CZ290651B6 - Deriváty erythromycinu, tyto deriváty pro použití jako léčivo, farmaceutická kompozice tyto deriváty obsahující, způsob přípravy těchto derivátů a meziprodukty pro tento způsob - Google Patents

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X a X' tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu C=O nebo C=NOR, kde R znamená atom vodíku, heterocyklickou skupinu obsahující alespoň jeden atom dusíku nebo přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu a ostatní obecné symboly mají specifické významy. Způsob přípravy zahrnuje působení kyseliny ve vodném prostředí na výchozí látku, blokaci hydroxylové skupiny v poloze 2', oxidaci hydroxylové skupiny v poloze 3, zavedení skupiny R.sub.3.n.' mající význam totožný s R.sub.3.n. s výjimkou atomu vodíku, odblokování hydroxylové skupiny 2', působení oximačního činidla a esterifikaci za vzniku solí sloučenin I. Deriváty jsou použitelné při léčení infekcí způsobených choroboplodnými zárodky citlivými na antibiotika.ŕ

Description

Deriváty erythromycinu, tyto deriváty pro použití jako léčivo, farmaceutická kompozice tyto deriváty obsahující, způsob přípravy těchto derivátů a meziprodukty pro tento způsob

Oblast techniky

Vynález se týká nových derivátů erythromycinu, použití těchto derivátů jako léčiv, farmaceutické kompozice tylo deriváty obsahující, způsobu přípravy těchto derivátů a meziproduktů pro tento způsob.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou deriváty erythromycinu obecného vzorce I

(I), ve kterém buď v prvém případě

X a X' tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu C=O nebo skupinu C=NOR, kde

R znamená -> atom vodíku nebo -> heterocyklickou skupinu z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, indolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu azetidinylovou skupinu a aziridinylovou skupinu, která je případně substituována na atomu dusíku alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo -> lineární, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu, která obsahuje nejvýše 18 uhlíkových atomů a která je případně substituována alespoň

- 1 CZ 290651 B6 jedním substituentem zvoleným z množiny zahrnující =>hydroxylovou skupinu, =>atom halogenu, =>kyano-skupinu, =>nitro-skupinu, =>amidinovou skupinu, =>guanidinovou skupinu, =>heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, indolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, azetidinylovou skupinu a aziridinylovou skupinu, která je případně substituována na atomu dusíku alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, =>alkyloxy-skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, =>alkenyloxy-skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů nebo =>alkinyloxy-skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, =>alkylthio-skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, =>alkenylthioskupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů nebo =>alkinylthio-skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, přičemž v těchto skupinách je atom síry případně oxidován na sulfoxidovou skupinu nebo na sulfonovou skupinu, =>fenylovou skupinu, =>naftylovou skupinu, =>fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, =>naftylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, =>fenyloxy~skupinu, =>naftyloxy-skupinu, =>fenylalkyloxy-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů nebo =>naftylalkyloxy-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, =>fenylthio-skupinu, =>naftylthio-skupinu, =>fenylalkylthio-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů nebo =>naftylalkylthio-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, přičemž v těchto skupinách je atom síry případně oxidován na sulfoxidovou skupinu nebo sulfonovou skupinu, přičemž uvedená alkyloxy-skupina, alkenyloxy-skupina, alkinyloxyskupina, alkylthio-skupina, alkenylthio-skupina, alkinylthio-skupina, fenylová skupina, naftylová skupina, fenylalkylová skupina, naftylalkylová skupina, fenyloxy-skupina, naftyloxyskupina, fenylalkyloxy-skupina, naftylalkyloxy-skupina, fenylthio-skupina, naftylthio-skupina, fenylalkylthio-skupina nebo naftylalkylthio-skupina je případně substituována alespoň jednou skupinou z množiny zahrnující hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu obsahují 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylthio-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylthio-skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, alkinylthio-skupinu obsahující 6 uhlíkových atomů, aminoskupinu, monoalkylamino-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, amidinylovou skupinu, guanidinylovou skupinu, heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, indolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, azetidinylovou skupinu a aziridinylovou skupinu, která je případně substituována na atomu dusíku alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, fenylalkoxy-skupinu, ve které alkylový zbytek

-2 CZ 290651 Β6 obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, naftylalkyloxy-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, fenyloxy-skupinu, naftyloxy-skupinu, fenvlthio-skupinu, naftylthio-skupinu, fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, naftylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbvlek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, fenylalkylthio-skupinu, ve které alkylový' zbvlek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů a naftylalkylthio-skupinu, ve které alkylový' zbvlek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, přičemž tyto substituenty jsou rovněž případně substituovány methylovou skupinou, ethylovou skupinou, propylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, aminomethylovou skupinou, dimethylaminomethylovou skupinou, aminoethylovou skupinou, dimethylaminoethylovou skupinou, karboxylovou skupinou, methyloxykarbonv lovou skupinou nebo ethyloxykarbonylovou skupinou, =>skupinu

ve které buď

R'i a Rý, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu obsahující nejvýše 18 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, nebo naftylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, přičemž každý z R'i a Rý je případně substituován alespoň jednou skupinou z množiny zahrnující hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, alkenyloxy-skupinu obsahující 6 uhlíkových atomů, alkinyloxy-skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, alkylthio-skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, alkenylthio-skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, alkinylthio-skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, amino-skupinu, monoalkylamino-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje nejvýše 4 uhlíkové atomy, kyano-skupinu, volnou karboxylovou skupinu, esterifikovanou karboxylovou skupinu jakou je alkoxykarbonylová skupina obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů nebo do formy soli převedenou karboxylovou skupinu, acylovou skupinu nebo karbamoylovou skupinu obsahující nejvýše 8 uhlíkových atomů, skupinu Si(alk)₃, ve které alk znamená alkylovou skupinu obsahující nejvýše 4 uhlíkové atomy, skupinu Si(Oalk)₃, ve které alk znamená alkylovou skupinu obsahující nejvýše 4 uhlíkové atomy a heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, indolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, azetidinylovou skupinu a aziridinylovou skupinu, která je případně substituována na atomu dusíku alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo

R'i a R3 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, indolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, azetidinylovou skupinu a aziridinylovou skupinu, =>kvartemí amoniovou skupinu, => 1,2-epoxyethylovou skupinu nebo 2,2-dimethyl-l,2epoxyethylovou skupinu nebo skupiny získané otevřením těchto skupin nukleofilním činidlem, =>skupinu

-O-C-B.

ve které

B! znamená alkylovou skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, alkyloxy-skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, naftylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, fenyloxy-skupinu, naftyloxy-skupinu, fenylalkyloxy-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů nebo naftylalkyloxy-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, =>volnou formylovou skupinu nebo chráněnou formylovou skupinu jakou je 1,3-dioxolan-2-ylová skupina, dimethoxymethylová skupina a diethoxymethylová skupina, volnou karboxylovou skupinu, esterifikovanou karboxylovou skupinu jakou je alkoxykarbonylová skupina obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, nebo do formy soli převedenou karboxylovou skupinu, thiokyanatovou skupinu, acylovou skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů nebo karbamoylovou skupinu a =>skupinu (CH₂)_nR', ve které R' znamená nižší aminokyselinový zbytek obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů a n znamená celé číslo od 0 do 6, nebo ve druhém případě

X znamená skupinu

ve které buď

R_a a R_b, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu,

-4CZ 290651 B6 pyrimidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, indolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, azetidinylovou skupinu a aziridinylovou skupinu, přičemž tato skupina může být případně substituována na atomu dusíku alky lovou skupinou obsahující nejvýše 4 uhlíkové atomy, nebo

R_a a Rb tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, indolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, azetidinylovou skupinu a aziridinylovou skupinu, nebo

R_a a R_b tvoří se skupinou A kruh 9-N,l l-O,

X' znamená atom vodíku,

Y a Y' mají významy uvedené pro X resp. X', přičemž jsou v rámci těchto významů stejné jako X a X' nebo odlišné od X a X',

A znamená skupinu OH nebo tvoří společně s atomem uhlíku, který tuto skupinu nese, a s atomem uhlíku v poloze 10 dvojnou vazbu,

B znamená atom vodíku nebo skupinu OH nebo

A a B společně znamenají skupinu -O-C(O)-O~ nebo skupinu -O-C(0)-N(R'6)-, kde

R'₆ znamená atom vodíku nebo alkylovou, aralkylovou nebo alkyloxy-skupinu obsahující nejvýše 12 uhlíkových atomů nebo skupinu

ve které

R₇ a R₈, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou nebo aralkylovou skupinu obsahující vždy nejvýše 18 uhlíkových atomů nebo tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu,

-5CZ 290651 B6 pyrimidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, oxazolyiovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, indolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, azetidinylovou skupinu a aziridinylovou skupinu, která je případně substituována na atomu dusíku alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a q znamená celé číslo od 1 do 6 nebo

A znamená skupinu

ve které

R₉ a R|₀ znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující nejvýše 8 uhlíkových atomů nebo tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, oxazolyiovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, indolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, azetidinylovou skupinu a aziridinylovou skupinu, která je případně substituována na atomu dusíku alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a n znamená celé číslo od 1 do 6,

R₂ znamená alkylovou skupinu obsahující nejvýše 8 uhlíkových atomů nebo skupinu -CONH₂,

R₃ v alfa- nebo beta-poloze znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující nejvýše 8 uhlíkových atomů nebo skupinu

ve které

-6CZ 290651 B6

R12 a R₁₃ znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující nejvýše 8 uhlíkových atomů nebo tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, indolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, azetidinylovou skupinu a aziridinylovou skupinu, která je případně substituována na atomu dusíku alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a n znamená celé číslo od 1 do 6, nebo skupinu

ve které

Ru a R₁₅, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující nejvýše 8 uhlíkových atomů nebo alkyloxy-skupinu obsahující nejvýše 8 uhlíkových atomů a

Z znamená atom vodíku nebo zbytek karboxylové kyseliny obsahující nejvýše 18 uhlíkových atomů, přičemž oximy, které mohou být tvořeny skupinami X a X' nebo Y a Y', mohou mít konfiguraci syn nebo anti, a adiční soli derivátů erythromycinu obecného vzorce I s kyselinami (= sloučeniny AA).

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny AA obecného vzorce I, ve kterém X aX' tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu C=NOR, kde R má význam uvedený výše (= sloučeniny A).

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou rovněž sloučeniny A obecného vzorce I, ve kterém R znamená alkylovou skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkovými atomů, která je substituovaná skupinou

ve které R' a R'₂ mají výše uvedené významy (= sloučeniny B).

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou rovněž sloučeniny B obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu

ve které R'i a R'₂ znamenají alkylovou skupinu obsahující nejvýše 4 uhlíkové atomy (= sloučeniny C).

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou rovněž sloučeniny C obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu -(CH₂-N(CH₃)₂ (= sloučeniny D).

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou rovněž sloučeniny C obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu

ve které R'! znamená atom vodíku a R'₂ znamená alkylovou skupinu obsahující nejvýše 4 uhlíkové atomy a heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, indolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, azetidinylovou skupinu a aziridinylovou skupinu, která je případně substituována na atomu dusíku alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy (= sloučeniny E).

-8CZ 290651 B6

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou rovněž sloučeniny E obecného vzorce I ve kterém R znamená skupinu

(= sloučeniny F).

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou rovněž sloučeniny A obecného vzorce I, ve kterém R znamená alkylovou skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, která je substituovaná alkyloxy-skupinou obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, která je případně substituovaná methoxy-skupinou (= sloučeniny G).

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou rovněž sloučeniny E obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu

(= sloučeniny H).

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou rovněž sloučeniny A obecného vzorce I, ve kterém R znamená heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, indolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, azetidinylovou skupinu a aziridinylovou skupinu, která je případně substituována na atomu dusíku alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy (= sloučeniny I).

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou rovněž sloučeniny I obecného vzorce I, ve kterém R znamená 3-piperidinylovou skupinu (sloučeniny J).

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou rovněž sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X a X' tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu OO (= sloučeniny K).

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou rovněž sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X a X' a Y a Y' tvoří skupinu C=O (= sloučeniny L).

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou rovněž sloučeniny A až J obecného vzorce I, ve kterém Y a Y' tvoří skupinu ONOR, kde R má významy uvedené pro sloučeniny A až J a výhodně znamená benzylovou skupinu (= sloučeniny M).

-9CZ 290651 B6

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou rovněž sloučeniny AA a A až M obecného vzorce 1, ve kterém R₂ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy (= sloučeniny N).

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou rovněž sloučeniny N obecného vzorce I, ve kterém R₂ znamená methylovou skupinu (= sloučeniny O).

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou rovněž sloučeniny AA a A až O obecného vzorce I, ve kterém R₃ v poloze alfa nebo beta znamená atom vodíku (= sloučeniny P).

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou rovněž sloučeniny AA a A až P obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu OH (= sloučeniny R).

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou rovněž sloučeniny AA a A až R obecného vzorce I, ve kterém B znamená skupinu OH (sloučeniny S).

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou rovněž sloučeniny AA a A až P obecného vzorce I, ve kterém A a B tvoří cyklickou 11,12-karbonyldioxy-skupinu (= sloučeniny T).

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou rovněž sloučeniny AA a A až P obecného vzorce 1, ve kterém A a B tvoří skupinu -O-C(O)-N(R'₆)-, ve které R'₆ znamená atom vodíku nebo alkylovou, arylkylovou nebo alkoxylovou skupinu obsahující vždy nejvýše 12 uhlíkových atomů, nebo skupinu (CH_1 ~N, ² <3

R

ve které R₇ a R₈, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou nebo aralkylovou skupinu obsahující vždy nejvýše 18 uhlíkových atomů nebo tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, indolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, azetidinylovou skupinu a aziridinylovou skupinu, která je případně substituovaná na atomu dusíku alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a q znamená celé číslo od 1 do 6 (= sloučeniny U).

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou rovněž sloučeniny U obecného vzorce I, ve kterém R'ó znamená aralkylovou skupinu obsahující nejvýše 12 uhlíkových atomů (= sloučeniny V).

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou rovněž sloučeniny U obecného vzorce I, ve kterém R'₆ znamená skupinu (CH₂)₄C6H₅ (= sloučeniny X).

-10CZ 290651 B6

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou rovněž sloučeniny AA a A až X obecného vzorce 1, ve kterém Z znamená atom vodíku (= sloučeniny Y).

Obzvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou:

9-[O-[2-(dimethylamino)ethyl]oxim] 3-de[(2,6)-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-Lribo-hexopyranosyl)oxy]-6-O-methyl-3-oxoerythromycinu,

11,12-dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribo-hexapyranosyl)oxy]-6-O-methyl-3-oxo-12,l l-[oxykarbonyl-[(4-fenylbutyl)imino]]erythromycin,

9-[O[(2-methoxyethoxy)methyl]oxim 3-de[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-Lribohexapyranosyl)oxy]-6-O-methyl-3-oxoerythromycinu,

3-de-[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy]-6-0-methyl3-oxoerythromycin, cyklický 11,12-karbonát 3-de[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy]-6-O-methyl-3-oxoerythromycin, (E)-9-O-[2-[[-(l-pyrrolidinylethyl]amino]ethyloxim 3-de[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-Omethyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy-6-Q-methyl-3-oxoerythromycinu, (E)-9-O-(3-piperidinyl)oxim 3-de[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy]-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu a (E)-9-O-[2-(dimethylamino)ethyl]oxim 3-de[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-Lribohexopyranoyl)oxy]-l 1-deoxy-l 0,1 l-didehydro-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu.

Předmětem vynálezu jsou rovněž deriváty erythromycinu obecného vzorce I a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami pro použití jako léčivo.

Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutická kompozice pro léčení infekcí způsobených choroboplodnými zárodky, jejíž podstata spočívá vtom, že jako účinnou látku obsahuje alespoň jeden derivát erythromycinu obecného vzorce I.

