CZ291189B6 - Indanové a indenové deriváty jako antagonisty receptorů endothelinu, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a pouľití - Google Patents

Indanové a indenové deriváty jako antagonisty receptorů endothelinu, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a pouľití Download PDF

Info

Publication number
CZ291189B6
CZ291189B6 CZ19952835A CZ283595A CZ291189B6 CZ 291189 B6 CZ291189 B6 CZ 291189B6 CZ 19952835 A CZ19952835 A CZ 19952835A CZ 283595 A CZ283595 A CZ 283595A CZ 291189 B6 CZ291189 B6 CZ 291189B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
carbon atoms
hydrogen
yloxy
Prior art date
Application number
CZ19952835A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ283595A3 (en
Inventor
Russell Donovan Cousins
John Duncan Elliott
Maria Amparo Lago
Jack Dale Leber
Catherine Elizabeth Peishoff
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of CZ283595A3 publication Critical patent/CZ283595A3/cs
Publication of CZ291189B6 publication Critical patent/CZ291189B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/34—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C07F9/65517—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Slou eniny obecn ho vzorce I, ve kter m maj Z.sub.1.n., Z.sub.2.n., Z.sub.3.n., R.sub.1.n., R.sub.2.n., R.sub.10.n., P.sub.1.n., P.sub.2.n. a X °adu specifick²ch v²znam uveden²ch v popisn sti, kter p°edstavuj antagonisty receptor endothelinu a lze je vyu t pro l bu hypertenze, ren ln ho selh n a cerebrovaskul rn ch onemocn n . Do rozsahu rovn n le farmaceutick² prost°edek obsahuj c tyto · inn l tky a zp sob p° pravy t chto nov²ch indanov²ch a indenov²ch deriv t .\

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových indanových a indenových derivátů, které jsou účinnými antagonisty endothelinu, způsobu přípravy těchto nových sloučenin, farmaceutických prostředků obsahujících tyto účinné látky a použití uvedených derivátů jako antagonistů receptorů endothelinu.
Dosavadní stav techniky
Edothelin (ET) představuje vysoce účinný vazokonstriktorový peptid, který' je produkován a uvolňován vaskulámím endotelem. Tento endothelin existuje ve třech izoformách, ET-1, ET-2 a ET-3. Pokud nebude v dalším uvedeno výslovně jinak, potom se tímto termínem ,.endothelin“ míní libovolná výše uvedená forma endothelinu nebo všechny tyto isoformy. Endothelin má značný vliv na kardiovaskuolámí systém a zejména na koronární, renální a recebrální cirkulaci. Zvýšené hladiny endothelinu nebo abnormální uvolňování tohoto endothelinu je spojeno s kontrakcí hladkého svalstva, což souvisí s patogenezí kardiovaskulární, cerebrovaskulámí, respiratomí a renální patofyziologie. Zvýšené hladiny endothelinu byly zjištěny v plazmě pacientů s esenciální hypertenzí, u pacientů s akutním infarktem myokardu, u pacientů trpících subarachnoidální hemoragií, atherosklerózou a u pacientů postižených uremií podrobujících se dialýze.
In vivo projevuje endothelin značný účinek na krevní tlak a na minutový objem srdeční. Intravenózní injekce ET (v množství 0,1 až 0,3 nmol/kg) ve formě bolusu u krys způsobuje krátkodobý a na dávce závislý depresorový účinek (který trvá po dobu 0,5 minuty až 2 minut), po kterém následuje trvalý, na dávce závislý vzrůst arteriálního tlaku krve, který může zůstávat na této zvýšené hladině po dobu 2 až 3 hodin po podání dávky. Dávky nad 3 nmol/kg se u krys ukázaly být mnohdy jako osudné.
Zdá se, že endothelin vykazuje přednostně účinek na renální cévní řečiště. Tato látka způsobuje značný a dlouhotrvající pokles renálního průtoku krve, který je doprovázen významným poklesem pokud se týče gFR, močového objemu, močového sodíku a exkrece draslíku. Endothelin projevuje trvalý antinatriuretický účinek, navzdory významnému zvýšení hladiny síňového natriuretického peptidu. Endothelin rovněž stimuluje aktivitu reninu v plazmě. Tato zjištění naznačují, že ET se zúčastňuje regulace renální funkce a podílí se na řadě různých renálních poruch, včetně akutního selhání ledvin, cyklosporinové nefrotoxicitě, renálního selhání vyvoleného použitím radiokontrastních látek a chronického selhání ledvin.
Dosavadní studie provádění in vivo ukázaly, že vaskulatura mozku je vysoce senzitivní jak na vazodilatační, tak vazokonstrikční účinek endothelinu. Tímto způsobem se ET může stát důležitým mediátorem cerebrálního vazospazmu, který často souvisí se subarachnoidální hemoragií, a mnohdy má fatální důsledky v tomto směru.
ET rovněž projevuje přímé účinky na centrální nervový systém, jako je například těžká apnoe a ischemické léze, což naznačuje, že ET mnohdy přispívá ke vzniku mozkových infarktů a smrti neuronů.
ET se rovněž podílí na myokardiální ischemii (viz Nichols a kol., Br. J. Pharm. 99 : 597 - 60J, 1989, a Clozel a Clozel, Circ. Res., 65 : 1193 - 1200, 1989), dále na koronárním vazospazmu (Fukuda a kol. Eur. J. Pharm., 165 : 301 - 304, 1989 a Luscher, Circ., 83 : 701, 1991), dále se selhání činnosti srdce, proliferaci vaskulámích buněk hladkého svalstva (viz. Takagi, Biochem &Biophys. Res. Commun., 158:880-881, 1989, a Lerman a kol., New Eng. J. of Med., 325 :
-1 CZ 291189 B6
997-101, 1991). Zvýšené hladiny endothelinu byly zjištěny po koronární balónkové angioplastice (viz. Kadel a kol., No. 2491 Cir. 82 : 627, 1990).
Kromě toho je třeba uvést, že o endothelinu bylo zjištěno, že je účinným konstriktorem izolovaných tkání dýchacích cest savců, včetně průdušek lidí (viz. Uchida a kol., Eur, JofPharm. 154 : 227-228, 1988, LaGante, Clin. Exp. Allergy 20 : 343-348, 1990: a Springll a kol., Lancet, 337: 697- 701, 1991). Endothelin hraje rovněž roli při patogenezi intersticiální pulmonámí fíbrózy a s tím souvisící pulmonámí hypertenze, viz. glard a kol., Third International Conference on Endothelin, 1993, str. 34 a ARDS (Adult Respirátory Distress Syndrome), Sanai a kol., publikace viz výše, str. 112.
Podle dosavadního stavu techniky bylo rovněž zjištěno, že endothelin je zapojen do vyvolávání hemoragického a nekrotického poškození gastrické mukózy (viz. Whittle a kol., Br. J. Pharm. 95 : 1011-1013, 1988), Raynaudova jevu, viz. Cinniniello a kol., Lancet 337 : 114-115, 1991); Crohnovy nemoci a ulcerativní kolitidy, viz. Munch a kol., Lancet, Vol. 339, str. 381; dále migrény (viz. Edmeads, Headache, Feb. 1991, str. 127); sepse (viz. Weitzberg a kol., Circ. Shock 33: 222-227, 1991; Pittet a kol., Ann. Surg. 213 : 262-264, 1991),dále je zapojen do cyklosporinem vyvolaného selhání ledvin a hypertenze (viz. Eur. J. Pharmacol, 180: 191-192, 1990; Kidney Int., 37 : 1487-1491, 1990) a rovněž se podílí na endotoxinovém šoku a jiných nemocích vyvolaných endotoxinem (viz. Biochem. Biophys. Res. Commun., 161: 1220-1227,
1989, Acta Physiol. Scand., 137 : 317-318, 1989) a rovněž na zánětových onemocněních kůže (viz. Clin. Res., 41: 451 a 484, 1993).
Endothelin je rovněž zapojen do těhotenské preeklampsie, viz. Clark a kol., Am. J. Obstet. gynecol. březen 1992, str. 962-968; Kamor a kol., N. Eng. J. of Med., listopad 22,
1990, str. 1486-1487; Dekker a kol., Eur. J. Obr a gyn. and Rep. Bio, 40 (1991;) 215-220; Shiff a kol., Am. J. Ostet. gynecol., únor 1992, str.624-628; dále jeho činnost souvisí s diabetes mellitus, viz. Takahashi a kol., Diabetologie (1990) 33 : 306-310; a s akutní vaskulámí resekcí, která následuje po transplantaci ledvin, viz. Watschinger a kol., Transplantation Vol. 52, No. 4, str. 743-746.
Endothelin stimuluje jak kostní resorpci, tak i anabolismus a může hrát hlavní roli při spojování a remodelaci kostí, viz Tatrai a kol. Endocrinology, Vol. 131, str. 603-607.
Rovněž je v publikacích podle dosavadního stavu techniky uváděno, že endothelin stimuluje transport spermatu v dutině děložní, viz. Casey a kol., J. Clin. Endo andMetabolism, Vol. 74, No. 1, str. 223-225, takže vzhledem k výše uvedenému mohou antagonisty endothelinu účinkovat jako vhodné antikoncepční látky pro muže. Dále endothelin moduluje ovariální/menstruační cyklus, Kenegsberg, J. of Clin. Endo. and Met., Vol. 74, No. 1, str. 12, přičemž může rovněž hrát roli při regulování cévního tonu penisu u mužů, viz. Lan a kol. Asia Pacific J. of Pharm., 1991, 6 : 287-292 a Tejada a kol., J. Amer. Physio.. Soc., 1991, H1078-H1085. Endothelin rovněž zprostředkovává účinnou kontrakci prostatického hladkého svalstva u lidí, viz. Langenstroer a kol., J. Urology, Vol. 149, str. 495-499.
Z výše uvedeného je patrné, že antagonisty receptorů endothelinu mohou poskytnout jedinečný přínos pokud se týče faktokoterapie hypertenze, renálního selhání, ischemie vyvolané renálním selháním, renálního selhání v důsledku sepse vyvolané endotoxinem, profylaxe a/nebo léčení renálního selhání vyvolaného radiokontrastními látkami, akutního a chronického selhání ledvin vyvolaného cyklosporinem, cerebrovaskulárního onemocnění, ischemie myokardu, angíny, selhání činnosti srdce, astma, atherosklerózy, Raynaudovy nemoci, vředů, sepse, migrény, glaukomu, edotoxinového šoku, edotoxinem vyvolaného mnohočetného selhání orgánu nebo diseminované intravaskulámí koagulace, cyklosporinem vyvolaného renálního selhání a dále fungování jako adjuvans při angiopastice prováděné s cílem zabránit vzniku restenózy, a dále využití při diabetes, těhotenské preeklampsii, remodelování kostí, transplantaci ledvin, jako antikoncepce pro muže, při neplodnosti a priapismu a benigní prostatické hypertrofii.
-2CZ 291189 B6
Podstata vynálezu
Podstatu uvedeného vynálezu tvoří indanové a indenové deriváty reprezentované dále uvedeným obecným vzorcem I a farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny, postup přípravy těchto sloučenin a dále použití těchto látek jako antagonistů receptorů endothelinu, které jsou vhodné pro léčení různých kardiovaskulárních a renálních onemocnění, četně hypertenze, akutního a chronického renálního selhání, cyklosporinem vyvolané nefrotoxicity, mrtvice, io cerebrovaskulámího vazospazmu, myokardiální ischemie, angíny, srdečního selhání, atherosklerózy a dále použití jako adjuvans při angioplastice prováděné s cílem zabránit vzniku restenózy, přičemž ovšem tímto není rozsah použitelnosti nijak omezen.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží způsob antagonizování endothelinových receptorů 15 u zvířat, včetně lidí, jehož podstata spočívá v podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I danému zvířeti potřebujícímu toto léčení.
Tyto sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsou reprezentovány obecným vzorcem I:
w, ve kterém znamená:
Ri skupinu -X(CH2)nAr nebo -X(CH2)nR8 nebo zbytek vzorce (c):
kde
R2 znamená atom vodíku, Ar, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo zbytek (c),
Pi znamená skupinu -X(CH2)nRg,
P2 znamená skupinu -X(CH2)nRs nebo skupinu -X-R9-Y,
R3 a R5 znamenají nezávisle atom vodíku, Rh, OH, alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlík S(O)qRn, N(R6)2, atom bromu, fluoru, jodu, chloru, skupinu CF3, NHCOR,, RhCO2R7, -X-R9-Y nebo -X(CH2)nR8, kde každá z methylenových skupin ve skupině -X(CH2)nRs může být 35 nesubstituována nebo substituována jednou nebo dvěma -(CH2)nAr skupinami,
-3CZ 291189 B6
R4 znamená atom vodíku, Rn, OH, alkoxyskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, S(O)qRn, N(Rů)2~ -X(Rh), atom bromu, fluoru, jodu nebo chloru, skupinu NHCORe, kde uvedená alkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku může být nesubstituovaná nebo substituovaná skupinou OH, methoxyskupinou nebo halogenem,
Ró je nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R7 nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 10 atomů uhlíku nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být nesubstituovaná nebo substituované jedním nebo více skupinami OH, N(R$)2, CO2R12, halogeny nebo X-alkylovými skupinami obsahujícími v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku nebo R7 může představovat skupinu (CH2)nAr,
Rs znamená atom vodíku, Rn, CO-,R7, CO->C(Rn>O(CO)XR7, PO3(R7)2, SO2NR7,Rn, NR7SO2Rn, CONR7SO2Rlb SO3R7, s’02R7, p‘(O)(OŘ7)R7, CN, -CO2(CH2)mC(0)N(R6)2, C(Rn)2N(R7)2, C(O)N(Ré)2, tetrazol nebo OR6,
R9 znamená skupinu (CH2)n, dvojvaznou alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, dvojvaznou alkenylovou skupinu obsahující 2 až 10 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, přičemž všechny tyto skupiny mohou být nesubstituovaná nebo substituované jednou nebo více skupinami OH, N(R«)2, COOH nebo halogeny, nebo R9 může znamenat >C=O nebo X-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku,
R10 znamená R3 nebo R4,
Rn znamená atom vodíku, Ar, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku nebo akinylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, přičemž všechny výše uvedené skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více skupinami OH, CH2OH, N(Ré)2, nebo halogeny,
R]2 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 7 atomů uhlíku,
X znamená skupinu (CH2)n, O, NR$ nebo S(O)q,
Y znamená CH3 nebo X(CH2)nAr,
Ar znamená zbytek vzoru (a) nebo (b),
dále naftylovou skupinu, indolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, oxazolidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu,
-4CZ 291189 B6 imidazolidinylovou skupinu, thiazolidinylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu nebo pyrimidylovou skupinu, přičemž všechny tyto výše uvedené skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více R3 nebo R4 skupinami,
A znamená C=O nebo [CfRJJm,
B znamená skupinu -CH2- nebo -O-,
Zj a Z2 nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu, obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, skupinu OH, alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, S(O)q-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, N(R.)2, atom bromu, fluoru, jodu nebo chloru, skupinu NHCOR^, -X-R9-Y, -X(CH2)nRs, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, kde uvedená alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku nebo alkinylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku mohou být případně substituovány skupinami COOH, OH, CO(CH2)nCH3, CO(CH2)nCH2H(R6)2 nebo halogenem, nebo Z] a Z2 společně mohou tvořit skupinu -O-A-O- na sousedních atomech uhlíku.
