CZ289773B6

CZ289773B6 - Farmaceutický prostředek pro místní aplikaci

Info

Publication number: CZ289773B6
Application number: CZ19971232A
Authority: CZ
Inventors: Martin Dr. Jackman; Xue-Ping Dr. Popp; Friedrich Dr. Richter; Fritz Dr. Schmook
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1994-10-26
Filing date: 1995-10-26
Publication date: 2002-04-17
Also published as: ATE299017T1; EP1147766A3; CY2211B1; DK1147766T3; DE19581804T1; PL319599A1; JP2007145860A; PL184750B1; NZ331824A; NO316963B1; DK0786986T3; HUT77140A; JP4155593B2; NO971951D0; PT1147766E; ES2173978T3; CN1089233C; DE69525957D1; CA2200966C; ATE214593T1

Abstract

Popisuje se farmaceutick² prost°edek pro m stn aplikaci, ve form emulze, kter² obsahuje slou eninu t° dy FK506, fyziologicky p°ijateln² alkandiol, etherdiol nebo dietheralkohol obsahuj c a do 8 atom uhl ku, nenasycen² mastn² alkohol a vodu.\

Description

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutických směsí pro místní aplikaci, které obsahují makrolid, konkrétně sloučeninu třídy FK506.

Dosavadní stav techniky

FK506 je známé makrolidové antibiotikum, které je produkováno kmenem Streptomyces tsukubaensis č. 9993. Je také účinným imunosupresantem. Struktura FK506 je uvedena v rejstříku Měrek Index, 11. vydání jako A5. Způsoby přípravy FK506 jsou popsány vEP 184 162.

Nyní je znám velký počet derivátů, antagonistů, agonistů a analogů FK.506, které si zachovávají základní strukturu a alespoň jednu z biologických vlastností FK.506 (například imunologické vlastnosti). Tyto sloučeniny jsou popsány ve velkém množství publikací, například v EP 184 162, EP 315 978, EP 323 042, EP 423 714, EP 427 680, EP 465 426, EP 474 126, WO 91/13 889, WO 91/19 495, EP 484 936, EP 532 088, EP 532 089, EP 569 337, EP 626 385, WO 93/5 059 apod. Tyto sloučeniny jsou společně nazývány jako sloučeniny třídy FK506.

Je také známo (například zEP 315 978 a EP 474 126), že sloučeniny třídy FK506 jsou velmi užitečné při místním ošetřování zánětlivých a hyperproliferačních onemocnění kůže a kožních projevů imunologicky vyvolaných onemocnění.

Masti obsahující sloučeninu třídy FK506 a solubilizační činidla a adsorpci podporující činidla k rozpuštění této sloučeniny jsou popsány v EP 474 126. Jako solubilizační a adsorpci podporující činidla jsou navržena různá organická rozpouštědla. Avšak prostředky podle EP 474 126 jsou na olejové bázi a neobsahují vodu.

Prostředky, které obsahují vodu, jsou již v literatuře popsány a sloučeniny KF506 jsou také formulovány jako jemné suspense EP 484 936.

Podstata vynálezu

Nyní bylo s překvapením zjištěno, že sloučeniny třídy FK506 lze formulovat do stabilních emulzí. Protože emulze obsahují vodnou fázi, jsou mnohem méně okluzivní než prostředky na olejové fázi a proto jsou v mnoha situacích lépe snášeny.

Podstatou vynálezu je tedy prostředek pro místní aplikaci ve formě emulze, který obsahuje sloučeninu třídy FK506, fyziologicky přijatelný alkandiol obsahující až do 8 atomů uhlíku, etherdiol obsahující až do 8 atomů uhlíku nebo dietheralkohol obsahující až do 8 atomů uhlíku nebo dietheralkohol obsahující až do 8 atomů uhlíku nebo dietheralkohol obsahující až do 8 atomů uhlíku jako rozpouštědlo pro sloučeninu třídy FK506, nenasycený mastný alkohol s 8 až 22 atomy uhlíku a vodu.

Tento prostředek pro místní aplikaci je účinný, dobře snášený kůží a je poměrně až výjimečně stabilní.

V tomto popisu výraz „sloučenina třídy FK506“ znamená sloučeninu, která má stejnou základní strukturu jako FK506 a která má alespoň jednu z biologických vlastností FK506 (například imunosupresivní vlastnosti). Tato sloučenina může být ve formě volné báze nebo ve formě

-1 CZ 289773 B6 farmaceuticky přijatelné soli s kyselinou. Jako příklady sloučenin třídy FK506 lze uvést sloučeniny obecného vzorce I

(i) ve kterém každý sousední pár Ri aR₂, R₃ a R4, a R₅ a R_é jsou nezávisle (a) dvojice atomů vodíku, ale R₂může být také alkylová skupina nebo (b) tvoří druhou vazbu mezi atomy uhlíku, ve kterým jsou připojeny,

R₇ je atom vodíku, hydroxyskupina nebo chráněná hydroxyskupina, formyloxyskupina nebo alkoxyskupina, nebo R₇ spolu s Ri tvoří oxoskupinu,

Rg a R₉ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo hydroxyskupina,

Rio je atom vodíku, alkylová skupina, alkylová skupina substituovaná jednou nebo více hydroxyskupinami, alkenylová skupina, alkenylová skupina substituovaná jednou nebo více hydroxyskupinami, nebo alkylová skupina substituovaná oxoskupinou,

