CZ291758B6 - Dihydrobenzofurany, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek - Google Patents

Dihydrobenzofurany, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ291758B6
CZ291758B6 CZ1997188A CZ18897A CZ291758B6 CZ 291758 B6 CZ291758 B6 CZ 291758B6 CZ 1997188 A CZ1997188 A CZ 1997188A CZ 18897 A CZ18897 A CZ 18897A CZ 291758 B6 CZ291758 B6 CZ 291758B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
salts
alkyl
och
halogen
alkoxy
Prior art date
Application number
CZ1997188A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ18897A3 (en
Inventor
Hermann Amschler
Dieter Flockerzi
Beate Gutterer
Armin Hatzelmann
Christian Schudt
Rolf Beume
Dietrich Häfner
Hans-Peter Kley
Original Assignee
Altana Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Altana Pharma Ag filed Critical Altana Pharma Ag
Publication of CZ18897A3 publication Critical patent/CZ18897A3/cs
Publication of CZ291758B6 publication Critical patent/CZ291758B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Dihydrobenzofurany obecn ho vzorce I, v n m obecn symboly maj v²znam, uveden² u vzorce I, jsou inhibitory fosfodiester zy (PDE-IV) a je proto mo no je pou t ve form farmaceutick ho prost°edku, kter² rovn tvo° sou st °eÜen , k l en r zn²ch onemocn n , nap° klad k l en r zn²ch dermat z a chorob d²chac ch cest. Sou st °eÜen tvo° tak zp sob v²roby uveden²ch l tek.\

Description

Oblast techniky
Vynález se tyká nových dihydrobenzofuranů, které se používají ve farmaceutickém průmyslu pro výrobu léčiv.
Dosavadní stav techniky
V mezinárodní patentové přihlášce WO 92/12 961 jsou popsány benzamidy s PDE-potlačujícími vlastnostmi. V mezinárodní patentová přihlášce WO 93/25 517 jsou uvedeny trisubstituované fenylderiváty jako látky, selektivně potlačující PDE-IV. V mezinárodní patentové přihlášce Wo 94/02 465 jsou popsány inhibitory c-AMP fosfodiesterázy a TNF.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že sloučeniny blízké dříve popsaným benzamidům, které se od zveřejněných sloučenin liší zcela jinou substitucí v polohách 2 a 3 na benzamidu, vykazují překvapující a zvláště výhodné vlastnosti.
Podstatou vynálezu jsou tak dihydrobenzofurany obecného vzorce I
kde Rl znamená l-6C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy, cykloalkoxy,
3-7C-cykloalkylmethoxy, benzyloxy nebo plně nebo částečně fluorem substituovaný l-4C-alkoxy,
R2 znamená 1-4C-alkyl a
R3 znamená vodík nebo l-4C-alkyl nebo
R2 a R3 společně za zahrnutí obou atomů uhlíku, na které jsou navázány, tvoří 5-, 6- nebo 7-členný, popřípadě atomem kyslíku přerušený uhlovodíkový kruh,
-1 CZ 291758 B6
R4 znamená fenyl, pyridyl, R41, R42 a R43 substituovaný fenyl nebo R44, R45, R46 a R47 substituovaný pyridyl, kde R41 znamená hydroxy, halogen, kyano, karboxyl, trifluormethyl, 1-4C-alkyl, l-4C-alkoxy, l-4C-alkoxykarbonyl, l-4C-alkylkarbonyl, l-4C-alkylkarbonyloxy, amino, mono- nebo di-l^lC-alkylamino nebo l-4C-alkylkarbony!amino,
R42 znamená vodík, hydroxy, halogen, amino, trifluormethyl, l-4C-alkyl, nebo l-4C-alkoxy,
R43 znamená vodík, halogen, l-4C-alkyl nebo l-4C-alkoxy,
R44 znamená hydroxy, halogen, kyano, karboxyl, l-4C-alkyl, l-4C-alkoxy, l-4C-alkoxykarbonyl nebo amino,
R45 znamená vodík, halogen, amino nebo l-4C-alkyl,
R46 znamená vodík nebo halogen a
R47 znamená vodík nebo halogen, soli těchto sloučenin jakož i N-oxidy pyridinu a jejich soli.
1-6C-Alkoxy představuje zbytek, kteiý vede atom kyslíku obsahuje přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku. Jako alkylové zbytky s I až 6 atomy uhlíku je například možno uvést hexan-, izohexyl-(2-methylpentyl-), neohexyl-(2,2-dimethylbutyl-), pentylizopentyl- (3-methylbutyl-), neopentyl-(2,2-dimethylpropyl-), butyl-, izobutyl-, sek.butyl-, terc.butyl-, propyl-, izopropyl-, ethyl- a methylzbytek.
3-7C-Cykloalkoxy představuje například cyklopropyloxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy a cykloheptyloxy, z nichž výhodné jsou cyklopropyloxy, cyklobutyloxy a cyklopentyloxy.
3-7C-Cykloalkylmethoxy představuje například cyklopropylmethoxy, cyklobutylmethoxy, cyklopentylmethoxy, cyklohexylmethoxy a cykloheptylmethoxy, z nichž výhodné jsou cyklopropylmethoxy, cyklobutylmethoxy a cyklopentylmethoxy.
Jako plně nebo částečně fluorem substituované l—4C-alkoxy je například možno uvést 1,2,2—trifluorethoxy, 2,2,3,3-pentafluorpropoxy-, perfluorethoxy a zejména 1,1,2,2-tetrafluorethoxy, trifluormethoxy, 2,2,2-trifluorethoxy a difluormethoxyzbytek.
Jako 5-, 6- nebo 7-členný popřípadě atom kyslíku přerušený uhlovodíkový kruh je možnou uvést cyklopentan-, cyklohexan-, cykloheptan-, tetrahydrofuran- a tetrahydropyranový kruh. Jestliže R2 a R3 společně a za zahrnutí obou atomů uhlíku, ve které jsou vázány, tvoří 5-, 6- nebo 7-členný kruh, představují spirosloučeninu.
l-4C-alkyl představuje přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklady je možné uvést butyl-, izobutyl-, sek.butyl-, terc.butyl-, propyl-, izopropylethyl- a methylzbytek.
Halogenem ve smyslu předloženého vynálezu je brom, chlor a fluor.
1-4C-Alkoxy znamená zbytek, který vedle atomu kyslíku obsahuje jeden z dříve uvedených l-4C-alkylových zbytků. Jako příklady je možné uvést methoxy- a ethoxyzbytek.
1-4C-Alkoxykarbonyl představuje zbytek, který vedle karbonylové skupiny obsahuje jeden z dříve uvedených l-4C-alkoxyzbytků. Jako příklady je možné uvést methoxykarbonyl(CH3O-CO-) a ethoxykarbonylzbytek (CH3CH2O-CO-).
-2CZ 291758 B6
1-4C-Alkylkarbonyl představuje karbonylovou skupinu, na které je navázán jeden z dříve uvedených l^lC-alkylových zbytků. Jako příklad je možno uvést acetylový zbytek (CH3CO-).
I^IC-Alkylkarbonyloxyzbytky obsahují vedle atomu kyslíku jeden z dříve uvedených
1- 4C-alkylkarbonylových zbytků. Jako příklad je možné uvést acetoxyzbytek (CH3CO-O-).
Jako mono- nebo di-l-4C-akylaminové zbytky je možno uvést methylamino-. dimethylamino a diethylaminozbytek.
Jako l-4C-alkylkarbonylaminozbytek je možno například uvést acetylamidozbvtek (-NH-COCH3).
Jako příklady R41, R42 a R43 substiuovaných fenylových zbytků je možno uvést zbytky
2- acetylfenyl, 2-aminofenyl, 2-bromfenyl, 2-chlorfenyl, 2,3-dichlorfenyl, 2,4-dichlorfenyl, 4-diethylamino-methylfenyl, 4-brom-2-trifluormethylfenyl, 2-karboxy-5-chlorfenyl, 3,5—dichlor-2-hydroxyfenyl, 2-brom—4-karboxy-5-hydroxyfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 2.5-dichlorfenyl,
2.4.6- trichlorfenyl, 2,4,6-trifluorfenyl, 2,6-dibromfenyl, 2-kyanofenyl, 4-kyan-2-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2-chlor-6-fluorfenyl, 2-hydroxyfenyl, 2-hydroxy-4-methoxyfenyl, 2,4-dihydroxyfenyl, 2-methoxyfenyl, 2,3-dimethoxyfenyl, 2,4-dimethoxyfenyl, 2,6—dimethoxyfenyl, 2-dimethylaminofenyl, 2-methylfenyl, 2-chlor-6-methylfenyl. 2,4-dimethylfenyl, 2,6-dimethylfenyl, 2,3-dimethylfenyl, 2-methoxykarbonylfenyl, 2-trifluormethylfenyl,
2.6- dichlor-4-methoxyfenyl, 2,6-dichlor-4-karboxyfenyl, 2,6-dichlor-4-aminofenyl, 2,6—dichlor-4-methoxykarbonylfenyl, 4-acetylamino-2,6-dichlorfenyl, 4-acetylamino-2,6-dichlorfenyl a 2,6-dichlor-4-ethoxykarbonylfenyl.
Jako příklad R44, R45, R46 a R47 substituovaných pyridylzbytků je možno uvést zbytky 3,5-dichlorpyrid-4-yl, 2,6-diaminopyrid-3-yl, 4-aminopyrid-3-yl, 3-methylpyrid-2-yl, 4-methylpyrid-2-yl, 5-hydroxypyrid-2-yl, 4-chlorpyrid-3-yl, 3-chlorpyrid-2-yl, 3-chlorpyrid^l-yl,
2- chlorpyrid-3-yl, 2,3,5,6-tetrafluorpyrid-4-yl, 3,5-dichlor-2,6-difluorpyrid-4-yl, 3,5—dibrompyrid-2-yl, 3,5-dibrompyrid-4-yl, 3,5-dichlorpyrid-4-yI, 2,6-dichlorfenylpyrid-3-yl, 3,5-dimethylpyrid—4-yl, 3-chlor-2,5,6-trifluorpyrid-4-yl a 2,3,5-trifluorpyrid^h-yl.
Jako soli přicházejí pro sloučeniny vzorce I - vždy podle substituce - v úvahu všechny adiční soli s kyselinami ale zejména všechny soli s bázemi. Zvláště vhodné jsou farmakologicky přijatelné soli anorganických nebo organických kyselin a bází běžně používaných v galenice. Farmakologicky nepřijatelné soli, které se mohou například nejprve vysrážet při výrobě sloučenin podle vynálezu v průmyslovém měřítku, se převedou pro odborníka známým způsobem na farmakologicky přijatelné soli. Jako takové jsou vhodné ve vodě rozpustné a ve vodě nerozpustné adiční soli kyselin s kyselinami jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina D-glukonová, kyselina benzoová, kyselina 2-(4-hydroxybenzoyl)-benzoová, kyselina máselná, kyselina sulfosalicylová, kyselina maleinová, kyselina laurová, kyselina jablečná, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina šťavelová, kyselina vinná, kyselina embonová, kyselina stearová, kyselina toluensulfonová, kyselina methansulfonová nebo kyselina
3- hydroxy-2-naftoová, přičemž kyseliny při výrobě soli - vždy podle toho, zda se jedná o jedno nebo vícesytnou kyselinu a podle toho, jaká sůl je požadována - se použijí v ekvimolámích nebo od nich odvozených poměrech množství.
