006-06-08 2011-05-18 Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Specific protease inhibitors and their use in cancer therapy
FR2947270B1 (fr) 2009-06-30 2011-08-26 Galderma Res & Dev Nouveaux composes benzene-sulfonamides, leur procede de synthese et leur utilisation en medecine ainsi qu'en cosmetique
FR2947268B1 (fr) 2009-06-30 2011-08-26 Galderma Res & Dev Nouveaux composes benzene-sulfonamides, leur procede de synthese et leur utilisation en medecine ainsi qu'en cosmetique
US20140275108A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Galderma Research & Development Novel benzenesulfonamide compounds, method for synthesizing same, and use thereof in medicine as well as in cosmetics
GB201510758D0 (en) 2015-06-18 2015-08-05 Ucb Biopharma Sprl Novel TNFa structure for use in therapy
EP3199534B1 (en) 2016-02-01 2018-09-05 Galderma Research & Development Benzenesulfonamide compounds, method for synthesizing same, and use thereof in medicine and cosmetics
GB201621907D0 (en) 2016-12-21 2017-02-01 Ucb Biopharma Sprl And Sanofi Antibody epitope

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5552419A (en) * 1993-01-06 1996-09-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5646167A (en) * 1993-01-06 1997-07-08 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamix acids
GB2303850B (en) * 1994-06-22 1998-06-10 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
US5863949A (en) * 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IL124524A0 (en) 1998-12-06
PL187136B1 (pl) 2004-05-31
US5770624A (en) 1998-06-23
JP2000502088A (ja) 2000-02-22
NO982579L (no) 1998-06-05
EP0873312B1 (en) 2002-06-12
HUP0000214A2 (hu) 2000-09-28
EP0873312A1 (en) 1998-10-28
TW453995B (en) 2001-09-11
ATE219058T1 (de) 2002-06-15
CZ185498A3 (cs) 1998-09-16
HUP0000214A3 (en) 2000-10-30
DK0873312T3 (da) 2002-10-07
NO982579D0 (no) 1998-06-05
IL124524A (en) 2002-12-01
HU226123B1 (en) 2008-04-28
BR9612136B1 (pt) 2010-11-30
BR9612136A (pt) 1999-07-13
AR005068A1 (es) 1999-04-07
EA199800529A1 (ru) 1999-02-25
AU709489B2 (en) 1999-08-26
TR199801105T2 (xx) 1998-08-21
DE69621830D1 (en) 2002-07-18
JP4112004B2 (ja) 2008-07-02
PL327450A1 (en) 1998-12-07
ZA9610532B (en) 1997-10-24
NO311643B1 (no) 2001-12-27
CN1173948C (zh) 2004-11-03
KR20000064373A (ko) 2000-11-06
CN1204320A (zh) 1999-01-06
SK78998A3 (en) 1999-02-11
PT873312E (pt) 2002-11-29
WO1997022587A1 (en) 1997-06-26
MX9804793A (es) 1998-10-31
ES2178724T3 (es) 2003-01-01
DE69621830T2 (de) 2003-01-09
EA002019B1 (ru) 2001-12-24
KR100452941B1 (ko) 2004-12-31
NZ324287A (en) 1999-10-28
AU1140697A (en) 1997-07-14
HK1011536A1 (en) 1999-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ292431B6 (cs) alfa-Substituované arylsulfonamidohydroxamové kyseliny, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
JP2951527B2 (ja) アリールスルホンアミド置換化ヒドロキサム酸
US5817822A (en) Certain alpha-azacycloalkyl substituted arylsulfonamido acetohydroxamic acids
EP0766672B1 (en) Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
US5646167A (en) Arylsulfonamido-substituted hydroxamix acids
US6201133B1 (en) Certain cyclic thio substituted acylaminoacid amide derivatives
JP2768554B2 (ja) 金属タンパク質加水分解酵素阻害剤であるヒドロキサム酸誘導体
US5552419A (en) Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
CA2238633C (en) Alpha-substituted arylsulphonamido hydroxamic acids as tnf-alpha and matrix metalloproteinase inhibitors
WO2008137476A1 (en) Arylthioacetamide carboxylate derivatives as fkbp inhibitors for the treatment of neurological diseases

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20081203