Xi je atom vodíku nebo hydroxyskupina,

X₂ je atom vodíku, nebo

Xi a X₂ spolu dohromady tvoří oxoskupinu nebo skupinu -CH₂O-,

Y1 je atom vodíku nebo hydroxyskupina,

Y₂ je atom vodíku, nebo

Yi a Y₂ spolu dohromady tvoří oxoskupinu, skupinu N-NR_nR₁₂ nebo N-OR13,

Rn ^a R12 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina nebo tosylová skupina,

R13, R14, Rn, Rie, Rj₇, Rig, R19, R₂₂ a R₂₃ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina,

R₂₄ je popřípadě substituovaný kruhový systém, který může obsahovat jeden nebo více heteroatomů, n je 1,2 nebo 3,

-2CZ 289773 B6 nebo Yi, Y₂, Rio a R₂₃ spolu s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, tvoří nasycený nebo nenasycený pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh, obsahující dusík, síru a/nebo kyslík, popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, benzylovou skupinu, skupinu -CH₂Se(C₆H₅) a alkylovou skupinu substituovanou jednou nebo více hydroxyskupinami, ve formě volné báze nebo ve formě soli s kyselinou.

Výhodně je R₂₄ vybráno ze skupiny zahrnující (a) 3,4-di-oxo-cyklohexylovou skupinu, (b) 3-R₂₀-4-R₂₁-cykloxexylovou skupinu, kde R₂₀ je hydroxyskupina, alkoxyskupina, nebo skupina -OCH₂OCH₂CH₂OCH₃ a R₂j je hydroxyskupina, skupina -OCN, alkoxyskupina, skupina -OCH₂OCH₂CH₂OCH₃, chráněná hydroxyskupina, atom chloru, bromu, jodu, methylthiomethoxyskupina, isobutanoyloxyskupina, aminooxalyloxyskupina, azidoskupina, p-tolyloxythiokarbonyloxyskupina nebo skupina R^RmCHCOO-, ke R₂₅ je popřípadě chráněná hydroxyskupina nebo popřípadě chráněná aminoskupina a R₂₆ je atom vodíku nebo methylová skupina nebo R₂₀ a R₂i spolu dohromady tvoří atom kyslíku v epoxidovém kruhu, nebo (c) pětičlenná nebo šestičlenná cykloalkylová skupina, která může být popřípadě substituovaná. Například R₂₄může být cyklopentylová skupina substituovaná methoxymethylovou skupinou, popřípadě chráněnou hydroxymethylovou skupinou, acyloxymethylovou skupinou (ve které acylová část popřípadě obsahuje buď dimethylaminoskupinu, která může být kvartemizována, nebo karboxyskupinu, která může být esterifikována) nebo jednou nebo více aminoskupinami a/nebo hydroxyskupinami, které mohou být chráněny, nebo aminooxalyloxymethylovou skupinou. Výhodným příkladem je 2-formylcyklopentylová skupina.

Vhodné alkylové skupiny, alkenylové skupiny, arylové skupiny, chránící skupiny a acylové skupiny jsou definovány v EP 484 936.

Makrolid používaný v prostředcích podle předloženého vynálezu má s výhodou imunosupresivní vlastnosti. Makrolidem může být rapamycin nebo O-substituovaný derivát, ve kterém hydroxyskupina v poloze 40 vzorce A uvedeného na str. 1 WO 95/16 691, uváděného zde jako odkaz, může být nahrazena skupinou -OR_b kde R] je hydroxyalkylová skupina, hydroalkoxyalkylová skupina, acylaminoalkylová skupina a aminoalkylová skupina, například 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin, 40-O-(3-hydroxy)propyl-rapamycin, 40-O-[2-(2-hydroxy)ethoxy]ethylrapamycin a 40-O-(2-acetaminoethyl)rapamycin. Tyto O-substituované deriváty lze připravit reakcí rapamycinu (nebo dihydro- nebo deoxorapamycinu) s organickým zbytkem připojeným k odštěpitelné skupině (například RX, kde R je organický zbytek, který má být O-substituentem, jako je alkylová skupina, allylová skupina nebo benzylová skupina, a X je odstupující skupina, jako je CC1₃C(NH)O nebo CF₃SO₃) za vhodných reakčních podmínek. Těmito podmínkami mohou být kyselé nebo neutrální podmínky, například v přítomnosti kyseliny, jako je trifluormethansulfonová kyselina, kafrsulfonová kyselina, p-toluensulfonová kyselina nebo jejich případné pyridiniové soli nebo substituované pyridiniové soli, když X je CC1₃C(NH)O nebo v přítomnosti báze, jako je pyridin, substituovaný pyridin, diisopropylethylamin nebo pentamethylpiperidin, když X je CF₃SO₃.

Výhodnou sloučeninou je 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin (zde označovaný jako sloučenina A), jak je popsána ve WO 94/09 010.

Výhodná sloučenina třídy FK506 je popsána v EP 427 680, například v příkladu 66a (je také nazývána 33-epichlor-33-desoxyaskomycin), zde označovaná jako sloučenina B. Další výhodné sloučeniny třídy FK.506 jsou popsány v EP 465 426, EP 569 337 a EP 626 385, například sloučenina podle příkladu 6d v EP 569 337, zde označovaná jako sloučenina C, nebo sloučenina podle příkladu 8 v EP 626 385, zde označovaná jako sloučenina D.