Na druhé straně přicházejí zejména v úvahu také soli s bázemi. Jako příklady bazických solí je možné uvést soli lithia, sodíku, draslíku, vápníku, hliníku, hořčíku, titanu, amoniové, megluminové nebo guanidiniové soli, přičemž také zde se při výrobě solí používá ekvimolámích nebo od nich odvozených množství.
- J ’
Výhodné sloučeniny vzorce I jsou ty, kde
R1 znamená l-4C-alkoxy. 3-5C-cykloalkoxy, 3-5C-cykloalkylmethoxy, benzyloxy nebo plně nebo částečně fluorem substituovaný l-4C-alkoxy,
R2 znamená 1-4C-alkyl a
R3 znamená vodík nebo l-4C-alkyl nebo
R2 a R3 společně za zahrnutí obou atomů uhlíku, na které jsou navázány, tvoří cyklopentanový, cyklohexanový, tetrahydrofuranový nebo tetrahydropyranový kruh,
R4 znamená fenyl, pyridyl, R41, R42 a R43 substituovaný fenyl nebo R44, R45, R46 a R47 substituovaný pyridyl, kde
R41 znamená halogen, kyano, karboxyl, l-4C-alkyl, l-4C-alkoxy, l-4C-alkoxykarbonyl,
R42 znamená vodík, halogen, l-4C-alkyl nebo l-4C-alkoxy,
R43 znamená vodík, halogen, l-4C-alkyl nebo l-4C-alkoxy,
R44 znamená halogen nebo l-4C-alkyl,
R45 znamená vodík nebo halogen,
R46 znamená vodík nebo halogen a
R47 znamená vodík nebo halogen, soli těchto sloučenin jakož i N-oxidy pyridinu a jejich soli.
Zvláště výhodné sloučeniny vzorce I jsou ty, kde
R1 znamená l-4C-alkoxy, 3-5C-cykloalkoxy, 3-5C-cykloalkylmethoxy nebo plně nebo částečně fluorem substituovaný l-4C-alkoxy,
R2 znamená l-4C-alkyl a
R3 znamená vodík nebo l-4C-alkyl nebo
R2 a R3 společně za zahrnutí obou atomů uhlíku, na které jsou navázány, tvoří cyklopentanový, cyklohexanový, tetrahydrofuranový nebo tetrahydropyranový kruh,
R4 znamená 2-bromfenyl, 2,6-dÍchlor-4-ethoxykarbonylfenyl, 2,6-dimethoxyfenyl, 4-kyano-2-fluorfenyl, 2,4,6-trifluorfenyl, 2-chlor-6-methylfenyl, 2,6-dimethylfenyl, 2-chlor-6-fluorfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 3,5-dichlorpyrid-4-yl, 3-methylpyrid-2-yl, 2-chlorpyrid-3-yl, 3,5-dibrompyrid-2-yl, 3,5-difluorpyrid-4-yl, 2-chlorfenyl, 2,3,5,6-tetrafluorpyrid-4-yl, 3-chlor-2,5,6-trifluorpyrid-4-yl, 3-chlor-2,5,6-trifluorpyrid4-yl, 3,5-dichlor-2,6-difluorpyrid-4-yl nebo 2,6-dichlorpyrid-3-yl, soli těchto sloučenin jako i N-oxidy pyridinu a jejich soli.
-4CZ 2917S8 B6
Výhodné sloučeniny vzorce I jsou ty, kde
R1 znamená methoxy, ethoxy, cyklopropylmethoxy, difluormethoxy, trifluormethoxy nebo
2.2.2- trifluormethoxy.
R2 znamená methyl nebo ethyl a
R3 znamená vodík nebo methyl nebo
R2 a R3 společně za zahrnutí obou atomů uhlíku, na které jsou navázány, tvoří cyklopentanový, cyklohexanový, tetrahj drofuranový nebo tetrahydropyranový kruh,
R4 znamená 2-bromfenyl, 2,6-dichlor-4-ethoxykarbonylfenyl, 2,6-dimethoxyfenyl,
4-kyano-2-fluorfenyl, 2,4,6-trifluorfenyl, 2-chlor-6-methylfenyl, 2,6-dimethylenyl, 2-chlor-6-fluorfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 3,5-dichlorpyrid-4-yl, 3-methylpyrid-2-yl, 2-chlorpyrid-3-yl, 3,5-dibrompyrid-2-yl, 3,5-difluorpyrid—4—yl, 2-chlorfenyl,
2,3,5,6-tetrafluorpyrid-4-yl, 3-chlor-2,5,6-trifluorpyrid-4-yl, 3,5-dichlor-2,6-difluorpyrid-4-yl nebo 2,6-dichlorpyrid-3-yl, soli těchto sloučenin jakož i N-oxidy pyridinu a jejich soli.
Zvláště výhodné sloučenin} vzorce I jsou ty, kde
R1 znamená methoxy, ethoxy, cyklopropylmethoxy, difluormethoxy, trifluormethoxy nebo
2.2.2- trifluorethoxy,
R2 znamená methyl nebo ethyl a
R3 znamená vodík nebo methyl nebo
R2 a R3 společně za zahrnutí obou atomů uhlíku, na které jsou navázány, tvoří cyklopentanový, cyklohexanový, tetrahydrofuranový nebo tetrahydropyranový kruh,
R4 znamená 3,5-dichlorpyrid—4—y l, 2,6-dichlorfenyl nebo 2,6-difluorfenyl, soli těchto sloučenin jakož i N-oxidy pyridinu a jejich soli.
Příklady sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny v následujících tabulkách:
Sloučeniny vzorce 1 (viz připojený list vzorců I) s R4=3,5-dichlorpyrid-4-yl a další substituenty mají následující významy:
Tabulka 1
R]_______________R2________________R3
OCHj ch3
oc2hs ch3
OCH^Hg ch3
ocf2h ch3
OCF- CH,
-5CZ 291758 B6
Tabulka 1 (pokračování)
RJ_______________R2________________R3
0CH2CF3 CH3 H
qch3 CjH- CH.
oc2h5 C.HS CH.
och2c3h5 Γ w 2 a CH.
ocf2h c2H5 CH.
OCř3 CjHs CH.
0CH2CF3 C2H5 ch'
och3 CH2CH2CH,
OC2Hs CHzCH2CH2
OCH-C-Hta» J CH2CH2CH7
QCF.H í. CH2CH2CH2
OCF, CH„CH,CH, 4 2 2
och;cf3 ch2ch2ch2
OCH. j CH2CH2CH2CH,
OC^ ch,ch,ch.chI 2 2 c Z
och,Lh- 2 3a CH-CH.CH-CH, 2 4 4 2
OCF,H CM-CH-CH-CH, 2 l 2 2
ocf3“ CH-CH,CH.CH,
OCH2CF3 ch2ch2ch2ch2
och3 ch2-o-ch2
0C2Hs ch2-o-ch2
OCH,C,H- 2 j a CH2’O-CH2
OCF2H CH2-O-CH2
ocf3 CH2-0-CH2
OCH2CF3 CHz-O-CH2
OCH3 CH2CH2-0
°c2H5 CH2CH2-0
0CH2C3Hs CH2CH2-0
ocf2h CH2CH2-0
OCF3 CH2CH2-0
och2cf3 CH2CH2-0
och3 CH2CH2-0-CH2
OC,H- CH-CH..-O-CH,
-6CZ 291758 B6
R]_______________R2_________________R3
OCH2C3H5 CH2CH2-O-CH2
0C.-2H CH2CH2-O-CH2
0Cr3 CH2CH2-0-CH2
OCH,CF, CH-CH--O-CH-
3 l Z Z
Tabulka 2
Sloučeniny vzorce I (viz připojený list vzorců I) s R4= 2,6-dichlorfenyl a další substituenty mají následující významy:
R1 . R2 R3
0CH3 CH, 4 H
OC-H, Z 3 CH3 H
OCH-C-H- 2 3: ch3 H
0C.-2H ch3 H
OCF. 4 ch3 H
OCH.CF- 4 3 CH. w H
och3 C2H5 CH,
OC-H- 2 2 CzH5 CH3
OCH-C,H- Z3a C2H5 ch3
ocf2h c2h5 ch3
ocf3 c2h5 lH3
OCH2Cr3 4h5 ch3
och3 ch?ch7ch7
QC2H5 CH,CH,CH, 2 i 2
och2c3h5 ch2ch2ch2
ocf2h CH.CHjjCH.,
ocf3 ch?ch7ch,
OCH2C?3 cii2ch2ch2
och3 CH2CH2CH2CH2
OC2Hs CH2CH2CH2CH2
och2c3hs CH2CH2CH2CHz
Tabulka 2 (pokračování)
RI
OCF,H oc?3 OCH.CFoch3 oc2hs 0CH-C„H„
Z 3 3 ocf2h °cf3 och2cf3 OCH^ OC-H,
Z 3
ΟίΗ2ϋ3Ης ocf„h” c.
OCF3
OCJLCF, í 3 och3 oc2hs OCH-C,HC 3 3 ocf2h ocf3 OCH2CF3 «2_______________R3 ch2ch2ch2ch2 CH2CH2CH2CH2 CH-CH-CH-CHch2-o-ch2 CH2-O-CH2 CH2-O-CH2 CH2-O-CH2 CH2-O-CH2 ch2-o-ch2 CH.CH--0 í 2
CH.CH.-O
i. <.
CH„CH,-0 L Z
CH.CrL-O i 2
CH,CH.-0
Z L ch,:h.-o z í
CH2CH,-O-CH2 chIql-o-ch, í z z
CH-CH.-O-CH, i í Z
CH2CH2-O-CH2
CH2CH2-O-CH2 ch.cmIo-ch’ í. i. z
Tabulka 3
Sloučeniny vzorce I (viz připojený list vzorců I) s R4=2,6-difluorfenyl a další substituenty mají 5 následující významy:
RI R2 R3
och3 ch3 H
OC-H. Z 3 CH, j H
QCH-C-H- 2 3: CH3 H
ocf2h CH3 H
-8CZ 291758 B6
Tabulka (pokračování)
R1______________R2_______________R3
0C?3 CH3 H
och2cf3 CH. 3 H
och3 c2H5 ch3
0C2Hs C2HS ch3
och2c3h3 C.H. CH. 3
ocf2h C2H5 CH.
ocf3 C.H. 4 3 CH3
och,cf3 C2H5 Cri3
ochZ 4 CH-CH.CH. 4 2 4
OC,H. U W CH.CH,CH, 4 4 4
OCH.C.H. 2 □ a Γ'-· (J ru 4 4 2
OCF.H c ru ru ru 4 Z 2
OCF3 CH.CH.CH, 4 C 4
OCH,CF. 4 -J fU ru· 4 4 4
OCH, CH.CH,CH,CH, 4 2 2 2
OC,H. 2 3 CH.CH,CH.CH, 4 2 4 Z
OCH-C.H. 2 3 3 ch.ch2ch2ch2
OCF.H 4 CH.CH.CH.CH, 4 4 4 Z
OCr. CH.CH.CH.CH, 4 4 4 4
OCH2CF3 CH.CH,CH,CH, 4 Z Z Z
OCH3 CH,-O-CH.
