CZ267796A3

CZ267796A3 - Léčivé přípravky, zejména pro vnitřní aplikaci, ve formě samomikroemulgujících terapeutických systémů

Info

Publication number: CZ267796A3
Application number: CZ962677A
Authority: CZ
Inventors: Tomáš Mgr. Andrýsek; Milan Rndr. Stuchlík; Vladimír Ing. Csc. Maťha; Alexader Rndr. Csc. Jegorov; Aleš Rndr. Csc. Husek; Josef Ing. Stuchlík
Original assignee: Galena A.S.
Priority date: 1996-09-12
Filing date: 1996-09-12
Publication date: 1998-04-15
Also published as: JP2001501921A; WO1998010747A1; AU4307497A; KR20000036053A; US6403122B1; CZ283516B6; EP0938297A1

Description

Vynález se týká léčivých přípravků, zejména pro vnitřní aplikaci, ve formě samomikroemulgujících terapeutických systémů, které zaručují vysokou biologickou dostupnost na bázi lipolyticky indiferentního vehikula, absorpčního promotoru a účinné látky.

Dosavadní stav techniky:

Cyklosporiny patří do skupiny N - medovaných cyklických undekapeptidů, jsou produkovány některými vláknitými houbami rodu Tolypocladium a Cylindrocarpon a jsou terapeuticky využívány zejména pro svůj imunosupresívní účinek. Vedle dnes běžně využívaného ciclosporinu ( cyklosporin A ) byl izolován značný počet strukturálně příbuzných přírodních cyklosporinů. Některé terapeuticky výhodné cyklosporiny byly připraveny parciální syntézou nebo speciálními fermentačními postupy. Ve skupině cyklosporinů a jejich derivátů najdeme i látkv, využitelné pro svůj antiparazitámi účinek, chemomodulacní účinek a inhibiční účinek na replikaci viru HIV - 1.

Cyklosporiny jsou neutrální hydrofobní polypeptidy^ ve vodě prakticky nerozpustné ( cca 25 irg / ml ), lipofilního charakteru, o němž svědčí i hodnota rozdělovacího koeficientu (P) oktanol / voda pro ciclosporin (log P = 2,08 - 2,99 ). Jelikož aplikace prostého roztoku ciclosporinu ve farmaceuticky akceptovatelném rozpouštědle ( např. efanol ) nepřinesla potřebnou terapeutickou odezvu, bylo již dříve navrženo, patentováno a využito použití lipofilního nosiče v příslušném dispergovatelném nebo samodispergovatelném médiu pro dosažení adekvátní biologické odpovědi.

Nejčastěji využívaným lipofílním nosičem jsou směsné triacylglyceroly ( tj. přírodní rostlinné nebo živočišné oleje ) nebo přesněji definované, puriíikované nebo interesterifíkované triacylglyceroly mastných kyselin se středním nebo dlouhým uhlíkovým řetězcem, které jsou známé a komerčně dostupné např. pod obchodními názvy Miglyol*, Captexý Myritol®, Capmul*, Neobene⁴ a Mazol* Rovněž využívané jsou směsi mono-, di- a tnacylglycerolů s různým zastoupením jednotlivých složek.

Jelikož triacylglyceroly (tj. lipidy ) nejsou schopny transportu přes membránu střevního epitelu, musí podléhat v gastrointestinálním traktu procesu degradace na transportovatelné segmenty.

Lipidy jsou absorbovány v horní části tenkého střeva po předchozím opracování lipolytickými enzymy. Tyto enzymy atakují esterovou vazbu triacylglycerolů především v poloze 1 a 3 za vzniku 2 - monoacylglycerolu a příslušné mastné kyseliny. Tyto štěpné produkty jsou již schopny transportu přes membránu do nitra buňky, kde se v endoplazmatickém retikulu stávají substrátem pro resyntézu triacylglycerolů. Transport přes membránu je možný pouze v případě překonání nemísitelné vodné vrstvy, která sousedí s povrchem střevního epitelu a vytváří tak hydrofilní bariéru vůči absorpci lipidů. Překonání této bariéry lipofilními látkami je možné ve formě micelárního roztoku.

Jelikož ani mastné kyseliny^ani monoacylglyceroly, nejsou ve vodě rozpustné, musí být ve střevním lumenu dispergovány pomocí povrchově aktivních látek.Tuto roli zastávají žlučové kyseliny, které vytvářejí s monoacylglyceroly, mastnými kyselinami a cholesterolem směsné micely o velikosti cca 40 - 80 nm. Žlučové kyseliny nejsou schopny dispergovat nerozstěpené triacylglyceroly.

Paralelně bylo pozorováno, že se v lumenu střeva z hrubě dispergovaných lipidů odlučují lamelámí útvary, které strukturálně odpovídají tekutým krystalům. Tento relativně nedávno objevený přechodný stav lipidů v tenkém střevě je spojen s faktem, že více než 50% dieteticky přijímaných triacylglycerolů může být absorbováno bez přítomnosti žlučových kyselin. V přítomnosti adekvátního množství žlučových kyselin se tato přechodná fáze spontánně dissoluuje a uvolňuje svoji lipofilní fázi do micel. Je pravděpodobné, že u zdravých jedinců zůstává majoritní cestou resorpce lipidů transport ze směsných micel.