Z3 znamená Zi nebo -X-R9-Y, g je nula, jedna nebo dva, n je číslo od 0 do šesti, m je 1, 2 nebo 3, přičemž přerušovaná čára znamená případně přítomnou dvojnou vazbu, nebo se může jednat o farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin, s tou podmínkou, že:
R2 není vodík jestliže X je S(O)q, v případě, že případná dvojná vazba je přítomna, je přítomen pouze jeden substituent R10 a není přítomen P| a P2 neznamená NR^RgY, v případě, že je případná dvojná vazba přítomna a X-R2 je přítomen na tuto dvojnou vazbu, potom X není NR6, v případě, že případná dvojná vazba je přítomna a Ri je připojen přímo na dvojnou vazbu, potom R] není NR^Ar, v případě, že R3, R5, Zi, Z2 nebo Z3 znamenají skupinu X(CH)nRg a n není 0, potom X znamená kyslík nebo NR$ v případě, že Rg znamená OR^ nebo CO2H, v případě, že Rg je CO2C(Rn)2O(CO)XR7, potom X není S(O)C, sloučenina obecného vzorce I není:
(1 RS)-1,3-difenylinden-2-karboxylová kyselina,
-5CZ 291189 B6 (cis,cis)-l ,3-difenylindan-2-karboxylová kyselina, (1 RS)-3-[3-methyl-l-fenyl-( lH)-ind-2-en-l-yl]-propionová kyselina, nebo (1 RS)-2-[ 1,3-d i feny 1—(1 H)-ind-2-en-1 -yl)ethanová kysel ina,
1.3- difenyl-l-ethoxyinden-2-karboxylová kyselina,
1.2.3- trifenylinden,
1.3- difenylinden, l-(2,3-dimethyl-2-butenyl-l,3-difenylinden,
1.3- difenyl-2~methylinden,
1.3- difenyl-2-methylindan,
1.3- difenylindan,
5,6-dimethoxy-l ,3-dimethoxyinden,
1.3- bis(4,5-dimethoxy-2-hydroxyfenyl)-5,6-dimethoxyindan,
1.3- bis(3,4-dimethoxyfenyl)-5,6-diniethoxyindan,
1.3- difenyl-2-methoxyinden,
1.3- difenyl-2-ethoxyinden, a
5-fluor-2-methylinden-3-octová kyselina, a dále s tou podmínkou, že sloučeniny, ve kterých:
Ri znamená skupinu -X(CH2)nAr nebo -X(CH2)nRg nebo zbytek (c):
R2 znamená atom vodíku, Ar nebo zbytek (c),
Pi znamená skupinu -X(CH2)nR8,
P2 znamená skupinu -X(CH2)nRg nebo skupinu -X-Rg-Y,
R3 a R5 znamenají nezávisle atom vodíku, Rn, OH, alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, S(O)qRn, N(Ró)2, atom bromu, fluoru, jodu, chloru, skupinu CF3, NHCOR6, -X-Rg-Y nebo -X(CH2)nRg, kde methylové skupiny ve skupině -X(CH2)nRg mohou být nesubstituované nebo substituované jednou nebo více -(CH2)nAr skupinami,
-6CZ 291189 B6
R4 znamená atom vodíku, Rlb OH, alkoxyskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, S(O)qRn, N(R6)2, -X(Rii), atom bromu, fluoru, jodu nebo chloru nebo skupinu NHCORé, kde uvedená alkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku může být nesubstituovaná nebo substituovaná skupinou OH, methoxyskupinou nebo halogenem,
Ró znamená nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupinu (CH2)nAr,
R8 znamená atom vodíku, Rn, CO2H, PO3H2, P(O)(OH)R7 nebo tetrazolovou skupinu,
R9 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 10 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, přičemž všechny tyto skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jednou nebo více skupinami OH, N(R6)2, COOH, halogeny nebo Ra znamená X-alkylovou skupinu, kde alkylová část obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku
R10 znamená R3 nebo R4,
R11 znamená alkylenovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, přičemž všechny výše uvedené skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více skupinami OH, CH2OH, N(Rí)2, nebo halogeny,
X znamená skupinu (CH2)n, O, NR« nebo S(O)q,
Y znamená CH3 nebo X(CH2)nAr,
Ar znamená zbytek (a) nebo (b),
dále naftylovou skupinu, indolylovou skupinu, pyridylovou skupinu nebo thienylovou skupinu, oxazolidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, thiazolidinylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu nebo pyrimidylovou skupinu, přičemž všechny tyto výše uvedené skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více R3 nebo R4 skupinami,
A znamená C=O nebo [C(R6)2]m,
B znamená skupinu -CH2 nebo -O-,
Z·, a Z2 nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, skupinu OH, alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, S(O)q-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, N(Ré)2, atom bromu, fluoru, jodu nebo chloru, skupinu NHCOR^, -X(CH2)nR8, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, kde uvedená alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku nebo alkinylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku mohou být případně substituovány skupinami COOH, OH, CO(CH2)nCH3, CO(CH2)nCH2N(R<i)2 nebo halogenem, nebo Z] a Z2 společně mohou tvořit skupinu -O-A-O- na sousedních atomech uhlíku,
Z? znamená Zi nebo -X-R9-Y, g je nula, jedna nebo dva, n je číslo od 0 do šesti, m je 1.2 nebo 3, jsou vyloučeniny z rozsahu.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží farmaceuticky přijatelné komplexy solí.
Výše uvedenými termíny alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina a alkoxyskupina se míní skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Termínem „halogen“, který je použit v tomto textu, se míní jod, fluor, chlor nebo brom. Uvedené alkylové skupiny mohou být substituované jednou nebo více atomy halogenů, až se může jednat o perhalogenované skupiny.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu mohou obsahovat jeden nebo dva asymetrické atomy uhlíku, takže mohou existovat v racemické a opticky aktivní formě. Všechny tyto sloučeniny a diastereoizomemí látky náleží do rozsahu uvedeného vynálezu.
Do výhodného provedeni podle uvedeného vynálezu patří takové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená:
Ri skupinu -X(CH2)nAr, kde Ar je zbytek obecného vzorce (a) nebo (b), dále dihydrobenzylfuranylovou skupinu, benzodioxanylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu a alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 představuje zbytky (a), )b) alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, indolylovou skupinu nebo atom vodíku,
R; a R5 znamenají nezávisle atom vodíku, skupinu OH, alkoxyskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, halogen, -O-alkylfenylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku RhCO2R7, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu N(R$)2, NH(CO)CH3, -X(CH2)nR8, —XR9, pyridylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo S(O)q-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku,
Rj znamená atom vodíku, skupinu OH, alkoxyskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, halogen, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu N(Re)2, NH(CO)CH3 nebo S(O)q-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku,
Zi, Z2 a Z3 znamenají nezávisle skupinu XR9Y, benzylovou skupinu, atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, skupinu, -N(R6)2, S(0)q-alkylovou
-8CZ 291189 B6 skupinu obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, NHCOR6, X(CH2)nR8 nebo atom halogenu, nebo Zi a Z2 společně tvoří -O-A-O- na sousedních atomech uhlíku,
Pj a P2 jsou nezávisle atom vodíku, CO2H nebo tetrazolová skupina,
Ar znamená zbytky (a), (b) fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu,
X znamená (CH2)„ nebo atom kyslíku.
Podle uvedeného vynálezu jsou ještě výhodnější takové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená:
R3 atom vodíku nebo skupiny -X(CH2)nR8 nebo R] ]CO2R7,
Ri a R3 znamená nezávisle atom vodíku, skupinu OH, alkoxyskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, atom fluoru, bromu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupinu NH2,
Zi a Z3 znamená atom vodíku, a
Z2 znamená atom vodíku, skupinu OH, alkoxyskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, halogen, skupinu -X(CH2)nRs, NH2, benzylovou skupinu, skupinu NH(CO)CH3, nebo Zi a Z2 společně tvoří skupinu O-A-O,
Nejvýhodnější jsou podle uvedeného vynálezu sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém:
Ri znamená zbytek (b), a
R2 znamená zbytek (a) nebo (b),
A znamená skupinu CH2,
B představuje -O-, v uvedeném vzorci není přítomna dvojná vazba,
Ri a XR2 jsou v poloze trans k Pb
Z2 je skupina OH, alkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, skupina -OCH2CHCH3 nebo atom vodíku,
Zi je atom vodíku,
R3 znamená XAr, atom vodíku, X(CH2)qCOOH, X(CH2)qCONR7SO2R| i nebo CH=CHCO2H,
R4 znamená atom vodíku, substituovanou fenylovou skupinu nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, a
R5, R10 a P2 znamenají atom vodíku.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží dále uvedené sloučeniny:
-9CZ 291189 B6 (+)(1 S,2R,3S)-3-(2-karboxymethoxy-4-methoxyfenyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop1 -yloxy)indan-2-karboxylová kyše lina, dvojsodná sůl (lRS,2SR,2RS)-3-[2-[(4-karboxypyridin-3-yl)-oxy]-4-methoxyfenyl]-l-(3,4methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylové kyseliny, dicyklohexylaminová sůl (+)(1 S,2R,3S)-3-[2-(2-hydroxyeth-l-yloxy)-4-methoxyfenyl)-l(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yIoxy)indan-2-karboxylové kyseliny, sodná sůl (1 S,2R,3S)-3-[(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxykarbonylmethoxy}-4-methoxyfenyl]-l-(3,4-methylendioxyenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylové kyseliny.
Uvedený význam se týká sloučeniny obecného vzorce I:
W, kde uvedené symboly mají shora uvedený význam, přičemž tyto sloučeniny je možno připravit postupem, který zahrnuje:
(a) reakci sloučeniny obecného vzorce 2:
ve kterém X znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, se substituovaným benzaldehydem nebo aldehydem obecného vzorce 3:
D-CHO (3), ve kterém D znamená Ar nebo zbytek vzorce (c), které již byly definovány shora u obecného vzorce I, ve vhodném rozpouštědle, jako je například benzen, v přítomnosti katalyzátoru jako je piperidiniumacetát, při teplotě varu pod zpětným chladičem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 4:
- 10CZ 291189 B6 (4)
Cyklizací této sloučeniny obecného vzorce 4 v přítomnosti vhodné Lewisovy kyseliny, jako je například chlorid titaničitý nebo chlorid hlinitý, nebo alternativně v případě, že Zj znamená 3-0R(meta) skupinu, ve které R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku 5 nebo benzylovou skupinu, v přítomnosti trifluoroctové kyseliny se získá indanon obecného vzorce 5:
(5)
Dehydrogenací za použití 2,3-dichlor-5,6-dikyan-l,4-benzochinonu ve vhodném rozpouštědle nebo alternativně bromací za použití pyridiniumhydrobromidperbromidu v dichlormethanu, po ío kterém následuje zpracování s l,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-enem se získá indenon obecného vzorce 6:
co2x (6) (b) Alternativně se sloučenina obecného vzorce 6, ve kterém Zb Z2 a Z3 znamenají vodík a D znamená zbytek vzoru:
připraví zpracováním 2-brombenzoové kyseliny se dvěma ekvivalenty n-butyllithia v rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, pod atmosférou argonu při teplotě -78 °C, po kterém následuje přídavek chloridu kyseliny obecného vzorce 7:
-11 CZ 291189 B6
za vzniku sloučeniny obecného vzorce 8:
(8)
Zpracováním sloučeniny obecného vzorce 8 thionylchloridem při teplotě varu pod zpětným chladičem se získá chlorid kyseliny, který je možno potom izolovat zkoncentrováním za sníženého tlaku. Tento chlorid kyseliny se potom zpracuje diethylmagneziummalonátem v rozpouštědle, jako je například ether, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 9:
(9)
Reakcí sloučeniny obecného vzorce 9 při teplotě varu pod zpětným chladičem se pomocí 10 5% vodného roztoku uhličitanu sodného se získá sloučenina obecného vzorce 10:
(10)
- 12CZ 291189 B6 (c) Zpracování indenonu obecného vzorce 11:
(U), ve kterém Zb Z2, Z3 a Rj mají stejný význam jako v obecném vzorci I definovaném výše nebo skupinu převeditelnou na tyto významy, organohořečnatou sloučeninou obecného vzorce 12:
R2(CH2)„MgBr (12), ve kterém R2 má stejný význam jako v případě výše uvedené sloučeniny obecného vzorce 1 nebo znamená skupinu převeditelnou na tyto významy, ve vhodném rozpouštědle, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 13:
(13)
Saponifikací sloučeniny obecného vzorce 13, přičemž se použije hydroxidu sodného ve vodném methanolu, načež následuje redukce triethylsilanem nebo etherátem fluoridu boritého ve vhodném rozpouštědle, jako je například dichlormethan, při teplotě 0 °C se získají racemické sloučeniny obecného vzorce 14:
(14)
Konjugační adicí nukleofllních skupin na ester odvozený od sloučeniny obecného vzorce 14, po které následuje saponifikace, se získá sloučenina obecného vzorce, I ve které Rj0 má jiný význam než vodík. Zpětným zavedením dvojné vazby do esteru odvozeného od této kyseliny, po kterém následuje konjugační adice jiných nukleofllních částí a po následně provedené saponiflkaci, se získá sloučenina obecného vzorce I, ve které žádný ze substituentů Rjo neznamená atom vodíku.