-11 CZ 290651 B6

Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy derivátů erythromycinu obecného vzorce I ('způsob A), jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II

(II) , ve kterém X, X', R₂, B a A mají výše uvedené významy, vystaví účinku kyseliny ve vodném prostředí za vzniku sloučeniny obecného vzorce III

(III) ,

- 12 CZ 290651 B6 ve kterém X, X', R₂, B a A mají výše uvedené významy, načež se sloučenina obecného vzorce III vystaví účinku činidla blokujícího hydroxylovou skupinu v poloze 2' za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV

(IV) , ve kterém X, X', R₂, B a A mají výše uvedené významy a OM znamená blokovanou hydroxylovou skupinu, načež se na sloučeninu obecného vzorce IV působí oxidačním činidlem pro hydroxylovou skupinu v poloze 3 za vzniku sloučeniny obecného vzorce V

ve kterém X, X', R₂, A a B mají výše uvedené významy a OM znamená blokovanou hydroxylovou skupinu, načež se na sloučeninu obecného vzorce V působí činidlem pro zavedení skupiny R'₃, která má stejný význam jako R₃, který má výše uvedený význam, s výjimkou atomu vodíku, načež se buď na sloučeninu obecného vzorce V působí činidlem pro odblokování skupiny v poloze 2' za vzniku sloučeniny obecného vzorce I_A

-13CZ 290651 B6

^(IA>

která je sloučeninou obecného vzorce I, ve kterém Y a Y' tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, ketonovou skupinu, načež se tato sloučenina obecného vzorce I_A vystaví účinku oximačního činidla pro keton nebo pro beta-ketoester za vzniku sloučeniny obecného 5 vzorce I, načež se získaná sloučenina případně vystaví účinku esterifikačního činidla pro hydroxylovou skupinu v poloze 2', nebo se sloučenina obecného vzorce V po případném působení činidla pro zavedení skupiny R'₃ nejdříve vystaví účinku oximačního činidla pro ketonovou nebo beta-ketoesterovou skupinu a potom se vystaví účinku činidla pro odblokování hydroxylové skupiny v poloze 2' za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, načež se takto získaná ío sloučenina obecného vzorce I případně uvede v reakci s kyselinou za vzniku odpovídající soli.

Výhodně se jako výchozí sloučenina použije sloučenina obecného vzorce II prosta nenasycenosti vazby mezi uhlíky 10a 11.

Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy derivátů erythromycinu obecného vzorce I, ve kterém X a X' tvoří společně skupinu C=NOR a ostatní obecné symboly mají výše uvedené významy, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II, ve kterém X a X' tvoří společně skupinu C=O uvede v reakci v kyselém prostředí sNH₂OR, přičemž se po blokování hydroxylové skupiny v poloze 2' získá sloučenina obecného vzorce VI_A

- 14CZ 290651 B6

(VI_A) , ve kterém v závislosti na pH uvedeného kyselého prostředí A znamená buď skupinu OH v případě nasycenosti vazby mezi uhlíky 10 a 11 nebo atom vodíku v případě nenasycenosti vazby mezi uhlíky 10 a 11 a ostatní obecné symboly mají výše uvedený význam, načež se 5 sloučenina obecného vzorce IC_A dále zpracuje způsobem, který je popsán výše pro zpracování sloučeniny obecného vzorce IV.

Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy derivátů erythromycinu obecného vzorce I, ve kterém X a X' tvoří společně skupinu C=NOR a ostatní obecné symboly mají významy uvedené 10 výše, jehož podstata spočívá v tom, že se na sloučeninu obecného vzorce I_A, ve kterém X a X' společně tvoří keto-skupinu, působí sloučeninou obecného vzorce NH₂OR, ve kterém R má výše uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X a X' tvoří společně skupinu C=NOR a Z znamená atom vodíku, načež se případně provede esterifikace nebo konverze na sůl.

Předmětem vynálezu jsou rovněž deriváty obecných vzorců II, III, IV a V

-15CZ 290651 B6

X

(III) ,

(IV) ,

- 16CZ 290651 B6

ve kterých X, X', R₂, B a A mají výše uvedené významy a OM znamená blokovanou hydroxylovou skupinu jako meziprodukty pro výše uvedený způsob A.

V následující části popisu bude vynález objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení. Tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je definován formulací patentových nároků.

Příklady provedení vynálezu:

Příklad 1

9-/O-/2-(Dimethylamino)ethyl/oxim/ 3-de/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-Lribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu

Stupeň A

9-/O-/2-(Dimethylamino)ethyl/oxim/ 3-O-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-Lribohexopyranosyl)-6-O-methylerythromycinu

100 mg produktu získaného při přípravě 1 a 0,3 cm³ roztoku kyseliny chlorovodíkové (22°Be) se suspenduje ve 3 cm³ vody. Takto získaná suspenze se potom míchá při okolní teplotě po dobu 3 hodin. Suspenze se zalkalizuje přidáním několika kapek 20% amoniaku, načež se ke směsi přidají 2 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem a chloroformem. Reakční směs se potom vysuší a zbaví rozpouštědel. Zbytek se potom chromatografuje, přičemž se eluce provádí tak, že se nejdříve jako eluční činidlo použije čistý ethylacetát, načež se eluce provádí pomocí směsi ethylacetátu a triethylaminu v objemovém poměru 98:2. Z odpovídající frakce eluátu se získá požadovaný produkt.

Výtěžek: 50 mg

- 17CZ 290651 B6

Infračervené spektrum: (nujol, nikol)

CO = 1733 cm¹, hmotové spektrum: (ionizace rychlými atomy) (M + H)⁺ = 675⁺.

Stupeň B

2'-O-Acetyl-9-/O-/2-dimethylamino)ethyl/oxim/ 3-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexapyranosyl)-6-O-methylerythromycinu

150 mg produktu připraveného v předcházejícím stupni, 38 mg uhličitanu draselného a 33 mikrolitrů acetanhydridu se suspenduje ve 2 cm³ acetonu. Takto získaná suspenze se míchá po dobu 20 hodin. K suspenzi se potom přidá 1 cm³ ledu, směs se míchá po dobu 5 minut, načež se nasytí chloridem sodným. Přidá se 1 cm³ vody a směs se extrahuje ethylacetátem, vysuší nad síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědel odpařením. Tímto způsobem se získá 110 mg surového produktu, který se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a triethylaminu v objemovém poměru 96:4. Zodpovídající frakce eluátu se potom získá požadovaný produkt.

Výtěžek; 110 mg, hmotové spektrum: (ionizace rychlými atomy) (M + H)⁺ = 718⁺.

Stupeň C

9-/0-/2-(Dimethylamino)ethyI/oxim/ 3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-Lr ibohexapyranosy l)oxy/-6-O-methy 1-3-oxoeryth romyc i n u

Stupeň Cl

Oxidace

110 mg produktu, připraveného v předcházejícím stupni, 0,21 cm³ dimethylsulfoxidu a 165 mg l-/3-(dimethylamino)propyl/-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (EDAC) se rozpustí pod atmosférou argonu ve 2 cm³ methylenchloridu. Takto získaný roztok se míchá po dobu 20 minut, načež se kněmu přidá 165 mg pyridiniumtrifluoracetátu. Po dvou hodinách se přidá 70 mikrolitrů dimethylsulfoxidu a 55 mg EDAC. Směs se míchá po dobu 20 minut, načež se k ní přidá 55 mg pyridiniumtrifluoracetátu. K získanému roztoku se potom přidají 2 cm³ vody, roztok se míchá po dobu 10 minut, načež se vyjme methylenchloridem, promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědel odpařením. Tímto způsobem se získá 240 mg surového produktu, který se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a triethylaminu v objemovém poměru 95:5. Zodpovídající frakce eluátu se potom získá požadovaný produkt.

Výtěžek: 85 mg.

- 18CZ 290651 B6

Stupeň C2

Uvolnění hydroxylové skupiny v poloze 2' mg produktu získaného v předcházejícím stupni se rozpustí ve 3 cm³ methanolu. Získaný roztok se míchá po dobu 24 hodin, načež se z něho odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku. Získá se produkt, který se přečistí chromatograficky, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a triethylaminu v objemovém poměru 95:5. Zodpovídající frakce eluátu se potom získá požadovaný produkt.

Výtěžek: 75 mg, infračervené spektrum:

(CHC1₃. nikol)

OH = 3606, 3510, 3415 cm¹

CO = 1744, 1714 cm’¹,

UV-spektrum:

max 287 nm e = 10900, hmotové spektrum:

(desorpce polem)

M⁺ = 673⁺, nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(CDCI3, 400 MHz, delta-ppm): 3,86 (H->),

3,12 (H₄),

4,31 (H<),

1,39 (CH₃ v poloze 6),

2,74 (OCH3 v poloze 6),

3,56 (H₈),

2,5-2,65 (H_l0. CH,-N),

3,89 (H„),

1,22 (12-CHj),

5,17 (H₁₃),

0,86 (H₁₅),

4,09 (O-CHt-CHA

2,27 (CHj-N),

0,97-1,16-1,3-1,32 (CH₃),

4,31 (H',)>

3,19 (H'₂),

2,5 (H'₃),

3,64 (H'₅), /alfa/_D = +4° (c = 0,5 % CHC1₃).

Příprava 1

9-/O-/2-(Dimethylamino)ethyl/oxim/ 6-O-methylerythromycinu

160 mg chIor-2-N,N-dimethylaminhydrochloridu se rozpustí pod atmosférou dusíku v 1,5 cm³ dimethylsulfoxidu. K takto získanému roztoku se přidá 60 mg 50% hydridu sodného voleji. Získaná směs se míchá po dobu 30 minut pod atmosférou dusíku, načež se k ní přidá 380 mg

-19CZ 290651 B6

9-oximu 6-O-methylerythromycinu, 0,5 cm³ tetrahydrofuranu a 30 mg hydridu sodného. Takto získaný roztok se udržuje po dobu 4 hodin pod atmosférou dusíku. Přidá se několik kapek nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Potom se přidá 20 cm³ ethylacetátu a provede promytí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po vysušení nad síranem hořečnatým se odpaří rozpouštědla. Získá se odparek, který se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs chloroformu, methanolu a amoniaku v objemovém poměru 97:7:0,5. Z odpovídající frakce eluátu se získá požadovaný produkt.

Výtěžek: 200 mg, /alfa/_D = -99° (c = 1 %, chloroform), infračervené spektrum:

(CHClj)

OH = 3600 cm'¹

CO = 1728 cm^-1

C=N = 1626 cm^-1, hmotové spektrum: (ionizace rychlými atomy) (M + H)⁺ = 834⁺.

Příklad 2

9-/O-/(2-Methoxyethoxy)methyl/oxim/ 3-de-/(2,6-dideoxy-3-C~methyl-3-0-methyl-alfa-Lribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl-3-oxo-erythromycinu

Stupeň A

9-/0-/(2-Methoxyethoxy)methyl/oxim/ 3-O-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfaL-ribohexopyranosyl)-6-O-methylerythromycinu

Postupuje se stejně jako ve stupni A příkladu 1, přičemž se z 1,7 g produktu, získaného v přípravě 2 získá 1,25 g požadovaného produktu.

/alfa/_D = -28° ± 1,5° (c = 0,95 % CHClj), infračervené spektrum:

(CHClj, nikol)

OH = 3420 cm ¹

C=O = 1725 cm’¹

C=N = 1636 cm’¹, hmotové spektrum:

(ionizace rychlými atomy) (M + H)⁺ = 693⁺.

-20CZ 290651 Β6

Stupeň B

9-/O-/(2-Methoxyethoxy)methyl/oxim/ 2'-O-acetyl-3-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-Omethyl-alfa-L-ribohexopyranoyl)-6-O-methyl-erythromycinu

Postupuje se stejně jako ve stupni B příkladu 1, přičemž se z 346 mg produktu, získaného ve stupni A, získá 351 mg požadovaného produktu.

Infračervené spektrum:

(CHClj, nikol)

OH = 3620, 3600 cm’¹

C=O= 1730cm', hmotové spektrum:

(ionizace rychlými atomy) (M + H)⁺ = 7357 /alfa/_D = -52,5° ± 1° (c = 1 % CHClj).

Stupeň C

9-/O-/(2-Methoxyethoxy)methyl/oxim/ 2'-O-acetyl-3-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-Omethyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl-3-oxoerjihromxcinu g produktu, připraveného ve stupni B, a 2,71 cm³ Jonesova činidla se rozpustí ve 100 cm³ acetonu. Reakční směs se potom míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C. K reakční směsi se potom přidá lOcm³ l-propanolu a vmíchání se pokračuje při teplotě 0 °C ještě po dobu 20 minut. Aceton se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme 50 cm³ methylenchloridu a 20 cm³ vody. Hodnota pH směsi se upraví uhličitanem draselným na 8. Směs se extrahuje methylenchloridem, promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří k suchu za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 4,5 g produktu, který se potom chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a triethylaminu v objemovém poměru 98:2. Z odpovídající frakce eluátu se potom získá požadovaný produkt.

Výtěžek: 2,45 g, infračervené spektrum:

(CHCI₃, nikol)

ON = 1630 cm¹

OO = 1742, 1716 cm^-1

OH = 3510,3410 cm“¹.

Stupeň D

9-/0-/(2-Methoxyethoxy)methyl/oxim/ 3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-Lribohexapyranosyl)oxy/-6-0-methyl-3-oxo-erythromycinu

Postupuje se stejně jako ve stupni C2 příkladu 1, přičemž se z 300 mg produktu, získaného ve stupni C, získá 0,27 g požadovaného produktu.

-21 CZ 2906S1 B6

Infračervené spektrum:

CHClj, nikol)

OH = 3430,3505 cm“'

C=O = 1744, 1714 cm’¹.

nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDClj, 400 MHz, delta-ppm) 0,86 (CH₃ v ethylu),

1,00-1,17 a 1,26-1,30-

1.32 (CH₃ nepřiřazené)

1,23 (CH₃ v poloze 12)

1,38 (CH₃ v poloze 6),

2.37 (N(CH₃)₂), 2,61 (H,o a H₃),

2,73 (OCH₃ v poloze 6),

3.13 (H₄),

3,26 (H₂),

3.38 (OCH₃ z MEM),

3,53, 3,76 (OCH₂CH₂O z MEM), 3,59 (H_y), 3,70 (H_g),

3,86 (H₂),

3,91 (H_n'

4.33 (H_r a H₅),

5.14 (OCH-.O),

5,18 (H₁₃), hmotové spektrum: molekulární pík (M) = 690⁺.

Příprava 2

9-/O-/(2-Methoxyethoxy)methyl/oxim/ 6-O-methylerythromycinu

K roztoku 15,2 g 9-oximu 6-O-methylerythromycinu v 80 cm³ tetrahydrofuranu se při teplotě 5 °C přidá 1,35 g methoxidu sodného, načež se směs míchá po dobu 15 minut při teplotě 5 °C a v průběhu jedné hodiny se přidá 2,85 cm³ (2-methoxyethoxy)methylchloridu v roztoku ve 20 cm³ tetrahydrofuranu. Směs se potom míchá po dobu 30 minut při teplotě 5 °C, načež se ponechá ohřát na okolní teplotu. Tetrahydrofuran se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme methylenchloridem, promyje vodou, vysuší a odpaří k suchu. Odparek se chromatografuje (hmotnost odparku = 16,1 g) na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs methylenchloridu, methanolu a amoniaku v objemovém poměru 95:5:0,1. Z eluátu se získá první frakce produktu (8,1 g) a potom i druhá frakce produktu (3,56 g).

Infračervené spektrum:

(CHClj)

OH = 3600 cm’¹ C%O 1728 cm’¹ C=N = 1630 cm’¹, hmotové spektrum: (ionizace rychlými atomy) (M + H)⁺) = 851⁺.