OC2H5 dlJ-o-ch2
OCH,C,H- 2 3 3 ch,-o-ch2
ocf2h chI-o-ch?
ocf3 ch^-o-ch’
OCH2CF3 ch’-o-ch2
OC^ ch’ch2-o
OC2H5 ch7ch2-o
OCH,C,H. 2 3 3 ch’ch2-o
ocf2h CH2CH2-0
ocf3 CH2CH2-O
OCH-CF, CH,CH,-0
-9CZ 291758 B6
Tabulka 3 (pokračováni)
Rl_________________R2_________________R2.
°ch3 oc2hs och,c,h5
4 3
OCF2H 0Cr3 0CH2CF3
CH2CH2-O-CH2
CH2CH,-O-CH2
CH2CH2-0-CH2
CH2CH2-0-CH2 CH-ChI-O-CH2 c. 2
CH2CH,-O-CH2
Tabulka 4
Sloučeniny vzorce I (viz připojený list vzorců I) s R4=2-chlorpyrid-3-yl a další substituenty 5 mají následující významy:
Rl R2 R3
och3 ch3 H
0C2H5 CH, 4 H
OCH_C,H, lis CH3 H
OCF2H CH, 4 H
qCF3 ch3 H
och2cf3 ch3 H
och3 C,H- 4 3 CH, 4
QC,H. Z 3 C-H, Z 3 CH3
OCH-C-H, Z 4 3 C-HZ 3 ch3
QC2H C,HZ 3 CH,
0Cr3 C2H3 CH3
OCH2CF3 C-HZ 3 CH- «3
OCH, CH2CH2CH2
0CZHS ch2ch2ch2
OCH^H. ch2ch2ch2
OCF2H ch2ch2ch2
ocf3 ch2ch2ch2
och2cf3 ch2ch2ch2
och3 CH2CH2CH2CH2
- 10CZ 291758 B6
Tabulka 4 (pokračování)
RI R2 R3
OC-H- Z 3 CH2CH2CH2CH2
0CH2C3Hs CH2CH2CH2CH2
0CF2H CH2CH2CH2CH2
ocf3 CH,CH2CH2CH2
0CH2Cr3 CH2CH2CH2CH2
och3 ch9-o-ch2
OC-H. Z 3 ch2-o-ch2
och2c3h5 CH„-O-CH, 4 Z
ocf2h CH.-O-CH, 4 4
ocf3 ch7-o-ch,
0CH2CF3 CH2-0-CH2
och3 cm7ch2-o
OC2H, CR.CR.-0 4 4
0CH2C3Hs CH?CH2-0
OCFJÍ cr.ch_>o 4 4
c
QCF3 CH2CH2-0
OCH2C,% CH2CH2’O
OCR, CR,CH,-0-CR,
oc2hs CM2CH2-O-CH,
och2c3h5 CH,CH,-O-CH-
OCF2H CH2CH2-O-CH2
OCF, CH2CH2-O-CH2
4
0CH2CF3 ch,ch2-o-ch2
Tabulka 5
Sloučeniny vzorce I (viz připojený list vzorců I) s R4=2-chlor-6-methylfenyl a další substituenty 5 maj í následuj ící významy:
R1 RZ R3
OCH3 CH3 H
oc2hs ch3 H
-11 CZ 291758 B6
Tabulka 5 (pokračování)
R1 R2 R3
OCH2C3Hs H
ocf2h ch3 h
ocf3 ch3 h
OCH^CF, ch3 h
och3 c2h5 ch3
0C2HS C2HS CH3
OCH,C,H, Z 3 a c2h5 ch3
OCF2H C,H, CH, Z 3 3
ocf3 C-H- CH-, to 3 to
OCH„CF- L 3 c2h5 a3
OCHj ch,ch7ch7
nr u ulZ“5 CH,CH,CH, i. Z c
OCH-C-.H. ✓ 5 to to W CH,CH,CH_ 2 í. Z
OCF^H ru ru ru »2 toí»£
OCF, CH,CH-CHc Z Z
OCH2C.-_ ch7ch2-:h2
och3 CH2CH2CH2CH2
oc2h. CH,CH,CH,CH,
C. 4. C 4.
OCH-C-H, 4. 3 3 CH2CH2CHZCH2
OCF2H ch7ch7ch7ch7
°C?3 CH,CH-CH,CH, Z Z Z i
och2cf3 CH,CH-CH,CH, c Z 2 2
och3 ch2-o-ch,
OC,H, Z 3 ch,-q-ch2
OCH-C-H- Z 3 a ch2-o-ch2
ocf2h ch2-o-ch2
0CF3 ch2-o-ch2
och7cf? CH2-O-CH2
OCILj CH2CH2-O
OC2H. CH2CH2-0
OCH-C-HZ 3 3 CH2CH2-O
ocf2h CH2CH2-0
ocf3 CH2CHz-Q
-12CZ 291758 B6
Tabulka 5 (pokračování)
El
EZ
R3
OCH2CF3 CH2CH2-0
004 ch2ch2-o-ch
0CZH5 CHZH,-O-CH c 2
och2c3hs CH2CH2-O-CH
ocf2h ch2ch?-o-ch
ocf3 CH2CH2-0-CH
OCHnCF, CH„CH„-O-CH
'2 r<> rv>
Tabulka 6
Sloučeniny vzorce I (viz připojený list vzorců R4=2-chlor-6-fluorfenyl a další substituenty mají následující významy:
R1 R2 R3
och3 ch3 H
oc2h3 CH3 H
OCH-C-H. Z J 3 CH3 H
OCF2H ch3 H
ocf3 CH3 H
och7cf, ch3 H
och3 C2H5 CH3
qC2 H5 CZH= cn3
OCH-C7H- Z 3 □ c2h5 CH3
0CF2H C,H- Z 3 ch3
ocf3 C-H- Z 3 CH3
och2c.-3 C-HZ 3 ch3
och3 ch7ch7ch7
0C2H5 CH2CH2CH2
OCH-CLHZ 3 3 CH2CH2CH2
OCF2H CH2CH2CH2
°cf3 ch2ch2ch2
och2cf3 ch2ch2ch2
-13CZ 291758 B6
Tabulka 6 (pokračování)
Rl R2 R3
OCH- ώ ch2ch2ch2ch2
oc2h5 CH,CH-CH.CHZ Z í, z
0CH2C3Hs CH2CH2CH2CH2
ocf2h ch2ch2ch2ch2
ocf3 CH2CH2CH2CH2
OCH-CFZ ώ CH2CH2CH2CH2
och3 ch2-o-ch2
oc2h5 CH2-O-CH2
qch2c3hs ch2-o-ch2
ocf2h CH2-O-CH2
ocf3 CH2-O-CH2
och2cf3 ch2-o-ch2
och3 CH2CH2-0
OC2Hs CH2CH2-0
OCH-C-H- Z 4 3 ch2ch2-o
0CF-H c CH2CH2-0
0CF3 CH2CH2-0
0CH-CF3 CH2CH2-0
och3 CH2CH2-O-CH2
OC-H- L 3 CH-CH--O-CHi z z
OCH-C-H. Z 4 3 CH7CH2-0-CH2
OCF-H í CH-CH--O-CH, Z c Z
OCF3 ch7ch7-o-ch?
OCH-CFc. 3 CH-CH--O-CH, Z c. z
Tabulka 7
Sloučeniny vzorce I (viz připojený list vzorců I) s R4=3,5-difluorpyrid-4-yl a další substituenty mají následující významy:
R! R2 R3
0CH3 CH3 H
QC2Hs ci^ H
- 14CZ 291758 B6
Tabulka (pokračování)
OCH2C.H5 CH3 H
ocf2h ch3 H
ocf3 «3 H
och2cf3 CHj H
och3 CZH5 CH3
QC2Hs C2HS ch3
QCH2C3Hs c2h5 ch3
ocf2h CZHS ch3
ocf3 c2h5 ch3
OCH.CF, 4 3 C2H5 ch3
0CH3 CH2CH2CH2
0C2Hs Wz
OCH-C-,Η,· CH,CH2CH2
OCF2H ch’ch2ch2
ocf3 CH2CH2CH2
OCH2CF3 CH2CH2CH2
och3 CH2CH2CH2CH,
oc2H5 ch2ch2ch2ch”
och2c3hs CH2CH2CH2CH2
OCF2H CH2CHzCH2CH,
ocf3 ch2ch2ch2ch’
0CH2CF3 CH2CH2CH2CH2
och3 CH2-O-CH2
oc2h5 CH2-O-CH2
och2c3hs CH2-O-CH2
qcf2h ch2-o-ch2
OCF3 ch2-o-ch2
och3 CH2CH2-0
oc2h5 CH2CH2-0
och2c3h3 CHzCH2-0
ocf2h CH2CH2-0
ocf3 CH2CH2-O
och2cf3 CH2CH2-0
OCHj CH2CH2-O-
- 15 CZ 291758 B6
Tabulka 7 (pokračování)
R1 R2 R3
0CZH5 ch2ch2-o-ch2
0CH2C3H,; ch2ch2-o-ch2
ocf2h ch?ch7-o-ch7
ocf3 CH2CH?-O-CH2
OCH-CF, CH-CH--0-CH,
Tabulka 8
Sloučeniny vzorce I (viz připojený list vzorců I) s R4=2-chlorfenyl a další substituenty mají následující významy:
RL R2 R3
och3 CÍL H
0^5 «3 H
OCH-C-H- 4 4 3 ch3 H
OCF2H CH- H
0CF3 ch3 H
OCHjCF, CH- H
och3 C-H- 2 3 ch3
0CZHS C2H5 ch3
och2c3hs cjK5 ch3
ocf2h C2H5 CH3
ocf3 c2«. ch3
och2cf3 C?H- ch3
och3 CH2CH2CH2
qcf3 CH2CH2CH2
0CH2CF3 CH2CH2CH2
och3 CH2CH2CH2CH2
0C2H5 CÍ^CHjCHjC^
OCH2C3Hs CH2CHzCH2CH2
ocf2h CH2CH2CHzCH2
-16CZ 291758 B6
Tabulka 8 (pokračování)
Rl R2 R3
qc2h5 ch2ch2ch2
och2c3h5 ch2ch2ch2
ocf2h CH2CH2CH2
ocf3 CH2CH2CH2CH2
OCH2CF3 CH2CH2CH2CH2
och3 CH2-O-CH2
0C2hs CH2-O-CH2
0CHZ-.H. i 3 3 CH2-O-CH2
OCF,H CH2-O-CH2
OCF, ch2-o-ch2
OCH?CF, CHz-O-CH2
och3 CH„CH,O c 2
oc2h. CH-CtU-O 2 c
OCH,C,HC 3 3 ch2ch2-o
0Cr„H c CH2CHz-0
OCF, u CH2CH2-O
ock2cf3 CH2CH2-0
och3 ch7ch7-o-ch7
OC,H- 2 3 CH2CH2-0-CH2
OCH7C,HZ 4 3 CH2CHz-O-CH2
OCF2H ch7ch7-o-ch7
ocf3 CH2CHz-O-CH2
OCH2CF3 CH2CH2-0-CH2
a soli sloučenin uvedených v tabulkách.