Jako příklady alkandiolových rozpouštědel, která jsou schopna rozpouštět sloučeniny třídy FK506, lze uvést propylenglykol (1,2-propandiol), butylenglykol, 2-ethyl-l,3-hexandiol,

-3CZ 289773 B6 hexylenglykol (2-methyl-2,4-pentandiol) apod. Jako příklady etherdiolových rozpouštědel lze uvést dipropylenglykol, diethylenglykol apod. Jako příklady dietheralkoholových rozpouštědel lze uvést diethylenglykolmonoethylether apod. Výhodným rozpouštědlem je hexylenglykol. Rozpouštědlo je výhodně přítomno v množství od asi 5 do asi 50 % hmotn./hmotn., výhodněji 5 až 20 % hmotn./hmotn. a nejvýhodněji 5 až 10 % hmotn./hmotn. emulze.

Olejová fáze emulze může tvořit asi 20 až asi 80 % hmotn./hmotn., výhodněji 25 až 75 % a nejvýhodněji 35 až 65 % hmotnosti prostředku. Emulze může být typu olej ve vodě nebo voda voleji. Emulze typu olej ve vodě může být ve formě emulzního gelu (v tomto případě kontinuální vodná fáze může být zahuštěna použitím polymemího zahušťovadla) nebo ve formě krému.

Část olejové fáze emulze tvoří nenasycený mastný alkohol a je to s výhodou lanolinalkohol nebo mastný alkohol se 16 až 18 atomy uhlíku, výhodněji oleylalkohol nebo elaidalkohol, i když oleylalkohol je obzvláště výhodný. Prostředek s výhodou obsahuje dostatečné množství nenasyceného mastného alkoholu, aby podporoval absorpci sloučeniny třídy FK506 kůží, výhodněji asi 2 až asi 10 % hmotn./hmotn. a nejvýhodněji 5 až 10 % hmotn./hmotn.

Olejová fáze může také obsahovat další kapalné oleje, zahušťovadla a základy pro masti, které se běžně používají v prostředcích pro místní aplikaci.

Vhodné kapalné oleje zahrnují triglyceridy se středním řetězcem získané z frakcionovaných rostlinných olejů, jako jsou triglyceridy kaprylové/kaprinové kyseliny. Jedním příkladem takového triglyceridu je komerčně dostupný triglycerid s obchodním názvem Miglyol 812 (který má molekulovou hmotnost asi 520, n_D ²° asi 1,448 až 1,450 a viskozitu od 0,28 do 0,32 Pa.s). Kapalný olej může tvořit asi 5 až asi 60% hmotn./hmotn. emulze a s výhodou 5 až 15% hmotn./hmotn.

Vhodná zahušťovadla zahrnují běžná ztužovadla, jako je cetylalkohol, cetostearylalkohol, stearylalkohol, hydrogenovaný ricinový olej (Cutina HR), žlutý vosk, bílý vosk, vosk s cetylesterem, emulgační vosk, mikrokiystalický vosk apod. Výhodně tvoří zahušťovadlo asi 2 až asi 30 % hmotn./hmotn. emulze a výhodněji 2 až 10 % hmotn./hmotn.

Vhodnými základy pro masti jsou látky jako přírodní vosk, vazelína (vazelína také komerčně dostupná jako Petrolatum), hustý parafín, alkoholy z vosků ovčí vlny (jako jsou látky prodávané pod obchodními názvy Eucerinum nebo Eucerin), deriváty vosků z ovčí vlny, triglyceridové vosky (jako je látka dostupná pod obchodním názvem Softisan 378) apod.

Prostředky mohou také obsahovat vhodné emulgátory, jak je obvyklé v prostředcích ve formě emulze. Vhodné emulgátory jsou popsány například vH. P. Fiedler, 1989, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetic und angrenzende Gebiete, vydavatel Cantor, D-7960 Aulendorf, Německo a Handbook of Pharmaceutical Excipients, A Joint Publication of the Američan Pharmaceutical Association, Washington DC, USA a the Pharmaceutical Society of Great Britain, London, UK, 1986. Jako příklady vhodných emulgátorů lze uvést:

(a) mono- a diestery mastných kyselin s propylenglykolem, jako je propylenglykoldikaprylát (který je komerčně dostupný pod obchodní známkou Miglyol 840), propylenglykoldilaurát, propylenglykolhydroxystearát, propylenglykolisostearát, propylenglykollaurát, propylenglykolricinoleát a propylenglykolstearát, (b) estery mastných kyselin s polyoxyethylenovaným sorbitanem, jako jsou mono- a tri-Iauryl, palmityl, stearyl a oleylestery. Jako příklady komerčně dostupných esterů lze uvést látky s obchodním názvem Tween (viz Fielder, str. 1300 až 1304) a zejména Tween 60 (monostearát polyoxyethylenovaného(20) sorbitanu) a Tween 80 (monooleát polyoxyethylenovaného(20) sorbitanu),