-22CZ 290651 B6

Příklad 3

3-De-/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexapyranosyl)oxy/6-O-methyl-3-oxoeiythromycin

Stupeň A

3-0-De-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)-6-0-methylerythromycin

380 mg 6-O-methylerythromycinu se suspenduje ve 3 cm³ vody. K získané suspenzi se potom přidá 0,3 cm³ kyseliny chlorovodíkové (22°Bé). Reakční směs míchá po dobu dvou hodin. Přidáním několika kapek amoniaku při teplotě 20 °C se směs zalkalizuje (pH vyšší než 8) a zalkalizovaná směs se zředí 5 cm³ ethylacetátu. Vodná fáze se nasytí chloridem sodným, dekantuje a extrahuje ethylacetátem. Po vysušení nad síranem hořečnatým se odpaří rozpouštědlo. Jako zbytek se získá 350 mg surového produktu, který se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a triethylaminu v objemovém poměru 96:4. Z odpovídající frakce eluátu se potom získá požadovaný produkt.

Výtěžek: 200 mg, infračervené spektrum:

(CHClj, nikol)

OH = 3450 cm ¹

C=O = 1725, 1689 cm’¹, hmotové spektrum:

(ionizace rychlými atomy) (M + H)⁺ = 590⁺.

Stupeň B

2'-0-Acetyl-3-0-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)-6O-methylerythromycin

310 mg produktu, připraveného v předcházejícím stupni, 80 mikrolitrů acetanhydridu a 90 mg uhličitanu draselného se za míchání a pod atmosférou dusíku rozpustí ve 4 cm³ acetonu. Po 12 hodinách při okolní teplotě se přidá 20 mikrolitrů acetanhydridu a 10 mg uhličitanu draselného. Směs se potom opět míchá při okolní teplotě po dobu 12 hodin. Přidá se led a směs se míchá a extrahuje methylenchloridem. Po vysušení nad síranem hořečnatým se rozpouštědlo odpaří. Odparek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a triethylaminu v objemovém poměru 96:4, načež se zodpovídající frakce eluátu získá požadovaný produkt.

Hmotové spektrum:

(ionizace rychlými atomy) (M + H)⁺.

-23 CZ 290651 B6

Stupeň C

3-De-/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl3-oxoerythromycin

Stupeň C1

Oxidace

420 mg produktu, připraveného v předcházejícím stupni, 0,84 cm³ dimethylsulfoxidu a 0,84 g l-/3-(dimethylamino)propyl/-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu se rozpustí v 5 cm³ methylenchloridu. Získaný roztok se míchá po dobu 4 hodin při okolní teplotě. K roztoku se potom přidají 4 cm³ vody, načež se roztok míchá po dobu 10 minut. Potom se vyjme 20 cm³ methylenchloridu. Po promytí vodou a vysušení nad síranem hořečnatým se odpaří rozpouštědla. Zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs isopropyletheru a triethylaminu v objemovém poměru 9:1. Zodpovídající frakce eluátu se získá požadovaný produkt. Výtěžek: 130 mg.

Stupeň C2

Hydrolýza

Postupuje se stejně jako ve stupni C2 příkladu 1, přičemž se ze 130 mg produktu, připraveného v předcházejícím stupni, získá po chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí isopropyletheru a triethylaminu v objemovém poměru 9:1, 100 mg požadovaného produktu.

Infračervené spektrum:

(CHC1₃, nikol)

OH = 3475 cm

C=O = 1745, 1714, 1689 cm^-1, hmotové spektrum:

(M + H)⁺ = 588⁺, nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDCI3, 300 MHz, delta-ppm)

3,86 (H₂),

2.6 (H₄),

1,35 (6-CH3),

2.7 (6-OCH3),

3,1 (H₈),

2,97 (H₁₀),

3,91 (H„),

1,22 (H₁₂),

5,12 (H₁₃),

0,86 (H_1S),

4,32 (HJ,

3,18 (H'₂),

2,46 (H'₃),

2,26 (N-CH₃),

3,57 (H'₅), /alfa/_D = +21° (c = 0,5 %, CHC1₃).

-24CZ 290651 B6

Příklad 4

9-/O-/(2-Methoxyethoxy)methyl/oxim/ 3-de-7(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-Lribohexopyranosyl)oxy/-6-O-methyl-3-/(fenylmethoxy)imíno/erythromycinu

500 mg produktu, připraveného v příkladu 2, se rozpustí v 10 cm³ ethanolu. K získanému roztoku se potom přidá 172 mikrolitrů triethylaminu a 543 mg O-benzylhydroxylaminhydrochloridu. Směs se potom vyhřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční se směs se takto zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 dnů. Potom se ke směsi přidá 172 mikrolitrů triethylaminu a 543 mg O-benzylhydroxylaminhydrochloridu. Směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem ještě po dobu 3 dnů. Reakční směs se zfiltruje a rozpouštědla se odpaří. Zbytek se vyjme methylenchloridem a vodou. Po neutralizaci amoniakem a dekantaci se vodná fáze extrahuje methylenchloridem. Organické fáze se sloučí, promyjí vodou, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu. Tímto způsobem se získá 800 mg oleje, který se chromatografuje na silikagelu, přičemž se nejdříve eluuje pouhým ethylacetátem a potom směsí ethylacetátu a triethylaminu v objemovém poměru 99:1. Zodpovídající frakce eluátu se získá 500 mg pevného produktu, který se přečistí preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií, při které se jako eluční soustava použije směs acetonitrilu a 0,2M octanu amonného v objemovém poměru 4:1. Zodpovídající frakce eluátu se potom získá 130 mg požadovaného produktu.

Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(CDCI3, 300 MHz, delta-ppm) 0,86 (t) (CH₃ v ethylu),

0,90 až 1,45 (ostatní methylové skupiny),

2.27 (s)(N(Me)₂), 2,90 (dq) (H₁₀), 2,30 (m) (Hy),

3.28 (m) (H₄ nebo H5-, stíněný),

4,52 (q)(H₂),

2,70 (s) (6-OMe),

3,54 (m) a 3,76 (m) (OCH₂CH₂O z MEM), 5,13 (OCH₂O z MEM a OCH₂0), 4,00 (s šir.) (H_n),

4,59 (d) (Hj-),

3,18 (dd) (H₂), 4,01 (d) (H₅),

5.29 (dd) (H₁₃), ; 7,31 (fenyl), hmotové spektrum:

molekulární pík (M+H)⁺ = 796⁺, infračervené spektrum:

(CHClj, nikol)

OH = 3600 cm*¹ + přidružený komplex

C=O = 1730 cm’¹

C=N = 1636 cm*¹

1606 cm*¹ aromatický podíl = 1494 cm’¹.

-25 CZ 290651 B6

Příklad 5

9-/O-/(2-Methoxyethoxy)methyl/oxim/ 3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-Lribohexopyranosyl)oxy/-3-(hydroxyimino)-6-0-methylerythromycinu

110 mg produktu, připraveného v příkladu 4, se rozpustí ve 12,5 cm³ ethanolu. K takto připravenému roztoku se přidá 52 mg paladia na aktivním uhlí (10%). Tato směs se potom udržuje po dobu 2 dnů pod tlakem vodíku. Hydrogenační směs se potom zfiltruje a filtrát se odpaří. Získaný produkt se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs isopropyletheru, methanolu a triethylaminu v objemovém poměru 90:5:5. Z odpovídající frakce eluátu se potom izoluje 39 mg požadovaného produktu (1 izomer).

Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(CDCIj, 300 MHz, delta-ppm) 0,87 (t) (CH₃ c ethylu),

0,99 (d) 1,18 (d) 1,26 (d) 1,40 (d)(ostatní methylové skupiny),

1.23 (s)(12-Me),

1,36 (s) (6-Me),

2.23 (s) (N(Me)₂),

2,90 (dq)(H₁₀),

2.30 (m) (H₃h- 1 další H),

4,49 (q) (H₂),

2,86 (s) (6-OMe),

3,38 (s) (OMezMEM),

3,54 (m) a 3,76 (m) (OCH₂CH₂O z MEM),

5,15 (OCH₂O z MEM),

4,56 (d) (H_r),

3,27 (dd)(H₂-),

4,05 (s šir.),

4,20 (d)(H₅aH_n),

5.31 (dd)(H₁₃),

3,31, 4,39 (s) 1,80 (mobilní H), hmotové spektrum:

molekulární pík M⁺ = 705⁺, infračervené spektrum:

(CHC1₃, nikol)

OH = 3590 cm^-1 + přidružený komplex

C=O = 1725 cm’¹.

-26CZ 290651 B6

Příklad 6

9-/O-/(2-Methoxyethoxy)methyl/oxim/ 3-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-Lribohexopyranosyl)oxy/-2-methyl-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu

Stupeň A

9-/O-/(2-Methoxyethoxy)methyl/oxim/ 2'-O-acetyl-3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-Omethyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-2-methyl-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu

0,1 g produktu, připraveného ve stupni C příkladu 2, a 17 mikrolitrů methyljodidu se rozpustí v 1 cm^J methylenchloridu. K získanému roztoku se potom přidá 0,046 g tetrabutylamoniumhydrogensulfátu, 0,20 cm³ vody a 0,27 cnť normálního roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá po dobu 5 hodin, načež se extrahuje methylenchloridem. Po promytí vodou se organické fáze sloučí a vysuší. Po zfiltrování se odpaří k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme ethylacetátem a zfiltruje. Filtrát se potom odpaří k suchu. Získá se 130 mg produktu, který se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a triethylaminu v objemovém poměru 98:2. Z odpovídající frakce eluátu se získá 49 mg požadovaného produktu s Rf = 0,2. Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(CDCI3, 300 MHz, delta-ppm)

Lze pozorovat nepřítomnost protonu v poloze 2 a modifikací protonu H₄.

0,85 (CH₃(-CH₂)),

0,99-1,28- 1,88 (CH₃(-CH)),

1,25- 1,36- 1,50 (CH₃(-C), 2,03 (OAc,

3,30 (dq, J=3 a 7 Hz) (H₄).

3,4 až 3,8 (OCH₂CH₂O).

Stupeň B

9-/0-/(2-Methoxyethoxy)methyl/oxim/ 3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-Lribohexopyranosyl)oxy/-2-methyl-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu

0,095 g produktu, připraveného ve stupni A, se rozpustí v 5 cm³ methanolu. Získaný roztok se potom míchá po dobu 24 hodin při okolní teplotě. Tímto způsobem se získá 0,95 mg produktu, který se přečistí chromatograficky na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a triethylaminu. Z odpovídající frakce eluátu se potom získá požadovaný produkt.

Výtěžek: 46 mg, nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(CDC1₃, 300 MHz, delta-ppm)

-27CZ 290651 B6

Lze pozorovat nepřítomnost protonu skupinu OAc.

0,85 (CH₃(-CH₂)),

0,99- 1.18- 1,23- 1,35 (CH₃(-CH)),

1.26- 1.32- 1.37- 1,52 (CH₃(-C)),

2,82 (6-OMe).

3,54 až 3,76 (OCH₂CH₂O),

3,35 až 4,33 (mobilní H), hmotové spektrum: (M + H)⁺ = 705'.

Příklad 7

Cyklický 11,12-karbonát 3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-O-methyl-3-oxoerythromycinu

Stupeň A

Cyklický 2'-acetát-l 1,12-karbonát 3-0-de-/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-Lribohexopyranoyl)-6-0-methylerythromycinu

K suspenzi 876 mg cyklického 2'-acetát-4-(fenylmethylkarbonát)-l 1,12-karbonátu 6-O-methylerythromycinu (získaného postupem, popsaným W. R. Bakerem, J. D. Clarkem, R-L. Stephensem a K. H. Kárném v J. Org. Chem., 1988, 53, 2340-2345) v 25 cm³ methanolu se přidá 952 mikrolitrů kyseliny chlorovodíkové (22°Be). Tato směs se potom míchá při okolní teplotě po dobu 16hodin, načež se zní methanol odpaří a reakční směs se neutralizuje 2N vodným roztokem hydroxidu sodného. Směs se potom extrahuje methylenchloridem, vysuší, zfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Odparek se potom chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a triethylaminu v objemovém poměru 95:5. Z odpovídající frakce eluátu se potom izoluje 463 mg požadovaného produktu.

Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(CDC1₃, 300 MHz, delta-ppm) 0,87 (t) (CH₃ v ethylu),

1,28 (s) (6-Me),

0,94 (d)-l,ll (d>-l,19 (d)-

1,24 (d)- 1,25 (d) (ostatní Me),

1.49 (s)(12-Me), 2,06 (s) (OAc).

2,26 (s) (N(Me),),

2,5 až 2,75 (H,, H_r, H_g),

2,95 (q)(H_l0),

2,92 (s) (6-OMe),

3.49 (m)(H₅ aH₃),

3,70 (d, J = 2,5) (H₅),

4,73 (s) (H_n),

4,58 (d,J = 7,5) (H_r),

4,75 (dd)(H₂-),

5,13 (dd)(H₁₄).

-28CZ 290651 B6

Stupeň B

Cyklický 2'-acetát-l 1,12-karbonát 3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu

K roztoku 368 mg produktu, získaného ve stupni A, se přidá 962 mikrolitrů dimethylsulfoxidu a 752 mg l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochloridu (EDAC), načež se získaná směs míchá při okolní teplotě po dobu 20 minut a potom se k ní přidá 742 mg pyridiniumtrifluoracetátu a v míchání se pokračuje po dobu ještě 16 hodin. Přidá se 10 ciť vody a směs se extrahuje methylenchloridem, promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší, zfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a triethylaminu v objemovém poměru 98:2. Z odpovídající frakce eluátu se získá požadovaný produkt, který se jako takový použije v následujícím stupni.

Stupeň C

Cyklický 11,12-karbonát 3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-3-O-methylalfa-L-ribohexopyranosyl/oxy)-6-0-methyl-3-oxo-erythromycinu

278 mg produktu, získaného v předcházejícím stupni B, v roztoku ve 20 cm³ methanolu se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Reakční směs se odpaří a zbytek (245 mg a k tomuto množství se přidá 75 mg produktu z předcházející přípravy) se chromatografuje na silikagelu, načež se z odpovídající frakce eluátu získá 254 mg požadovaného produktu, který se ponechá vykrystalizovat z etheru, přičemž se získá 176 mg požadovaného produktu.

/alfa/_D = +63° (c = 0,45 %, CHClj), nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(CDClj, 400 MHz, delta-ppm) 2,65 (s) (6-OCHj),

2,68 (m)(H_g),

2,97 (q) (H₁₀),

3,04(q)(H₄),

3.18 (dd) (H₂·),

3,81 (q) (H₂),

4,31 (d)(H_r),

4.18 (d) (H₅),

4,61 (H„).

Příklad 8 (9S)-3-de-/(2,6-Dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl/oxy)-9-deoxo6-O-methyl-3-oxo-9-(l-piperidinyl)erythromycin

Stupeň A

9-Deoxo-9-imino-6-O-methylerythromycin

K roztoku 8,4 g 9-oximu 6-O-methylerythromycinu (získanému postupem popsaným v EP 180 415) ve 220 cm³ methanolu a 44 g octanu amonného se přidá 45,1 cm³ 15% chloridu titanu. Směs se míchá při okolní teplotě po dobu 3 hodin, načež se nalije do 500 cm³

-29CZ 290651 B6 methylenchloridu. Přidá se 10% roztok uhličitanu draselného, směs se zfíltruje, promyje vodou, dekantuje, vysuší a odpaří k suchu. Tímto způsobem se získá požadovaný produkt, který se jako takový použije v následujícím stupni.

Výtěžek: 7,08 g.

Stupeň B

9-Amino-9-deoxo-6-O-methylerythromycin

7.0 g produktu, získaného v předcházejícím stupni, se rozpustí ve 140 cm³ kyseliny octové a redukuje mechanismem katalytické hydrogenace v přítomnosti 700 mg 80% oxidu platičitého pod atmosférou vodíku o tlaku 140 kPa. Po ukončení absorpce vodíku se reakční směs zfíltruje, filtrát se promyje methylenchloridem a odpaří k suchu. Zbytek se vyjme methylenchloridem, promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší a odpaří k suchu, přičemž se získá požadovaný produkt, který se jako takový použije v následujícím reakčním stupni.