Redukováním sloučeniny obecného vzorce 13 triethylsilanem a etherátem fluoridu boritého ve vhodném rozpouštědle, jako je například dichlormethan, při teplotě 0 °C, načež následuje hydrogenace plynným vodíkem za tlaku přibližně 414 kPa v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například 10% paladium na aktivním uhlí, se získá sloučenina obecného vzorce 15:
-13CZ 291189 B6 (15)
Alkylací nebo acylací esterenolátu odvozeného od sloučeniny obecného vzorce 15 se získá sloučenina, ve které Pj a P2 mají stejný význam jako bylo definováno u obecného vzorce I.
V alternativním provedení se hydrogenaci sloučeniny obecného vzorce 13 plynným vodíkem za tlaku přibližně 414 kPa v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například 10% paladium na aktivním uhlí, ve vhodném rozpouštědle, jako je například ethylacetát nebo methanol obsahující 1 až 5 % kyseliny octové, získá výše uvedená sloučenina obecného vzorce 15. Zpracováním této sloučeniny bazickou sloučeninou, jako je například hydroxid sodný, ve vhodném rozpouštědle, jako je například vodný roztok ethanolu, se získá racemická sloučenina obecného vzorce 16:
(16), ve kterém:
Z], Z2 a Z3 znamenají atom vodíku, Ri = R2, a n jeO.
Zpracováním výše uvedené sloučeniny obecného vzorce 13 triethylsilanem a etherátem fluoridu boritého ve vhodném rozpouštědle, jako je například dichlormethan, při teplotě 0 °C, po kterém následuje reakce sjodidem samaria ve vhodném rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, po kterém následuje saponifikace se získá sloučenina obecného vzorce 17:
'C02H (17)
Vhodným manipulováním a chráněním libovolných chemických funkčních skupin je možno dosáhnout přípravy zbývajících sloučenin obecného vzorce I, přičemž se použije analogických postupů, jako jsou postupy uvedené výše, a postupy uvedené v příkladech provedení.
Při použití sloučenin obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin pro léčení lidí a jiných savců se obvjkle tyto sloučeniny k tomu aby mohly být
-14CZ 291189 B6 aplikovány formulují do formy farmaceutických prostředků, přičemž se použije běžných standardních farmaceutických postupů známých z dosavadního stavu techniky.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli je možno podávat při léčení výše uvedených nemocí standardními metodami, jako je například perorální podávání, parenterální podávání, sublinguální podávání, transdermální aplikace, rektální aplikace, aplikace inhalováním nebo bukální podávání.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli, které jsou účinné při perorálním podávání je možno formulovat do formy sirupů, tablet, kapslí a pastilek. Formulace ve formě sirupu obvykle obsahuje suspenzi nebo roztok sloučeniny nebo soli v kapalné nosičové látce, jako je například ethanol, olej z podzemnice olejné, olivový olej, glycerin nebo voda, současně s vonnou přísadou nebo barvicím činidlem. V případě, že je tento prostředek ve formě tablety, potom je možno použít libovolné farmaceutické nosičové látky, která se běžně používá pro přípravu pevných prostředků. Jako příklad těchto nosičových materiálů je možno uvést stearát hořečnatý, sádrovec, mastek, želatina, agar, pektin, akácie, kyselina stearová, škrob, laktóza a sacharóza. V případě, že je tento prostředek ve formě kapsle, potom je možno použít libovolnou vhodnou formu zapouzdření, která je běžně známá z dosavadního stavu techniky, jako je například použití výše uvedených nosičových materiálů pro vytvoření slupky tvrdé želatinové kapsle. V případě, že je tento prostředek ve formě želatinové kapsle s měkkou slupkou, potom je možno rovněž použít libovolných farmaceutických nosičových materiálů, které se běžně používají pro přípravu disperzí nebo suspenzí, jako například vodné roztoky klovatiny, celulózy, křemičitanů nebo olejů, přičemž tyto látky se vpravují do slupky měkké želatinové kapsle.
Typické parenterální prostředky sestávají z roztoku nebo suspenze sloučeniny nebo soli ve sterilním vodném nebo nevodném nosičovém materiálu, který případně obsahuje parenterálně přijatelný olej, jako je například polyethylenglykol, polyvinylpyrrolidon, lecithin, arachový olej nebo sezamový olej.
Obvyklé prostředky pro inhalování jsou ve formě roztoku, suspenze nebo emulze, přičemž tyto látky je možno podávat ve formě suchého prášku nebo ve formě aerosolu za použití běžných hnacích plynů, jako je například dichlordifluormethan nebo trichlorfluormethan.
Typické formulace ve formě čípků obsahují sloučeninu obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny, která je účinná při tomto způsobu podávání, současně s pojivém a/nebo mazivem, jako je například polymemí glykoly, želatina, kokosové máslo nebo jiné přírodní vodky nebo tuky s nízkou teplotou tavení nebo jejich syntetické analogy.
Obvyklé transdermální formulace obsahují běžně používaná vodná a nevodná vehikula, jako jsou například krémy, lotiony nebo pasty, nebo jsou tyto formulace ve formě zdravotnické náplasti, obvazy nebo membrány.
Ve výhodném provedení jsou tyto prostředky v jednotkové dávkové formě, jako je například tableta, kapsle nebo odměřená aerosolová dávka, takže pacientovi je možno podávat tuto jednotkovou dávkovou formu ve formě jediné dávky.
Každá dávková jednotka pro perorální podávání obsahuje účinnou látku obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny obvykle v množství v rozmezí od 0,1 mg až 500 mg/kg, přičemž každá dávková jednotka pro parenterální podávání obsahuje obvykle tuto sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl obvykle v množství v rozmezí od 0,1 miligramu do 100 miligramů, vztaženo na volnou kyselinu. Každá dávková jednotka pro intranasální podávání obsahuje obvykle 1 až 400 miligramů této účinné látky na osobu, a ve výhodném provedení 100 až 200 miligramů. Topické formulace obsahují obvykle 0,01 % až 1,0 % sloučeniny obecného vzorce I.
-15CZ 291189 B6
Denní dávkovači režim v případě perorálního podávání představuje výhodně dávku asi 0,01 mgkg až 40 mg/kg sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, počítáno jako volná kyselina. Denní dávkovači režim v případě parenterálního podávání představuje výhodně dávku asi 0,001 mg/kg až 40 mg/kg sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, počítáno jako volná kyselina. Denní dávkovači režim v případě intranasálního podávání představuje výhodně dávku asi 10 mg až asi 500 mg/osobu. Účinná dávka může být podávána jedenkrát až šestkrát denně, což je dostačující k dosažení požadovaného účinku.
Při podávání sloučenin podle uvedeného vynálezu se nepředpokládá žádný nežádoucí toxikologický účinek.
Biologickou účinnost sloučeniny obecného vzorce I je možno demonstrovat pomocí následujících testů.
I. Vazební test.
(A) Membránový přípravek.
Při tomto postupu byl mozeček nebo kůra ledviny krys rychle vyjmuta a zmražena okamžitě v kapalném dusíku nebo byl tento materiál použit čerstvý. Tato tkáň, v množství 1 až 2 gramy v případě mozečku nebo 3 až 5 gramů v případě kůry ledvin, byla homogenizována v 15mililitrech pufru obsahujícím 20 mM Tris HC1 a 5 mM EDTA, o hodnotě pH 7,5 a při teplotě 4 °C, přičemž bylo použito motorově poháněného homogenizéru. Takto získaný homogenát byl potom zfiltrován přes hladkou bavlněnou tkaninu a potom odstřeďován při 20 000 x g po dobu 10 minut při teplotě 4 °C. Kapalina nad usazeninou byla odstraněna a potom bylo odstřeďování prováděno při 40 000 x g po dobu 30 minut při teplotě 4 °C. Výsledná peleta byla resuspendována v malém objemu pufru obsahujícím 50 mM Tris, 10 mM MgCl2, o hodnotě pH 7,5, přičemž jednotlivé podíly byly odděleny do malých ampulek a zmraženy kapalným dusíkem. Membrány byly zředěny tak, aby byly připraveny vzorky obsahující 1 až 5 miligramů proteinu v každé ampulce, jak v případě mozečku, tak kůry ledvin, k provedení vazebného testu.
Čerstvě izolovaná část mezenterické arterie a kolaterálního řečiště krysy byla promyta v ledově chladném solném roztoku (ochlazeném na ledu a podél hlavní cévy byly odstraněny mízní uzliny. Potom byla tato tkáň homogenizována za použití polytronu v pufru obsahujícím 20 mM Tris a 5 mM EDTA, o hodnotě pH 7,5 při teplotě 4 °C v 15mililitrovém objemu v případě přibližně 6 gramů části zásobované mezenterickou arterií. Homogenát byl potom proceděn přes hladkou bavlněnou tkaninu a tento podíl byl odstraněn při 2000 x g po dobu 10 minut při teplotě 4 °C. Kapalina nad usazeninou byla odstraněna a odstřeďována při 40 000 x g po dobu 30 minut při teplotě 4 °C. Výsledné peleta byla resuspendována stejným způsobem jako bylo uvedeno výše v případě mozečku a kůry ledvin. Pro každou ampuli bylo použito přibližně 10 miligramů membránového proteinu k provedení vazebného testu.
(B) Provedení vazebného testu [125I]ET-1.
[125I]ET—1 vazby na membrány odebrané z mozečku krys (v množství 2 až 5 miligramů proteinu/testovací ampuli) nebo kůry ledvin (v množství 3 až 8 miligramů proteinu/testovací ampuli) byly zjišťovány po óOminutovém inkubování při teplotě 30 °C v pufru obsahujícím 50 mM Tris HC1, 10 mM MgCl2, 0,05 % BSA, o hodnotě pH 7,5 v celkovém objemu 100 mililitrů. Membránový protein byl přidán do ampule obsahující buďto pufr, nebo danou koncentraci sloučenin. [I25I]ET-1 (2200 Ci/mmol) byl zředěn ve stejném pufru obsahujícím BSA, čímž bylo dosaženo konečné koncentrace 0,2 až 0,5 nM ET-1. Celkové vazby a nespecifické vazby byly měřeny v nepřítomnosti a v přítomnosti 100 mM neoznačeného ET-1. Po inkubování byly reakce zastaveny přídavkem 3,0 mililitrů chladného pufru obsahujícího 50 mM Tris a 10 mM MgCl2 o hodnotě pH 7,5. Membrána z navázanou radioaktivitou byla oddělena od
-16CZ 291189 B6 volného lisandu filtrací za použití filtračního papíru Whatman gF/C, načež následovalo promytí filtrů prováděné po dobu 5 minut za pomoci 3 mililitrů chladného pufru, přičemž bylo použito sběrače buněk Brandel. Filtrační papíry byly analyzovány v gama-čítači s účinností 75 %. Hodnoty IC50 se v případě sloučenin podle uvedeného vynálezu pohybovaly v rozmezí od 0,1 nm do 50 mm.
II. Vaskulámí aktivita hladkého svalstva in vitro.
Aorta krysy byla očištěna od pojivové tkáně a ulpělého tuku a potom byla rozříznuta na kruhové segmenty o délce přibližně 3 až 4 milimetry. Tyto vaskulámí kroužky byly suspendovány v komůrkách pro orgánovou lázeň (o objemu 10 mililitrů) obsahujících Krebs-hydrogenuhličitanový roztok o následujícím složení: chlorid sodný NaCl 112,0 mililitrů; chlorid draselný 4,7 mililitru; dihydrogenfosforečnan draselný KH2PO4 1,2 mililitru; síran hořečnatý MgSO4 1,2 mililitru; chlorid vápenatý CaCl2 1,2 mililitru; hydrogenuhličitan sodný NaHCO3 25.0 mililitrů a dextróza 11,0 mililitrů. Lázně těchto tkáňových roztoků byly potom udržovány při teplotě 37 °C, přičemž byly kontinuálně provzdušňovány směsí 95 % kyslíku/5 % CO2. Klidové tenze aorty byl udržovány na hodnotě 1 gram, přičemž byly udržovány v rovnováze v intervalu 2 hodin, a během tohoto intervalu byl roztok lázně měněn každých 15 až 20 minut. Izometrické tenze byly zaznamenávány na dynografu Beckman R-611 s převaděčem silového posunu grass gT03. Součtové křivky koncentrace-odezva pro ET-1 nebo jiné konstrukční agonisty byl zkonstruovány metodou postupných přídavků agonisty. Koncentrace ET-1 byla zvy šována teprve po předchozím dosažení rovnovážné kontrakční odezvy při předtím použité koncentraci. Pro každou tkáň byla zkonstruována pouze jedna křivka koncentrace-odezva pro ET-1. ET receptorové antagonisty byl přidávány ke spárovaným tkáním 30 minut před iniciací závislosti koncentrace-odezva v případě konstrukčních agonistů.
Vaskulámí kontrakce vyvolaná ET-1 byly vyjádřeny jako procento odezvy vyvolané 60 mM KC1 pro každou jednotlivou tkáň, což bylo stanoveno na začátku každého experimentu. Hodnoty jsou vyjádřeny jako střední hodnota ± S.E.M. Disociační konstanty (Kb) konkurenčních antagonistů byly vyhodnoceny standardní metodou podle Arunlakshana a Schilda. Rozsah účinnosti sloučenin podle uvedeného vynálezu se pohyboval v rozmezí do 0,1 mM do 50 mm.