U sloučenin vzorce I se jedná - pokud substituce -R2 a -CHjR3 nejsou identické - o chirální 5 sloučeniny. Vynález zahrnuje proto jak čisté enantiomery tak také jejich směsi v každém poměru, včetně racemátu.
Další podstatou vynálezu je způsob výroby sloučenin vzorce I a jejich solí, jakož i N-oxidů pyridinu a jejich soli. Způsob se vyznačuje tím, že se sloučeniny vzorce II (viz připojený list ίο vzorců), kde Rl, R2 a R3 mají výše uvedené významy a X znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, nechají reagovat s aminy vzorce R4-NH2 a že se popřípadě pak získá sloučeniny vzorce I převedou na své soli a/nebo se získaný pyridin popřípadě převede naN-oxid a popřípadě pak na sůl, nebo že se popřípadě pak získané soli sloučenin vzorce 1 převedou na volné sloučeniny.
Jak odštěpitelné skupiny jsou vhodné je známo odborníkovi v oboru na základě jeho odborných znalostí. Například se vychází ze vhodných halogenidů kyselin vzorce II (X = Cl nebo Br). Dále
- 17CZ 291758 B6 reakce probíhá například jak je popsáno v následujících příkladech nebo způsobem, který je odborníkovi v oboru zřejmý (např. jak je popsáno v mezinárodní patentové přihlášce WO 92/12 961).
N-Oxidace se provádí způsobem dobře odborníkům v oboru známým, např. za pomoci kyseliny m-chlorperoxybenzoové v dichlormethanu při teplotě místnosti. Jaké reakční podmínky použít pro provedení jednotlivého způsobuje pro odborníka zřejmé na základě jeho odborných znalostí.
Izolace a čištění substancí podle vynálezu se provádí způsobem o sobě známým v oboru, např. tak, že se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a získaný zbytek se rekrystaluje ve vhodném rozpouštědle nebo se podrobí jiným běžným metodám čištění jako je například sloupcová chromatografíe na vhodném nosičovém materiálu.
Soli se získají rozpuštěním volné sloučeniny ve vhodném rozpouštědle, např. chlorovaném uhlovodíku jako je methylenchlorid nebo chloroform nebo nízkomolekulámím alifatickém alkoholu (ethanol, izopropanol), které obsahuje požadovanou kyselinu popř. bázi, nebo do kterého se pak přidá požadovaná kyselina popř. báze. Soli se získají filtrací, přesrážením, vytěsněním pomocí nerozpouštědla pro zachycení soli nebo odpařením rozpouštědla. Získané soli mohou být přeměněny alkalizací popř. okyselením na volné sloučeniny, které mohou být opět převedeny na soli. Tímto způsobem je možno převést farmakologicky nepřijatelné soli na soli farmakologicky přijatelné.
Sloučeniny vzorce II mohou být vyrobeny podle obecného reakčního schématu na připojeném listu vzorců II. Například je výroba sloučenin vzorce II popsána v následujících příkladech po „výchozími sloučeninami“. Výroba dalších sloučenin vzorce II se může provést analogickým způsobem.
Aminy R4--NH2 jsou známé nebo je možno je vyrobit známými způsoby.
Následující příklady vynález blíže osvětlují aniž by jej jakkoliv omezovaly.
Zkratka t.m. znamená teplotu místnosti, h znamená hodinu(y), min minutu(y), t.t. teplotu tání.
Příklady provedení vynálezu
Konečné produkty
1. 2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxybenzofuran-4-karboxylová kyselina-N-3,5-dichlor-4-pyridyl-amid
0,22 g hydridu sodného (80% v parafínu) se suspenduje ve 20 ml bezvodého THF a pak se za míchání přikape roztok 0,5 g 4-amíno-3,5-dichlorpyridinu v 5 ml abs. THF. Míchá se 30 min a pak se přikape roztok chloridu kyseliny 2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-benzofuran-4karboxylové (vyrobený z 0,8 g 2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-benzofuran-4-karboxylové kyseliny, viz příklad AI) v 10 ml abs. THF. Po 10 min se nalije na vodu, pH se upraví 2N HCI na hodnotu 4, 3x se extrahuje ethylacetátem, spojené extrakty se suší nad síranem sodným a filtrují. Po odpaření na rotační odparce zbylý zbytek se chromatografuje přes sloupec silikagelu dichlormethanem/methanolem (98:2). Chromatograficky čisté frakce se spojí, odpaří a krystalizují s diethyletherem. Získá se 0,7 g titulní sloučeniny s t.t. 140 až 142 °C.
-18CZ 291758 B6
2. 2.3-Dichlor-7-methoxybenzofuran-2-spiro-T-cyklopentan-4-karboxyIová kyselina-N-
3.5-dichlor-4-pyridyl-amid
Analogicky příkladu 1 se získá z 0,55 g hydridu sodného (80% v parafínu) v 50 ml abs. THF, 1,5 g 4-amino-3,5-dichlorpyridinu ve 20 ml abs. THF a 2,5 g chloridu kyseliny 2,3-dihydro-7methoxy-2-spiro-T-cyklopentan-4-karboxylové, 1,4 g titulní sloučeniny st.t. 168 až 170°C (z diethyletheru).
3. 7-Difluormethoxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-spiro-l '-cyklopentan-4-karboxylová kyselina-N-3,5-dichlor-4-pyridyI-amid
Analogicky příkladu 1 se získá z 0,15 g hydrodu sodného (80% v parafínu) ve 20 ml abs.THF, 0,41 g 4-amino-3,5-dichlorpyridinu v 10 ml abs. THF a roztoku chloridu 7-difluormethoxy-
2.3- dihydrobenzofuran-2-spiro-T-cyklopentan-4-karboxylové kyseliny (vyrobený z 0,7 g kyseliny 7-difluormethoxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-spiro-l'-cyklopentan-4-karboxylové, viz příklad Cl) v 10 ml abs. THF po chromatografií (silikagel, eluční činidlo: ethylacetát/petrolether 4:6) 0,15 g titulní sloučeniny s t.t. 152 až 153 °C (z diizopropyletheru).
4. 2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1 '-cyklohexan-4-karboxylová kyselina-N-
3,5-dichlor-4-pyridylamid
Analogicky příkladu 1 se získá z 0,46 g hydridu sodného (80% v parafínu) ve 20 ml abs. THF 1,24 g 4-amino-3,5-dichlorpyridinu ve 20 ml abs. THF a roztoku chloridu kyseliny 2,3-dihydro-7-methoxybenzoforan-2-spiro-T-cyklohexan-4-karboxylové (vyrobený ze 2 g kyseliny
2.3- dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-T-cyklohexan-4-karboxylové, viz příklad Dl) ve 20 ml abs. THF 2,9 g titulní sloučeniny s t.t. 169 až 170 °C.
5. 2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1 '-(4'-oxacyklohexan)-4-karboxylová kyselina-N-3,5-dichlor-4-pyridylamin
Analogicky příkladu 1 se získá z 0,22 g hydridu sodného ve 40 ml abs. THF, 0,62 g 4-amino-
3,5-dochlorpyridinu ve 20 ml abs. THF a roztoku chloridu kyseliny 2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-T-(4'-oxacyklohexan)-4-karboxylové (vyrobený z 1 g 2,3-dihydro-7methoxybenzofuran-2-spiro-T-(4'-oxacyklohexan)-4-karboxylové kyseliny, viz příklad El) v 10 ml abs. THF 0,3 g titulní sloučeniny s t.t. 208 až 210 °C.
6. 2,2-Diethyl-2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-4-karboxylová kyselina-N-3,5-dichlor4-pyridyl-amid
Analogicky příkladu 1 se získá z 0,3 g hydridu sodného (80% v parafínu) ve 20 ml abs. THF, 0,8 g 4-amino-3,5-dichlorpyridinu v 10 ml abs. THF a roztoku chloridu kyseliny 2,2—diethyI—
2.3- dihydro-7-methoxybenzofuran-4-karboxylové (vyrobený z 1,2 g kyseliny 2,2-diethyl-2,3dihydro-7-methoxybenzofuran-4-karboxylové, viz příklad Fl) ve 20 ml THF po chromatografií (silikagel, dichlormethan, methanol 98:2) 0,9 g titulní sloučeniny s t.t. 171 až 172 °C.
- 19CZ 291758 B6
7. 2,6-Dichloranilid kyseliny 2,3-dihydro-7-methoxybenuofuran-2-spiro-T-cyklopentan-4karboxylové
Roztok 0,65 g 2,6-dichloranilinu a 0,7 ml triethylaminu ve 20 ml dioxanu se zahřeje na 40 až 50 °C a pak se přikape roztok chloridu kyseliny 2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-Tcyklopentan-4-karboxylové (vyrobený z lg kyseliny 2,3-dihydroxy-7-methoxybenzofuran-2spiro-l'-cyklopentan-4-karboxylové, viz příklad AI) v 10 ml dioxanu. Míchá se 1 h při 50 °C, pak se nalije do vody a extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se suší nad síranem sodným, odpaří a zbytek se chromatografuje přes sloupec silikagelu s ethylacetátem/petroletherem 4:6. Chromatograficky čisté frakce se spojí, odpaří a krystalují s diizopropyletherem. Získá se 0,2 g titulní sloučeniny s t.t. 172 až 174 °C.
8. 2,6-Difluoranilid kyseliny 2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-T-cyklopentan-4karboxylové
Analogicky příkladu 7 se získá z 0,65 ml 2,6-difluoranilinu, 0,9 ml triethylaminu a chloridu kyseliny 2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l '-cyklopentan-4-karboxylové (vyrobený z 1,5 g kyseliny karboxylové viz příklad AI) 1,2 g titulní sloučeniny st.t. 142 až 145 °C (viz diizopropyletheru).
Výchozí sloučeniny
AI: Chlorid kyseliny 2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxybenzofuran-4-karboxylové
0,8 g kyseliny 2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxybenzofuran-4-karboxylové se zahřívá k varu ve směsi 50 ml abs. toluenu a 3 ml thionylchloridu 1 h pod refluxem. Rozpouštědlo se oddestiluje na rotační odparce a pak se ještě přidá 2x toluen (asi 30 ml) a opět se odpaří. Zbytek se suší ve vysokém vakuu a bez dalšího čištění se použije v příkladu 1.