Je tedy zřejmé, že nosiče na bázi triacylglycerolů nebo směsí mono-, di- a triacylglycerolů, případně směsi mono- a diacylglycerolů,nejsou z hlediska nezbytného .5 lipolytickeho štěpem nejideálnějším nosičem pro lipofiiní léčivé látky, neboť tento proces je ovlivněn řadou faktorů,jako např. pH, přítomnosti koíipáz a žlučových kyselin,nebo secernaci hydrogenuhličitanii do střevního lumenu

Přesto celá řada komerčně dostupných preparátů,jako např. Consupren'*', Sandimmun*. Implanta* nebo Neoral*, takovéto systémy využívá. Rovněž v patentové literatuře je popsána cela řada takovýchto systémů, tak např. v patentovém spise GB 2 222 770 A. WO 94/05312 a EP 650721 A jsou využity triacylglycerolové nosiče různého typu. v patentových spisech WO 94/08603 a WO 94/08605 je jako lipofiiní složky přípravku využito kombinace interesterifikovaného triacylglycerolu s tenzidem s nízkou hodnotou HLR,a rovněž v patentovém spise GB 2 228 198 A je triacylglycerolový nosič ještč rozšířen o parciální estery mastných kyselin s glycerolem nebo sorbitolem.

Vedle využiti směsného mono-, di- a triacylglycerolu jako lipofílního nosiče je v patentovém spise GB 2 270 842 A zmiňovaná možnost použít reakční produkt transesteriíikace glycerolu s polyoxyetylovaným rostlinným olejem. Takovéto látky jsou komerčně dostupné pod obchodním názvem Labratil\

V patentových spisech EP 0 314 689 BI a EP 0 126 751 IÍ2 je popsána možnost a způsob přípravy léčivých přípravků $ řízeným uvolňováním na bázi tekutých krystalů, kde ale rovněž součásti lipofílního nosiče zůstává triacylglycerol.

Rovněž využiti tekutých krystalů na bázi inonoacvlglycerolií je známé a bylo zmiňováno např ve sp i sec li EP 0 314 689 Bl, ER 2 728 257 nebo WO 84/02076.

vto kompozice^ popMine ve výše zmiňovaných dokumentech, však zatím nenašly průmyslové v yužiti v dané oblasti, a to zejména z důvodu odlišnosti tarmakokinetickyc:; parametiu (např AUC, T,,,.,.. <od běžně vyžadovaných pro tannakotei apn iiunnomodulatoi v, nebo z důvodů stahilitních Oba tyto omezující faktory jsou pomoci tohoto vynálezu vyřešeny. ji. „

- v

3a

Podstata vynalezu

Cílem tohoto vynálezu je léčivy' přípravek s vysokou biologickou dostupností na bázi lipolyticky indiferentního vehíkula, absorpčního promotoru a účinné látky, který po aplikaci do Cr^r gastrointestinalniho traktu vytváří mez/tázi na bázi tekutých krystalů, jefcž se dále dissoluuje na velmi jemnou disperzi Takto koncipovaný léčivý přípravek a priori vytváří snadno resorbovatelný substrát, který potenciálně umožňuje velmi vysokou biologickou dostupnost léčiva i v případě lipolvticke nebo biliární insuťíciencie ( např. při Zollinger - Ellisonově syndromu )y diky své schopnosti spontánně tvořit po aplikaci do vodného prostředí přechodnou fázi tekutých kiystalů. Tento stav je asociován s paralelní cestou absorjjce lipidů z lumenu střeva vedle známe formy absorbce lipidů ze směsných micek — 5

Podstatou léčivých přípravků podle tohoto vynálezu, určených zejména k vnitřnímu použití, ve formě samomikroemulgujících terapeutických systémů^je dále uvedené složeni přípravku, přičemž v kontaktu s vodnou fází tvoří lyotropní tekuté krystaly a sestávající z:

A. hydrofobní účinné látky s imunomodulačním účinkem ze skupiny N - metylovaných cyklických undekapeptidů nebo makrolidových antibiotik v množství 1,0 až 35,0 hmotn. % v nosičovém médiu,obsahujícím

B alespoň jeden absorpční promotor, který usnadňuje kontakt léčiva s biologickou membránou, nebo přechod léčiva přes ní, v množství 1 až 40 hmotn. %,

C. nelipidické vchikulum,obsahující alespoň jednu z níže uvedených látek:

C. 1 tenzid nebo směsný tenzid s hodnotou ILLR > 9, v množství 1 až 80 hmotn.%,

C.2. lipofilní solvent ze skupiny vyšších mastných alkoholů v množství 1 až 30 hmotn.