Příklady provedení vynálezu
Indanové a iondenové deriváty, postup jejich přípravy a použití podle uvedeného vynálezu budou v dalším blíže popsány s pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.
Příklad 1
Postup přípravy (±)( 1 S,2R,3S)-3-(2-karboxymethoxy-4-methoxyfenyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)-indan-2-karboxylové kyseliny.
(a) Postup přípravy 3-(prop-l-yloxy)acetofenonu.
Podle tohoto provedení byl k suspenzi obsahující hydrid sodný NaH (v množství 13,84 gramu, což představuje 0,58 mol) v suchém dimethylformamidu DMF (50 mililitrů) při teplotě 0 °C, přidán roztok 3-hydroxyacetofenonu (v množství 50 gramů, což představuje 0,37 mol). Po promíchání, které trvalo 30 minut, byl přidán k této reakční směsi 1-jodpropan (70 mililitrů, což představuje 0,72 mol) a takto získaná směs byla potom promíchávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. Takto získaná reakční směs byla potom zředěna suchým dimethylformamidem DMF (50 mililitrů), načež byl přidán další podíl hydridu sodného NaH (v množství 2,77 gramu, což představuje 0,12 mol), přičemž potom následoval přídavek 1-jodpropanu (v množství
-17CZ 291189 B6 mililitrů, což představuje 0,24 mol). Po 1 hodině byla provedena analýza chromatografickou metodou v tenké vrstvě TLC, přičemž bylo zjištěno, že reakce proběhla úplně, načež byl produkt opatrně zpracován 6M roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahován ethylesterem kyseliny octové EtOAc. Ethylacetátový extrakt byl potom promyt postupně vodou, 10% vodným roztokem hydroxidu sodného NaOH a potom solankou. Po usušení (za pomoci síranu hořečnatého MgSO4), filtraci a odpaření byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě světle žlutého oleje, který byl potom použit v další fázi bez přečišťování.
Výtěžek: 65 gramů (98 %).
Analýza pro CiiH]4O2:
vypočteno: 74,13 % C 7,89 % H nalezeno: 73,85 % C 7,86 % H.
(b) Postup přípravy methylesteru kyseliny 3-(propl-yloxy)-benzoyloctové.
Podle tohoto provedení byl k suspenzi obsahující hydrid sodný NaH (v množství 12 gramů, což představuje 0,5 mol) v suchém dimethyluhličitanu (50 mililitrů) přidáván pomalu roztok obsahující 3-(prop-l-yloxy)acetofenon (v množství 65 gramů, což představuje 0,37 mol) v suchém dimethyluhličitanu (100 mililitrů). Během tohoto přidávání bylo v důsledku exothermického průběhu reakce dosaženo varu pod zpětným chladičem. Po provedení tohoto přídavku byla takto získaná reakční směs mechanicky promíchávána po dobu přes noc a potom byla reakce zastavena přídavkem 3M roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež byla extrahována ethylesterem kyseliny octové EtOAc. Tento ethylacetátový extrakt byl potom postupně promyt vodou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného NaHCO3, vodou a solankou. Po usušení (za pomoci síranu hořečnatého MgSO4), filtraci a odpaření byl získán žlutý olej (v množství 82 gramů, kvantitativní výtěžek), který byl použit pro další postup bez dalšího přečišťování.
(c) Postup přípravy methylesteru kyseliny 3-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-[3-(prop-l-yloxy)benzoyljpropenové.
Podle tohoto postupu byl k roztoku methylesteru kyseliny 3-(prop-l-yloxy)benzoyloctové (v množství 10 gramů, což představuje 4,2 mmol) v benzenu (50 mililitrů) přidán 3,4-methylendioxybenzaldehyd (v množství 6,36 gramu, což představuje 0,42 mililitru, což odpovídá 0,42 mmol) a ledové kyseliny octové (přibližně 8 kapek). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, přičemž těkavé podíly byly odstraněny za použití vakua, čímž byl získán methylester kyseliny 3-(3,4-methylendioxyfenyl)2-[3-(prop-l-yloxy)benzoyi]propenové ve formě šedavé pevné látky po trituraci methanolem.
Výtěžek: 7,4 gramu (48 %),
Teplota tání: 122 až 123 ;C.
Analýza pro C2iH20O6:
vypočteno: 68,47 % C 5,47 % H nalezeno. 68,81 %C 5,49 % H.
(d) Postup přípravy methylesteru kyseliny (1 RS,2SR)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-lyloxy)-3-oxoindan-2-karboxylové.
Podle tohoto postupu byl methylester kyseliny 3-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-[3-(prop-l-yloxy)benzoyl]propenové (v množství 7,4 gramu, což představuje 2,0 mmol) rozpuštěn v kyselině trifluoroctové (50 mililitrů) při teplotě 0 °C a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 20 minut. Použitá kyselina trifluoroctová byla potom
-18CZ 291189 B6 odstraněna za použití vakua, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky po trituraci horkým izopropanolem.
Výtěžek: 6,4 gramu (87 %),
Teplota tání: 106 až 108 °C
Analýza pro C2|H20O6: vypočteno: 68.47 % C 5,47 % H nalezeno: 68,12 %C 5,41 %H.
(e) Postup přípravy methylesterů kyseliny 3-(3,4-methylendioxyfenyl)-6-(prop-l-yloxy)-loxo-inden-2-karboxylové.
Podle tohoto postupu byl methylester kyseliny (lRS,2SR)-l-(3,4-methylendioxyfenyl}-5(prop-l-yloxy)-3-oxoindan-2-karboxylové (v množství 26,2 gramu, což představuje 71 mmol) rozpuštěn v toluenu (250 mililitrů), načež byl přidán DDQ (dichlordikyanochinon) (v množství 16.5 gramu, což odpovídá 71 mmol). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 80 °C po dobu hodin, načež byla ochlazena, zfíltrována a použité rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Získaný produkt byl přečištěn v mžikové chromatografické koloně na silikagelu (eluční činidlo : ethylester kyseliny octové EtOAc/hexan v poměru 20 : 80), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě oranžového oleje.
Výtěžek: 11,3 gramu (44 %),
Teplota tání: 125 až 126 °C.
Analýza pro ChH^Oó·’ nalezeno: 68,85 % C 4,95 % H nalezeno: 68,45 % C 4,97 % H.
(f) Postup přípravy methylesterů kyseliny (lRS)-l-hydroxy-l-(4-methoxy-2-methoxymethoxyfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-6-(prop-l-yloxy)inden-2-karboxylové.
Podle tohoto postupu byl k suchým třískám hořčíku (v množství 1,7 gramu, což představuje 69 mmol) pod atmosférou dusíku přidán po částech roztok l-brom-4-methoxy-2-methoxymethoxybenzenu (v množství 16,8 gramu, což představuje 68 mmol) v 5% THF/etheru (120 mililitrů). Takto získaný výsledný 4-methoxy-2-methoxymethoxyfenylmagnesiumbromid byl potom přidán k roztoku methylesterů kyseliny 3-(3,4-methylendioxyfenyl)-ó-(prop-í-yIoxy)-l-oxo-inden-2-karboxylové (v množství 18,5 gramu, což představuje 51 mmol) vtetrahydrofuranu THF (400 mililitrů), což bylo provedeno pod atmosférou argonu při teplotě 0 °C. Takto získaná výsledná reakční směs byla potom ponechána ohřát na teplotu místnosti, načež byla promíchávána po dobu 10 minut. Získaná reakční směs byla potom rozdělena mezi 3M roztok kyseliny chlorovodíkové a EtOAc. Organický extrakt byl potom promyt postupně vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného NaHCO3, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného NaCl, načež byl tento podíl usušen (za pomoci síranu sodného Na2SO4). Použité rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu (jako elučního činidla použito směsi EtOAc/hexan, 10 až 20 %), Čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě žlutého oleje.
Výtěžek: 24,5 gramu (91 %).
Analýza pro C30H30O9:
vypočteno: 67,41 % C 5,66 % H nalezeno: 67,21 %C 5,66 % H.
-19CZ 291189 B6
Postup rozdělení:
Oddělení (+) a (-) methylesteru kyseliny (lRS)-l-hydroxy-l-(4-methoxy-2-methoxymethoxyfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-6-(prop-l-yloxy)inden-2-karboxylové bylo provedeno v koloně naplněné silikagelem potaženým tris(3,5-dimethylfenylkarbamátem) celulózy (Daicel Chiracel OD);
retenční doba pro (+) produkt 8,8 minuty, [a]25 D =+87,5° (c = 0,24, CH3OH), retenční doba pro (-) produkt 14,5 minuty, [a]25 D = +85,9° (c = 0,21, CH3OH).
Hodnoty vysokoúčinné kapalinové chromatografícké metody:
kolona Chiracel OD (Daicel), vnitřní průměr 21,2 mililitru, délka 250 mililitrů, rozpouštědlo ethanol: hexan v poměru 60 : 40, průtokové množství 10 mililitrů/minutu, nástřik: 1 gram racemátu, detekce UV = 405 nm.
(g) Postup přípravy (+) methylesteru kyseliny (lS,2S,3S)-3-(4-methoxy-2-methoxymethoxyfenyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylové.
Podle tohoto provedení byl do Parrova zařízení vložen (+) methylester kyseliny (lRS)-l-hydroxy-l-(4-methoxy-2-methoxymethoxyfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-6-(prop-l-yloxy)inden-2-karboxylové (v množství 1 gramu, což představuje 1,8 mmol), který byl rozpuštěn v malém objemu ethylesteru kyseliny octové EtOAc (25 mililitrů) a 10% paládium na aktivním uhlí (93 miligramů). Takto získaný výsledný roztok byl potom promícháván pod atmosférou vodíku po dobu 120 hodin, načež byl zfíltrován. Filtrát byl potom zkoncentrován za sníženého tlaku a produkt byl přečištěn v chromatografícké koloně naplněné silikagelem (eluční činidlo: ethylester kyseliny octové/hexan, 5 až 10 %), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pěny.
Výtěžek: 0,80 gramu (83 %), [a]25 D = +105,4° (c = 0,13, CHjOH).
Analýza pro C30H32O8: vypočteno: 69,22 % C 6,20 % H nalezeno: 68,95 % C 6,11 % H.
(h) Postup přípravy (+) methylesteru kyseliny (lS,2S,3S)-3-(2-hydroxy-4-methoxyfenyl)-l(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)-indan-2-karboxylové.
Podle tohoto postupu byl k roztoku, který obsahoval methylester kyseliny (lS,2S,3S)-3-(4methoxy-2-methoxymethoxyfenyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2karboxylové (v množství 0,7 gramu, což představuje 1,3 mmol) v methanolu (10 mililitrů) přidán koncentrovaný roztok kyseliny chlorovodíkové (0,1 mililitrů) a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno za použití vakua a zbytek byl přečištěn v chromatografícké kolon na silikagelu (eluční činidlo: ethylester kyselina octová/hexan, 10 až 20%), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bezbarvé sklovité hmoty.
-20CZ 291189 B6
Výtěžek: 0,50 gramu (78 %), [a]25 D = +116,0° (c = 0,18, CH3OH).
Analýza pro C28H28O7. 1/2 H2O: vypočteno: 69,27 % C 6,02 % H nalezeno. 69,59 % C 5,99 % H.
(i) Postup přípravy (+) methylesteru kyseliny (1 S,2S,3S)-3-(2-karboethoxymethoxy—4-methoxyfenyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylové.
Podle tohoto provedení byl roztok obsahující methylester kyseliny (lS,2S,3S)-3-(2-hydroxy-4methoxyfenyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)-indan-2-karboxylové (v množství 0,1 gramu, což představuje 0,2 mmol) v suchém dimethylformamidu DMF (2 mililitry) přidán do hydridu sodného NaH (v množství 6 miligramů, což odpovídá 0,24 mmol) v malém objemu suchého dimethylformamidu DMF při teplotě 0 °C. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 0 °C po dobu 15 minut, načež byl přidán ethylester kyseliny bromoctové (v množství 42 gramů, což je 0,25 mmol). Tato výsledná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny. Reakce byl potom zastavena přídavkem zředěného roztoku kyseliny chlorovodíkové a takto vzniklá reakční směs byla extrahována ethylesterem kyseliny octové EtOAc. Ethylacetátový extrakt byl potom promyt vodou a potom solankou, načež byl usušen síranem hořečnatým MgSO4, zfiltrován a odpařen. Získaný produkt byl potom přečištěn v chromatografícké koloně na silikagelu (eluční činidlo: ethylester kyseliny octové EtOA/c hexan, 10 až 15 %), čímž byl získán požadovaný konečný produkt uvedený v záhlaví ve formě sklovité pevné látky.
Výtěžek: 82 miligramů (68 %), [a]25 D = +116,0° (c = 0,45, CH3OH).
Analýza pro C32H34O9: vypočteno: 68,32 % C 6,09 % H nalezeno: 67,98 % C 6,09 % H.
(j) Postup přípravy (+) (1 S,2R,3S)-3-(2-karboxymethoxy-A-methoxyfenyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)-indan-2-karboxylové kyseliny.
Podle tohoto provedení byl k roztoku, který obsahoval methylester kyseliny (lS,2S,3S)—3—(2— karboethoxymethoxy-4-methoxyfenyl)~l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan2-karboxylové (v množství 20 miligramů, což představuje 0,04 mmol) v dioxanu (1 mililitr) přidán 3M roztok hydroxidu sodného (0,3 mililitru, což představuje 1 mmol). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin, načež byla ochlazena a rozpouštědlo bylo odstraněno za použití vakua, zbytek byl rozpuštěn ve vodě a okyselen 3N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Takto získaná sraženina byla oddělena filtrací a usušena, čímž byl získán bílý pevný produkt.
Výtěžek: 15 miligramů (81 %),
Teplota tání: 99 až 102 °C.