-4CZ 289773 B6 (c) estery polyoxyethylenovaných mastných kyselin, například estery polyoxyethylenované stearové kyseliny typu známého a komerčně dostupného pod obchodním názvem Myrj (viz Fiedler, str. 834 a 835) a zejména Myrj 52 (který má D²⁵ asi 1,1, teplotu tání asi 40 až 44 °C a HLB hodnotu asi 16,9), (d) ko-polymery a blokové ko-polymery polyoxyethylenu a polyoxypropylenu, jako jsou látky známé a komerčně dostupné pod obchodním názvem Pluronic, Emkalyx a Poloxamer (viz Fiedler, str. 959) a zejména Pluronic F68 (který má teplotu tání asi 52 °C a molekulovou hmotnost asi 6800 až 8975) a Poloxamer 188, (e) dioktylsulfosukcinát nebo di-[2-ethylhexyl]sukcinát, (f) fosfolipidy a zejména lecithiny (viz Fiedler str. 943 a 944), (g) soli sulfatovaných mastných alkoholů, jako jsou laurylsulfát sodný a cetylstearylsulfát sodný, (h) estery mastných kyselin se sorbitanem, jako jsou sorbitanmonostearát a sorbitanmonooleát, které jsou komerčně dostupné pod obchodními známkami Arlacel 60 (který má HLB asi 4,7 a teplotu tání asi 53 °C) a Spán 80 (který má D²⁵ asi 1, HLB asi 4,3 a viskozitu asi 0,95 až 1,10 Pa.s), (i) glycerinmonostearát, který je dostupný pod obchodním názvem Imwitor (viz Fiedler, str. 645) a zejména Imwitor 960, (j) estery polyethylenglykolglyceroletherů, které mají alespoň jednu volnou hydroxyskupinu, a alifatických karboxylových kyselin se 6 až 22 atomy uhlíku. Jako příklad lze uvést PEG-20 glycerinmonostearát, (k) reakční produkty přírodního nebo hydrogenovaného ricinového oleje a ethylenoxidu, které jsou například dostupné pod obchodním názvem Cremophor, jako je Cremophor RH 40 (který má číslo zmýdelnění asi 50 až 60, číslo kyselosti < 1, n_D ⁶° asi 1,453 až 1,457 a HLB hodnotu asi 14 až 16), Cremophor RH 60 (který má číslo zmýdelnění asi 40 až 50, číslo kyselosti < 1, no²⁵ asi 1,453 až 1,457 a HLB hodnotu asi 15 až 17) a Cremophor EL (který má číslo zmýdelnění asi 65 až 70, číslo kyselosti asi 2, n_D ²⁵ asi 1,471 a molekulovou hmotnost asi 1630). Vhodné jsou také různé tensidy dostupné pod obchodními názvy Nikkol, Emulgin, Mapeg a Incrocas (viz Fiedler), (l) stearovou kyselinu, (m) emulgátory na bázi oleje a vosku, jako jsou cetylalkohol a emulgační vosk, (n) polyoxyethylenované glyceridy, jako jsou látky dostupné pod obchodním názvem Labrafil M2130 CS (viz Fiedler, str. 707), (o) polyoxyethylenované alkylethery, jako jsou polyoxyethylenstearylether, polyoxyethylenoleylether a polyoxyethylencetylether, které jsou dostupné pod obchodními názvy Brij a Cetomacrogol (víz Fiedler, str. 222 až 224 a 284), (p) estery mastných kyselin s glycerinsorbitanem,které jsou dostupné pod obchodním názvem Arlacel 481 (který má molekulovou hmotnost asi 630 a HLB hodnotu asi 4,5) a (q) jejich směsi.

-5CZ 289773 B6

Výhodnými emulgátory jsou polyethylenglykol(20)glycerinmonostearát, sorbitanmonostearát (Arlacel 60), sorbitanmonooleát (Spán 60), Tween 60, Tween 80, glycerinmonostearát (Imwitor 960), kyselina stearová, cetylalkohol, deriváty vosků z ovčí vlny a alkoholy a Labrafil M2130 CS a jejich směsi. Je-li emulze emulzí typu voda v oleji, pak se emulgátor volí tak, aby měl výhodně HLB hodnotu 10 až 15. Je-li emulze emulzí typu olej ve vodě, pak se emulgátor volí tak, aby měl výhodně HLB hodnotu 4 až 8. Výhodně jsou emulgátory přítomny v množství asi 1 až asi 30 % hmotn./hmotn. a výhodně 10 až 25 % hmotn./hmotn.

Pro přípravu gelovitých emulzí lze přidat gelotvomá činidla. Vhodnými gelotvomými činidly jsou karbomery (deriváty polyakrylové kyseliny), které jsou například dostupné pod obchodním názvem Carbopol (viz Fiedler, str. 254 až 256), Carbopol 974 a Carbopol 1342 jsou výhodné. Gelotvomá činidla jsou výhodně přítomna v množství od 0,2 do 2 % hmotn./hmotn., výhodněji méně než asi 1 % hmotn./hmotn.

Emulze může také obsahovat konzervační prostředky a antioxidanty, jako jsou benzylalkohol, butylhydroxytoluen, askorbylpalmitát, disiřičitan sodný, butylhydroxyanisol, propyl-p-hydroxybenzoát (komerčně dostupný například pod obchodním názvem Paraben), methyl-p-hydroxybenzoát (dostupný komerčně například jako Paraben), kyselina sorbová a tokoferol. Konzervační činidla a antioxidanty slouží k revenci bakteriálního růstu a jsou výhodně přítomny v množství asi 0,01 až asi 2,5 % hmotn./hmotn. Mohou být přítomna též činidla modifikující pH, aby bylo pH emulze udržováno mezi 4 a 6 nebo se mohou přidat farmaceuticky přijatelné pufrovací systémy. Aby se zabránilo dráždění kůže, je žádoucí pH mezi 4 a 6.