A2: Kyselina 2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxybenzofuran-4-karboxylová
5,5 g methylesteru kyseliny 2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxybenzofuran-4-karboxylové se míchá ve směsi 150 ml ethanolu a 50 ml 2N NaOH 2 h při 60 °C. Ethanol se oddestiluje, zbytek se vyjme do vody a pH se upraví 2N HC1 na hodnotu 4. Produkt, který se přitom vyloučí se odsaje, promyje se vodou a suší. Získá se 4,7 g titulní sloučeniny s t.t. 147 až 149 °C.
A3: Methylester kyseliny 2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxybenzofuran-4-karboxylové
15,6 g methylesteru kyseliny 3-hydroxy-4-methoxy-2-(2-methyl-2-propenyl)benzoové se rozpustí ve 250 ml abs. dichlormethanu a roztok se smísí se 3 ml koncentrované kyseliny sírové. Směs se míchá 12 h při TM, potom se smísí s vodou a pH vodné fáze se upraví přídavkem 2N NaOH na hodnotu 5. Po oddělení organické fáze se vodná fáze extrahuje ještě 2x ethylacetátem. Spojené organické fáze se odpaří a olejovitý zbytek se chromatografuje přes sloupec silikagelu s ethylacetátem/petroletherem (4:6). Chromatograficky čisté frakce s Rf - 0,6 se spojí a odpaří. Získá se 6,6 g titulní sloučeniny s t.t. 65 až 67 °C.
A4: Methylester kyseliny 3-hydroxy—4-methoxy-2-(2-methyl-2-propyl)-benzoové g methylesteru kyseliny 4-methoxy-3-(2-methyl-2-propenyloxy)benzoové se rozpustí v 60 ml chinolinu a směs se 2 h zahřívá na 180 až 190 °C. Po ochlazení se smísí s ethylacetátem
-20CZ 291758 B6 a chinolin se extrahuje 2N HC1. Organická fáze se promyje 2 x vodou a odpaří se. Olejovitý zbytek se chromatografuje přes sloupec silikagelu s ethylacetátem/petroletherem (4:6). Chromatograficky čisté frakce se spojí, odpaří se a suší se ve vysokém vakuu. Získá se 15,6 g titulní sloučeniny jako světležlutého oleje.
A5: Methylester kyseliny 4-methoxy-3-(2-methyl-2-propenyl-oxy)benzoové g methylesteru kyseliny 3-hydroxy-4-methoxybenzoové se rozpustí ve 200 ml bezvodého DMF a pak se přidá 41 g mletého uhličitanu draselného a 14,7 ml 3-chlor-2-methylpropenu. Směs se míchá 5 h při 60 °C. Po ochlazení se odsaje, filtrát se smísí s vodou a 3x extrahuje ethylacetátem. Po odstranění extraktu zbylý zbytek se kry staluje s petroletherem. Získá se 21 g titulní sloučeniny s t.t. 62 až 63 °C.
Bl: Chlorid kyseliny 2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-T-cyklopentan^l-karboxylové
Titulní sloučenina se získá analogicky jako výchozí sloučenina Al ze 2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l'-cyklopentan-4-karboxylové kyseliny v 50 ml abs. toluenu a 3 ml thionylchloridu a dále se použije bez dalšího čištění.
B2: Kyselina 2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l '-cyklopentan-4-karboxylová
2,6 g methylesteru kyseliny 2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l'-cyklopentan-4karboxylové se zmýdelní analogicky příkladu A2 v 50 ml ethanolu v 10 ml 2N NaOH. Získá se 2,3 g titulní sloučeniny s t.t. 166 až 168 °C.
B3: Methylester kyseliny 2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l'-cyklopentan-4karboxylové
10,2 g methylesteru kyseliny 2-cyklopenten-l-ylmethyl-3-hydroxy-4-methoxy-benzoové se rozpustí v 500 ml bezvodého n-hexanu a smísí s asi 5 g Amberlystu 15. Směs se 3 dny míchá při TM, filtruje a odpaří. Zbytek se chromatografuje přes sloupec silikagelu s ethylacetátem/petroletherem (4:6), chromatograficky čisté frakce se spojí a suší se ve vysokém vakuu. Získá se 7,2 g titulní sloučeniny jako žlutého oleje.
B4: Methylester kyseliny 2-cyklopenten-l-ylmethyl-3-hydroxy-4-methoxybenzoové
12,7 g methylesteru kyseliny 3-(2-methylcykiopentyloxy)-4-methoxybenzoové se smísí s 50 ml chinolinu a směs se míchá při 190 °C 1 h. Po ochlazení se smísí s vodou, pH se upraví na 3 2N HC1 a extrahuje se ethylacetátem. Po odstranění rozpouštědla zbývající zbytek se chromatografuje přes sloupec silikagelu s ethylacetátem/petroletherem (4:6). Chromatograficky čisté frakce se odpaří a suší se ve vysokém vakuu. Získá se 10,2 titulní sloučeniny jako žlutého oleje.
B5: Methylester kyseliny 3-(2-methylencyklopentyloxy)-4-methoxy-benzoové
28,5 g methyl-trifenylfosfoniumbromidu se pod dusíkem suspenduje ve 300 ml bezvodého THF a směs se ochladí na —40 °C. Potom se za míchání přikape 50 ml n—butyllithia (1,6M) v n-hexanu. Po 30 min míchání při -20 až -10 °C se přikape roztok 20 g methylesteru kyseliny 4-methoxy-3-(2-oxocyklopentyloxy)benzoové ve 100 ml abs. THF. Potom se nechá směs ohřát
-21 CZ 291758 B6 na TM a míchá se ještě 1 h. Nalije se do vody a extrahuje se ethylacetátem. Po odpaření organické fáze zbylý olej se chromatografuje přes sloupec silikagelu s ethylacetátem/petroletherem (4:6). Chromatograficky čisté frakce se spojí, odpaří a suší se ve vysokém vakuu. Získá se 12,7 g titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje.
B6: Methylester kyseliny 4-methoxy-3-(2-oxocyklopentyloxy)benzoové
23,8 g methylesteru kyseliny 3-hydroxy-4-methoxybenzoové se rozpustí ve 200 ml bezvodého DMf a roztok se smísí se 35 g uhličitanu draselného (mletého) a 13 ml 2-chlorcyklopentanonu. Směs se 3 h míchá při 60 °C, pevná látka se odsaje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje přes sloupec silikagelu s ethylacetátem/petroletherem (4:6). Chromatograficky čisté frakce se spojí, odpaří a suší se ve vysokém vakuu. Získá se 24,3 g titulní sloučeniny jako světležlutého oleje.
Cl: Chlorid kyseliny 7-difluormethoxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-spiro-T-cyklopentan-4karboxylové
Analogicky příkladu AI se nechá reagovat 0,7 g kyseliny 7-difluormethoxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-spiro-T-cyklopentan-4-karboxylové ve směsi 20 ml bas. toluenu a 2 ml thionylchloridu a látka dále reaguje bez dalšího čištění.
C2: Kyselina 7-difluormethoxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-spiro-T-cyklopentan-4-karboxylová
Analogicky příkladu A2 se získá ze 2,4 g ethylesteru kyseliny 7-difluormethoxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-spiro-T-cyklopentan-4-karboxylové 2 g titulní sloučeniny s t.t. 143 až 145 °C.
C3: Ethylester kyseliny 7-difluormethoxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-spiro-r~ cyklopentan-4karboxylové
2,7 g ethylesteru kyseliny 2,3-dihydro-7-hydroxybenzofuran-2-spiro-T-cyklopenten-4-karboxylové se rozpustí v 70 ml dioxanu, přidají se 3 ml 50% NaOH roztoku a 0,1 g benzyltriamoniumchloridu a pak se do směsi za míchání při 70 až 75 °C zavádí dichluorchlormethan až do ukončení reakce (asi 1 h). Po ochlazení se nalije do vody a 3x se extrahuje ethylacetátem. Po sušení nad síranem sodným se odpaří a zbytek se chromatografuje přes sloupec silikagelu s ethylacetátem/petroletherem 4:6. Chromatograficky čisté frakce se spojí, odpaří a suší za vysokého vakua. Získá se 2,4 g titulní sloučeniny jako světležlutého oleje.
C4: Ethylester kyseliny 2,3-dihydro-7-hydroxybenzofuran-2-spiro-l'-cyklopentan-4-karboxylové
4,1 g ethylesteru kyseliny 2,3-dihydro-7-hydroxybenzofuran-2-spiro-l'-cyklopentan-4-karboxylové, 0,5 g Pd/C (10%) se zahřívá pod refluxem ve 100 ml toluenu 4 h k varu. Po ochlazení se filtruje a filtrát se odpaří do sucha. Získá se 2,7 g titulní sloučeniny jako světlehnědého oleje.
-22CZ 291758 B6
C5: Ethylester kyseliny 7-benzyloxy-2,3-dihydro-2-spiro-l'-cyklopentan-4-karboxylové g směsi methyletrifenylfosfoniumbromid-amid sodný (Fluka 69500) se pod atmosférou N2 suspenduje ve 100 ml abs. roztoku 7 g ethylesteru kyseliny 4-benzyloxy-3-(2-oxocyklopentyloxy)benzoové ve 20 ml abs. THF. Míchá se 2 h při TM a nalije se do vody a 3x extrahuje 100 ml ethylacetátu. Po sušení nad síranem sodným a odpaření do sucha. Pro přesmyk se olejovitý zbytek míchá 1,5 h při 190 °C. Po ochlazení se smísí se 100 ml toluenu, přidá se 10 g Amberlystu 15 (bezvodého) a směs se 3 h míchá při 80 °C. Potom se filtruje, následovně se promyje methanolem a filtrát se odpaří. Zbytek se chromatografuje přes sloupec silikagelu s ethylacetátem/petroletherem 4:6. Frakce, obsahující hlavní produkt (Rf asi 0,8) se spojí, odpaří a suší ve vysokém vakuu. Získá se 4,1 g titulní sloučeniny jako světležlutého oleje.
C6: Ethylester kyseliny 4-benzyloxy-3-(2-oxocyklopentyloxy)benzoové
Analogicky příkladu B6 se získá ze 34 g ethylesteru kyseliny 4-benzyloxy-3-hydroxybenzoové, 35 g uhličitanu draselného a 15 ml 2-chlorcyklopentanonu 36 g titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje.
Dl: Chlorid kyseliny 2,3-dihydro-7-methoxybenzofuma-2-spiro-l'-cyklohexan-4-karboxylové
Analogicky příkladu Al se nechají reagovat 2 g kyseliny 2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2spiro-1 '-cyklohexan-4-karboxylové v 50 ml toluenu s 5 ml ethionylchloridu.
D2: Kyselina 2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l'-cyklohexan-4-karboxylová
Analogicky příkladu Al se získá z 10,3 g methylesteru kyseliny 2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l'-cyklohexan-^—karboxylové 9 g titulní sloučeniny s t.t. 171 až 173 °C.