[a]25 D = +38,1° (c = 0,22, CH3OH).
Analýza pro C29H28O9:
vypočteno: 66,92 % C 5,42 % H nalezeno: 67,37 % C 5,32 % H.
Příklad IA
-21 CZ 291189 B6
Postup přípravy 1- brom-4-methoxy-2-methoxymethoxybenzenu.
(a) Postup přípravy l-brom-2-hydroxy-4-methoxybenzenu.
Podle tohoto provedení byl 3-brom-2-hydroxy-6-methoxybenzoová kyselina [viz T. de Paulis a kol., J. Med. Chem., (1985), 28, 1263-1269] (v množství 5 gramů, což představuje 0,02 mol) zahřívána v chinolinu (200 mililitrů) při teplotě 160 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení byl tento reakční produkt rozdělen mezi Et2O a 3M roztok kyseliny chlorovodíkové. Organický extrakt byl potom promyt vodou a solankou a potom byl tento podíl usušen (síranem hořečnatým MgSO4), zfiltrován a odpařen, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina, která byla rekrystalována z 5% směsi ethylacetát/hexan.
Výtěžek: 4 gramy (97 %),
Teplota tání: 40 až 42 °C.
Analýza pro C7H7BrO2: vypočteno: 41,41 % C 3,48 % H nalezeno: 41,39 %C 3,37 % H.
(b) Postup přípravy l-bromo-4-methoxy-2-methoxymethoxybenzenu.
Podle tohoto příkladu byl k suspenzi hydridu sodného NaH (v množství 2,5 gramu, což představuje 0,06 mol) v suchém dimethylformamidu DMF (100 mililitrů) při teplotě 0 °C přidán roztok l-brom-2-hydroxy-4-methoxybenzenu (v množství 10,6 gramu, což představuje 0,05 mol). Po promíchání této reakční směsi, které bylo prováděno při teplotě 0 °C po dobu 30 minut, byl po kapkách přidáván brommethylmethylether (v množství 7,8 gramu, což představuje 0,06 mmol). Tato reakční směs byla potom ohřívána při teplotě místnosti v intervalu více než 20 minut a potom byla promíchávána po dobu 2 hodin, načež byla reakce zastavena opatrným přídavkem chladného zředěného roztoku kyseliny chlorovodíkové a potom byla tato reakční směs extrahována ethylesterem kyseliny octové EtOAc. Získaný ethylacetátový extrakt byl potom promyt postupně vodou, 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného NaHCO3, vodou a nakonec solankou. Po usušení (za pomoci síranu hořečnatého MgSO4), filtraci a odpaření byl získán kapalný produkt. Tento produkt byl přečištěn destilací (při teplotě 85 °C a tlaku 26,6 Pa) za vzniku požadované titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek: 13,7 gramu (97 %), 'HNMR (CDC13) δ:
7,40 (d, 1H, J=8,9 Hz), 6,75 (d, 1 H, J=2,8 Hz), 6,46 (dd, 1 H, J=8,9, 2,8 Hz), 5,23 (s, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 3,52 (s 3 H).
Příklad 2
Postup přípravy dicyklohexylaminové soli (lRS,2SR,3RS)-3-[2-(2-hydroxyeth-l-yloxy)-4methoxyfenyl]-1 -(3,4-methyldioxyfenyl)-5-(prop-1 -yloxy)indan-2-karboxylové kyseliny.
Teplota tání: 182 až 184 °C,
Analýza pro C4iH53NO8:
vypočteno: 71,59 %C 7,77 % H 2,04 %N nalezeno: 71,67 %C 7,66 %H 2,42 %N.
-22CZ 291189 B6
Příklad 2A
Postup přípravy (+)(1 S,2R,3 S)-3-[2-(2-hydroxyeth-l-yloxy)-4-methoxyfenyl]-1 -(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-1 -yloxy)-indan-2-karboxylové kysel iny.
(a) Postup přípravy (+) methyl-(lS.2R,3S)-3-[2-(2-í-butyldimethylsiloxyeth-l-yloxy)-4methoxyfenyl]-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylátu.
Podle tohoto provedení byl roztok methyl-(lS,2S,3S)-3-(2-hydroxy-4-methoxyfenyl)-l-(3,4methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylátu (v množství 3 gramy, což představuje 6 mmol) v suchém dimethylformamidu DMF (30 mililitrů) přidán do hydridu sodného NaH (v množství 230 miligramů, což představuje 7 mmol, 80 %) v malém množství suchého dimethylformamidu, což bylo provedeno při teplotě 0 °C. Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 0 °C po dobu 15 minut, načež byl po kapkách přidán 2-r-butyldimethylsiloxyethylbromid (v množství 1,65 gramu, což představuje 8 mmol). Takto získaná výsledná reakční směs byla promíchávána při teplotě 0 °C po dobu 3 hodin. Tato reakce byla potom zastavena přídavkem zředěného roztoku kyseliny chlorovodíkové a reakční směs byla extrahována ethylesterem kyseliny octové EtOAc. Získaný ethylacetátový extrakt byl potom promyt vodou a potom solankou, načež následovalo usušení síranem hořečnatým MgSO4, zfiltrování a odpaření. Takto získaný produkt byl potom přečištěn v chromatografické koloně naplněné silikageíem (eluční činidlo: EtOAc/hexan, 5 až 10%), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek: 520 miligramů (18 % vztaženo na získaný epimerizovaný výchozí materiál).
(b) Postup přípravy methyl-(+)-(lS,2R,3S)-3-[2-(2-hydroxyeth-l-yloxy)-4-methoxyfenyl]l-(3,4-methylendiooxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylátu.
Podle tohoto provedení byl k roztoku obsahujícímu (+) methyl-(lS,2R,3S)-3-[2-(2-/-butyldimethylsiloxyeth-l-yloxy)-4-methoxyfenyl]-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylát (v množství 0,520 gramu, což představuje 0,74 mmol) v tetrahydrofuranu (10 mililitrů) při teplotě místnosti přidán 1M roztok tetran-n-butylamoniumfluiridu (2,5 mililitru) v tetrahydrofuranu. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Po zkoncentrování za použití vakua byl získaný zbytek rozdělen mezi ether/ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla potom promyta solankou, usušena (za pomoci síranu hořečnatého) a zkoncentrována. Vzniklý zbytek byl potom přečištěn v mžikové chromatografické koloně na silikagelu (eluční činidlo: 20 až 30 % ethylacetát/hexan), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bezbarvého pěnového materiálu.
Výtěžek: 0,35 gramu (82 %).
(c) Postup přípravy (+)(lS,2R,3S)-3-[2-(2-hydroxyeth-l-yloxy)-4-methoxyfenyl]-l-(3,4methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylové kyseliny.
Podle tohoto provedení byl roztok methyl-(+)-(lS,2R,3S)-3-[2-(2-hydroxyeth-l-yloxy)-4methoxyfenyl]-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylátu (v množství 0,35 gramu, což představuje 0,67 mmol) ve směsi methanol/tetrahydrofuran THF v poměru 1/2 (v množství 15 mililitrů) přidán 0,5M roztok hydroxidu lithného LiOH (5 mililitrů). Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc. Použité rozpouštědlo bylo odstraněno za použití vakua, přičemž získaný produkt byl rozpuštěn ve vodě a okyselen 3N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Získaná výsledná sraženina byla oddělena filtrací a usušena, čímž byl získán bílý pevný produkt.
-23CZ 291189 B6
Výtěžek: 0,31 miligramu (91 %).
Teplota tání: 94 až 98 °C, [a]25 D = +73,16° (c = 0,19, CH3OH).
Analýza pro C29H29O8Na. 11/8 ΗΌ: vypočteno: 63,47 % C 5,74 % H nalezeno. 63,39 % C 5,66 % H.
Příklad 3
Postup přípravy dvojsodné soli (lRS,2SR,3RS)-3-[2-[(4-karboxypyridin-3-yl)oxy]-4-methoxyfenyl]-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylové kyseliny.
(a) Postup přípravy methylesterů kyseliny (lRS,2SR,3RS)-3-[2-[(4-formylpyridin-3-yl)oxy]4-methoxyfenyl]-1 -(3,4-methylendioxyfeny l)-5-(prop-1 -y loxy)indan-2-karboxy lově.
Podle tohoto provedení byl k roztoku obsahujícímu methylester kyseliny (lRS,2SR,3RS)-3-(2hydroxy-4-methoxyfenyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)-indan-2-karboxylově (v množství 300 miligramů, což představuje 0,63 mmol) v dimethylformamidu DMF (4 mililitry) přidán uhličitan draselný K.2CO3 (v množství 109 miligramů, což představuje 0,79 mmol) a 3-fluor-4-formylpyridin (v množství 150 miligramů, což představuje 1,2 mmol). Takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem pod atmosférou argonu po dobu 2 hodin. Potom byla tato směs ochlazena na teplotu místnosti a rozdělena mezi 3N roztok kyseliny chlorovodíkové a ethylacetát. Ethylacetátový extrakt byl potom promyt vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného NaHCO3 a solankou a potom byla tento podíl usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO4). Použité rozpouštědlo bylo odstraněno za použití vakua a vzniklý zbytek byl přečištěn v mžikové chromatografické koloně (silikagel, gradientová eluce za použití 10 % až 20 % ethylacetátu/hexanů), přičemž tímto shora uvedeným postupem byla připravena požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek: 128 miligramů (42 %).
(b) Postup přípravy methylesterů kyseliny (lRS,2SR,3RS)-3-[2-[(4-karboxypyridin-3-yl)oxy]-4-methoxyfenyl]-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylové
Podle tohoto postupu byl k roztoku methylesterů kyseliny (lRS,2SR,3RS)-3-[2-[(4-formylpyridin-3-yl)oxy]-4-methoxyfenyl]-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2karboxylové (v množství 128 miligramů, což představuje 0,24 mmol) vZ-BuOH (10 mililitrů) přidán roztok chloridu sodného NaCIO2 (v množství 34 miligramů, což představuje 0,28 mmol) a NH2SO3H (v množství 40 miligramů, což představuje 0,42 mmol) ve vodě (6 mililitrů). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, načež byla rozdělena mezi vodu a ethylester kyseliny octové. Ethylacetátový extrakt byl potom promyt vodou a solankou a potom byl tento podíl usušen (za použití síranu hořečnatého MgSO4). Použité rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, přičemž vzniklý zbytek byl přečištěn v mžikové chromatografické koloně (silikagel, 25% roztok ethylacetát/hexan obsahující 5 % kyseliny octové jako eluční činidlo) čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek: 90 miligramů (69 %).
-24CZ 291189 B6 (c) Postup přípravy dvojsodné soli (lRS,2SR,3RS)-3-[2-[(4-karboxypyridin-3-yl)oxy]-4methoxyfenyl]-1 -(3,4-methy lendioxyfenyl)-5-(prop-1 -y loxy)indan-2-karboxylové kyseliny.
Podle tohoto provedení byl k roztoku obsahujícímu methylester kyseliny (lRS,2SR,3RS)-3-[2[(4-karboxypyridin-3-yl)oxy]-4-methoxyfenyl]-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5~(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylové (v množství 90 miligramů, což odpovídá 0,15 mmol) v isopropanolu (2 mililitry) přidán 1M vodný roztok hydroxidu sodného NaOH (v množství 0,3 mililitru, což je 0,3 mmol). Takto připravená výsledná reakční směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu 12 hodin, načež byla zkoncentrována za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek byl rozdělen mezi zředěný roztok kyseliny chlorovodíkové a ethylacetát. Ethylacetátový extrakt byl potom promyt vodou a usušen (za pomoci síranu hořečnatého (MgSO4). Použité rozpouštědlo bylo odstraněno za použití vakua a získaný zbytek byl přečištěn v mžikové chromatografické koloně (silikagel, 30% směs ethylacetát/hexan obsahující 5% kyseliny octové jako eluční činidlo), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek: 65 miligramů (74 %),
Teplota tání: 220 až 224 °C (za rozkladu).
Příklad 4
Postup přípravy sodné soli 2,2-dimethylpropanoyloxymethyIesteru kyseliny (lRS,2SR,3RS)-3(2-karboxymethoxy-4-methoxvTenyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(pro-l-yloxy)indan-2karboxylové.
(a) Postup přípravy 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl-(lRS,2SR,3RS)-3-(2-hydroxy-4-methoxyfenyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylátu.
Podle tohoto provedení byla draselná sůl kyseliny (lRS,2SR,3RS)-3-(2-hydroxy-4-methoxyfenyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylové (v množství 125 miligramů, což představuje 0,54 mmol) [která byla získána zpracováním odpovídající kyseliny hydrogenuhličitanem draselným KHCO3 (v množství 54 miligramů, což představuje 0,54 mmol)] rozpuštěna v dimethylformamidu DMF (3 mililitry), přičemž potom byl přidán pivaloyloxymethyljodid (v množství 0,54 mmol) [tato látka byla připravena z pivaloyloxymethylchloridu (v množství 73 miligramů, což představuje 0,54 mmol) a přebytkového množství jodidu sodného v acetonu]. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc a potom byla rozdělena mezi promíchávána po dobu přes noc a potom byla rozdělena mezi zředěný roztok kyseliny chlorovodíkové a ethylacetát. Organická vrstva byla potom promyta vodou a solankou, načež byl tento podíl usušen (za pomoci bezvodého síranu hořečnatého MgSO4), zfiltrován a odpařen. Získaný produkt byl potom přečištěn v chromatografické koloně, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek: 120 miligramů (77 %).
(b) Postup přípravy 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl-(lRS,2SR,3RS)-3-(2-karbobenzyloxymethoxy-4-methoxyfenyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylátu.