Stupeň C

9-Amino-3-0-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)-9-deoxo-6-O-methylerythromycin g produktu, získaného v předcházejícím stupni, 40 cm³ vody a 1 cm³ kyseliny chlorovodíkové (22°Bé) se míchá po dobu 5 hodin při okolní teplotě. Potom se přidá chlorid sodný a pH směsi se upraví na hodnotu 8 až 9 amoniakem. Směs se extrahuje methylenchloridem a odpaří k suchu za sníženého tlaku. Zbytek (2,2 g) se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu, methanolu a triethylaminu v objemovém poměru 92:5:3. Tímto způsobem se získá požadovaný produkt, který se jako takový použije v následujícím reakčním stupni.

Výtěžek: 1,22 g.

Stupeň D

3-0-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)-9-deoxo-6-0methyl-9-(l-piperidinyl)erythromycin

K roztoku 0,59 g produktu, získaného v předcházejícím stupni C, ve 2,8 cm³ methanolu se přidá 0,28 cm³ kyseliny octové a 0,6 cm³ 50% glutaraldehydu ve vodě a potom 0,125 g kyanoborohydridu sodného. Směs se míchá po dobu jedné hodiny a 30 minut při okolní teplotě. Reakční směs se nalije do 90 cm³ vodného roztoku (5%) dihydrogenfosforečnanu sodného, směs se extrahuje methylenchloridem, vysuší, zfíltruje a odpaří k suchu. Získá se 0,7 g zbytku, který se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a triethylaminu v objemovém poměru 98:2. Zodpovídající frakce eluátu se potom získá požadovaný produkt.

Výtěžek: 328 mg, infračervené spektrum:

(CHC1₃, nikol)

OH-komplex = 3490-3390 cm^-1 C=O= 1723 cm’¹,

-30CZ 290651 B6 nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(CDC1₃, 300 MHz, delta-ppm)

0,85 (t) (CH₃ v ethylu),

1,01 (s)(12-CH₃),

1,28 (s) (6-CH₃,

2,72 (dq) (H₂),

3.84 (dl) (H₃),

1,54 (m) (H₄),

3,39 (maskovaný) (H5),

3,10 (s) (6-OMe),

5,02 (dd) (H₁₃),

1,47 (m) a 1,89 (m) (CH? v ethylu),

3,93 (s) (Hn),

2.85 až 3,1 (m) (H₉aHi₀),

2,65 (směs) a 2,86.(směs) (NCHr),

4,62 (ď) (H,.),

3,24 (dd)(H₂-),

2,50 (m) (H₃ ),

1,27 (m) a 1,66 (m) (CH₂ v poloze 4'),

3,53 (m) (H₅).

Stupeň E (9S)-2'-Acetát 3-0-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)9-deoxo-6-0-methyl-9-(l-piperidinyl)erythromycinu

K roztoku 160 mg produktu, získaného v předcházejícím stupni D, v 9 cm³ acetonu se přidá 242,8 mg uhličitanu draselného a 172,7 mikrolitru anhydridu kyseliny octové. Směs se míchá při okolní teplotě po dobu 72 hodin. Reakční směs se potom nalije na led, extrahuje etherem, promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou, vysuší a odpaří k suchu, přičemž se získá požadovaný produkt.

Výtěžek: 164 mg, infračervené spektrum:

(CHC1₃, nikol)

OAc = 1743cm“ lakton = 1723cm“

OH = 3520cm nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(CDCI3, 250 MHz, delta-ppm) 0,84 (t) (CH₃ v ethylu),

1,05 až 1,30 (CH₃ z CH₃CH),

2.11 (s)(OAc),

3.12 (s šir.) (6-OMe),

5,01 (H₁₃),

3,94 (s šir.) (H_n),

2,6 až 3,1 (CH₂NaH₂, H₉, H,_o),

4,85 (d) (H_r),

4,65 (dd) (H_r),

3,46 (H_y).

-31 CZ 290651 B6

Stupeň F (9S)-2'-Acetát 3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribopyranosyl)oxy/-9deoxo-6-O-methyl-3-oxo-9-(l-piperidinyl)-erythromycinu

Postupuje se stejně jako ve stupni B příkladu 7, přičemž se vychází z 207 mg produktu, získaného v předcházejícím stupni E, a použije se 489 mikrolitrů dimethylsulfoxidu, 374 mg l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (EDAC) a 374 mg pyridiniumtrifluoracetátu. Po chromatografií na silikagelu, při které se jako eluční soustava použije směs isopropyletherumethanolu a triethylaminu v objemovém poměru 95:5:5, se zodpovídající frakce eluátu získá požadovaný produkt, který se jako takový použije v následujícím reakčním stupni.

Výtěžek: 120 mg.

Stupeň G (9S)-3-De-/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-9-deoxo6-O-methyl-3-oxo-9-(l-piperidinyl)erythromycin

Postupuje se stejně jako ve stupni C příkladu 7, přičemž se vychází ze 120 mg produktu, získaného ve stupni E. Po chromatografií na silikagelu, při které se jako eluční soustava použije směs isopropyletheru, methanolu a triethylaminu v objemovém poměru 95:5:5, a na produktu Microbondapack Cl8 za použití eluční soustavy tvořené směsí acetonitrilu a vody v objemovém poměru 80:20 (s 0,075 % kyseliny trifluoroctové) se získá 70 mg požadovaného produktu.

(alfa)_D + 39° (c=l % CHC1₃), nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(CDC1₃, 300 MHz, delta-ppm) 0,88 (t) (CH₃ v ethylu),

1,08 (s) (12-Me),

1,23 (s) (6-Me),

1,01 až 1,28, 1,44 (d) (CH₃ zCH₃CH),

2.34 (s) (N(Me)₂),

2,5 až 2,8 (CH₂N, H₃· a ostatní),

3,13 (s) (OMe)

3,51 (m) (Hs aHr),

3,22 (s) (Hn ),

3,98 (q) (H₂),

4.35 (d)(H_r),

4,78 (d) (H₅ ), 5,05 (dd) (H₁₃.).

-32CZ 290651 B6

Příklad 9 (9S)-9-Amino-3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-9-deoxo-6-O-methyl-3-oxoerythromycin

Stupeň A

2'-(Fenylmethylkarbonát) 3-O-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-C>-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)-9-deoxo-6-O-methyl-9-//(fenylmethoxy)-karbonyl/amino/erythromycinu

Ke směsi 1,5 g produktu, získaného ve stupni C příkladu 8, 11 cm³ dioxanu a 0,88 g uhličitanu draselného se přidá 0,8 cm³ benzylchlorformiátu. Směs se míchá po dobu 5 hodin při okolní teplotě, načež se k ní přidá 0,44 g uhličitanu draselného a 0,4 g benzylchlorformiátu. V míchání se potom pokračuje ještě po dobu 2 hodin, načež se směs vyjme methylenchloridem, promyje vodou, vysuší a odpaří k suchu za vakua. Zbytek se chromatografuje (2,5 g) na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs methylenchloridu, methanolu a triethylaminu v objemovém poměru 96:3:1). Z odpovídající frakce eluátu se získá požadovaný produkt, který se použije jako takový v následujícím stupni.

Výtěžek: 1,71 g

Stupeň B (9S)-2'-(Fenylmethylkarbonát 3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-9-deoxo-6-O-methyl-3-oxo-9-//(fenylmethoxy)karbonyl/amino/erythromycinu

Postupuje se stejně jako ve stupni B příkladu 7, přičemž se vychází z 2 g produktu, získaného v předcházejícím stupni A, a použije se 1,5 cm³ dimethylsulfoxidu, 1,8 g EDAC a 1,8 g pyridiniumtrifluoracetátu. Po chromatografii na silikagelu, při které se jako eluční soustava použije směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 97:3, se z odpovídající frakce eluátu získá požadovaný produkt, který se jako takový použije v následujícím stupni.

Výtěžek: 757 mg.

Stupeň C (9S)-3-De-/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-9-deoxo6-O-methyl-3-oxo-9-7/(fenylmethoxy)karbonyl/amino/erythromycin

Postupuje se stejně jako ve stupni C příkladu 7, přičemž se vychází z 0,75 g produktu, získaného v předcházejícím stupni B. Po chromatografii na silikagelu, se z odpovídající frakce eluátu získá požadovaný produkt, který se jako takový použije v následujícím stupni.

Výtěžek: 372 mg.

-33 CZ 290651 B6

Stupeň D (9S)-9-Amino-3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl/oxy9-deoxo-6-O-methy 1-3-oxoerythromyc in

150 mg produktu, získaného ve stupni E, 6 cm³ kyseliny octové a 150 mg 9,5% paladia na aktivním uhlí se míchá pod vodíkem o tlaku 0,15 MPa po dobu 24 hodin. Hydrogenační směs se zfiltruje, zachycený hydrogenační katalyzátor se promyje ethanolem a filtrát se odpaří k suchu. Zbytek se vyjme methylenchloridem, promyje 2N roztokem hydroxidu sodného a potom vodou, vysuší a odpaří k suchu. Po chromatografií na silikagelu, při které se jako eluční soustava použije směs chloroformu, methanolu a amoniaku v objemovém poměru 9:1:0,1, se z odpovídající frakce eluátu získá požadovaný produkt.

Výtěžek: 50 mg, nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDCE, delta-ppm)

1,88 (Hg),

1,94 (H₁₀),

2,48 (H_v),

2,55 (H₉),

3,08 (H₄),

3,28 (H₂.),

3,65 (H„),

3,8 (H₂),

4,3 (H_r),

5,13 (H_l3).

Příklad 10

11,12-Dideoxy-3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl-3-oxo-l 2,11 -/oxykarbonyl-/(4-fenylbutyl)imino//erythromycin

Stupeň A

2'-Acetát 11,12-dideoxy-3-O-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)-6-C)-methyl-l 2,1 l-/oxykarbonyl-/(4-fenylbutyl)imino//erythromycin

649 mg2'-acetát-4''-(fenylmethylkarbonátu) 1 l,12-dideoxy-6-O-methyl-12,l l-/oxykarbonyl/(4—fenylbutyl)imino//erythromycinu, jehož příprava je popsána dále, se zavede do roztoku obsahujícího 13 cm³ methanolu a 0,23 cm³ koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Tato reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 48 hodin. Methanol se odpaří za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 10 cm³ ethylacetátu. Směs se zchladí ledem, neutralizuje a dekantuje. Vodná fáze se extrahuje octanem ethylnatým, promyje a vysuší. Získá se 626 mg produktu, který se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Zodpovídající frakce eluátu se získá požadovaný produkt.

Výtěžek: 339 mg,

-34CZ 290651 B6 infračervené spektrum:

(CHCIj)

OH = 3618cm'

3594 cm’¹

C=O = 1740cm'

1711 cm'¹

C₆H₅C = 1492cm' hmotové spektrum:

molekulární pík 789,6 = MH⁺, nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(CDCI3, 300 MHz, delta-ppm)

2,45-2.8 (m) CH^Ph+H.+Hg+Hj·, ax,

3,42 (dd) H₃,

3,65 (m) CH₂N-C=O,

4,76 (dd) H₂. ax,

7,11-7,28 aromatický podíl.

Stupeň B

2'-Acetát 11,12-dideoxy-3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl-l 2,11 -/oxykarbonyl-/(4-fenylbutyl)imino//erythromycinu

Roztok obsahující 300 mg produktu, připraveného v předcházejícím stupni, a 2,15 cm³ methylenchloridu se při teplotě 21 °C nalije do suspenze obsahující 0,4 cm³ dimethylsulfoxidu,

1,6 cm³ methylenchloridu a 438 mg EDAC. Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 30 minut. Potom se ochladí na teplotu 15 °C, načež se do ní zavede roztok 438 mg pyridiniumtrifluoracetátu v 1,5 cm³ methylenchloridu. Směs se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou, vysuší a odpaří k suchu. Získá se 348 mg produktu, který se použije jako takový v následujícím stupni. R_f= 0,13.

Nukleární magnetickorezonanční spektrum;

(CDCI3, delta-ppm)

2,07 (s) OCCH3

II o

3,00 h₄

3,89 (q)H₂

3,66 (m) CH₂-N-C

II o

7,10 až 7,30 H aromatický

4,74 (dd) H₂..

-35CZ 290651 B6

Stupeň C

11,12-Dideoxy-3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-methyI-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/)-6-O-methyl-3-oxo-12,l l-/oxykarbonyl/(4-fenylbutyl)imino//erythromycin

278 mg produktu, připraveného v předcházejícím stupni, se suspenduje ve 3 cm³ methanolu. Tato suspenze se míchá při okolní teplotě po dobu 60 hodin. Potom se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Methanol se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 280 mg produktu, který se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 9:1. Z odpovídající frakce eluátu se potom získá požadovaný produkt.

Výtěžek: 133 mg, infračervené spektrum:

OH = 3440 cm^-1

C=O = 1747 cm^-1

1711 cm’¹, nukleární magnetickorezonanční spektrum:

2,49	(dd)	Hy,
3,20	(dd)	Hy,
3,10		h4,
3,86		h2.

Příprava výchozího produktu z přikladu 10

830 mg 4-fenylbutylaminu se pod atmosférou argonu zavede do suspenze obsahující 1,17 g 2'-acetát-12-(lH-imidazol-l-karboxylát)-4-(fenylmethylkarbonátu) 10,11-didehydro-l 1-deoxy-6-O-methylerythromycinu, připraveného postupem, popsaným v J. Org. Chem. (1988) 53, 2340-2345, 2,7 cm³ methylenkyanidu a 0,27 cm³ vody. Reakční směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě 50 °C. Přidá se 150 cm³ methylenchloridu a směs se ochladí na ledu. Přidá se 30 cm³ 0,5M roztoku hydrogenfosforečnanu sodného. Směs se potom dekantuje, extrahuje methylenchloridem, promyje, vysuší a odpaří k suchu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Z odpovídající frakce eluátu se potom získá požadovaný produkt.

Výtěžek: 952 mg, infračervené spektrum:

C=O = 1739 cm’¹

1711 cm’¹

C₆H₅C 1495 cm’¹,

UV-spektrum:

inf: 216 nm Ei = 103 inf: 259 nm E| = 4,5 inf: 266 nm Ej = 3, hmotové spektrum: molekulární pík = 1081,7 = MH⁺,

-36CZ 290651 B6 nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDClj, 400 MHz)

2,5 až 2,8

3,66

N CH₂C₆H₅H₈H₃·,

C NCHt

II o

3,60

7,10 až 7,25

7,35

HiC₆H₅ (CH₂)₄,

C₅H₅ CHO.

Příklad 11

11,12-Dideoxy-3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-O-methyl-3-oxo-l 2,1 l-/oxykarbonyl-//2-/methyl(fenylmethyl)amino/ethyl/imino//erythromycin

Stupeň A

11,12-Dideoxy-3-0-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)6-O-methyl-l 2,1 l-/oxykarbonyl-//2-/methyl(fenylmethyl)amino/ethyl/imino//-erythromycin

460 mg produktu, připraveného dále uvedeným způsobem (příprava výchozího produktu z příkladu 11), 9,2 cm³ methanolu a 0,23 cm³ koncentrované kyseliny chlorovodíkové se míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny a v míchání při okolní teplotě se potom pokračuje ještě po dobu 48 hodin. Zbytek se vyjme vodou a potom methylenchloridem. Po zalkalizování a dekantování se vodná fáze extrahuje methylenchloridem, promyje, vysuší a odpaří k suchu. Získá se 432 mg produktu, který se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 9:1. Z odpovídající frakce eluátu se potom získá požadovaný produkt.