D3: Methylester kyseliny 2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-r-cyklohexan-4-karboxylové
Analogicky příkladu B3 se získá ze 17 g methylesteru kyseliny 2-cyklohexen-l-ylmethyl-3hydroxy-4-methoxybenzoové v 500 ml n-hexanu a 15 g Amberlystu 15 (4 h při 60 °C) 10,3 g titulní sloučeniny jako žlutého oleje.
D4: Methylesteru kyseliny 2-cyklohexen-l-ylmethyl-3-hydroxy—4-methoxy-benzoové
Analogicky příkladu B4 se získá z 21 g methylesteru kyseliny 3-(2-methylencyklohexyloxy)-4methoxy-benzoové (reakce 2 h při 190 °C) 17 g titulní sloučeniny jako žlutého oleje.
D5: Methylester kyseliny 3-(2-methylencyklohexyloxy)-4-methoxy-benzoové
43,8 g methyltrifenylfosfoniumbromidu ve 300 ml abs. dimethoxyethanu se po částech smísí pod dusíkem se 3,6 g hydridu sodného (80% v parafínu). Směs se 1 h míchá při TM a pak se pomalu přikape roztok 30 g methylesteru kyseliny 4-methoxy-3-(2-oxo-cyklohexyloxy)benzoové. Směs se míchá přes noc při TM a pak zpracuje analogicky příkladu B5. Získá se 21 g titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje.
-23 CZ 291758 B6
D6: Methyiester kyseliny 4-methoxy-3-(2-oxocyklohexyloxy)benzoové
Analogicky příkladu B6 se získá ze 25 g methylesteru kyseliny 3-hydroxy-4-methoxybenzoové, 41 g uhličitanu draselného a 17,5 ml 2-chlor-cyklohexanonu ve 200 ml DMF 32,9 g titulní sloučeniny jako světležlutého oleje.
El: Chlorid kyseliny 2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-T-(4'-oxacyklohexan)-4karboxylové
Analogicky příkladu AI se nechá reagovat 1 g kyseliny 2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2spiro-l'-(4'-oxacyklohexan)-4-karboxylové ve směsi z 50 ml toluenu a 5 ml thionylchloridu a dále se bez čištění zpracovává.
E2: Kyselina 2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l '-(4'-oxacyklohexan)-4-karboxylová
Analogicky příkladu A2 se zmýdelní 1,3 g methylesteru kyseliny 2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l'-(4'-oxacyklohexan)-4-karboxylové ve směsi 50 ml methanolu a 10 ml IN hydroxidu sodného. Získá se 1 g titulní sloučeniny z t.t. 194 až 196 °C.
E3: Methyiester kyseliny 2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-T-(4'-oxacyklohexan)4-karboxylové
3,6 g methylesteru kyseliny 4-methoxy-3-(4-methylentetrahydropyran-3-yloxy)benzoové se rozpustí v 50 ml chinolinu a míchá se 1 h při 190 až 200 °C. Po ochlazení se nalije do vody, pH se upraví na hodnotu 3 2N kyselinou chlorovodíkovou a 3X se extrahuje ethylacetátem. Po sušení nad síranem sodným se odpaří ve vakuu do sucha a zbytek (2,9 g) se rozpustí ve 150 ml n-hexanu. Roztok se smísí se 2,9 g Amberlystu 15 a 4 h se silně míchá při 60 °C. Pak se filtruje, filtrát se odpaří ve vakuu a olejovitý zbytek se chromatografuje přes sloupec silikagelu s ethylacetátem/petroletherem 4:6. Chromatograficky čisté frakce se spojí, odpaří a suší ve vysokém vakuu. Získá se 1,3 g titulní sloučeniny jako světležlutého oleje.
E4: Methyiester kyseliny 4-methoxy-3-(4-methylen-tetrahydropyran-3-yloxy)benzoové
18,2 g methyl-trifenylfosfoniumbromidu se pod atmosférou dusíku suspenduje ve 200 ml dimethoxyethanu a pak se po částech přidává 1,5 g hydridu sodného (80% v parafínu). Míchá se 3 h při TM a pak se během 30 minut přikape roztok 13 g methylesteru kyseliny 4-methoxy-3(4-oxotetrahydropyran-3-yloxy)benzoové. Míchá se přes noc, pak se nalije do vody a 3x se extrahuje ethylacetátem. Po sušení nad síranem sodným se odpaří ve vakuu a zbytek se chromatografuje přes sloupec silikagelu s ethylacetátem/petroletherem 4:6. Chromatograficky čisté frakce se spojí, odpaří a suší ve vysokém vakuu. Získá se 3,6 g titulní sloučeniny jako světležlutého oleje.
E5: Methyiester kyseliny 4-methoxy-3-(4-oxotetrahydropyran-3-yloxy)-benzoové
Analogicky přikladu 5 se získá ze 36,4 g methylesteru kyseliny 3-hydroxy-4-methoxybenzoové, 50 g uhličitanu draselného a 27 g 3-chlortetrahydropyran-4-onu ve 200 ml DMF 11 g titulní sloučeniny jako světležlutého oleje.
-24CZ 291758 B6
Fl: Chlorid kyseliny 2,2-diethyl-2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-4-karboxylové
Analogicky příkladu Al se nechá reagovat 1,2 g kyseliny 2,2-diethyl-2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-4-karboxylové ve směsi 10 ml toluenu a 2 ml thionylchloridu.
F2: Kyselina 2,2-diethyl-2,3-dihydro-7-merthoxybenzofuran—l-karboxylová
1,5 g methylesteru kyseliny 2,2-diethyl-2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-4-karboxylové se zmýdelní ve směsi ze 20 ml ethanolu a 5 ml hydroxidu sodného analogicky přikladu A2 a zpracuje se. Získá se 1,2 g titulní sloučeniny o t.t. 152 až 154 °C.
F3: Methylester kyseliny 2,2-diethyl-2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-4-karboxylové lOg směsi methyltrifenylfosfoniumbromid-amid sodný (FLUKA 69500) se vloží při asi 10 °C pod ochranným plynem (dusík) do 100 ml abs. THF, ohřeje se na TM a asi 30 min se míchá. Potom se přikape roztok 5,3 g methylesteru kyseliny 4-methoxy-3-(l-methyl-2-oxobutoxy)benzoové. Míchá se 1 h při TM, potom se nalije do vody a 3x se extrahuje asi 50 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se suší nad síranem sodným, odpaří a olejovitý zbytek se suší ve vysoké, vakuu. Získaný olej (3,8 g) se míchá 1 h při 190 až 200 °C, ochladí se a rozpustí ve 100 ml toluenu. Roztok se smísí s 5 g Amberlystu 15 a přes noc se silně míchá při 80 °C. Pak se odfiltruje, odpaří se a zbytek se chromatografuje přes sloupec silikagelu s ethylacetátem/petroletherem 4:6. Chromatograficky čisté frakce se spojí, odpaří a zbytek se suší ve vysoké, vakuu. Získá se titulní sloučenina jako světležlutý olej.
F4: Methylester kyseliny 4-methoxy-3-(l-methyl-2-oxobutoxy)benzoové
Analogicky příkladu B6 se získá ze 48,5 g methylesteru kyseliny 3-hydroxy-4-methoxybenzoové, 83 g uhličitanu draselného a 43,9 g 2-brom-pentan-3-onu ve 200 ml DMF 68 g titulní sloučeniny s t.t. 63 až 65 °C (rozmíchání s petroletherem).
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny podle vynálezu vykazují cenné farmakologické vlastnosti, které je činí hospodářsky využitelnými. Jako inhibitory cyklického nukleotidu fosfodiesterázy (PDE) (a sice typu IV) jsou vhodné jednak jako bronchiální terapeutika (k léčení obstrukcí dýchacích cest na základě jejich dilatačního, ale také na základě jejich působení na frekvenci dýchání popř. zvyšování tahu dýchání), jednak ale především pro léčení chorob, zejména zánětlivého charakteru, např. dýchacích cest (profylaxe astma), kůže, střeva, oči a kloubů, které jsou způsobeny mediátory jako je histamin, PAF (faktor, aktivující destičky), produkty kyseliny arachidonové jako jsou leukotrieny a prostaglandiny, cytokiny, interleukin IL—1 až IL—12, alfa-, beta- a gaa-interferon, faktor tumorové nekrózy (TNF) nebo kyslíkové radikály a proteázy. Přitom vykazují sloučeniny podle předloženého vynálezu nízkou toxicitu, dobrou enterální resorpci (vysokou biovyužitelnost), vysokou terapeutickou šíři a v podstatě postrádají vedlejší účinky.
Na základě svých PDE-potlačujících vlastností mohou sloučeniny podle vynálezu být použity v humánní a veterinární medicíně jako terapeutika, přičemž mohou například být využity k léčení a profylaxi následujících chorob: akutní a chronická (zejména zánětlivá a alergií vyvolaná) onemocnění dýchacích cest různého původu (bronchitida, alergická bronchitida, astma bronchiale); dermatóz (především protiferativního zánětlivého a alergického typu) jako například psoriasis (vulgaris), toxického a alergického kontaktního ekzému, atopického ekzému, soborrhoického ekzému, Lichen eiythematodes, folikulámích a plošných pyodermií, endogenní
-25CZ 291758 B6 aexogenní akné, Akné rosacea jakož i jiných proliferativních, zánětlivých a alergických onemocnění kůže; chorob které jsou založeny na nadměrně vysokém uvolňování TNF a leukotrienů jako jsou např. choroby z forem oběhové artritidy (revmatoidní artritida, revmatoidní spondylitis, osteoartritida a jiné artritické stavy), chorob imunitního systému (AIDS), stavů, objevujících se při šoku (septický šok, endotoxinový šok, gram-megetivní sepse, toxický šokový syndrom a ards (adukt respirátory distress syndrom)) jakož i generálizováných zánětů v oblasti žaludek-střevo (Crohnova choroba a colitis ulcerosa) onemocnění, která jsou založena na alergických a/nebo chronických, imunologických chybných reakcích v oblasti horních dýchacích cest (prostor hltanu, nos) a ohraničených oblastech (vedlejší nosní dutiny, oči), jako je například alergická rhinitis/sinusitis, chronická rhinitis/sinusitis, alergická konjuktivitida jakož i nosní polypy; ale také onemocnění srdce, která mohou být léčena látkami, potlačujícími PDE, jako je například srdeční insuficience; nebo onemocnění, která mohou být léčena na základě tkáňově relaxačního působení látek, potlačujících PDE, jako jsou například koliky ledvin a močovodu v souvislosti s ledvinovými kameny; nebo také onemocnění CNS jako jsou například deprese nebo arteriosklerotická demence.
Další podstatou vynálezu je způsob léčení savců včetně lidí, kteří jsou postiženi některou z výše uvedených chorob. Způsob se vyznačuje tím, že se nemocnému savci podá terapeuticky účinné a farmakologicky přijatelné množství jedné nebo více sloučenin podle vynálezu.
Další podstatou vynálezu jsou sloučeniny podle vynálezu pro použití při léčení a/nebo profylaxi uvedených chorob.