Podle tohoto provedení byl 2,2-dimethylpropanoyloxymethylester kyseliny (lRS,2SR,3RS)-3(2-hydroxy-4-methoxyfenyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)infan-2-karboxylové (v množství 280 miligramů, což představuje 0,5 mmol) v suchém dimethylformamidu DMF (3 mililitry) přidán k hydridu sodného NaH (v množství 18 miligramů, což představuje 0,6 mmol)
-25CZ 291189 B6 v malém objemu suchého dimethylformamidu DMF. Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 20 minut, načež byl přidán benzylbromacetát (v množství 137 miligramů, což představuje 0,6 mmol). Po promíchání této reakční směsi byl potom tento produkt rozdělen mezi 3M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové a ethylacetát. Organická vrstva byla potom promyta vodou a potom solankou, načež byl tento podíl usušen (bezvodým síranem hořečnatým MgSO4), zfiltrován a odpařen, čímž byl získán olej. Tento produkt byl potom přečištěn v chromatografické koloně, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek: 240 miligramů (66 %).
(c) Postup přípravy 2,2-dimethylpropanoyloxymethylesteru kyseliny (lRS,2SR,3RS)-3-(2karboxymethoxy-4-methoxyfeny 1)-1 -(3,4-methy lend ioxyfenyl)-5-(prop-1 -y loxy indan2-karboxylové.
Podle tohoto postupu byl 2,2-dimethylpropanoyloxymethylester kyseliny (lRS,2SR,3RS)-3-(2karbobenzyloxymethoxy-4-methoxyfenyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylové (v množství 240 miligramů, což představuje 0,3 mmol) rozpuštěn ve směsi ethylacetátu a ethanolu v poměru 2 : 1 (v množství 3 mililitry) a potom bylo přidáno 50 miligramů 10% Pd/C. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti a pod atmosférou vodíku po dobu 3 hodin. Použitý katalyzátor byl potom odfiltrován, rozpouštědlo bylo zkoncentrováno ve vakuu a výsledný olej byl přečištěn v mžikové chromatografické koloně. Tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek: 180 miligramů (86 %),
Hmotové spektrum (přesná hmotnost) (M + Na)+ : 647,2335 (sodná sůl), (D = -2,3 mDa pro C33H380nNa)
Teplota tání: 190 až 195 °C (za rozkladu, sodná sůl).
Příklad 5
Postup přípravy sodné soli (lS,2R,3S)-3-[2-[karbo-(lRS)-l-(2-methylpropionyloxy)eth-l-yloxymethoxy]-4-methoxyfenyl-1 -(3,4-methy lendioxyfeny l)-5-(prop-1 -y loxy)indan-2-karboxylové kyseliny.
(a) Postup přípravy allylesteru kyseliny (lS,2R,3S)-3-(4-methoxy-2-methoxymethoxyfenyl)l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylové.
Podle tohoto provedení byla (lS,2R,3S)-3-(4-methoxy-2-methoxymethoxyfenyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylová kyselina (v množství 4,8 gramu, což představuje 9,5 mmol) rozpuštěna v suchém acetonitrilu (30 mililitrů), načež byl přidá DBU (v množství 1,7 mililitru, což představuje 11,4 mmol) a potom následoval přídavek allylbromidu (v množství 3,4 gramu, což představuje 28 mmol). Potom byla tato reakční směs promíchávána po dobu 0,5 hodiny, přičemž získaný produkt byl rozdělen mezi 3M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové a ethylacetát. Organická vrstva byla potom promyta vodou a solankou, načež vyl takto získaný podíl usušen (za pomoci bezvodého síranu hořečnatého MgSO4), zfiltrován a odpařen za vzniku olejového produktu. Tento produkt byl potom přečištěn v chromatografické koloně, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě světle žlutého oleje.
Výtěžek: 5,7 gramu (kvantitativní).
-26CZ 291189 B6 (b) Postup přípravy allylesteru kyseliny (lS,2R.3S)-3-(2-hydroxy-4-methoxyfenyl)-l-(3,4methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylové.
Podle tohoto postupu byl allyster kyseliny (lS,2R,3S)-3-(4-methoxy-2-methoxymethoxyfenyl)-l-(3,4-methylendioxyfenYl)-5-(prop-l-vloxy)indan-2-karboxylové (v množství 1,7 gramu, což představuje 3,11 mmol) rozpuštěn v allylalkoholu (20 mililitrů), načež bylo přidáno 15 kapek koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Takto získaný výsledný roztok byl potom promícháván při teplotě 65 °C po dobu 2 hodin. Po odstranění rozpouštědla byl vzniklý zbytek rozdělen mezi vodu a ethylacetát. Organické vrstvy byly potom promyty vodou, 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného NaHCO3 a solankou, načež byl tento podíl usušen (za pomoci bezvodého síranu hořečnatého), zfiltrován a odpařen za vzniku olejového produktu. Tento produkt byl potom přečištěn v chromatografické koloně, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě světle žlutého oleje.
Výtěžek: 1,26 gramu (81 %).
(c) Postup přípravy allylesteru kyseliny (lS.2R,3S)-3-(2-karbo-l-rerc-butoxymethoxy-4methoxyfenyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(pro-l-yloxy)indan-2-karboxylové.
Podle tohoto provedení byl allylester kyseliny (lS,2R.3S)-3-(2-hydroxy-4-methoxyfenyl)-l(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylové (v množství 1,0 gram, což představuje 2,4 mmol) v malém objemu suchého dimethylformamidu DMF. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 20 minut, načež byl přidán Zerc-butylbromacetát (v množství 974 miligramů, což představuje 5 mmol). Potom byla tato reakční směs promíchávána po dobu 0,5 hodiny, načež byl získaný produkt rozdělen mezi 3M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové a ethylester kyseliny octové. Organická vrstva byla potom promyta vodou a solankou, načež byl tento podíl usušen (za pomoci bezvodého síranu hořečnatého), zfiltrován a odpařen za vzniku olejového produktu. Tento produkt byl potom přečištěn v chromatografické koloně, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě světle žlutého oleje.
Výtěžek: 1,1 gramu (93 %).
(d) Postup přípravy allylesteru kyseliny (lS,2R,3S)-3-(2-karboxymethoxy-4-methoxyfenyl)l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylové.
Podle tohoto postupu byl allylester kyseliny (lS,2R,3S)-3-(2-karbo-l-Zerc.-butoxymethoxy-4methoxyfenyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylové (v množství 765 miligramů, což představuje 1,24 mmol) rozpuštěn v TFA (5 mililitrů) obsahující několik kapek anisolu. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 20 minut. Použité rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl rozpuštěn v ethylesteru kyseliny octové, načež byl takto získaný podíl promyt vodou a solankou a potom byl usušen (za pomoci bezvodého síranu hořečnatého MgSO4), zfiltrován a odpařen. Takto získaný produkt byl potom přečištěn v chromatografické koloně, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek: 575 miligramů (83 %).
(e) Postup přípravy sodné soli allylesteru kyseliny (lS,2R,3S)-3-[2-[karbo-(lRS)-l-(2-methoxy-2-methylpropionyl-oxy)etch-l-yloxy-methoxy]-4-methoxyfenyl-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-prop-l-yloxy)infan-2-karboxylové.
Podle tohoto provedení byl allylester kyseliny (lS,2R,3S}-3-(2-karboxymethoxy-4-methoxyfenyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan2-karboxylové (v množství
-27CZ 291189 B6
287 miligramů, což představuje 0,5 mmol) rozpuštěn v dimethylformamidu DMF (5 mililitrů), načež byl přidán Cs2CO3 (v množství 333 miligramů, což představuje 1 mmol) a potom následoval přídavek (lS)-l-bromethylesteru kyseliny 2-methoxy-2-methylpripionové (v množství 225 miligramů, což představuje 1 mmol). Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc, načež byla rozdělena mezi vodu a ethylester kyseliny octové, promyta zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové a solankou a tento podíl byl usušen (za pomoci bezvodého síranu hořečnatého MgSO4), zfiltrován a odpařen, čímž byl získán olejový produkt. Tento produkt byl potom přečištěn v chromatografické koloně, čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek: 260 miligramů (74 %).
(f) Postup přípravy sodné soli kyseliny (lS,2R,3S)-3-[2-[karbo-(lRS)-l-(2-methoxy-2methylpropionyloxy)eth-l-yloxymethoxy]-4-methoxyfenyl]-l-(3,4-methylendioxyfenyl)5-(prop-1 -yloxy)indan-2-karboxylové.
Podle tohoto postupu byl allylester kyseliny (lS,2R,3S)-3-[2-karbo-(lRS)-l-{2-methoxy-2methylpropionyloxy)eth-l-yloxy-methoxy]-4-methoxyfenyl-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylové (v množství 260 miligramů, což představuje 0,37 mmol) rozpuštěn v dichlormethanu CH2C12 (2 mililitry), načež bylo přidáno tetrakis(trifenylfosfin)paladium (v množství 36 miligramů, což představuje 0,037 mmol) a potom následoval přídavek tri-n-butylcínhydridu (v množství 0,11 mililitru, což představuje 0,4 mol). Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, načež byla reakce zastavena přídavkem 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové a tato směs byla promíchávána po dobu 20 minut. Organická vrstva byla potom zředěna ethylacetátem, promyta vodou a solankou, a potom byl tento podíl usušen (za pomocí bezvodého síranu hořečnatého MgSO4), zfiltrován a odpařen, čímž byl získán olejový produkt. Tento produkt byl potom přečištěn v chromatografické koloně. Tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek: 210 miligramů (85 %).
Hmotové spektrum MS (přesná hmotnost) (M + Na)+: 687,2415 (sodná sůl), (D = +0,3 mDa pro C36H4oOi2Na).
Stejnými postupy jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny.
(lRS,2SR,3RS)-3-[2-[(3-karboxypyridin-2-yl)oxy]—4-methoxyfenyl]-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylová kyselina.
Teplota tání: 152 až 155 °C.
(lRS,2SR,3RS)-3-[2-[karbo(N,N-diethylkarbamoyl)methoxy]methoxy-4-methoxyfenyl]-l(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylová kyselina.
Teplota tání: 181 až 182 °C.
Trans, trans-l ,3-bis(4-methoxyfenyl)indan-2-karboxamid.
Teplota tání: 223 až 225 °C.
Dvojsodná sůl (1 RS,2SR,3SR)-3-[4-methoxy-2-[2-(methylfosfinyl)eth-l-yl]fenyl]-l-(3,4methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylové kyseliny.
Hmotnostní spektrum (přesná hmotnost): M+ + Na : 619,1462 (Δ = -1,2 mDa pro C3oH3iOgPNa3).
-28CZ 291189 B6
Příklady 6 až 30
Sodná sůl indan-5-yl-esteru kyseliny (lRS,2SR,3RS)-3-(2-karboxymethoxy-4-methoxyfenyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylové.
Teplota tání: 181 až 183 °C (za rozkladu).
Sodná sůl 3,5-dimethoxyfenylesteru kyseliny (lRS,2SR,3RS)-3-(2-karboxymethoxy-4-methoxyfenyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylové.
Teplota tání: 185 až 189 °C.
Sodná sůl (lRS)-l-(2-methoxy-2-methylpropionyloxy)eth-l-yl-esteru kyseliny (1RS,2SR,3RS)-3-(2-karboxymethoxy-4-methoxyfenyl)-1 -(3,4-methy lendioxyfeny l)-5-(prop-1 -yloxy)indan-2-karboxylové.
Teplota tání: 178 až 181 °C.
Sodná sůl Ν,Ν-dimethylkarbamoylmethylesteru kyseliny (lRS,2SR,3RS)-3-(2-karboxymethoxy-4-methoxyfenyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylové. Teplota tání: 170 až 174 °C.
Sodná sůl ethoxykarboxymethylesteru kyseliny (lRS,2SR,3RS)-3-(2-karboxymethoxy-4-methoxyfenyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylové.
Hmotové spektrum (přesná hmotnost) M + Na)+ : 645,1959 (sodná sůl), (D = -1,1 mDa pro C33H34O12Na)
Sodná sůl benzoyloxymethylesteru kyseliny (lRS,2SR,3RS)-3-(2-karboxymethoxy-4-methoxyfenyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylové.
Hmotové spektrum m/e: 672 (M + NH4)+
Sodná sůl cyklohexyloxykarboxymethylesteru kyseliny (lRS,2SR,3RS)-3-(2-karboxymethoxy4-methoxyfenyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylové.
Hmotové spektrum (přesná hmotnost) (M + Na)+: 699,2453 (sodná sůl), (D = -3,5 mDa pro C^HwO^Na).
Sodná sůl ethylesteru kyseliny (lRS,2SR,3RS)-3-(2-karboxymethoxy-4-methoxyfenyl)-l(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylové.
Hmotové spektrum (přesná hmotnost) M+: 548,2040 (volná kyselina), (D = +0,6 mDa pro C3]H32O9).
Sodná sůl (1 S,2R,3S)-3-[2-[karbo-(2',6'-dimethylfenoxy)methoxy]-4-methoxyfenyl]-l-(3,4methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylové kyseliny.
Hmotové spektrum (přesná hmotnost) (M + Na)+ : 647,2264 (sodná sůl), (D = -0,7 mDa pro C37H36O9Na).
Sodná sůl (lS,2R,3S)-3-[2-(karbocyklopentyloxymethoxy)-4-methoxyfenyl]-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylové kyseliny.
Hmotové spektrum (přesná hmotnost) (M + Na)+ : 611,2282 (sodná sůl), (D = -2,5 mDa pro C34H36O9Na).
-29CZ 291189 B6
Sodná sůl (1 S,2R,3S)-3-[2-[karbo(indan-5-yloxy)methoxy]-4-methoxyfenyl]-l-(3,4-mthylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylové kyseliny.
Hmotové spektrum (přesná hmotnost) (M +Na)+ : 659,2281 (sodná sůl), (D = -2,4 mDa pro C38H36O9Na).
Sodná sůl (lS,2R,3S)-3-[2-(karboxy(eth-l-yloxy)methoxy]-4-methoxyfenyl]-l-(3,4methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylové kyseliny.
Hmotové spektrum (přesná hmotnost) (M + 2Na-H)+: 593,1769 (sodná sůl), (D = -0,6 mDa pro C3]H3|O9Na2).