Vodná fáze emulze může tvořit asi 20 až asi 80 % hmotn./hmotn., výhodněji 25 až 75 % a nejvýhodněji 35 až 65 % emulze. Vodnou fázi tvoří výhodně sterilní voda.

Sloučenina třídy FK506 je v emulzi výhodně přítomna v množství asi 0,01 až asi 10% hmotn./hmotn. a výhodněji v množství 0,1 až 1 % hmotn./hmotn.

Výhodně jsou sloučenina třídy FK506 a nenasycený mastný alkohol přítomny v hmotnostním poměru 1:1000 až 5:1, s výhodou 1:100 až 1:5.

Prostředek pro místní aplikaci ve formě emulzního gelu typu olej ve vodě podle vynálezu může obsahovat například (a) makrolid v množství až do 5 % hmotnostních, (b) zahušťovadlo v množství až do 20 % hmotnostních, (c) hydrofilní složku v množství až do 40 % hmotnostních, (d) jednu nebo více organických kyselin v celkovém množství až do 5 % hmotnostních, (e) jeden nebo více stabilizátorů v celkovém množství až do 5 % hmotnostních, (f) vodu v množství až do 90 % hmotnostních.

Vhodnými zahušťovadly mohou být, jak již bylo uvedeno výše, parafín, vosky a vazelína z ropy.

Příslušnými hydrofilními komponentami jsou propylenglykol, alkoholy, jako cetylalkohol, stearylalkohol a oleylalkohol.

Vhodným příkladem organických kyselin pro prostředek podle vynálezu je kyselina sorbová. Tato kyselina působí jako konzervační prostředek a v podstatě zabraňuje růstu bakterií.

-6CZ 289773 B6

Emulzní prostředky lze získat rozpouštěním sloučeniny třídy FK506 v rozpouštědle a přidáním nenasyceného mastného alkoholu za vzniku olejové fáze. V případě potřeby lze do této olejové fáze přimísit kapalné oleje, masťové základy a zahušťovadla. Olejová fáze se potom emulguje do vodné fáze a popřípadě s vhodnými emulgátory. V příslušném čase lze přidat k příslušné fázi další pomocné látky, jak je běžně známo.

Nenasycený mastný alkohol s 8 až 22 atomy uhlíku může mít jednu, dvě nebo tři dvojné vazby. Může být použita rovněž směs alkoholů. Vhodný nenasycený mastný alkohol má jednu dvojnou vazbu a cis konfiguraci. Výhodný je oleylalkohol.

Nenasycený mastný alkohol, například oleylalkohol, slouží ve farmaceutickém prostředku pro místní aplikaci ke stabilizaci makrolidu. Jsou zde popsány příklady těchto prostředků.

Prostředky pro místní aplikaci podle vynálezu lze použít při ošetřování zánětlivých a hyperproliferačních onemocnění kůže a kožních projevů imunologicky vyvolaných onemocnění. Jako příklady těchto onemocnění lze uvést psoriasu, atopickou dermatitidu, kontaktní dermatitidu a dále ekzematosní dermatitidu, sebarhoidní dermatitidu, lišej plochý, pemfigus, bulosní pemfigoid, bulosní epidermolysu, kopřivku, angioedém, vaskulitidu, erytém, kožní eosinofilii, erythematosní lupus a holohlavost.

Funkčnost prostředků pro místní aplikaci byla pozorována při standardních klinických testech, jako je test prováděný podle příkladu 12 níže za použití koncentrace 0,01 až 10 % hmotn./hmotn. (s výhodou 0,1 až 1 % hmotn./hmotn.) sloučeniny třídy FK506. Funkčnost byla také pozorována za použití standardních zvířecích modelů, jak je popsáno v EP 315 978.

Přesné množství sloučeniny třídy FK506 a prostředku, který se má podávat, závisí na několika faktorech, například na požadovaném trvání ošetření a na stupni uvolňování sloučeniny třídy FK.506. Dostatečných výsledků se u větších savců, například lidí, dosáhne s místní aplikací na ošetřovanou plochu s koncentrací sloučeniny třídy FK506 0,01 až 10% hmotn./hmotn., s výhodou s koncentrací 0,1 až 3 %, a to jednou nebo několikrát za den (například dvakrát až pětkrát denně). Obecně se prostředek může aplikovat na plochy kůže o velikosti 1 cm² až 1 m². Vhodné dávkování sloučeniny třídy FK506 na kůži se pohybuje v rozmezí 0,1 mg/cm² až 1 mg/cm².

Prostředky podle vynálezu jsou kůží dobře snášeny. Použitím prostředků podle vynálezu se dosáhne dobré penetrace a prostoupení do kůže.

Prostředky popsané níže v příkladech 13, 14 a 19 jsou výhodnými emulzními prostředky pro aplikaci u savců, například u lidí.