Výtěžek: 312 mg, infračervené spektrum:

OH = 3618 cm^-1

3594 cm^-1

C=O = 1742 cm^-1

1709 cm^-', nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDC1₃, 300 MHz)

1,42 (s)

1,24 (s)

2,20 (s)

3,48 (d)-3,77(d)

3,80 (m)-3,95 (m)

6Me,

12Me,

CH₃-N< >N—CH?—CfiH$, c-n-ch₂,

II I o

-37CZ 290651 B6

3,40

4,74

Stupeň B

2'-Acetát 11,12-dideoxy-3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl-l 2,1 l-/oxykarbonyl-/2-/methyl(fenylmethyl)amino/ethyl/imino//erythromycinu

200 mg produktu, připraveného v předcházejícím stupni, v roztoku v 1,4 cm³ methylenchloridu se při teplotě 20 °C přidá do suspenze obsahující 286 mg EDAC, 0,26 dimethylsulfoxidu a 1.2 cm³ methylenchloridu. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při okolní teplotě. Směs se potom ochladí na teplotu 14 °C a při této teplotě se zavede do roztoku obsahujícího 286 mg pyridiniumtrifluoracetátu a 1,3 cm³ methylenchloridu. Směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 15 °C, načež se ponechá ohřát na okolní teplotu. Přidá se hydrogenuhličitan sodný a směs se zředí methylenchloridem, promyje, vysuší a odpaří k suchu. Získá se 350 mg požadovaného produktu, který se přečistí chromatografií na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Z odpovídající frakce eluátu se potom získá požadovaný produkt.

Výtěžek: 145 mg,

UV-spektrum:

(v EtOH) max. 258 nm (v EtOH-0,1 NaOH) max. 292 nm, přítomnost beta-ketoesteru, nukleární magnetickorezonanční spektrum:

2,17 (s)

2,25 (s)

3,48 (d)—3,70 (d)

3,80

3,87

4,74 (dd)

7,17 až 7,30 ν-οη₂-φ h₂

O-C-N(CH₂)

II o

h₂aromatický podíl.

-38CZ 290651 B6

Stupeň C

11,12-Dideoxy-3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-O-methyl-3-oxo-l 2,1 l-/oxykarbonyl-//2-/methyl(fenylmethyl)amino/ethyl/imino/erythromycin

106 mg produktu, připraveného v předcházejícím stupni, a 6 cm³ methanolu se míchá přes noc při okolní teplotě. Methanol se odpaří. Získá se 106 mg produktu, který se přečistí chromatografií na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a triethylaminu v objemovém poměru 95:5. Z odpovídající frakce eluátu se potom získá požadovaný produkt.

Výtěžek: 55 mg, analýza pro C41H65N3O10 = 759-99, nukleární magnetickorezonanční spektrum:

1,34 (s)

1,48 (s)

2,18 (s)

Me

Me

2,27 (s)

3,00 až 3,24

3,57 (s)

4,23 (d) a 4,28 (d)

2,48

H₂- a H₄

Hh

H_r a H₅

H₃, H₈ a (3Η₂Φ.

Příprava výchozího produktu z příkladu 11 l,12-Dideoxy-6-O-methyl-12,l l-/-oxykarbonyl-//2-/methyl(fenylmethyl)amino/ethyl/imino//erythromycin

Stupeň A

11,12-Dideoxy-6-O-methyl-12,1 l-/oxykarbonyl-//2-/(fenylmethyl)amino/ethyl/imino//erythromycin

1,1 g 2'-acetát-12-(lH-imidazol-l-karboxylát)-4''-(fenylmethylkarbonátu) 10,11-didehydro1 l-deoxy-6-O-methylerythromycinu se zavede do směsi 2,7 cm³ methylkyanidu a 0,27 cm³ vody. K této směsi se přidá 1,8 cm³ N-benzylethylendiaminu. Reakční směs se potom míchá při teplotě 50 °C po dobu 5 hodin. Potom se reakční směs zředí methylenchloridem a ochladí na ledu. Přidá se 30 cm³ 0,5M roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného. Směs se dekantuje, extrahuje methylenchloridem, promyje, vysuší a odpaří k suchu. Získá se 1,6 g produktu, který se přečistí chromatografií na silikagelu, přičemž se jako eluční směs použije směs ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 98:2. Zodpovídající frakce eluátu se získá požadovaný produkt.

-39CZ 290651 B6

Výtěžek: 800 mg, infračervené spektrum:

C=O = 1739 cm'¹

1710 cm“¹

C₆H₅ 1494 cm’¹, hmotové spektrum: molekulární pík = 1082 = MPT, nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDC1₃, 300 MHz)

3,07 (q)

3.34 (s)

3,61 (s)

3.83 (m)

7,15 až 7,35

H₁₀

3OMe

H_u

CH,N-C=O a N-CH₂Ph aromatické N-CH₂Ph.

Stupeň B

11,12-Dideoxy-6-O-methyl-l 2,1 l-/oxykarbonyl-//2-/methyl(fenylmethyl)amino/ethyl/imino//erythromycin cm³ 37% roztoku formaldehydu a kyseliny mravenčí se přidá do roztoku obsahujícího 13 cm³ methylenchloridu a 0,60 g produktu, připraveného v předcházejícím stupni. Tato reakční směs se míchá po dobu 4 hodin při okolní teplotě a potom ještě po dobu 7 hodin při teplotě 70 °C. Směs se zředí methylenchloridem, načež se k ní přidá voda a neutralizuje se hydrogenuhličitanem sodným. Po dekantaci, promytí, vysušení se odpaří k suchu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Z odpovídající frakce eluátu se potom získá požadovaný produkt.

Výtěžek: 480 mg, infračervené spektrum:

OO = 1737 cm’¹

1708 cm’¹

C₆H₅ 1494 cm“¹ hmotové spektrum:

MH⁺ = 1096,9⁺, nukleární magnetickorezonanční spektrum:

1,12 (s)

1,40 (s)

2,19

2,96 (s)

3,62 (s šir.)

4,30 (m)

4,73 (dd)

7,15 až 7,39

2,87

Me

Me

CH₃-N

OMe

H_n

H₅- ax

H_r ax aromatický podíl

H₂.

-40CZ 290651 B6

Příklad 12

9-/0-(2-Bromethyl)oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu

K 1,18 g produktu, získaného v příkladu 3, ve 20 cm³ methanolu se přidá 880 mg a po 24 hodin míchání při okolní teplotě a udržování pH na hodnotě 3 dalších 440 mg 2-bromethyloxyaminhydrobromidu. Reakční směs se potom míchá ještě 18 hodin, načež se přidá voda, krystaly se odstředí, promyjí vodou a vysuší při teplotě 60 °C, přičemž se získá 1,2 g (9R)-9-deoxo-12deoxy-3-de-(2,6-dideoxy-3-C-methy!-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-9,12epoxy-9-methoxyerythromycinu (teplota tání-188 až 190 °C) v 10 cm³ vody. Přidá se koncentrovaný amoniak až k dosažení hodnoty pH 11 až 12. Po extrakci ethylacetátem a zahuštění za sníženého tlaku se získá 1,0 g požadovaného produktu.

Teplota tání: 150 až 152 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDC1₃, delta-ppm)

0,86 (t)

1,23 (s)

1,40 (s)

2.26 (s)

2,45 (m)

2,60 (pl)

2,76 (s)

3,13 (m)

3.18 (dd)

3,52 (m)

3,55 (m)

3,70 (m)

3,86 (q)

3,90 (d)

4.18 až 4,35

5,17 (dd)

3.26 (s) 3,45

CH₃ v ethylu

12-Me

6-Me

N(Me)₂

H₃

H₁₀

6-OMe

H₄ h₂·

CH₂Br

H'₅

H₈ isom. E

H₂

Hn

H'_r, H₅ a NOCH₂ + 1H mobilní

H_l3

H mobilní.

Příklad 13 (E)-9-0-/2-//2-(l-pynOlidinylethyl/amino/ethyl/oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-0methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-O-methyl-3-oxoerythromycin

0,3 g produktu, získaného v příkladu 12, a 3 cm³ N-aminoethylpyrrolidinu se míchá po dobu 72 hodin při okolní teplotě, načež se přidá 5 cm³ ethanolu a směs se míchá po dobu dalších 24 hodin, načež se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje (0,35 g) na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu, methanolu a triethylaminu v objemovém poměru 90:8:2. Z odpovídající frakce eluátu se potom získá požadovaný produkt.

Výtěžek: 0,204 g,

-41 CZ 290651 B6 nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDC1₃, 300 MHz, delta-ppm)

0,86

0,98

1,22

1,38

1,75-2,49

2,26

2,4 až 2,6

2,74 _

2,8 až 3 ^—1

4,0 až 4,2 J

3,19

3,86

5,17 ch₃-ch₂

8-CH₃

12-CH₃

6-CH₃

CH₂-skupiny pyrrolidinylu

-n-(ch₃)₂

HN-CH₂“CH₂

O-CH,-CH,-NH

H'₂ H, H₁₃.

Jestliže se postupuje stejně jako v příkladu 12, potom se z produktu, získaného v příkladu 3, a příslušného hydroxylaminového derivátu ve formě hydrochloridu získají následující produkty:

Příklad 14 (E)-9-O-/(2-pyridinyl)methyl/oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu.

Teplota tání: 167 až 169 °C.

Příklad 15 (E)-9-O-/(3,5-dimethyl-4—isoxazolyl)methyl/oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-Omethyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu

Teplota tání: 222 až 224 °C.

Příklad 16 (E)-9-O-/(4-nitrofenyl)methyl/oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-O-methyl-alfa-Lribohexopyranosyl)oxy/-6-O-methyl-3-oxoerythromycinu

R_f= 0,40 (CH₂Cl₂-MeOH 9:1).

Příklad 17 (E)-9-oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6O-methy 1-3-oxoerythromyc inu

Teplota tání: 268 až 270 °C.

-42CZ 290651 B6

Jestliže se postupuje stejně jako v příkladu 13, potom se z hromovaného derivátu získaného v příkladu 12 a příslušných aminových reakčních složek připraví následující produkty:

Příklad 18

9-0-/2-(diethylamino)ethyl/oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu.

Teplota tání: 158 až 160 °C, /alfa/_D = + 2,5 (c = 0,5% CHClj).

Příklad 19

9-0-/2-(l-pyrrolidinyl)ethyl/oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-0-methyI-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu

Teplota tání: 210 až 212 °C, /alfa/_D = + 8,5 (c = 0,85% CHClj).

Příklad 20

9-0-/2-( l-azetidinyl)ethyl/oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-O-methyl-3-oxoerythromycinu

R_f = 0,37 (AcOEt-MeOH-triethylamin 90:5:5).

Příklad 21

9-O-/2-(4-morfolinyl)ethyl/oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu

Teplota tání: 198 až 200 °C, /alfa/_D = + 5 až + 8 (c = 0,85% CHClj).

Příklad 22

9-O-/2-(l-piperidinyl)ethyl/oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranoyl)oxy/-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu

Teplota tání: 194 až 196 °C, /alfa/_D = + 10° (c = 0,6% CHClj).

-43CZ 290651 B6

Příklad 23 (E)-9-0-/2-(propylamino)ethylóxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-O-methyl-alfa-Lribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu

Rf = 0,34 (ethylacetát-triethylamin 95:5).

Příklad 24 (E)-9-0-/2-//2-(dimethylamino)ethyl/amino/ethyl/oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-Omethyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu

R_f= 0,17 (ethylacetát-methylalkohol-triethylamin 80:10:10).

Příklad 25 (E)-9-O-/2-(4-methyl-l-piperazinyl)ethyl/oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy.^/-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu

Teplota tání: 160 až 162 °C, /alfa/o = - 3° (c = 0,4% methylalkohol).

Příklad 26 (E)-9-0-/2-//3-(dimethylamino)propyl/amino/ethyl/oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-30-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu /alfa/_D = + 6° (c = 1% CHC1₃).

Příklad 27 (E)-9-O-/2-//2-(l-piperidinyl)ethyI/amino/ethyl/oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-0methyl-alfa-L-ribohexapyranosyl)oxy/-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu /alfa/_D = + 4° (c = 0,7% CHC1₃).

Příklad 28 (E)-9-0-72-/(l-methylethyl)amino/ethyl/oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-O-methylalfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl-3-erythromycinu

Teplota tání = 188 až 190 °C, /alfa/_D = + 7° (c=l%CHCl₃).

-44CZ 290651 B6

Příklad 29 (E)-9-O-/2-(hexahydro-lH-azepin-l-yl)ethyl/oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-Omethyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu

Teplota tání = 206 až 208 °C, /alfa/_D = + 1,2° (c = 0,85% methylalkohol).

Příklad 30 (E)-9-0-(2-aminoethyl)oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu

Teplota tání = 190 až 192 °C.

Příklad 31 (E)-9-O-/2-/(2-propinyl)amino/ethyl/oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-O-methyl-alfaL-ribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu

Teplota tání: 152 až 154 °C.

Příklad 32

9-0-2-/(2,6-fenylmethyl)amino/ethy!/oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-O-methyl-alfaL-ribohexopyranoyl)oxy/-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu

Teplota tání = 200 a potom 222 až 224 °C, /alfa/o = + 2° (c = 1% methylalkohol).

Příklad 33 (E)-9-0-/2-/methyl(fenylmethyl)amino/ethyl/oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-0methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-O-methyl-3-oxoerythromycin

Teplota tání = 130 až 135 °C, /aIfa/_D = + 15° (c = 0,9% methylalkohol).

Příklad 34 (E)-9-O-/2-//3-(diethylamino)propyl/methylamino/ethyl/oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3Cmethyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu

Rf = 0,2 (CH₂C12-methylalkohol-NH₄OH 90:10:1.

-45CZ 290651 B6

Příklad 35 (3S)-9-0-/2-(dimethylamino)ethyl/oxim 3-O-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-O-methylalfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl-3-oxoerythromycin

Roztok 0,59 g produktu, získaného ve stupni A příkladu 3, a 0,27 g N,N-dimethylaminoethoxyaminhydrochloridu ve 12 cm³ methanolu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Reakční směs se vyjme vodným ethanolem, zalkalizuje amoniakem na pH 8-9, dekantuje, promyje, vysuší, zfiltruje a odpaří k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje (0,76 g) na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a triethylaminu v objemovém poměru 95:5. Z odpovídající frakce eluátu se potom získá 158 mg požadovaného produktu, který se ponechá vykrystalizovat z hexanu.

Teplota tání = 156 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDCIj, 300 MHz)

0,87 (t)

1,33-1,41 (s)

2.72 (d, q)

3.48 (d,J= 10,5 Hz)

3.72 (d, J= 1,5 Hz)

4,32 (d, d)

1,84 (d,J = 1 Hz)

5,77

4,21

2,66

4,39 (d)

3,25 (dd)

2.48 (m)

CH₃ v ethylu

6- a 12-methyl

H₂ h₃ h₅ h₁₃

10-methyl

H_n och₂ ch₂n

H'l

H'₂

H'₃.

Příklad 36 (E)-9-0-/2-(dimethylamino)ethyl/oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-O-methyl-alfa-Lribohexopyranosyl)oxy/-l 1-deoxy-l 0,1 l-didehydro-6-O-methyl-3-oxoerythromycinu

Stupeň A

Acetát (3S)-9-O-/2-(dimethylamino)ethyl/oximu 3-O-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-Omethyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methylerythromycinu

228 mg produktu, získaného v příkladu 35, 96 mg uhličitanu draselného a 0,05 cm³ anhydridu kyseliny octové ve 4 cm³ acetonu se míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin. Potom se přidá ještě 19 mg uhličitanu draselného a 0,010 cm³ anhydridu kyseliny octové a směs se míchá po dobu 4 hodin. Reakční směs se potom nalije na led a zalkalizuje amoniakem k dosažení hodnoty pH 8-9. Směs se potom extrahuje methylenchloridem, vysuší, zfiltruje a odpaří k suchu za sníženého tlaku. Získá se 250 mg produktu, který se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a triethylaminu v objemovém poměru 95:5. Z odpovídající frakce eluátu se potom získá požadovaný produkt.