(lRS,2SR,3RS)-3-(2-karboxyethoxymethoxy-4-methoxyfenyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylová kyselina.
Teplota tání: 148 až 149 °C.
(lRS,2SR,3RS)-2-trifluormethylsulfonylamidomethyl-3-(2-karboxymethoxy-4~methoxyfenyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan.
Teplota tání: 184 až 186 °C.
Sodná sůl indan-5-ylesteru kyseliny (lS,2R,3S)-3-(2-karboxymethoxy-4-methoxyfenyl)-l(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylové.
Sodná sůl cyklopentylesteru kyseliny (lS,2R,3S)-3-(2-karboxymethoxy-4-methoxyfenyl)-l(3,4-methylendioyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylové.
Sodná sůl ethoxykaboxymethylesteru kyseliny (lS,2R,3S)-3-(2-karboxymethoxy-4-methoxyfenyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylové.
Sodná sůl (lRS)-l-(l-methylenthoxykarboxy)eth-l-ylesteru kyseliny (lRS,2SR,3RS)-3-(2karboxymethoxy-4-methoxyfenyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2karboxylové.
Sodná sůl ethylesteru kyseliny (lS,2R,3S)-3-(2-karboxymethoxy-4-methoxyfenyl)-l-(3,4methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylové.
Sodná sůl (1 S,2R,3S)-3-[2-karbomethoxymethoxy-4-methoxyfenyl]-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(pro-l-yloxy)indan-2-karboxylové kyseliny.
Sodná sůl (1 S,2R,3S)-3-[2-[karbobenzoyloxymethoxymethoxy]-4-methoxyfenyl]-l-(3,4methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylové kyseliny.
Sodná sůl (1 S,2R,3S)-3-[2-(karboethoxykarboxyloxymethoxymethoxy)-4-methoxyfenyl]-l(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylové kyseliny.
Sodná sůl (1 S,2R,3S)-3-[2-(karboacetoxymethoxymethoxy)-4-methoxyfenyl]-l-(3,4methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)-indan-2-karboxylové kyseliny.
Sodná sůl (1 S,2R,3S)-3-[2-[karboftalidyl]methoxy)-4-methoxyfenyl]-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylové kyseliny.
Sodná sůl (1 S,2R,3S)-3-[2-karbo-(2-methoxy-2-methylpropionyloxymethoxymethoxy]-4methoxyfenyl]-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylové kyseliny.
-30CZ 291189 B6
Příklad 31
Postup přípravy sodné soli (lS,2R,3S)-3-[2-karbo-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxymethoxy]-4-methoxyfenyl]-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylové kyseliny.
Podle tohoto příkladu byl k roztoku obsahujícímu draselnou sůl (lS,2R,3S)-3-[2-karboxymethoxy-4-methoxyfenyl]-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylové kyseliny (v množství 170 miligramů, což představuje 0,3 mmol) [tato sloučenina byla získána zpracováním odpovídající dikyseliny (v množství 156 miligramů, což představuje 0,3 mmol) s ekvivalentem hydrogenuhličitanu draselného KHCO3 (v množství 30 miligramů, což představuje 0,3 mmol)] v dimethylformamidu DMF (4 mililitry) přidán pipevaloyloxymethyljodid (v množství 74 miligramů, což představuje 0,3 mmol). Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodiny, načež byl přidán další podíl pivaloyloxymethyljodidu (20 miligramů, což představuje 0,08 mmol) a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu další 0,5 hodiny. Tato reakční směs byla potom rozdělena mezi zředěný vodný roztok kyseliny chlorovodíkové a ethylester kyseliny octové. Ethylacetátový extrakt byl potom promyt vodou a solankou a potom byl tento podíl usušen (za pomoci bezvodého síranu hořečnatého). Použité rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a takto vzniklý zbytek byl přečištěn v mžikové chromatografické koloně (silikagel; eluční činidlo ethylacetát/hexan/HOAc v poměru 30/65/5), čímž byla připravena požadovaná sloučenina ve formě pěny (výtěžek 140 miligramů, 73 %) a ve formě volné kyseliny, která byla potom převedena na svoji sodnou sůl.
Teplota tání: 128 až 133 °C.
Hmotové spektrum (přesná hmotnost) M+ + Na: 679,2116 (sodná sůl), (D = +1,2 mDa pro ¢35^7()11^2).
Příklad 32
Prostředky pro farmaceutické použití, které obsahují sloučeniny podle uvedeného vynálezu, je možno připravit v různých formách a s mnoha různými excipienty. Příklady těchto prostředků jsou uvedeny v dalším popisu.
Inhalační prostředek:
Sloučenina obecného vzorce I (v množství 1 miligram až 100 miligramů) se převede do aerosolové formy za použití inhalátoru s odměřovačem dávky, čímž se dosáhne uvolnění požadovaného množství léčiva pro dané použití.
Tablety:
Složky Množství na tabletu
1. Účinná složka (sloučenina vzorce I) 2. Kukuřičný škrob 3. Kyselina alginová 4. Alginát sodný 5. Stearát hořečnatý 40 miligramů 20 miligramů 20 miligramů 20 miligramů 1.3 miligramu 2.3 miligramu
-31 CZ 291189 B6
Postup přípravy tablet:
Stupeň 1: připraví se směs složek č. 1,2,3 a 4 ve vhodném mísiči/směšovači.
Stupeň 2: po částech se přidá dostatečné množství vody k takto získané směsi ze současného opatrného promíchávání směsi po provedení každého přídavku. Tyto přídavky vody a míšení směsi se provádí takovým způsobem, aby konzistence hmoty umožňovala její převedení na vlhké granule.
Stupeň 3: vlhká hmota se převede na granule tak, že se vede oscilačním granulátorem za použití síta 8 mesh (2,38 milimetru).
Stupeň 4: tyto vlhké granule se potom suší v peci při teplotě 60 °C dokud se nedosáhne usušení.
Stupeň 5: na suché granule se potom aplikuje mazivová složka č. 5.
Stupeň 6: granule s mazivem se stlačují na vhodném tabletovacím lisu.
Parenterální prostředek:
Farmaceutický prostředek pro parenterální aplikaci se připraví rozpuštěním vhodného množství sloučeniny obecného vzorce I v polyethylenglykolu za současného zahřívání. Tento roztok se potom zředí vodou a připraví se injekce Ph Eur. (do 100 mililitrů). Tento roztok se potom sterilizuje filtrací za použití membránového filtru 0,22 pm a potom se utěsní do sterilních nádobek.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I (I), ve kterém:
    Ri znamená skupinu -X(CH2)nAr nebo -X(CH2)nRg nebo zbytek vzorce (c)
    -32CZ 291189 B6
    R2 znamená atom vodíku, Ar. alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo zbytek vzorce (c);
    Pi znamená skupinu -XtCHi^Rg;
    P2 znamená skupinu -X(CH2\.R8 nebo skupinu -X-Rg-Y;
    R3 a R5 znamenají nezávisle atom vodíku, Rn, OH, alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, S(O)qRn, N(Ró)2. atom bromu, fluoru, jodu, chloru, skupinu CF3, NHCORó, RiiCO2R7, -X-R9-Y nebo -X(CH2)nRs, kde každá z methylenových skupin ve skupině -X(CH2)nRs může být nesubstituována nebo substituována jednou nebo dvěma -(CH2)nAr skupinami;
    Rj znamená atom vodíku, Rn. OH, alkoxyskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, S(O)qRn, N(Ré)2, -X(Rn), atom bromu, fluoru, jodu nebo chloru, skupinu NHCORů, kde uvedená alkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku může být nesubstituované nebo substituovaná skupinou OH, methoxyskupinou nebo halogenem;
    Ré je nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
    R7 nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 10 atomů uhlíku nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jednou nebo více skupinami OH, N(Rí)2, CO2R]2 halogeny nebo Xalkylovými skupinami obsahujícími v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, nebo R7 může představovat skupinu (CH:)nAr;
    R8 znamená atom vodíku, Rn, CO2R7, CO2C(Rn)2O(CO)XR7, PO3(R7)2, SO2NR7Rn, NR7SO2Rn, CONR7SO2Rn, SO3R7, SO2R7, P(O)(OR7)R7, CN, C(O)N(Ré)2, -COztCH^CÍOjNÍROz, C(Rn)2N(R7)2, tetrazol nebo OR«;
    R9 znamená skupinu (CH2)n, dvoj vaznou alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, dvoj vaznou alkenylovou skupinu obsahující 2 až 10 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, přičemž všechny tyto skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jednou nebo více skupinami OH, N(R«)2, COOH nebo halogeny, nebo R9 může znamenat >C=O nebo X-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku;
    R10 znamená R3 nebo Rj;
    Rn znamená atom vodíku, Ar, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, přičemž všechny výše uvedené skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jednou nebo více skupinami OH, CH2OH, Ν^)2, nebo halogeny,
    -33CZ 291189 B6 s podmínkou, že pokud Rn je přítomná ve skupině vzorce RnCO2R7, nepředstavuje Rn atom vodíku;
    Rn představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 7 atomů uhlíku;
    X znamená skupinu (CH2)n, atom kyslíku, NR; nebo S(O)q;
    Y znamená CH3 nebo X(CH2)„Ar,
    Ar znamená zbytek vzorce (a) nebo (b), dále naftylovou skupinu, indolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, oxazolidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, thiazholidinylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, piperainylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu nebo pyrimidylovou skupinu, přičemž všechny tyto výše uvedené skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jednou nebo více skupinami R3 nebo R»;
    A znamená C=O nebo [C(R5)2]m;
    B znamená skupinu -CH2- nebo -O-;
    Z] a Z2 nezávisle znamenají atom vodíku; alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, skupinu OH, alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, S(O)qalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, N(R)2, atom bromu, fluoru, jodu nebo chloru, skupinu NHCOR, -X-Rg-Y, -X(CH2)nR8, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, kde uvedená alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylové skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku nebo alkinylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku může být případně substituována skupinami COOH, OH, CO(CH2)nCH3, CO(CH2)nCH2N(R6)2 nebo halogen, nebo Z] a Z2 společně mohou tvořit skupinu -O-A-O- nebo sousedních atomech uhlíku;
    Z3 znamená Z] nebo -X-Rg-Y;
    q je nula, jedna nebo dva;
    n je číslo od 0 do šesti;
    m je 1,2, nebo 3,
    -34CZ 291189 B6 přičemž přerušovaná čára znamená případně přítomnou dvojnou vazbu, nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin, s tou podmínkou, že
    R-2 není vodík jestliže X je S(O)q;
    Rn a R7 nejsou atomy vodíku, jestliže q ve skupině S(O)qRn nebo S(O)qR? je rovno 1 nebo 2;
    v případě přítomnosti případné dvojné vazby je přítomen pouze jeden substituent R10 a není přítomen substituent Pj a P2 neznamená NR^RgY;
    v případě, že případná dvojná vazba je ve sloučenině obecného vzorce I přítomna a ktéto vazbě je připojen substituent X-R2, X není NRó;
    v případě, že případná dvojná vazba je přítomna a ktéto vazbě je přímo vázán substituent R,, nepředstavuje R+ skupinu NRéAr;
    v případě, že R3, R5, Zb Z2 nebo Z3 znamenají skupinu X(CH2)nRg a n není rovno 0, X představuje atom kyslíku nebo skupinu NRé v případě, že Rg znamená OR^ nebo CO2H;
    v případě, že Rg představuje skupinu CO2C(Rn)2O(CO)XR7, X neznamená skupinu S(O)q;
    a s výjimkou sloučenin zahrnujících:
    methylester kyseliny l,3-difenylinden-2-karboxylové, ethylester kyseliny l,3-difenylinden-2-karboxylové, 1,3 difenyl-2-kyanoinden nebo ethylester kyseliny l,3-difenyl-3-hydroxyindan-2-karboxylové:
    a dále s podmínkou, že sloučeniny, ve kterých:
    R] znamená skupinu -X(CH2)nAr nebo -X(CH2)nRg nebo zbytek (c) (c)
    R2 znamená atom vodíku, Ar nebo zbytek (c);
    Pí znamená skupinu -X(CH2)nR8;
    P2 znamená skupinu -X(CH2)nRg nebo skupinu -X-R9-Y;
    R3 a R5 znamenají nezávisle atom vodíku, Rn, OH, alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, S(O)qR]i, N(Rb)2, atom bromu, fluoru, jodu, chloru, skupinu CF3, NHCORó, -X-R9-Y nebo -X(CH2)nRg, kde každá z methylenových skupin ve skupině -X(CH2)nRg může být nesubstituována nebo substituována jednou nebo více -(CH2)nAr skupinami;
    R4 znamená atom vodíku, Rn, OH, alkoxyskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, S(O)qRn, N(R6)2, -X(Rn), atom bromu, fluoru, jodu nebo chloru, skupinu NHCOR«, kde uvedená alkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku může být nesubstituovaná nebo substituovaná skupinou OH, methoxyskupinou nebo halogenem;
    Ré je nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
    R7 nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupinu (CH2)nAr;
    R8 znamená atom vodíku, R] b CO2H, PO3H2, P(O)(OH)R7 nebo tetrazol;
    R9 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 10 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, přičemž všechny tyto skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jednou nebo více skupinami OH, N(RJ2, COOH nebo halogeny, nebo R9 znamená X-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku;
    R10 znamená R3 nebo R4;
    Ri 1 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, přičemž všechny výše uvedené skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jednou nebo více skupinami OH, CH2OH, N(RJ2, nebo halogeny;
    X znamená skupinu (CH2)n, atom kyslíku, NRé nebo S(O)q;
    Y znamená CH3 nebo X(CH2)nAr,
    Ar znamená zbytek (a) nebo (b), (b) dále naftylovou skupinu, indolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, oxazolidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, tiazolidinylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu nebo pyrimidylovou skupinu, přičemž všechny tyto výše uvedené skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jednou nebo více skupinami R3 nebo R4 skupinami;
    A znamená C=O nebo [C(Ré)2]m;
    B znamená skupinu -CH2- nebo -O-;
    -36CZ 291189 B6
    Z] a Z2 nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, skupinu OH, alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, S(O)q-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, N(Ró)2, atom bromu, fluoru, jodu nebo chloru, skupinu NHCOR6, -X(CH2)nR8, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, kde uvedená alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku nebo alkinylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku může být případně substituována skupinami COOH, OH, CO(CH2)nCH3, CO(CH2)nCH3, CO(CH2)nCH2N(Ró)2 nebo halogenem, nebo Z] a Z2 společně tvoří skupinu -O-A-O- na sousedních atomech uhlíku;
    Z3 znamená Zj nebo -X-Rg-Y;
    q je nula, jedna nebo dva;
    n je číslo od 0 do šesti;
    m je 1,2 nebo 3, jsou vyloučeny z rozsahu.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém:
    Ri znamená skupinu -X(CH2)nAr, dihydrobenzylfuranylovou skupinu, benzodioxanylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu a alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
    R2 představuje zbytky (a), (b), alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, indolylovou skupinu nebo atom vodíku;
    R3 a R5 znamená nezávisle atom vodíku, skupinu OH, alkoxyskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, halogen, -O-alkylfenylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, R]|CO2R7, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu N(Ró)2, NH(CO)CH3, -X(CH2)nR8, -X-Rg-Y, pyridylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo S(O)q-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku;
    R4 znamená atom vodíku, skupinu OH, alkoxyskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, halogen, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu N(Ró)2, NH(CO)CH3 nebo S(O)q-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku;
    Zj, Z2 a Z3 znamenají nezávisle skupinu X-Rg-Y, benzylovou skupinu, atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, skupinu -N(Ró)2, S(O)q-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, NHCORó, X(CH2)nR8 nebo atom halogenu, nebo Z] a Z2 společně tvoří skupinu -O-A-O- na sousedních atomech uhlíku;
    Pi a P2 jsou nezávisle atom vodíku; CO2H nebo tetrazolová skupina;
    Ar znamená zbytky (a), (b) nebo pyridylovou skupinu, a
    X znamená (CH2)n nebo atom kyslíku.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve kterém:
    -37CZ 291189 B6
    R3 znamená atom vodíku, skupinu -X(CH2)nRg nebo RiiCO2R7;
    Rj a R5 znamenají nezávisle atom vodíku, skupinu OH, alkoxyskupinu obsahující 1 až 5 atomů 5 uhlíku, -S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, atom fluoru, bromu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupinu NH2;
    Z] a Z3 představují atomy vodíku a Z2 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, atom halogenu, X(CH2)nRg, skupinu NH2, benzylovou 10 skupinu nebo skupinu NH(CO)CH3, nebo Z] a Z2 společně tvoří skupinu -O-A-O- na sousedních atomech uhlíku.