Pro sloučeniny (1) [3S-[3R*[E(lS*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]J5,6,8,ll,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-hexadekahydro-5,19-dihydroxy-3-[2-(4— hydroxy-3-methoxycyklohexyl)-l-methylethenyl)]-l 4,16-dimethoxy-4,10,12,18-tetramethyl-

8-(2-propenyl)-15,19-epoxy-3H-pyrido[2, l-c][ 1,4]oxaazacyklotrikosin-l ,7,20,21 (4H,23H)tetron, (2) [3S-[E(lS*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]J5,6,8,ll,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-hexadekahydro-5,19-dihydroxy-3-[2-(4hydroxy-3-methoxycyklohexyl)-l-methylethenyl)]-l 4,16-dimethoxy-4,10,12,18-tetramethyl-

8-ethyl-l 5,19-epoxy-3H-pyrido[2,1 —c][ 1,4]oxaazacyklotrikosin-l ,7,20,21 (4H,23H)-tetron, a (3) [3S-[SR*[E(lS*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]J5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-hexadekahydro-5,19-dihydroxy-3-(3

-7CZ 289773 B6 hydroxymethylcyklopentyl)-l-methylethenyl)]-l 4,16-dimethoxy-4,10,12,18-tetramethyl-8ethyl-15,19-epoxy-3H-pyrido[2,1 —c] [ 1,4]oxaazacyklotrikosin-l ,7,29,21 (4H,23H)-tetron je místní aplikace koncentrací od 0,01 do 1 % hmotn./hmotn. jednou denně účinná při ošetřování chronické strupovité psoriasy u lidí. Při těchto aplikacích jsou prostředky stejně účinné jako obzvláště silně účinný prostředek Clobetasol (0,05 %).

Následující příklady ilustrují prostředky podle vynálezu. Všemi % uváděnými v příkladech, stejně jako jinde v tomto textu, jsou % hmotnostní, není-li uvedeno jinak.

Příklady provedení vynálezu

V těchto příkladech „sloučenina 1“ je sloučenina [3S-[3R*[E(lS*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-hexadekahydro-5,19-dihydroxy-3-[2-(4hydroxy-3-methoxycyklohexyl)-l -methylethenyl)]-l 4,16-dimethoxy-4,10,12,18-tetramethyl8-(2-propenyl)-l 5,19-epoxy-3H-pyrido-[2,1-c] [ 1,4]oxaazacyklotrikosin-l ,7,20,21 (4H,23H)tetron. Tato sloučenina je spíše známá jako FK506.

„Sloučenina 2“ je sloučenina [3S-[3R*[E(lS*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-hexadekahydro-5,19-dihydroxy-3-(3-hydroxymethylcyklopentyl)-l-methylethenyl)]-l 4,16-dimethoxy—4,10,12,18,-tetramethyl-8-ethyl15,19-epoxy-3H-pyrido[2,l-c][l,4]oxaazacyklotrikosin-l,7,20,21(4H,23H)-tetron. Tato sloučenina a způsob její přípravy jsou popsány v EP 465 426.

„Sloučenina 3“ je sloučenina [3S-[3R*[E(lS*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,19S*,26aR*]]5,6,8,ll,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-hexadekahydro-5,19-dihydroxy-3-[2-(4hydroxy-3-methoxycyklohexyl)-1 -methylethenyl)]-l 4,16-dimethoxy-4,10,12,18,-tetramethyl8-ethyl-l 5,19-epoxy-3H-pyrido[2,1-c] [ 1,4]oxaazacyklotrikosin-l ,7,20,21 (4H,23H)-tetron. Tato sloučenina je známá jako askomycin.

Sloučenina A, sloučenina B, sloučenina C a sloučenina D mají významy uvedené výše.

Výrazem „stabilní“, který je v následujících příkladech užíván, se rozumí, že v prostředku nebylo pozorováno žádné oddělování složek, jestliže byl prostředek skladován při teplotě místnosti po dobu čtyř měsíců nebo po dobu delší.

Chemická analýza účinné látky byla prováděna pomocí HPLC s reverzními fázemi s UV detekcí, λ = 210 nm. Kvantifikační limit je 0,1 % hmotnostní.

Snášitelnost prostředků byla prováděna in vivo na kůži prasat a na kůži lidí. Vizuální hodnocení bylo prováděno za 0,5,1,2 a 4 hodiny po aplikaci.

-8CZ 289773 B6

Příklad 1

Připraví se emulze typu olej ve vodě, která obsahuje následující složky (v dílech hmotnostních):

sloučenina 2	0,10
oleylalkohol	10,00
Miglyol 812	10,00
hexylenglykol	10,00
cetylalkohol	5,00
stearylalkohol	5,00
benzylalkohol	1,00
sorbitanmonostearát	2,00
Tween 80	4,00
glycerinmonostearát	3,00
voda	49,90

Prostředek se připraví smísením sloučeniny 2, oleylalkoholu, Miglyolu 812, hexylenglykolu, cetylalkoholu a stearylalkoholu a zahříváním směsi na 65 °C, až se všechny komponenty rozpustí. Potom se k této olejové fázi přidá Arlacel 60, Tween 80 (polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleát) a glycerinmonostearát a míchá se až do rozpuštění všech komponent. V nádobě s míchadlem a homogenizérem se potom zahřívá voda. Potom se přidá benzylalkohol. Pak se pomalu za míchání a homogenizování přidává olejová fáze, až se získá homogenní emulze s velikostí části menší než 20 pm. Emulze se potom ochladí na teplotu místnosti. Tato emulze je stabilní.