Výtěžek: 175 mg,

-46CZ 290651 B6 nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDCIj, 300 MHz)

0,86 (t)

0,90 (d)

1,25-1,40

1,83 (d, J = 1 Hz)

2,06 (s)

2.73

3,41 (d, J= 10 Hz)

4,91 (dd)

5.74 (d, J = 1 Hz)

4,18 (t)

2,66

4,60 (d)

4,77 (dd)

15-methyl

6-methyl

6-a 12-methyl

10-CHj

OAc

H₂

Hj

H₁₃

H_h och₂n ch₂n

ΗΊ

H'₂.

Stupeň B (E)-9-O-/2-(dimethylamino)ethyl/oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-O-methyl-alfa-Lribohexopyranosyl)oxy/-l l-deoxy-10,1 l-didehydro-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu

K roztoku 240 mikrolitrů dimethylsulfoxidu a 240 mg l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (EDAC) ve 2 cm³ methylenchloridu se přidá 160 mg produktu, získaného v předcházejícím stupni A, v roztoku ve 2 cm³ methylenchloridu. Tato směs se míchá při okolní teplotě po dobu 30 minut, načež se ochladí na teplotu 15 °C a při udržování této teploty se přidá 260 mg pyridiniumtrifluoracetátu v roztoku ve 2 cm³ methylenchloridu. Směs se míchá při teplotě 15 °C ještě po dobu jedné hodiny, načež se přidá 5 cm³ vody a směs se zalkalizuje amoniakem na hodnotu pH 8-9, extrahuje methylenchloridem, promyje vodou, vysuší, zfiltruje a odpaří k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme 10 cm³ methanolu, míchá po dobu 16 hodin a odpaří k suchu za sníženého tlaku. Odparek se potom chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a triethylaminu v objemovém poměru 95:5. Z odpovídající frakce eluátu se potom získá požadovaný produkt.

Výtěžek: 62 mg, nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDC1₃, 300 MHz)

0,86 (t)	15CH3
1,77 a 1,85	ioch3
3,89	h2
4,91 (dd)	h13
5,66 a 5,76	Hn
4,10 až 4,30	och2
2,65	ch2n
3,20 (dd)	H'2
2,26 a 2,27-2,30	N(CH3)2.

-47CZ 290651 B6

Příklad 37 (E)-9-O-(3-piperidinyl)oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu

a) Roztok 0,6 g produktu, získaného v příkladu 3, a 0,86 g produktu, získaného v dále uvedené přípravě, ve 12 cm³ methanolu se zahřívá na teplotu 65 °C po dobu 6 hodin. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se vyjme lOcnť methylenchloridu, přidá se 10 cm³ vody a směs se zalkalizuje amoniakem na pH - 8. Po dekantaci, promytí vodným roztokem chloridu sodného, vysušení a odpaření za sníženého tlaku se zbytek chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a triethylaminu v objemovém poměru 98:2. Z odpovídající frakce eluátu se potom získá 550 mg benzyloxykarbonylového meziproduktu.

b) Hydrogenolýza

Roztok 250 mg produktu, získaného v předcházejícím stupni, v 10 cm³ methanolu a 100 mg paladia na aktivním uhlí se míchá po dobu 12 hodin pod atmosférou vodíku o tlaku 0,15 MPa. Hydrogenační směs se potom zfiltruje, katalyzátor na filtru se promyje methanolem a filtrát se odpaří k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje (200 mg) na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs chloroformu, methanolu a amoniaku v objemovém poměru 92:8:0,5. Z odpovídající frakce eluátu se potom získá 160 mg požadovaného produktu.

Nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDC1₃, 300 MHz)

0,86 (t)

1,39 (s, d)

2,26 (s)

2,58

2,67-3,16

3,58

3,70

3,87

CHj v ethylu

6CH3

N(CH₃)₂

Příprava příkladu 37

O-/l-(benzyloxykarbonyl)piperidin-3-yl/hydroxylaminhydrochlorid

Stupeň A l-Benzyloxykarbonyl-3-hydroxypiperidin

K. roztoku 5 g 3-hydroxypiperidinu v 50 cm³ dioxanu se přidá 8,2 g uhličitanu draselného a po kapkách při teplotě 0 °C 7,7 cm³ benzylchlorformiátu v roztoku v 10 cm³ dioxanu. Směs se míchá při okolní teplotě po dobu 2 hodin, načež se přidá 5 g uhličitanu draselného, 20 cm³ vody a 3 cm³ benzylchlorformiátu v roztoku v 10 cm³ dioxanu. Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny, načež se zahustí za sníženého tlaku, vyjme 10 cm³ vody, extrahuje etherem, vysuší a zahustí za sníženého tlaku. Po chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:1, se z příslušné frakce eluátu získá požadovaný produkt.

Výtěžek: 10,8 g,

-48CZ 290651 B6 infračervené spektrum:

(CHClj)

OH = 3612 cm ¹

C=O = 1693 cm’¹ aromatický podíl = 1498 cm^-1.

Stupeň B

N-//l-(benzyloxykarbonyl)piperidin-3-yl/oxy/ftalimid

K roztoku 10,8 g produktu, získaného ve stupni A, 8,24 g N-hydroxyftalimidu a 13,25 g trifenylfosfmu ve 225 cm³ tetrahydrofuranu se přidá při teplotě 25 °C během 30 minut 10,05 g diethylazodikarboxylátu. Směs se míchá po dobu 4 hodin, načež se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:1. Zodpovídající frakce eluátu se potom získá 13 g požadovaného produktu ve formě 2 diastereoizomerů.

Infračervené spektrum:

(CHClj)

CO-ftalimid 1790, 1732 cm¹

CO-karbobenzyloxy 1693 cm“¹.

Stupeň C

O-/l-(Benzyloxykarbonyl)piperidin-3-yl/hydroxylaminhydrochlorid

Roztok 11,9 g produktu, získaného ve stupni B, a 1,46 cm³ hydrazinhydrátu v 60 cm³ ethanolu se míchá při teplotě 60 °C po dobu jedné hodiny. Nerozpuštěný podíl se odfiltruje a promyje etherem a filtrát se odpaří k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 4:6. Z odpovídající frakce eluátu se potom získá 6 g požadovaného produktu ve formě báze.

Příprava hydrochloridu

Výše uvedeným způsobem získaný produkt se rozpustí ve směsi etheru a methanolu a k roztoku se přidá ether nasycený chlorovodíkem. Sraženina se odstředí, promyje etherem a vysuší. Získá se 6,32 g požadovaného hydrochloridu.

Infračervené spektrum:

(CHClj)

ONH₂ 3330, 1586 cm“¹

CO 1688 cm’¹ fenyl 1498 cm“¹, nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDC1₃,250 MHz)

1,42-1,74

3,10-4,9

5,13

5,23

7,36

H₄-H₅ h₂-h₃

CH?-Bz

NH₂ benzyl.

-49CZ 290651 B6

Příklad 38

9-0-/2-/(2-Methoxyethyl)amino/ethyl/oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-O-methylalfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-O-methyl-3-oxoerythromycin

Stupeň A

9-0-/2-(Brom)ethyl/oxim 3-O-de-(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)-6-0-methylerythromycinu

Postupuje se stejně jako v příkladu 12, přičemž se brómovaná reakční složka uvede v reakci s 3-0-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)-6-0-methylerythromycinem, připraveným ve stupni A příkladu 3. Tímto způsobem se získá požadovaný produkt.

Stupeň B

9-0-/2-/(2-methoxyethyl)amino/ethyl/oxim 3-O-de-(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-O-methylalfa-L-ribo-hexapyranosyl)-6-O-methylerythromycinu

0,72 mg produktu, získaného ve stupni A, ve 3 cm³ 2-methoxyethylaminu se míchá po dobu 20 hodin při okolní teplotě. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje za použití eluční soustavy, tvořené ethylacetátem, triethylaminem a methanolem v objemovém poměru 9:0,5:0,5, přičemž se zodpovídajících frakce eluátu získá 730 mg požadovaného produktu, který se ponechá vykrystalizovat z etheru.

Stupeň C

2'-O-(fenylmethylkarbonát) 9-0-/2-/(benzyloxykarbonyl)-(2-methoxyethyl)amino/ethyl/oximu 3-0-de-(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)-6-0-methyIerythromycinu

Ke směsi obsahující 620 mg produktu, získaného ve stupni B, a 490 mg uhličitanu draselného v 10 cm³ dioxanu se přidá po kapkách 0,44 cm³ benzylchlorformiátu rozpuštěného v 5 cm³ dioxanu. Po 3 hodinách míchání při okolní teplotě se přidá 0,4 cm³ chlorformiátu a 500 mg uhličitanu draselného a směs se míchá při okolní teplotě ještě po dobu 20 hodin. Přidají se 3 cm³ vody, směs se míchá po dobu 30 minut, extrahuje ethylacetátem, vysuší a zbaví rozpouštědla odpařením. Po chromatografii na silikagelu za použití elučního činidla tvořeného ethylacetátem se z odpovídající frakce eluátu získá 616 mg požadovaného produktu.

R_f=0,27.

Stupeň D

2'-O-(fenylmethylkarbonát) 9-0-/(benzyloxykarbonyl)-(2-methoxyethyl)amino/ethyl/oximu 3-0-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl3-oxoerythromycinu

K 0,670 cm³ dimethylsulfoxidu ve 4 cm³ methylenchloridu se přidá 724 mg 1—ethyl—3—<3— dimethylaminopropyl)karbodiimidu (EDAC), načež se ktéto směsi přidá 616 mg produktu,

-50CZ 290651 B6 získaného ve stupni C, v roztoku ve 4 cm^-' methylenchloridu a směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě okolo 16 °C. Po kapkách se přidá 724 mg pyridiniumtrifluoracetátu rozpuštěného v 5 cm’ methylenchloridu. Po 3 hodinách míchání se přidá 10 cm³ methylenchloridu a 10 cm³ vody, směs se zalkalizuje amoniakem na hodnotu pH = 8, dekantuje, promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zbaví rozpouštědla odpařením. Po chromatografií na silikagelu za použití elučního činidla Kořeného ethylacetátem se z odpovídající frakce eluátu získá požadovaný produkt.

Výtěžek: 369 mg,

R_f=0,28.

Stupeň E

9-O-/2-/(2-methoxyethyl)amino/ethyl/oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-O-methylalfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu

369 mg produktu, získaného ve stupni D. v 10 ciť methanolu se hydrogenuje za tlaku vodíku 0,15 MPa v přítomnosti 9,5% palladia na aktivním uhlí. Reakční směs se míchá po dobu 20 hodin, načež se zfiltruje, promyje methanolem a zbaví rozpouštědla odpařením. Zbytek se chromatografuje na silikagelu. Získá se 200 mg požadovaného produktu.

R_f=0,23.

Příklad 39 (E)-9-0-/2-/(3-(diethylamino)propyl/methylamino/ethyl/oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3Cmethyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy-6-O-methyl-3-oxoerythromycinu

Ke 100 mg (E)-9-O-72-/(3-(diethylainino)propyl/amino/ethyl/oximu 3-de-/(2,6-dideoxy-3Cmethyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-O-oxoerythromycinu, připravenému postupem uvedeným v příkladu 34, v roztoku v 6 cm³ chloroformu se přidá 7,5 μΐ kyseliny mravenčí a 14,8 μΐ formaldehydu. Směs se míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny, načež se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Reakční směs se ponechá vychladnout na okolní teplotu, načež se kní přidá 10 cm³ vody a zalkalizuje se hydroxidem sodným k dosažení hodnoty pH = 9 a potom se extrahuje vodným methylenchloridem. Organická fáze se vysuší a zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku. Získá se 96 mg surového produktu, který se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a triethylaminu v objemovém poměru 95:5. Získaný produkt se vyjme methylenchloridem, zfiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením. Získá se 69 mg požadovaného produktu.

Nukleární magnetickorezonanční spektrum (ppm):

1,02 (t) 2,52 (q) skupiny NCH₂CH₃ od 2,35 do 2,75 skupiny NCEbCH, (6H).

Jestliže se postupuje jako v příkladu 39, potom se z výchozích produktů, získaných v příkladech 23, 24, 26 a 13, připraví produkty z příkladů 40 až 43.

-51 CZ 290651 B6

Příklad 40 (E>-9-0-/2-(methylpropylamino)ethyl/oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-O-methylalfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu

Rf = 0,39 (ethylacetát-triethylamin 96:4).

Příklad 41 (E)-9-0-/2-//2-(dimethylamino)ethyl/methylaniino/ethyl/oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3Cmethyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu

Rf = 0,25 (isopropylether-methanol-triethylamin 80:10:10).

Příklad 42 (E)-9-0-/2-//3-(dimethylamino)propyl/methylamino/ethyl/oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3Cmethyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-O-methyl-3-oxoerythromycinu

Rf = 0,30 (methylenchlorid-methanol-triethylamin 94:3:3).

Příklad 43 (E)-9-O-/2-//2-(l-pyrrolidinyl)ethyl/methylamino/ethyl/oxim de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-30-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu

Rf = 0,2 (ethylacetát-methanol-triethylamin 92:5:3).

Příklad 44

9-0-((2-methoxyethoxy)methyl)oxim 3-deoxy-2,3-didehydro-3-0-de-(2,6-dideoxy-3-Cmethyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)-6-0-methylerythromycinu /alfa/_D = -32° (c = 1% CHClj).

Příklad 45

9-0-((2-methyl-4-thiazolyl)methyl)oxim 3-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfaL-ribohexopyranosyl)-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu

Teplota tání = 116 až 118 °C.

Příklad 46

9-0-((2-methoxyethoxy)methyl)oxim 3-0-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)-3-0-fenylaminokarbonyl)eiythromycinu /alfa/_D = -18,5° (c = 1% CHC1₃).

-52CZ 290651 B6

Příklad 47

3-De-(2.6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)-oxy-6-0-methyl3-oxoerythromycin

Příklad 48 (E)-9-O-(2-(((tetrahydro-2-fúranyl)methyl)oxim 3-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu

Teplota tání = 129 až 131 °C.

Příklad 49 (E)-9-O-(2-((2-propenyl)amino)-de-3-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-Lribohexopyranosyl)oxy)-6-0-methyl-3-oxoerythromycin

Teplota tání = 174 až 176 °C.

Příklad 50 (Z)-9-oxim 3-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6O-methyl-3-oxoerythromycinu

Teplota tání = 228 až 230 °C.

Příklad 51 (2R)-(E)-(2-amino-3-methoxy-3-oxopropyl)oxim 3-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-C)methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu

Rf=0,33 (isopropylether-methanol-triethylamin 85:10:5).

Příklad 52 (E)-9-0-(2-((3-lH-imidazol-l-yl)propyl)amino)ethyl)oxim 3-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu

R_f = 0,4 (CHClj-methanol-NHjOH 90:10:1).

Příklad 53 (E)-9-O-((2-piperidinyl)methyl)oxim 3-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyI-3-O-methyl-alfa-Lribohexopyranosyl)oxy)-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu

R_f = 0,5 (ethylacetát-methanol-triethylamin 10:5:5).

-53CZ 290651 B6

Příklad 54 (E)-9-O-((3-piperidinyl)oxim 3-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu

Izomer A

Rf = 0,35 (CHCh-methanol-NHjOH 92:8:0,5).

Příklad 55 (E)-9-O-((3-piperidinyl)oxim 3-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu

Izomer B

R_f = 0,32 (CHCl₃-methanol-NH₄OH 92:8:0,5).

Příklad 56 (E)-9-O-(2-(methyl-(2-propenyl)amino)ethyl)oxim 3-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-Omethyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-O-methyl-3-oxoerythromycinu

Teplota tání: 164 až 166 °C.

Příklad 57 (E)-9-O-(2-(methylamino)ethyl)oxim 3-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-Lribohexopyranosyl)oxy)-6-O-methyl-3-oxoerythromycinu

Teplota tání = 163 až 165 °C.