  4. 4. Sloučenina podle nároků 1, 2 nebo 3 obecného vzorce I, ve kterém
    Ri znamená zbytek (b);
    A znamená skupinu CH2;
    20 B představuje -0-, v uvedeném vzorci není přítomna dvojná vazba;
    Ri a XR2 jsou v poloze trans k Ρβ
    Z2 je skupina OH, alkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, skupina-OCH2CH2CH3 nebo atom vodíku;
    Z] je atom vodíku;
    R3 znamená atom vodíku, XAr, X(CH2)qCOOH, X(CH2)qCONR7SO2Rn nebo CH=CHCO2H;
    R4 znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku;
    35 R5, R1o a P2 znamenají atomy vodíku.
  5. 5. Sloučenina, kterou je kyselina (+)(lS,2R,3S)-3-(2-karboxymethoxy-4-methoxyfenyl)-l(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylová nebo její farmaceuticky
    40 přijatelná sůl.
  6. 6. Sloučenina, kterou je kyselina (+)(1 S,2R,3S)-3-[2-(2-hydroxyeth-l-yloxy)-4-methoxyfeny 1]-1 -(3,4-methy lendioxyfeny l)-5-(prop-1 -y loxy)indan-2-karboxy lová nebo j ej í farmaceuticky přijatelná sůl.
  7. 7. Sloučenina, kterou je disodná sůl kyseliny (+)(1 S,2R,3S)-3-[2-(2-hydroxyeth-l-yloxy)-4methoxyfenyl]-l-(3,4-methyIendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylové.
  8. 8. Sloučenina, kterou je dicyklohexylaminová sůl kyseliny (+)(lS,2R,3S)-3-[2-(2-hydroxy50 eth-l-yloxy)-4-methoxyfenyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2- karboxylové.
    -38CZ 291189 B6
  9. 9. Sloučenina, kterou je kyselina (+)(lS,2SR,3RS)-3-[2-[(4-karboxypyridin-3-yl)oxy]-4methoxyfenyl]-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  10. 10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že zahrnují sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 9 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič.
  11. 11. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 9 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčení stavu, při kterém je třeba antagonizovat endothelinové receptoiy.
  12. 12. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 9 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčení hypertenze, renálního selhání nebo cerebrovaskulámích onemocnění.
  13. 13. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 9 nebo její
    farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce II A β--C02X’ (Wi 4 \ R1
    ve kterém
    Z], Z2, Z3 a R] mají uvedený význam nebo představují skupiny převeditelné na tyto skupiny, a
    X' je alkylová skupina obsahující od 1 do 5 atomů uhlíku, s organokovovou sloučeninou obecného vzorce III
    RHCH2)n-MgBr (III), ve kterém
    R2 má uvedený význam nebo představuje skupinu převeditelnou na tyto skupiny, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV (IV),
    -39CZ 291189 B6 kde
    Zi, Z2, Z3, Rb X', R2 a n mají uvedený význam, která se redukuje a v případě potřeby po této redukci následuje:
    a) připojení Rio, v případě, že je tento substituent jiný než atom vodíku, a to konjugační adicí; a/nebo
    b) alkylace nebo acylace za vzniku sloučenin, ve kterých P] a P2 mají jiný význam než COOH;
    10 a/nebo
    c) konverze Rb R2, Zb Z2 a Z3 na jiné skupiny Rb R2, Zb Z2 a Z3;
    za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
CZ19952835A 1993-04-27 1994-04-26 Indanové a indenové deriváty jako antagonisty receptorů endothelinu, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a pouľití CZ291189B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6681893A 1993-04-27 1993-04-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ283595A3 CZ283595A3 (en) 1996-03-13
CZ291189B6 true CZ291189B6 (cs) 2003-01-15

Family

ID=22071916

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19952835A CZ291189B6 (cs) 1993-04-27 1994-04-26 Indanové a indenové deriváty jako antagonisty receptorů endothelinu, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a pouľití

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP0699069B9 (cs)
JP (1) JP3346571B2 (cs)
KR (1) KR100331667B1 (cs)
CN (1) CN1129428C (cs)
AP (1) AP573A (cs)
AT (1) ATE213156T1 (cs)
AU (1) AU682038B2 (cs)
BR (1) BR9406572A (cs)
CA (1) CA2160914A1 (cs)
CZ (1) CZ291189B6 (cs)
DE (1) DE69429861T2 (cs)
DK (1) DK0699069T3 (cs)
DZ (1) DZ1773A1 (cs)
ES (1) ES2172535T3 (cs)
FI (1) FI955103A0 (cs)
HK (1) HK1012252A1 (cs)
HU (2) HUT73763A (cs)
IL (1) IL109443A0 (cs)
MA (1) MA23172A1 (cs)
NO (1) NO313754B1 (cs)
NZ (1) NZ266314A (cs)
PL (1) PL175392B1 (cs)
PT (1) PT699069E (cs)
RU (1) RU2130920C1 (cs)
SG (1) SG49667A1 (cs)
SI (1) SI9400195B (cs)
SK (1) SK130595A3 (cs)
TW (1) TW330204B (cs)
WO (1) WO1994025013A1 (cs)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6075037A (en) * 1994-06-09 2000-06-13 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
EP0768878A4 (en) * 1994-06-20 1999-02-17 Smithkline Beecham Corp ENDOTHELINE RECEPTOR ANTAGONISTS
EP0799225A4 (en) * 1994-12-23 1998-03-25 Smithkline Beecham Corp COMPOUNDS AND RELATED METHODS
US6080862A (en) * 1995-11-08 2000-06-27 Smithkline Beecham Corporation Stereoselective synthesis of endothelin receptor antagonists
ZA969363B (en) 1995-11-08 1997-11-18 Smithkline Beecham Corp An improved process for preparing aromatic ring-fused cyclopentane derivatives.
US6162932A (en) * 1995-11-08 2000-12-19 Smithkline Beecham Corporation Stereoselective synthesis of endothelin receptor antagonists
WO1997017071A1 (en) * 1995-11-08 1997-05-15 Smithkline Beecham Corporation Stereoselective synthesis of endothelin receptor antagonists
US5977117A (en) * 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5932553A (en) 1996-07-18 1999-08-03 The Regents Of The University Of California Illudin analogs useful as antitumor agents
US5723632A (en) * 1996-08-08 1998-03-03 Mgi Pharma, Inc. Total synthesis of antitumor acylfulvenes
US6218427B1 (en) 1996-08-27 2001-04-17 Shionogi & Co., Ltd. Chromene-3-carboxylate derivatives
US5929106A (en) * 1997-10-27 1999-07-27 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
US6025328A (en) 1998-02-20 2000-02-15 The Regents Of The University Of California Antitumor agents
US7141603B2 (en) 1999-02-19 2006-11-28 The Regents Of The University California Antitumor agents
US6410554B1 (en) 1998-03-23 2002-06-25 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of benign prostatic hyperplasia
EP1070041B1 (en) * 1998-04-09 2003-07-02 Merck &amp; Co., Inc. (a New Jersey corp.) Phosphate-mediated cyclization
AR022230A1 (es) 1999-01-12 2002-09-04 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de triazol, composicion farmaceutica que los comprende y uso de los mismos para preparar dicha composicion
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0508880A (pt) 2004-03-17 2007-09-04 Novartis Ag uso de compostos orgánicos
US7423176B2 (en) 2004-04-13 2008-09-09 Cephalon, Inc. Bicyclic aromatic sulfinyl derivatives
ES2314749T3 (es) 2004-12-21 2009-03-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de tetralina y de indano y usos de los mismos como antagonistas de 5-ht.
WO2006137222A1 (ja) * 2005-06-24 2006-12-28 Tokyo Medical And Dental University 薬剤溶出速度制御方法、及び薬剤溶出性ステント被膜用組成物
WO2007019308A2 (en) 2005-08-03 2007-02-15 The Regents Of The University Of California Illudin analogs useful as anticancer agents

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RO117847B1 (ro) * 1991-11-05 2002-08-30 Smithkline Beecham Corp Derivati de indan, procedeu de preparare, compozitie farmaceutica care ii contine si metoda de tratament

Also Published As

Publication number Publication date
ES2172535T3 (es) 2002-10-01
CN1129428C (zh) 2003-12-03
HUT73763A (en) 1996-09-30
WO1994025013A1 (en) 1994-11-10
ATE213156T1 (de) 2002-02-15
AU682038B2 (en) 1997-09-18
SG49667A1 (en) 1998-06-15
NO954291L (no) 1995-12-21
CN1124923A (zh) 1996-06-19
FI955103A (fi) 1995-10-26
HU9501931D0 (en) 1995-09-28
SK130595A3 (en) 1996-06-05
EP0699069A4 (cs) 1996-04-03
PL311272A1 (en) 1996-02-05
CZ283595A3 (en) 1996-03-13
DK0699069T3 (da) 2002-05-27
SI9400195B (sl) 2003-10-31
HK1012252A1 (en) 1999-07-30
NO313754B1 (no) 2002-11-25
EP0699069B9 (en) 2003-10-22
JPH08510211A (ja) 1996-10-29
CA2160914A1 (en) 1994-11-10
TW330204B (en) 1998-04-21
AP9400636A0 (en) 1994-04-30
PL175392B1 (pl) 1998-12-31
NZ266314A (en) 1998-10-28
NO954291D0 (no) 1995-10-26
DZ1773A1 (fr) 2002-02-17
MA23172A1 (fr) 1994-12-31
HU9503067D0 (en) 1995-12-28
KR100331667B1 (ko) 2002-11-08
AP573A (en) 1997-01-30
JP3346571B2 (ja) 2002-11-18
AU6775094A (en) 1994-11-21
RU2130920C1 (ru) 1999-05-27
BR9406572A (pt) 1996-01-30
DE69429861T2 (de) 2002-09-19
PT699069E (pt) 2002-07-31
SI9400195A (en) 1994-12-31
FI955103A0 (fi) 1995-10-26
EP0699069B1 (en) 2002-02-13
EP0699069A1 (en) 1996-03-06
DE69429861D1 (de) 2002-03-21
IL109443A0 (en) 1994-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ291189B6 (cs) Indanové a indenové deriváty jako antagonisty receptorů endothelinu, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a pouľití
EP0650484B1 (en) Endothelin receptor antagonists
AP433A (en) Endothelin receptor antagonistis.
WO1994014434A1 (en) Endothelin receptor antagonists
US5719182A (en) Endothelin receptor anatagonists
US5559105A (en) Endothelin receptor antagonists
CZ30498A3 (cs) Pyrrolové, pyrazolové a triazolové sloučeniny, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto postupu, farmaceutický prostředek a použití těchto sloučenin jako antagonistů receptorů endothelinu
US5736564A (en) Endothelin receptor antagonists
US5817653A (en) Endothelin receptor antagonists
US5929106A (en) Endothelin receptor antagonists
EP0817782B1 (en) Phenyl derivatives useful as endothelin receptor antagonists
US5817683A (en) Endothelin receptor antagonists
US5716985A (en) Endothelin receptor antagonists
US5929116A (en) Cyclopentene derivatives as endothelin receptor antagonists
EP0693051A1 (en) Cyclopentene derivatives as endothelin receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090426