Příklad 2

Připraví se emulze typu olej ve vodě analogicky podle příkladu 1, která obsahuje následující složky (v dílech hmotnostních):

sloučenina 1	0,10
oleylalkohol	10,00
Miglyol 812	10,00
hexylenglykol	10,00
cetylalkohol	5,00
stearylalkohol	5,00
benzylalkohol	1,00
sorbitanmonostearát	2,00
Tween 80	4,00
glycerinmonostearát	3,00
voda	49,90

Emulze je stabilní. Nebylo pozorováno žádné oddělování komponent.

Příklad 3

Připraví se emulze typu voda v oleji analogicky podle příkladu 1, s výjimkou toho, že se voda přidává pomalu k olejové fázi. Prostředek obsahuje následující složky (v dílech hmotnostních):

sloučenina 2	0,10
oleylalkohol	5,00
hexylenglykol	5,00
žlutý vosk	3,00

-9CZ 289773 B6

benzylalkohol	1,00
Arlacel 481	7,00
bílá vazelína z ropy	15,00
hustý parafín	5,00
voda	58,4
MgSO₄.7H₂O	0,5
Emulze je stabilní.

Příklad 4

sloučenina 2	0,10
oleylalkohol	7,50
PEG-glycerinmonostearát	7,00
propylenglykol	10,00
cetylalkohol	6,00
glycerinmonostearát	4,00
parafín (hustý)	10,00
bílá vazelína z ropy	15,50
kyselina sorbová	0,01
voda	39,89

Příklady 5, 6 a 7

Připraví se emulze typu olej ve vodě analogicky podle příkladu 1, které obsahují následující složky (v dílech hmotnostních):

příklad	5	6	7
sloučenina 2	1
sloučenina 1		0,1	1
oleylalkohol	7,5	7,5	7,5
PEG-glycerinmonostearát	7	7	7
propylenglykol	10	10	10
cetylalkohol	6	6	6
glycerinmonostearát	4	4	4
parafín (hustý)	10	10	10
bílá vazelína z ropy	15,5	15,5	15,5
kyselina sorbová	0,01	0,01	0,01
voda	38,99	39,89	38,99

-10CZ 289773 B6

Příklady 8 až 11

Analogicky podle příkladu 1 se připraví následující emulze

příklad	8	9	10	11
sloučenina 3	0,1	0,1	0,1	0,1
hexylenglykol	5	10	10	5
cetylpalmitát	2	—	-	-
oleylalkohol	-	10	10	-
lanolinové alkoholy	-	—	-	1,5
MC* triglyceridy	-	10	10	5
isopropylmyristát	8	-	-	-
cetylalkohol	4	5	5	2
stearylalkohol	4	5	-	2
benzylalkohol	1	1	1	1
sorbitanmonostearát	1,9	2	-	3
sorbitanmonooleát	-	4	-	-
glycerinmonostearát	—	3	10	-
Tween 80	6,1	-	-	-
bílá vazelína z ropy	-	-	-	23,5
voda	67,9	49,9	53,9	56,4
síran hořečnatý heptahydrát	-	-	-	0,5

*MC = střední řetězec, například Miglyol 812

Prostředky 4 až 11 jsou stabilní.

Příklad 12

Pro stanovení účinnosti prostředků podle příkladů 4 až 7 na chronickou strupovitou psoriasu se provede v jednom místě dvojnásobně slepý test kontrolovaný placebem. Vybere se 10 pacientů starších 18 let, kteří mají chronickou strupovitou psoriasu a kteří nebyli systemicky nebo místně léčeni na chronickou strupovitou psoriasu po dobu 1 měsíce, popřípadě 1 týdne. Ve dni -1 se odstraní šupinky prostředkem pro místní aplikaci obsahujícím 10% salycilové kyseliny ve vazelíně. Ve dni 0 se na olupující se strupy aplikují prostředky podle příkladů 4 až 7, 0,05% prostředek Clobetason dostupný pod obchodní známkou Dermovate a placebo, a to za polookluzních podmínek a nechají se působit 24 hodin.

Pacientovi je dovoleno se vykoupat a poškození se jemně osuší. Poškození se vyhodnocuje vizuálně (zarudnutí kůže) a pohmatem (infiltrace) se stupnicí od 0 (žádné) do 3 (těžké). Tato procedura se opakuje denně až do dne 10/11.

Výsledky jsou uvedeny v tabulkách 1 a 2.

-11 CZ 289773 B6

Tabulka 1: Výsledky zarudnutí kůže

den	0	2	4	6	8	10	11
příkl. 3	30	20,5	15	11,5	9	6	7,5
příkl. 4	30	21,5	17	12	9,5	6	6,5
příkl. 5	30	22	17	11	8	5,5	5
příkl. 6	30	20	15,5	10	8,5	4,5	4,5
placebo	30	28	25,5	25	23	23	22,5
Dermovate	30	20	13,5	10,5	8,5	8	8

Tabulka 2: Výsledek infiltrace

den	0	2	4	6	8	10	11
příkl. 3	30	21	15,5	12	5,5	2	3
příkl. 4	30	24	16,5	12	6,5	3	2,5
příkl. 5	30	21,5	17	12	5	2	2
příkl. 6	30	21,5	14,5	10	5,5	2,5	1,5
placebo	30	28,5	24,5	23	21	19	18,5
Dermovate	30	19	14	8	3,5	2	2,5

U prostředků podle příkladů 4 až 7 nebyl pozorován žádný nepříznivý efekt, ale byla pozorována atrofíe kůže u 2 pacientů, kteří obdrželi Dermovate. Avšak prostředky podle příkladů 4 až 7 jsou 10 alespoň tak účinné jako Dermovate.