Příklad 58 (E)-9-O-(3-(l-difenylmethyl)azetidinyl)oxim 3-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methylalfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-C)-methyl-3-oxoerythromycinu

R_f = 0,2 (ethylacetát-triethylamin 98:2).

Příklad 59 (E)-9-O-((l-methyl-2-piperidinyl)methyl)oxim 3-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-Omethyl-alfa-L-ribohexopyranoyl)oxy)-6--0-methyl-3-oxoeiythromycinu

Rf= 0,38 (ethylacetát-triethylamin 95:5).

-54CZ 290651 B6

Příklad 60 (E)-9-0-((l-azabicyklo(2.2.2)oktan-3-yl)oxim 3-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methylalfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu (dioxolát)

Teplota tání - 182 až 184 °C.

Jako příklady produktů obecného vzorce I lze uvést následující produkty, odpovídající produktům z předcházejících příkladů, ve kterých X a X' mají následující významy:

-55CZ 290651 B6 =-NQH

r = h,ch₃ r'=H,CH₃

NO r=h,ch₃

r=h,ch₃

R'

r'=h,ch₃

-56CZ 290651 B6

r‘=H,CH₃ r^m' aminokyse ý zbytek

R'=H, CH₃

R'= H, CH₃ r'=H,CH₃

/ R:

h,ch₃

R' = H, CH

R = H, CH

-57CZ 290651 B6

r = h,ch₃

r'

r=h.ch₃

R = H, CH

r = H,CH₃

R = H, CH , C_H_c

2 5

R¹

r=h,ch₃

R’

CH

-58CZ 290651 B6

R' = H, CH

— NO(CH₂)₂---

= NO(CH₂)

= NO(CH₂)₂---nh₂ = N0(CH₂)₂--

—=NC(CH )₂Br = N0(CH₂)

= N0(CH₂)

-59CZ 290651 B6 /λ

R’ = H, CH₃

-60CZ 290651 B6

Příklady farmakologických kompozic

Připraví se následující kompozice:

Produkt z příkladu 1 150 mg

Pomocné farmaceutické látky doplnit na1 g

Pomocné farmaceutické látky: škrob, talek, stearát hořečnatý. Produkt z příkladu 7 150 mg

Pomocné farmaceutické látky doplnit na1 g

Pomocné farmaceutické látky: škrob, talek, stearát hořečnatý. Produkt z příkladu 10 150 mg

Pomocné farmaceutické látky doplnit na1 g

Pomocné farmaceutické látky: škrob, talek, stearát hořečnatý.

Farmakologické testy provedené s produkty podle vynálezu

A) Účinnost in vitro

Metoda zředění v kapalném prostředí

Připraví se série zkumavek, do kterých se zavede stejné množství sterilního živného prostředí. Do každé zkumavky se přidá vždy zvýšené množství testovaného produktu, načež se živné prostředí naočkuje bakteriálním kmenem. Po 24 hodinové inkubaci v autoklávu temperovaném na teplotu 37 °C se vyhodnotí inhibice růstu bakteriálního kmene prosvícením živného prostředí a stanovením intenzity procházejícího světla, což umožní určit minimální inhibiční koncentrace (CMI) vyjádřené v mikrogramech/cm³. Byly získány následující výsledky:

1) Produkt z příkladu 1 - vyhodnocení po 24 h

Staphylococcus aureus 011UC4	0,08
Staphylococcus aureus 011HT17	0,08
Staphylococcus aureus 011G025I	1,2
Streptococcus pyogenes	<0,01
skupina A02A1UC1
Streptococcus agalactiae	<0,01
skupina B02B1HT1
Streptococcus sp	0,02
skupina C 02C0CB3
Streptococcus faecalis	0,04
skupina D02D2UC1
Streptococcus faecium	0,04
skupina D 02D3HT1
Streptococcus sanguis	<0,01
02sgGR18
Streptococcus mitis	0,02
02mitCBl
Streptococcus mitis	0,3
02mitGR16
Streptococcus pneumoniae	0,15
032UC1
Streptococcus pneumoniae	2,5
030SJ1
Streptococcus pneumoniae	0,15

030SJ5

-61 CZ 290651 B6

2) Produkt z příkladu 2 - vyhodnocení po 24h

Staphylococcus aureus 011UC4	0,3
Staphylococcus aureus 011HT17	0,3
Staphylococcus aureus 011G025I	1,25
Streptococcus pyogenes	0,15
skupina A02A1UC1
Streptococcus agalactiae	0,08
skupina B02B1HT1
Streptococcus sp	0,3
skupina C 02C0CB3
Streptococcus faecalis	0,6
skupina D02D2UC1
Streptococcus faecium	0,6
skupina D02D3HT1
Streptococcus sp	0,3
skupina G 02G0GR5
Streptococcus sanguis	0,3
02sgGR18
Streptococcus mitis	0,15
02MitCBl
Streptococcus sp	0,5
skupina C02COCB1
3) Produkt z příkladu 7 - vyhodnocení po 24
Staphylococcus aureus 011UC4	0,15
Staphylococcus aureus 011HT17	0,08
Staphylococcus aureus 011G025I	0,3
Streptococcus pyogenes	<0,02
skupina A02A1UC1
Streptococcus agalactiae	<0,02
skupina B02B1HT1
Streptococcus sp	0,4
skupina C 02C0CB3
Streptococcus faecalis	0,04
skupina D02D2UC1
Streptococcus faecium	0,04
skupina D 02D3HT1
Streptococcus sanguis	2,5
02sgGR18
Streptococcus mitis	<0,02
02mitCBl
Streptococcus pneumoniae	<0,02
032UC1
Streptococcus pneumoniae	0,3
O3OSJ5

4) Produkt z příkladu 10 - vyhodnocení po 24 h

Gram-pozitivní bakteriální kmeny

Staphylococcus aureus 011UC4 0,04

Staphylococcus aureus 011HT17 0,04

-62CZ 290651 B6

Staphylococcus aureus 011G025I	0,04
Staphylococcus epidermidis 012GO11C 0,04
Streptococcus pyogenes	<0,02
skupina A02A1UC1
Streptococcus agalactiae	<0,02
skupina B02B1HT1
Streptococcus sp	<0,02
skupina C 02C0CB3
Streptococcus faecalis	<0,02
skupina D02D2UC1
Streptococcus faecium	<0,02
skupina D02D3HT1
Streptococcus sp	<0,02
skupina G 02G0GR5
Streptococcus sanguis	0,3
02sgGR18
Streptococcus mitis	<0,02
02mitCBl
Streptococcus agalactiae	0,3
skupina B02B1SJ1
Streptococcus sp	0,15
skupina C02COCB1
Streptococcus sanguis	0,08
02sgGR10
Streptococcus mitis	0,15
02mitGR16
Streptococcus pneumoniae	<0,02
032UC1
Streptococcus pneumoniae	0,3
030SJ1
Streptococcus pneumoniae	0,04
030SJ5
Gram-negativní bakteriální kmeny
Haemophilus influenzae	2,5
351HT3
Haemophilus influenzae	2,5
351CB12
Haemophilus influenzae	5
351CA1
Haemophilus influenzae	5
351GR6
5) Produkt z příkladu 13 - vyhodnocení po 24

Gram-pozitivní bakteriální kmeny

Staphylococcus aureus 0,11UC40,3

Staphylococcus aureus 011HT170,3

Staphylococcus aureus 011G025I1,2

Staphylococcus epidermidis 012G011C 0,6 Streptococcus pyogenes0,04 skupina A02A1UC1

-63CZ 290651 B6

Streptococcus agalactiae	<0,02
skupina B02B1HT1
Streptococcus sp	0,08
skupina C 02C0CB3
Streptococcus faecalis	0,15
skupina D02D2UC1
Streptococcus faecium	0,15
skupina D 02D3HT1
Streptococcus sp	0,04
skupina G 02G0GR5
Streptococcus sanguis	<0,02
02sgGR18
Streptococcus mitis	0,04
02mitCBl
Streptococcus agalactiae	—
skupina B02B1SJ1
Streptococcus sp	—
skupina C02C0CB1
Streptococcus sanguis	2,5
02sgGR10
Streptococcus mitis	-
02mitGR16
Streptococcus pneumoniae	-
032UC1
Streptococcus pneumoniae	0,6
030SJ1
Streptococcus pneumoniae	1,2
O3OSJ5
6) Produkt z příkladu 36 - vyhodnocení po 24
Gram-pozitivní bakteriální kmeny
Staphylococcus aureus 011UC4	1,2
Staphylococcus aureus 011HT17	0,3
Staphylococcus aureus 011G025I	-
Staphylococcus epidermidis 012GO11C 2,5
Streptococcus pyogenes	0,15
skupina A02A1UC1
Streptococcus agalactiae	0,04
skupina B02B1HT1
Streptococcus sp	0,3
skupina C 02C0CB3
Streptococcus faecalis	0,3
skupina D02D2UC1
Streptococcus faecium	0,15
skupina D02D3HT1
Streptococcus sp	0,3
skupina G 02G0GR5
Streptococcus sanguis	-
02sgGR18
Streptococcus mitis	0,08
02mitCB 1
Streptococcus agalactiae	-
skupina B02B1SJ1

-64CZ 290651 B6

Streptococcus sp	-
skupina C02C0CB1
Streptococcus sanguis	-
02sgGR10
Streptococcus mitis	-
02mitGR16
Streptococcus pneumoniae	0,08
032UC1
Streptococcus pneumoniae	-
030SJ1
Streptococcus pneumoniae	-
030SJ5
7) Produkt z příkladu 37 - vyhodnocení po 24
Gram-pozitivní bakteriální kmeny
Staphylococcus aureus 011UC4	0,15
Staphylococcus aureus 011HT17	0,08
Staphylococcus aureus 011GO25I	-
Staphylococcus epidermidis 012GO11C 0,15
Streptococcus pyogenes	0,04
skupina A02A1UC1
Streptococcus agalactiae	<0,02
skupina B02B1HT1
Streptococcus sp	0,04
skupina C 02C0CB3
Streptococcus faecalis	0,08
skupina D02D2UC1
Streptococcus faecium	0,08
skupina D02D3HT1
Streptococcus sp	0,04
skupina G 02G0GR5
Streptococcus sanguis	1,2
02sgGR18
Streptococcus mitis	0,04
02mitCBl
Streptococcus agalactiae	1,2
skupina B02B1SJ1
Streptococcus sp	1,2
skupina C02C0CB1
Streptococcus sanguis	0,6
02sgGR10
Streptococcus mitis	0,3
02mitGR16
Streptococcus pneumoniae	<0,02
032UC1
Streptococcus pneumoniae	2,5
030SJ1
Streptococcus pneumoniae	0,3

B) Účinnost in vivo

Experimentální infekce kmenem Staphylococcus aureus

-65CZ 290651 B6

Při tomto testu se vyhodnocuje účinek produktu z příkladu 2 na experimentální infekci kmenem Staphylococcus aureus u myší. Skupiny po deseti myších samečcích s tělesnou hmotností od 18 do 20 g se infikuje intraperitoneální injekcí 0,5 cm² 22 hodinové kultury (v živném prostředí s pH 7) kmene Staphylococcus aureus č. 54 146, zředěné 1:6 fyziologickým roztokem. V okamžiku infekce a potom ještě 4 hodiny po infekci se perorálně podá stanovené množství testovaného produktu. Byly získány následující výsledky:

Úmrtnost pokusných zvířat

Dávka (mg)	Po 24 h	Po 48 h	Po 72 h	Počet pokusných zvířat, která přežila po 3 dnech
Kontrolní	9			1/10
0,1	7	3		0/10
0,3	1	1	2	6/10
1	0			10/10
3	0			10/10

DPso-celkové podání: 12,49 mg/kg (metoda Reeda a Muencha).

Závěr: Produkty podle vynálezu vykazují in vivo dobrou antibiotickou účinnost.

Claims (38)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Deriváty erythromycinu obecného vzorce 1, (I), ve kterém buď v prvním případě

   - 66 CZ 290651 B6

   X a X' tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu C=O nebo skupinu C=NOR. kde

   R znamená -> atom vodíku nebo heterocyklickou skupinu z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, 10 oxazoly lovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, morfoliny lovou skupinu, indolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiazolylovou, skupinu, azetidinylovou skupinu a aziridinylovou skupinu, která je případně substituována na atomu dusíku alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo -> lineární, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu, která obsahuje nejvýše 18 uhlíkových atomů a která je případně substituována alespoň jedním substituentem zvoleným z množiny zahrnující ^hydroxylovou skupinu, =>atom 20 halogenu. =>kyano-skupinu, =>nitro-skupinu, =>amidinovou skupinu, =>guanidinovou skupinu, =>heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pyrroly lovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, py ridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu,

   25 py rimidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperaziny lovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, morfoliny lovou skupinu, indolylovou skupinu, imidazoly lovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu,

   30 triazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, azetidinylovou skupinu a aziridinylovou skupinu, která je případně substituována na atomu dusíku alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, =>alkyloxy-skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, =>alkenyloxy-skupinu 35 obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů nebo =>alkinyloxy-skupinu obsahující nejvýše

   6 uhlíkových atomů, =>alkylthio-skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, =>alkenylthioskupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů nebo =>alkinylthio-skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíko\ých atomů, přičemž v těchto skupinách je atom síry případně oxidován na sulfoxidovou skupinu nebo na sulfonovou skupinu, =>fenylovou skupinu, =>naftylovou skupinu, =>fenyl40 alkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, =>naftylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, =4>fenyloxyskupinu, =>naftyloxy-skupinu, =>fenylalkyloxy-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů nebo =>naftylalkyloxy-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, =>fenylthio-skupinu, =>naftylthio-skupinu, =>fenylalkylthio-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů nebo =>naftylalkylthio-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, přičemž v těchto skupinách je atom síry případně oxidován na sulfoxidovou skupinu nebo sulfonovou skupinu, přičemž uvedená alkyloxy-skupina, alkenyloxy-skupina, alkinyloxy50 skupina, alkylthio-skupina, alkenylthio-skupina, alkinylthio-skupina, fenylová skupina, naftylová skupina, fenylalkylová skupina, naftylalkylová skupina, fenyloxy-skupina, naftyloxyskupina, fenylalkyloxy-skupina, naftylalkyloxy-skupina, fenylthio-skupina, naftylthio-skupina, fenylalkylthio-skupina nebo naftylalkylthio-skupina je případně substituována alespoň jednou skupinou z množiny zahrnující hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu obsahují 1 až 6 uhlíkových

   -67CZ 290651 B6 atomů, alkylthio-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylthio-skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, alkinylthio-skupinu obsahující 6 uhlíkových atomů, aminoskupinu. monoalkylamino-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, amidinylovou skupinu, guanidinylovou skupinu, heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinv lovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, indolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, azetidinylovou skupinu a aziridinylovou skupinu, která je případně substituována na atomu dusíku alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, fenylalkoxy-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, naftylalkyloxy-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, fenyloxy-skupinu, naftyloxy-skupinu, fenylthio-skupinu, naftylthio-skupinu, fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, naftylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše. 6 uhlíkových atomů, fenylalkylthio-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů a nafitylalkylthio-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, přičemž tyto substituenty jsou rovněž případně substituovány methylovou skupinou, ethylovou skupinou, propylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, aminomethylovou skupinou, dimethylaminomethylovou skupinou, aminoethylovou skupinou, dimethylaminoethylovou skupinou, karboxylovou skupinou, methyloxykarbonylovou skupinou nebo ethyloxykarbonylovou skupinou, =>skupinu ve které buď

   R'i a R'₂, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu obsahující nejvýše 18 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, nebo naftylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, přičemž každý z R'! a R'₂ je případně substituován alespoň jednou skupinou z množiny zahrnující hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, alkenyloxy-skupinu obsahující 6 uhlíkových atomů, alkinyloxyskupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, alkylthio-skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, alkenylthio-skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, alkinylthioskupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, amino-skupinu, monoalkylamino-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový· zbytek obsahuje nejvýše 4 uhlíkové atomy, kyano-skupinu, volnou karboxylovou skupinu, esterifikovanou karboxylovou skupinu jakou je alkoxykarbonylová skupina obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů nebo do formy soli převedenou karboxylovou skupinu, acylovou skupinu nebo karbamoylovou skupinu obsahující nejvýše 8 uhlíkových atomů, skupinu Si(alk)₃, ve které alk znamená alkylovou skupinu obsahující nejvýše 4 uhlíkové atomy, skupinu Si(Oalk)₃,