Rovněž tak se vynález týká použití sloučenin podle vynálezu pro výrobu léčiv, která mohou být použita pro léčení a/nebo profylaxi uvedených chorob.
Dále tvoří podstatu vynálezu léčiva pro léčení a/nebo profylaxi uvedených chorob, která obsahují jednu nebo více sloučenin podle vynálezu.
Léčiva se vyrábějí o sobě známými, pro odborníka v oboru zřejmými způsoby. Jako léčivo se sloučeniny podle vynálezu (= účinné látky) používají buď jako takové, nebo výhodně v kombinaci se vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami např. ve formě tablet, dražé, kapslí, čípků, náplastí, emulzí, suspenzí, gelů nebo roztoků, přičemž obsah účinné látky činí mezi 0,1 až 95%.
Jaké pomocné látky jsou pro požadovanou lékovou formulaci vhodné je zřejmé pro odborníka na základě jeho odborných znalostí. Vedle rozpouštědel, gelotvomých látek, masťových základů a dalších nosičů účinných látek se používají například antioxidanty, dispergační činidla, emulgátoiy, konzervační činidla, činidla, usnadňující rozpouštění nebo promotory permeace.
Pro léčení onemocnění respiračního traktu se sloučeniny podle vynálezu výhodně také aplikují inhalačně. Pro tento účel se podávají buď přímo jako prášek (výhodně v mikronizované formě) nebo jako mlhy roztoků nebo suspenzí, ve kterých jsou obsaženy. Pokud se jedná o přípravky a formy podání, jsou tyto například popsány v provedeních evropského patentu EP 163 965.
Pro léčení dermatóz se používají sloučeniny podle vynálezu zejména ve formě takových léčiv, která jsou vhodná pro topickou aplikaci. Pro výrobu léčiva se sloučeniny podle vynálezu (= účinné látky) výhodně smísí se vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami a dále se zpracují do vhodné lékové formulace. Jako vhodné lékové formulace je možno například uvést pudry, emulze, suspenze, spreje, oleje, masti, tukové krémy, pasty, gely nebo roztoky.
Léčiva podle vynálezu mohou být vyrobena o sobě známými způsoby. Dávkování účinné látky se provádí v rozsahu obvyklém pro PDE-potlačující látky. Získají se tak toxické aplikační formy (jako např. masti) pro léčení dermatóz s obsahem účinné látky v koncentraci například 0,1 až
-26CZ 291758 B6
99%. Dávka pro inhalační aplikaci činí obvykle mezi 0,01 až 0,5 mg/kg. Běžná dávka při systémové terapii činí mezi 0,05 až 2 mg/kg na den.
Biologické výzkumy
Při výzkumu PDE IV- potlačení v celulámí rovině má zvláštní význam aktivace zánětlivých buněk. Jako příklad je možno uvést FMLP (N-formyl-methionyl-leucyl-fenylalanin indukovaná superoxid-produkce neutrofilních granulocytů, která může být měřena jako luminol-zesílená chemoluminiscence (Mc Phail LC, Strum SL, leone PA a Sozzani S., The neutrophil respirátory burst mechanism, v „imunology Series“57: 47-76, 1992; vyd. Coffey RG (Marcel Decker, lne., New York-Basel-Hong Kong).
Substance, která potlačují chemoleminiscence jakož i cytokinovou sekreci asekreci zánět zvyšujících mediátorů na zánětlivých buňkách, zejména neutrofilních a eosinofilních granulocytech, jsou ty, které potlačují PDE IV. Tento izoenzym rodiny fosfodiesterů je zejména zastoupen v granulocytech. Toto potlačení vede ke zvýšení intracelulámí cyklické AMP-koncentrace a tím k potlačení buněčné aktivace. PDE IV-potlačení substancemi podle \y nálezu je také centrálním indikátorem pro útlum zánětlivých procesů. (Giembycz MA, Could izoenzyme-selektive phoshodiestereasa inhibitors render bronchodilatory therapy redundant inthe treatment of bronchial asthma?. Biochem Pharmacol 43: 2041-2051, 1992; Torphy TJ a spol., Phosphodiesterasa inhibitors nes opportunities for treatment of asthma. Thorax 46: 512-523, 1991; Schudt C. a spol., Zardaverine: a cyclic AMP PDE ΠΙ/TV inhibitor. V „New Drugs for astma Therapy“, 379-402, Birkháuser Verlag Basel 1991; Schudt C. a spol., Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Caj. Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991; Nielson CP a spol, Effects of selective phosphodiesterase inhibitors on polymorphonuclear leukocyte respirátory burst. J. Allergy Clin Immunol 86: 801-808, 1990; Schade a spol., The specific type III ane IV phosphodiesterase inhibitor zardavirine supresses formation of tumor necrosis factor by macrophages. European Joumal of Pharmacology 230: 9-14, 1993).
1. Potlačení PDE IV-aktivity
Metodika
Test aktivity byl proveden podle metody Bauera a Schwabe-a, která byla upravena pro mikrotitrační destičky (Naunyn-Schmiedeberg Arch. Pharmacol. 311, 1993—198, 1980). Přitom se v prvním stupni provádí PDE-reakce. Ve druhém stupni se vzniklý 5'-nukleotid 5'-nukleotidázou hadího jednu z Oppiophagus hannah (King Cobra) štěpí na nenabitý nukleosod. Ve třetím stupni se nukleosid oddělí na iontovýměnných sloupcích od zbylého nabitého substrátu. Sloupce se eluují se 2 ml 30 mM mravenčanu amonného (pH 6,0) přímo do minilahviček, do kterých se ještě přidávají 2 ml scintilátorové kapaliny pro počítání.
V následující tabulce A jsou uvedeny hodnoty potlačení získané pro sloučeniny podle vynálezu. Čísla sloučenin odpovídají číslům v příkladech.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Dihydrobenzofurany obecného vzorce I kde
    R1 znamená l-6C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy 3-7C-cykloalkylmethoxy, benzyloxy nebo plně nebo částečně fluorem substituovaný l-4C-alkoxy,
    R2 znamená l-4C-alkyl a
    R3 znamená vodík nebo l-4C-alkyl nebo
    R2 a R3 společně za zahrnutí obou atomů uhlíku, na které jsou navázány, tvoří 5-, 6- nebo
    7-členný, popřípadě atomem kyslíku přerušený uhlovodíkový kruh,
    R4 znamená fenyl, pyridyl, R41, R42 a R43 substituovaný fenyl nebo R44, R45, R46 a R47 substituovaný pyridyl, kde
    R41 znamená hydroxy, halogen, kyano, karboxyl, trifluormethyl, l-4C-alkyl, l-4C-alkoxy, l-4C-alkoxykarbonyl, l-4C-a!kylkarbonyl, l-4C-alkylkarbonyloxy, amino, mono- nebo di-l-4C-alkylamino nebo l-4C-alkylkarbonylamino,
    R42 znamená vodík, hydroxy, halogen, amino, trifluormethyl, l-4C-alkyl, nebo l-4C-alkoxy,
    R43 znamená vodík, halogen, l-4C-alkyl nebo l-4C-alkoxy,
    R44 znamená hydroxy, halogen, kyano, karboxyl, l-4C-alkyl, l-4C-alkoxy, 1^4C-alkoxykarbonyl nebo amino,
    R45 znamená vodík, halogen, amino nebo l-4C-alkyl,
    R46 znamená vodík nebo halogen a
    R47 znamená vodík nebo halogen,
    -30CZ 291758 B6 soli těchto sloučenin jakož i N-oxidy pyridinu a jejich soli.
  2. 2. Dihydrobenzofurany podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
    R1 znamená l-4C-alkoxy, 3-5C-cykloalkoxv, 3-5C-cykloalkylmethoxy, benzyloxy nebo plně nebo částečně fluorem substituovaný l-4C-alkoxy,
    R2 znamená 1-4C-alkyl a
    R3 znamená vodík nebo l-4C-alkyl nebo
    R2 a R3 společně za zahrnutí obou atomů uhlíku, na které jsou navázány, tvoří cyklopentanový, cyklohexanový, tetrahydrofuranový nebo tetrahydropyranový kruh,
    R4 znamená fenyl, pyridyl, R41, R42 a R43 substituovaný fenyl nebo R44, R45, R46 a R47 substituovaný pyridyl, kde
    R41 znamená halogen, kyano, karboxyl, l-4C-alkyl, 1—IC-alkoxy, 1—4C-alkoxykarbonyl,
    R42 znamená vodík, halogen, l-4C-alkyl, nebo l-4C-alkoxy.
    R43 znamená vodík, halogen, 1—4C—alkyl nebo l-4C-alkoxy,
    R44 znamená halogen, l-4C-alkyl
    R45 znamená vodík nebo halogen,
    R46 znamená vodík nebo halogen a
    R47 znamená vodík nebo halogen, soli těchto sloučenin jakož i N-oxidy pyridinu a jejich soli.
  3. 3. Dihydrobenzofurany podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
    R1 znamená l-4C-alkoxy, 3-5C-cykloalkoxy, 3-5C-cykloalkylmethoxy nebo plně nebo částečně fluorem substituovaný l-4C-alkoxy,
    R2 znamená l-4C-alkyl a
    R3 znamená vodík nebo l-4C-alkyl nebo
    R2 a R3 společně za zahrnutí obou atomů uhlíku, na které jsou navázány, tvoří cyklopentanový, cyklohexanový, tetrahydrofuranový nebo tetrahydropyranový kruh,
    R4 znamená 2-bromfenyl, 2,6-dichlor-4-ethoxykarbonylfenyl, 2,6-dimethoxyfenyl, 4-kyano2-fluorfenyl, 2,4,6-trifluorfenyl, 2-chlor-6-methylfenyl, 2,6-dimethylfenyl, 2-chlor-6-fluorfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 3,5-dichlorpyrid-4-yl, 3-methylpyrid-2-yl, 2-chlorpyrid—3—yl, 3,5-dibrompyrid-2-yI, 3,5-difluorpyrid-4-yl, 2-chlorfenyl, 2,3,5,6-tetrafluorpyrid4-yl, 3-chlor-2,5,6-trifluorpyrid-4-yl, 3,5-dichlor-2,6-difluorpyrid-4-yl nebo 2,6-dÍchlorpyrid—3—yl, soli těchto sloučeniny jakož i N-oxidy pyridinu a jejich soli.