Účinná látka použitá v prostředcích podle příkladů 1 až 11 může být nahrazena sloučeninami A, B, C nebo D.

Příklady 13 až 16

Analogicky podle příkladu 1 se připraví emulze typu olej ve vodě, které mají následující složení.

příklad	13	14	15	16
oleylalkohol	10	10	10	10
Miglyol 812	15	15	15	15
cetylalkohol	4	4
sterylalkohol	4	4
glycerolmonostearát	2	2
sorbitanmonostearát	3
polysorbát 20			5
polysorbát 60	5
cetylsteaiylsulfát sodný		1
methylparaben	0,07	0,07	0,07	0,07
propylparaben	0,03	0,03	0,03	0,03
carbopol 974 p			1	0,3
carbopol 1382				0,7
sloučenina B	0,3	0,3	0,3	0,3
citrátový pufr pH 5,5	0,05	0,05
propylenglykol	5	5	10	10
vodný NaOH 5 % hm./obj.			2,5	2,5
voda	do 100	do 100	do 100	do 100

- 12CZ 289773 B6

Prostředky podle příkladů 13 až 16 jsou dobře snášeny kůží prasat a kůží lidí. Obsah hlavního degradačního produktu je 0,1 % (kvantifikační limit) pro prostředky 15 a 16 po 72 hodinách při teplotě 70 °C. Nahradí-li se oleylalkohol Miglyolem 812, vzroste obsah hlavního degradačního produktu na 0,5 %. Při skladování při teplotě místnosti po dobu 4 měsíců nebylo pozorováno žádné oddělování složek.

Příklady 17 až 19

Připraví se emulze typu olej ve vodě, které obsahují 1 % hmot, účinné látky.

příklad	17	18	19
oleylalkohol	2,5	5	10
Mygliol 812	22,5	20	15
cetylalkohol	4	4	4
stearylalkohol	4	4	4
glycerolmonostearát	2	2	2
sorbitanmonostearát	3	3	3
polysorbát 60	5	5	5
methylparaben	0,07	0,07	0,07
propylparaben	0,03	0,03	0,03
kyselina citrónová	0,05	0,05	0,05
NaOH 1M abs. hmot./100 g	0,02	0,02	0,02
propylenglykol	5	5	5
sloučenina B	1	1	1
demineralizovaná voda	do 100	do 100	do 100

Emulze podle příkladů 17, 18 a 19 jsou stabilní a nebylo pozorováno žádné oddělování složek. Prostředky jsou dobře snášeny lidskou kůží. Prostředky byly skladovány při teplotě 40 °C po dobu 8 týdnů a pak byla provedena chemická analýza za použití HPLC. Obsah hlavního degradačního produktu v prostředcích 17, 18 a 19 byl 1,1 %, 0,8 % a 0,4 %.

V prostředcích podle příkladů 13 až 19 může být účinná sloučenina B nahrazena sloučeninou A, sloučeninou C, sloučeninou D, sloučeninou 1, sloučeninou 2 nebo sloučeninou 3.

Příklad 20

Připraví se emulze typu olej ve vodě ve formě krému za použití sloučeniny C jako účinné látky.

komponenta	množství %
sloučenina C	0,3
hexylenglykol	10
oleylalkohol	10
Miglyol 812	10
methylparaben	0,07
propylparaben	0,03
cetylalkohol	5
glycerolmonostearát	10
voda	do 100

Krém je stabilní a nedochází k žádnému oddělování složek.

Claims

1. Farmaceutický prostředek pro místní aplikaci, ve formě emulze, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu třídy FK.506, fyziologicky přijatelný alkandiol obsahující až do 8 atomů uhlíku, etherdiol obsahující až do 8 atomů uhlíku, etherdiol obsahující až do 8 atomů uhlíku, nenasycený mastný alkohol s 8 až 22 atomy uhlíku a vodu.

2. Prostředek pro místní aplikaci podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako sloučeninu třídy FK506 obsahuje 33-epichlor-33-desoxyaskomycin.

3. Prostředek pro místní aplikaci podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jako fyziologicky přijatelný alkandiol obsahuje hexylenglykol nebo propylenglykol.

4. Prostředek pro místní aplikaci podle libovolného z nároků laž3,vyznačující se tím, že jako nenasycený mastný alkohol s 8 až 22 atomy uhlíku obsahuje oleylalkohol.

5. Prostředek pro místní aplikaci podle libovolného z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že sloučenina třídy FK506 a nenasycený mastný alkohol s 8 až 22 atomy uhlíku jsou v prostředku obsaženy v hmotnostním poměru 1:1000 až 5:1.

6. Prostředek pro místní aplikaci podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako sloučeninu třídy FK506 obsahuje 33-epichlor-33-desoxyaskomycin, jako fyziologicky přijatelný alkandiol obsahuje propylenglykol a jako nenasycený mastný alkohol s 8 až 22 atomy uhlíku obsahuje oleylalkohol.

7. Prostředek pro místní aplikaci podle libovolného z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že obsahuje cetylalkohol nebo/a stearylalkohol.

8. Prostředek pro místní aplikaci podle libovolného z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že obsahuje 20 až 80 % hmotn. vody, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.