   -68CZ 290651 B6 ve které alk znamená alkylovou skupinu obsahující nejvýše 4 uhlíkové atomy a heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, chinuklidinyiovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, indolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, azetidinylovou skupinu a aziridinylovou skupinu, která je případně substituována na atomu dusíku alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo

   R'i a R'₂ tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, chinuklidinyiovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, indolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, azetidinylovou skupinu a aziridinylovou skupinu, =>kvartemí amoniovou skupinu, => 1,2-epoxyethylovou skupinu nebo 2,2-dimethyl-l,2-epoxyethylovou skupinu nebo skupiny získané otevřením těchto skupin nukleofílním činidlem, =>skupinu ve které

   B_t znamená alkylovou skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, alkyloxy-skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, naftylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, fenyloxy-skupinu, naftyloxy-skupinu, fenylalkyloxy-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů nebo naftylalkyloxy-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, =>volnou formylovou skupinu nebo chráněnou formylovou skupinu jakou je l,3-dioxolan-2-ylová skupina, dimethoxymethylová skupina a diethoxymethylová skupina, volnou karboxylovou skupinu, esterifikovanou karboxylovou skupinu jakou je alkoxykarbonylová skupina obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, nebo do formy soli převedenou karboxylovou skupinu, thiokyanatovou skupinu, acylovou skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů nebo karbamoylovou skupinu a =>skupinu (CH₂)_nR', ve které R' znamená nižší aminokyselinový zbytek obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů a n znamená celé číslo od 0 do 6,

   -69CZ 290651 B6 nebo ve druhém případě

   X znamená skupinu ve které buď

   R_a a R_b, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pvridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, indolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, azetidinylovou skupinu a aziridinylovou skupinu, přičemž tato skupina může být případně substituována na atomu dusíku alkylovou skupinou obsahující nejvýše 4 uhlíkové atomy, nebo

   R₃ a R_b tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu piperazinylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, indolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, azetidinylovou skupinu a aziridinylovou skupinu, nebo

   R_a a R_b tvoří se skupinou A kruh 9-N,l l-O,

   X' znamená atom vodíku,

   Y a Y' mají významy uvedené pro X resp. X', přičemž jsou v rámci těchto významů stejné jako X a X' nebo odlišné od X a X',

   A znamená skupinu OH nebo tvoří společně s atomem uhlíku, který tuto skupinu nese, a s atomem uhlíku v poloze 10 dvojnou vazbu,

   B znamená atom vodíku nebo skupinu OH nebo

   -70CZ 290651 B6

   A a B společně znamenají skupinu -O-C(O)-O- nebo skupinu -O-C(O)-N(R'6)-, kde

   R'₆ znamená atom vodíku nebo alkylovou, aralkylovou nebo alkyloxy-skupinu obsahující nejvýše 12 uhlíkových atomů nebo skupinu ve které

   R7 a Rg, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou nebo aralkylovou skupinu obsahující vždy nejvýše 18 uhlíkových atomů nebo tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, indolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, azetidinylovou skupinu a aziridinylovou skupinu, která je případně substituována na atomu dusíku alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a q znamená celé číslo od 1 do 6 nebo

   A znamená skupinu

   O“CH_n~O-(CH.J -N
2. 2 2 n ve které

   R₉ a R10 znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující nejvýše 8 uhlíkových atomů nebo tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, indolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu,

   -71 CZ 290651 B6 azetidinylovou skupinu a aziridinylovou skupinu, která je případně substituována na atomu dusíku alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a n znamená celé číslo od 1 do 6,

   R₂ znamená alkylovou skupinu obsahující nejvýše 8 uhlíkových atomů nebo skupinu -CONH₂,

   R₃ v alfa- nebo beta-poloze znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující nejvýše 8 uhlíkových atomů nebo skupinu (CřB) -N z n ve které

   R_í2 a Ri₃ znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující nejvýše 8 uhlíkových atomů nebo tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, indolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, azetidinylovou skupinu a aziridinylovou skupinu, která je případně substituována na atomu dusíku alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a n znamená celé číslo od 1 do 6, nebo skupinu ve které

   R14 a R₁₅, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující nejvýše 8 uhlíkových atomů nebo alkyloxy-skupinu obsahující nejvýše 8 uhlíkových atomů a

   -72CZ 290651 B6

   Z znamená atom vodíku nebo zbytek karboxylové kyseliny obsahující nejvýše 18 uhlíkových atomů, přičemž oximy, které mohou být tvořeny skupinami X a X' nebo Y a Y', mohou mít konfiguraci syn nebo anti, a adiční soli derivátů erythromycinu obecného vzorce I s kyselinami.

   2. Deriváty erythromycinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém X a X' tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu C=NOR, kde R má význam uvedený v nároku 1.
3. 3. Deriváty erythromycinu podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém R znamená alkylovou skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, která je substituována skupinou ve které R'i a R'₂ mají významy uvedené v nároku 1.
4. 4. Deriváty erythromycinu podle nároku 3 obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu ve které R'i a R'₂ znamenají alkylovou skupinu obsahující nejvýše 4 uhlíkové atomy.
5. 5. Deriváty erythromycinu podle nároku 4 obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu -(CH₂)₂-N(CH₃)₂.
6. 6. Deriváty erythromycinu podle nároku 3 obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu (ch₂)₂-n ve které R'j znamená atom vodíku a R'₂ znamená alkylovou skupinu obsahující nejvýše 4 uhlíkové atomy a heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinyíovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, indolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu,

   -73CZ 290651 B6 azetidinylovou skupinu a aziridinylovou skupinu, která je případně substituována na atomu dusíku alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy.
7. 7. Deriváty erythromycinu podle nároku 6 obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu
8. 8. Deriváty erythromycinu podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém R znamená alkylovou skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, která je substituována alkyloxy-skupinou obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, která je případně substituována methoxy-skupinou.
9. 9. Deriváty erythromycinu podle nároku 6 obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu
10. 10. Deriváty erythromycinu podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém R znamená heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pynolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, indolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, azetidinylovou skupinu a aziridinylovou skupinu, která je případně substituována na atomu dusíku alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy.
11. 11. Deriváty erythromycinu podle nároku 10 obecného vzorce I, ve kterém R znamená 3-piperidylovou skupinu.
12. 12. Deriváty erythromycinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém X a X' tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu C=O.
13. 13. Deriváty erythromycinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém X a X' a Y a Y' tvoří skupinu C=O.
14. 14. Deriváty erythromycinu podle některého z nároků 2 až 11 obecného vzorce I, ve kterém Y a Y' tvoří skupinu C=NOR, kde R má významy uvedené v nárocích 2 až 11 a výhodně znamená benzylovou skupinu.
15. 15. Deriváty erythromycinu podle některého z nároků 1 až 14 obecného vzorce I, ve kterém R₂ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy.

    -74CZ 290651 B6
16. 16. Deriváty erythromycinu podle nároku 15 obecného vzorce I, ve kterém R₂ znamená methylovou skupinu.
17. 17. Deriváty erythromycinu podle některého z nároků 1 až 16 obecného vzorce I, ve kterém R3 v poloze alfa nebo beta znamená atom vodíku.
18. 18. Deriváty' erythromycinu podle některého z nároků 1 až 17 obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu OH.
19. 19. Deriváty erythromycinu podle některého z nároků 1 až 18 obecného vzorce I, ve kterém B znamená skupinu OH.
20. 20. Deriváty erythromycinu podle některého z nároků 1 až 17 obecného vzorce I, ve kterém A a B tvoří cyklickou 11,12-karbonyldioxy skupinu.
21. 21. Deriváty erythromycinu podle některého z nároků 1 až 17 obecného vzorce I, ve kterém A a B tvoří skupinu -O-C(O)-N(R'6)-, ve které R'₆ znamená atom vodíku nebo alkylovou, aralkylovou nebo alkoxylovou skupinu obsahující vždy nejvýše 12 uhlíkových atomů, nebo skupinu ve které R₇ a R₈, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou nebo aralkylovou skupinu obsahující vždy nejvýše 18 uhlíkových atomů nebo tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, indolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, azetidinylovou skupinu a aziridinylovou skupinu, která je případně substituovaná na atomu dusíku alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a q znamená celé číslo od 1 do 6.
22. 22. Deriváty erythromycinu podle nároku 21 obecného vzorce I, ve kterém R'₆, znamená aralkylovou skupinu obsahující nejvýše 12 uhlíkových atomů.
23. 23. Deriváty erythromycinu podle nároku 21 obecného vzorce I, ve kterém R'₆ znamená skupinu (CH₂)₄C₆H₅.
24. 24. Deriváty erythromycinu podle některého z nároků 1 až 23 obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom vodíku.

    -75CZ 290651 B6
25. 25. Derivát erythromycinu podle nároku 1 kterým je 9-/0-/2-(dimethylamino)ethyl/oxim/ 3-de/(2,6-dideoxy-3-C-meth}l-3-0-methyl-alfa-L-ribo-hexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl3-oxoerythromycinu.
26. 26. Derivát erythromycinu podle nároku 1 kterým je 1 l,12-dideoxy-3-de/(2,6-dideoxy-3-Cmethyl-3-0-methyl-alfa-L-ribo-hexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl-3-oxo-12,l l-/oxykarbonyl-/(4-fenylbutyl)imino//erythromycin.
27. 27. Deriváty erythromycinu podle nároku 1 zvolené z množiny zahrnující

    9-/O-/(2-methoxyethoxy)methyl/oxim 3-de/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-Lribohexapyranosyl)oxy/-6-O-methyl-3-oxoerythromycinu,

    3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl3-oxoerythromycin a cyklický 11,12-karbonát 3-de/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-O-methyl-3-oxoeiythromycin.
28. 28. Deriváty erythromycinu podle nároku 1 zvolené z množiny zahrnující (E)-9-0-/2-//2-(l-pyrrolidinylethyl/amino/ethyloxim 3-de/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-Omethyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy-6-O-methyl-3-oxoeiythromycinu, (Eý-9-O-(3-piperidinyl)oxim 3-de/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-O-methyl-3-oxoerythromycinu a (E)-9-O-12-(dimethylamino)ethyl/oxim 3-de/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-Lribohexopyranosyl)oxy/-l l-deoxy-10,10-didehydro-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu.
29. 29. Deriváty erythromycinu podle některého z nároků 1 až 24 obecného vzorce 1 a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami pro použití jako léčivo.
30. 30. Deriváty erythromycinu podle některého z nároků 25 až 28 obecného vzorce I a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami pro použití jako léčivo.
31. 31. Farmaceutická kompozice pro léčení infekcí způsobených choroboplodnými zárodky, vyznačená tím, že jako účinnou látku obsahuje alespoň jeden derivát erythromycinu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 28.
32. 32. Způsob přípravy derivátů erythromycinu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 28, v y z n a č e n ý t í m , že se sloučenina obecného vzorce II

    -76CZ 290651 B6 (II) , ve kterém X, X', R₂, B a A mají významy uvedené v nárocích 1 až 28 vystaví účinku kyseliny ve vodném prostředí za vzniku sloučeniny obecného vzorce III (III) ,

    5 ve kterém X, X', R₂, B a A mají významy uvedené v nároku 1, načež se sloučenina obecného vzorce III vystaví účinku činidla blokujícího hydroxylovou skupinu v poloze 2' za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV

    -ΊΊCZ 290651 B6 (IV) , ve kterém X, X', R2, B a A mají významy uvedené v nároku 1 a OM znamená blokovanou hydroxylovou skupinu, načež se na sloučeninu obecného vzorce IV působí oxidačním činidlem pro hydroxylovou skupinu v poloze 3 za vzniku sloučeniny obecného vzorce V ve kterém X, X', R₂, A a B mají významy uvedené v nároku 1 a OM znamená blokovanou hydroxylovou skupinu, načež se na sloučeninu obecného vzorce V působí činidlem pro zavedení skupiny R'₃, která má stejný význam jako R₃ uvedený v nároku 1 s výjimkou atomu vodíku, načež se buď na sloučeninu vzorce V působí činidlem pro odblokování hydroxylové skupiny 10 v poloze 2' za vzniku sloučeniny obecného vzorce I_A

    -78CZ 290651 B6 která je sloučeninou obecného vzorce I,ve kterém Y a Y' tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, ketonovou skupinu, načež se tato sloučenina obecného vzorce I_A vystaví účinku oximačního činidla pro keton nebo beta-ketoester za vzniku sloučeniny obecného 5 vzorce I, načež se získaná sloučenina případně vystaví účinku esterifikačního činidla pro hydroxylovou skupinu v poloze 2', nebo se sloučenina obecného vzorce V po případném působení činidla pro zavedení skupiny Rty nejdříve vystaví účinku oximačního činidla pro ketonovou nebo beta-ketoesterovou skupinu a potom se vystaví účinku činidla pro odblokování hydroxylové skupiny v poloze 2' za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, načež se takto získaná 10 sloučenina obecného vzorce I případně uvede v reakci s kyselinou za vzniku odpovídající soli.
33. 33. Způsob přípravy derivátů erythromycinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém X aX' tvoří společně skupinu C=NOR a ostatní obecné symboly mají významy uvedené v nároku 1,vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II, ve kterém X a X' tvoří 15 společně skupinu C=O uvede v reakci v kyselém prostředí sNH₂OR, přičemž se po blokování hydroxylové skupiny v poloze 2' získá sloučenina obecného vzorce VI_A <VX_A> ,

    -79CZ 290651 B6 ve kterém v závislosti na pH uvedeného kyselého prostředí A znamená buď skupinu OH v případě nasycenosti vazby mezi uhlíky 10 a 11 nebo atom vodíku v případě nenasycenosti vazby mezi uhlíky 10 a 11 a ostatní obecné symboly mají významy uvedené v nároku 1. načež se sloučenina obecného vzorce IV_A dále zpracuje způsobem popsaným v nároku 32 pro zpracování sloučeniny obecného vzorce IV.
34. 34. Způsob přípravy derivátů erythromycinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém X a X' tvoří společně skupinu C=NOR a ostatní obecné symboly mají významy uvedené v nároku 1, v y z n a č e n ý t í m , že se na sloučeninu obecného vzorce I_A, ve kterém X a X' společně tvoří keto-skupinu, působí sloučeninou obecného vzorce NH₂OR, ve kterém R má význam uvedený v nároku 1, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X a X' tvoří společně skupinu C=NOR a Z znamená atom vodíku, načež se případně provede esterifikace nebo převedení na sůl.
35. 35. Způsob podle nároku 32, v y z n a č e n ý t í m , že se jako výchozí sloučenina použije sloučenina obecného vzorce II prosta nenasycenosti mezi uhlíky 10 a 11.
36. 36. Derivát obecného vzorce II ve kterém X, X', R₂, B a A mají významy uvedené v nároku 1, jako meziprodukt pro způsob podle nároku 32.

    Derivát obecného vzorce III (III) ,

    -80CZ 290651 B6 ve kterém X, X', R₂ A a B mají významy uvedené v nároku 1, jako meziprodukt pro způsob podle nároku 32.
37. 37. Derivát obecného vzorce IV ve kterém X, X', R₂, A a B mají významy uvedené v nároku 1 a OM znamená blokovanou hydroxylovou skupinu, jako meziprodukt pro způsob podle nároku 32.
38. 38. Derivát obecného vzorce V ve kterém X, X', R₂, A a B mají významy uvedené v nároku 1 a OM znamená blokovanou hydroxylovou skupinu, jako meziprodukt pro způsob podle nároku 32.