    -31 CZ 291758 B6
  4. 4. Dihydrobenzofurany podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
    R1 znamená methoxy, ethoxy, cykiopropylmethoxy, difluormethoxy, trifluormethoxy nebo 2,2,2-trifluorethoxy,
    R2 znamená methyl nebo ethyl a
    R3 znamená vodík nebo methyl nebo
    R2 a R3 společně za zahrnutí obou atomů uhlíku, na které jsou navázány, tvoří cyklopentanový, cyklohexanový, tetrahydrofurano\ý nebo tetrahydropyranový kruh,
    R4 znamená 2-bromfenyl, 2,6-dichlor-4-ethoxykarbonylfenyl, 2,6-dimethoxyfenyl, 4-kyano2-fluorfenyl, 2,4,6-trifluorfenyl, 2-chlor-6-methylfenyí, 2,6-dimethylfenyl, 2-chlor-6-fluorfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2,6-dichlorfenyl. 3,5-dichlorpyrid-4—yl, 3-methylpyrid-2-yl, 2-chlorpyrid-3-yl, 3,5-dibrompyrid-2-yl, 3,5-difluorpyrid-4-yl, 2-chlorfenyl, 2,3,5,6-tetrafluorpyrid4-yl, 3-chlor-2,5,6-trifluorpyrid-4-yl, 3,5-dichlor-2,6-difluorpyrid-4-yl nebo 2,6-dichlorpyrid-3-yl, soli těchto sloučenin jako i N-oxidy pyridinu a jejich soli.
  5. 5. Dihydrobenzofurany podle nároku 1, obecného vzorce I, kde
    R1 znamená methoxy, ethoxy, cykiopropylmethoxy, difluormethoxy, trifluormethoxy nebo 2,2,2-trifluorethoxy,
    R2 znamená methyl nebo ethyl a
    R3 znamená vodík nebo methyl nebo
    R2 a R3 společně za zahrnutí obou atomů uhlíku, na které jsou navázány, tvoří cyklopentanový, cyklohexanový, tetrahydrofuranový nebo tetrahydropyranový kruh,
    R4 znamená 3,5-dichlorpyrid-4-yl, 2,6-dichlorfenyl nebo 2,6-difluorfenyl, soli těchto sloučenin jakož i N-oxidy a jejich soli.
  6. 6. Způsob výroby dihydrobenzofuranů obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich solí, jakož iN-oxidů pyridinu a jejich solí, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce II
    -32CZ 291758 B6 kde Rl, R2 a R3 mají významy uvedené v nároku 1 a X znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, nechají reagovat s aminy obecného vzorce R4-NH2 a popřípadě se získané dihydrobenzofurany vzorce I převedou na své soli a/nebo se získané pyridiny převedou na své oxidy a popřípadě pak se soli, nebo se popřípadě pak získané soli dihydrobenzofuranů vzorce I převedou na volné sloučeniny.
    6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden dihydrobenzofuran podle nároku 1 společně s běžnými farmaceutickými pomocnými a/nebo nosičovými látkami.
  7. 7. Dihydrobenzofurany podle nároku 1 pro použití při léčení chorob.
  8. 8. Použití dihydrobenzofuranů podle nároku 1 pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení chorob dýchacích cest.
  9. 9. Použití dihydrobenzofuranů podle nároku 1 pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení dermatóz.
CZ1997188A 1994-07-22 1995-07-19 Dihydrobenzofurany, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek CZ291758B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH232394 1994-07-22
PCT/EP1995/002841 WO1996003399A1 (de) 1994-07-22 1995-07-19 Dihydrobenzofurane

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ18897A3 CZ18897A3 (en) 1997-09-17
CZ291758B6 true CZ291758B6 (cs) 2003-05-14

Family

ID=4231132

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1997188A CZ291758B6 (cs) 1994-07-22 1995-07-19 Dihydrobenzofurany, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6121274A (cs)
EP (1) EP0772610B9 (cs)
JP (1) JP4146894B2 (cs)
KR (1) KR100381584B1 (cs)
CN (1) CN1068879C (cs)
AT (1) ATE196765T1 (cs)
AU (1) AU702346B2 (cs)
CZ (1) CZ291758B6 (cs)
DE (1) DE59508773D1 (cs)
DK (1) DK0772610T3 (cs)
ES (1) ES2152414T3 (cs)
FI (1) FI970246A0 (cs)
GR (1) GR3034991T3 (cs)
HU (1) HU221504B (cs)
MX (1) MX9700557A (cs)
NO (1) NO311221B1 (cs)
NZ (1) NZ290420A (cs)
PL (1) PL185683B1 (cs)
PT (1) PT772610E (cs)
RU (1) RU2138498C1 (cs)
SK (1) SK281857B6 (cs)
WO (1) WO1996003399A1 (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ299304B6 (cs) * 1997-12-15 2008-06-11 Altana Pharma Ag Dihydrobenzofuranové deriváty, jejich farmaceutické použití a farmaceutické prostredky s jejich obsahem

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0771794B1 (en) * 1995-05-19 2006-05-03 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Oxygen-containing heterocyclic compounds
US6514996B2 (en) 1995-05-19 2003-02-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derivatives of benzofuran or benzodioxole
JP2000501411A (ja) * 1995-12-05 2000-02-08 ダーウィン・ディスカバリー・リミテッド ベンゾフランカルボキサミドおよびスルホンアミド
ATE228131T1 (de) * 1996-05-15 2002-12-15 Altana Pharma Ag Imidazopyridine
IL126558A (en) * 1996-05-20 2002-07-25 Darwin Discovery Ltd Benzofuran carboxamides and pharmaceutical compositions containing them
DE19628622A1 (de) * 1996-07-16 1998-01-22 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue 5-substituierte [2H] Chromene
DE19628621A1 (de) * 1996-07-16 1998-01-22 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue 4-substituierte Benzofurane
EP0923568B9 (en) * 1996-08-19 2003-08-13 ALTANA Pharma AG Novel benzofuran-4-carboxamides
JP2001504462A (ja) * 1996-11-12 2001-04-03 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング ホスホジエステラーゼ阻害剤としての（２，３―ジヒドロベンゾフラニル）―チアゾール
ATE233252T1 (de) * 1996-11-20 2003-03-15 Altana Pharma Ag Substituierte dihydrobenzofurane als pde- hemmstoffe
GB2333041A (en) * 1998-01-13 1999-07-14 Johnson & Johnson Medical Ltd Wound Composition
EP1075476B1 (de) * 1998-05-05 2003-06-04 ALTANA Pharma AG Benzimidazole und oxazole
ATE245642T1 (de) 1998-06-10 2003-08-15 Altana Pharma Ag Benzamide mit tetrahydrofuranyloxy-substituenten als inhibitoren der phosphodiesterase 4
CA2381802C (en) 1999-08-21 2010-12-07 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Synergistic combination of roflumilast and salmeterol
GB0003257D0 (en) 2000-02-11 2000-04-05 Darwin Discovery Ltd Heterocyclic compounds and their therapeutic use
CA2480054A1 (en) * 2002-03-29 2003-10-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pharmaceutical composition for preventing or treating respiratory disease
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
EP1944024A1 (en) * 2005-11-04 2008-07-16 Nippon Soda Co., Ltd. O-substituted aniline derivative and antioxidant drug
US7842713B2 (en) * 2006-04-20 2010-11-30 Pfizer Inc Fused phenyl amido heterocyclic compounds
CN101657441B (zh) 2007-05-16 2013-09-11 塔科达有限责任公司 作为pde4抑制剂的吡唑啉酮衍生物
EP2170930B3 (en) 2007-06-04 2013-10-02 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
NZ591366A (en) 2008-09-11 2012-05-25 Pfizer Heteroaryls amide derivatives and their use as glucokinase activators
SI2406253T1 (sl) 2009-03-11 2013-09-30 Pfizer Inc. Derivati benzofuranila, uporabljeni kot inhibitorji glukokinaze
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
DK2681236T3 (en) 2011-03-01 2018-04-16 Synergy Pharmaceuticals Inc PROCEDURE FOR MANUFACTURING GUANYLATE CYCLASE-C-AGONISTS
JP6122871B2 (ja) * 2012-01-12 2017-04-26 ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッドＪｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 多環式化合物誘導体、それらの製造方法および医薬用途
EP2958577A2 (en) 2013-02-25 2015-12-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Guanylate cyclase receptor agonists for use in colonic cleansing
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP3004138B1 (en) 2013-06-05 2024-03-13 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
AU2014305843B2 (en) 2013-08-09 2019-08-29 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
TWI828952B (zh) 2015-06-05 2024-01-11 美商艾佛艾姆希公司 作為除草劑之嘧啶氧基苯衍生物
US20200368223A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Methods for inhibiting phosphate transport

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE71647B1 (en) * 1991-01-28 1997-02-26 Rhone Poulenc Rorer Ltd Benzamide derivatives
GB9212693D0 (en) * 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
EP0607373B1 (en) * 1992-06-15 1997-03-19 Celltech Therapeutics Limited Trisubstituted phenyl derivatives as selective phosphodiesterase iv inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ299304B6 (cs) * 1997-12-15 2008-06-11 Altana Pharma Ag Dihydrobenzofuranové deriváty, jejich farmaceutické použití a farmaceutické prostredky s jejich obsahem

Also Published As

Publication number Publication date
WO1996003399A1 (de) 1996-02-08
PL318297A1 (en) 1997-06-09
EP0772610B1 (de) 2000-10-04
GR3034991T3 (en) 2001-03-30
NO970092D0 (no) 1997-01-09
NZ290420A (en) 1999-01-28
FI970246A (fi) 1997-01-21
HU9700022D0 (en) 1997-02-28
EP0772610A1 (de) 1997-05-14
US6121274A (en) 2000-09-19
CN1159804A (zh) 1997-09-17
DE59508773D1 (de) 2000-11-09
HU221504B (en) 2002-10-28
EP0772610B9 (de) 2001-07-25
SK297A3 (en) 1997-08-06
HUT77925A (hu) 1998-11-30
JPH10503484A (ja) 1998-03-31
ES2152414T3 (es) 2001-02-01
AU3115395A (en) 1996-02-22
JP4146894B2 (ja) 2008-09-10
AU702346B2 (en) 1999-02-18
MX9700557A (es) 1997-12-31
FI970246A0 (fi) 1997-01-21
NO311221B1 (no) 2001-10-29
NO970092L (no) 1997-01-09
RU2138498C1 (ru) 1999-09-27
PT772610E (pt) 2001-03-30
KR100381584B1 (ko) 2003-08-21
SK281857B6 (sk) 2001-08-06
PL185683B1 (pl) 2003-07-31
DK0772610T3 (da) 2001-01-29
CN1068879C (zh) 2001-07-25
ATE196765T1 (de) 2000-10-15
CZ18897A3 (en) 1997-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ291758B6 (cs) Dihydrobenzofurany, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek
JP3093271B2 (ja) フルオルアルコキシ置換のベンズアミド及び環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ阻害剤としてのその使用
EP0923568B9 (en) Novel benzofuran-4-carboxamides
US6080782A (en) Cyclohexyl dihydrobenzofuranes
JP2000507256A (ja) 新規の６位置換フェナントリジン
JPH11505236A (ja) フェニルジヒドロベンゾフラン
KR20030031907A (ko) β-2-아드레날린 수용체 작동물질로서 뿐만 아니라ＰＤＥ4-억제제로서 효과적인 화합물
WO2004002484A1 (ja) ホスホジエステラーゼ阻害剤
CA2195663C (en) Dihydrobenzofuranes

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100719