%,

C.3. alespoň jeden kotenzid v množství 1 až 50 hmotn. %, přičemž poměr mezi jednotlivými složkami přípravku je A:B:C =1 : 0,5 až 4 : 5 až 8

Složku A tvoři s výhodou imunosupresivne účinné látky ze skupiny cyklosporinů, s výhodou ciclosporin, [ Nva ]² - ciclosporin, [ Melte ]⁴ - ciclosporin a [ 3 - 0 - acyi MeBmt ]' ciclosporin.

Dále složku A tvoří s výhodou imunomodulačně působící látky ze skupiny makrolidových antibiotik,produkovaných bakteriemi rodu Streptomyces,nebo jejich deriváty, s výhodou rapamycin nebo takrolimus.

Složku B tvoří s výhodou

B.l. nasycené nebo nenasycené Cg,mastné kyseliny, s výhodou s teplotou tání nižší než 25 °C_/nebo jejich směsi;

B.2. polární pseudolipidy ze skupiny esterů polyglycerolu s mastnými kyselinami obecného vzorce:

CH CH CH O 2 ' 2

OR OR

CH-CH-CH O

2 OR

CH CH 2 ^:

OR

CH

I

OR kde η = < O ; 14 > a R = H nebo acyl C_g. 22 nasycených a/nebo nenasycených mastných kyselin a/nebo hydroxylovaných mastných kyselin, nebo jejích směsi;

B.3. monoestery glycerolu s vyššími mastnými kyselinami, nebo jejich kombinace, přičemž poměr B : A je 0,5 ; 1 až 6 : 1.

Složku C.2. tvoři s výhodou nenasycené mastné alkoholy s počtem uhlíku Cj₂ až C22.

Léčivé přípravky obsahují s výhodou kombinaci složek C.2. a C.l. v poměru C.2. :

C.l. =0,1 ; 1 až4,5 : 1.

Složkou C.3.je s výhodou :

C.3.1. polyether obecného vzorce H -[O - CH₂ - CH2 -]_n - OH, kde n = 2-20

C.3.2. cyklický polyether obecného vzorce

kde R = Ci .3 alkyl;

C.3.3. látku ze skupiny polyolů, zvláště se třemi C - atomy a/nebo jejich mono- až póly- esterů se sorbitany mastných kyselin, makrogolsorbitany mastných kyselin, polyoxyethylovanými mastnými kyselinami nebo mono- až póly- ester# mastných kyselin, přičemž celkové množství složky C.3.je s výhodou v rozmezí 5 až 30 hmotn. %.

Léčivé přípravky s výhodou obsahují navíc alespoň jednu látku Dx upravující vzhled, chuť, stabilitu vůči mikrobiální kontaminaci a autooxidacním procesům , nebo Jez. v čase přípravy převádějí přípravek do formy lyotropnich krystalů. Poměr složek D ; (A+B+C) je 0,01 až 10 : 1, s výhodou 0,1 až 6 : 1.

Za mimořádně výhodné z hlediska technologie lze považovat fakt, že prostým přidáním určitého množství vodné fáze k léčivému přípravku dle tohoto vynálezu obdržíme topicky aplikovatelnou gelu podobnou formulaci. Takovéto řešení umožní přípravu topické lékové formy v čase potřeby a v množství právě potřebném^z běžně produkovaného přípravku ve íormě orálního roztoku Z technologického hlediska další zjevnou výhodou léčivých přípravků %

z dle tohoto vynalezu ja absence obvyklých nízkovroucích hydrofilnich rozpouštědel, které obzvláště komplikuji výrobu dávkovaných lékových forem v tobolkách, zvláště pak migraci zmiňovaných rozpouštědel stěnou tobolky.

Léčivě přípravky dle tohoto vynálezu se vyznačují tím, že tvoří „samomikroemulgující terapeuticky systém ( SMF.TS ') Samomikroemulgujicim terapeutickým systémem rozumíme při pokojové teplotě kapalný, polotuhý nebo tuhý léčivý přípravek s homogercě dispergovanou látkou nejlepe ve formě pravého roztoku, jehož vlastností F, že při styku s vodnou fází tvoří samovolně nebo v podstatě samovolně micelární roztok, mikroemulzí nebo velmi jemnou emulzi. Vodnou fází zde rozumíme zvláště vodu, fyziologické tekutiny ( např: žaludeční tekutina, střevní tekutina, slzy, krev, roztokv elektrolytů atp ) a glycerol. SMETS může již předběžně obsahovat určíte množství vodné fáze, a to v množství cca mezi 0,5 až 80,0 hmotnostními % přípravku. Velikost částic,vzniklých po úplné dispergaci přípravku ve vodné fázi se s výhodou pohybuje maximálně do 1000 nm, disperze je transparentní nebo v podstatě transparentní a podle charakteru a velikosti častíc mírně namodrale až intenzivně mléčně opalizuje Velikostní distribuce dispergovaných částic nemusí nutně vykazovat pouze jediné maximum. Na základě tohoto vynálezu lze připravit léčivé přípravky s distribucí částic do různých velikostních kategorii.

(1

Obecně SMF.TS sestává ze směsi olejů nebo olejové fáze a neionogeďího^ tenzidu, může tež. obsahovat další pomocné látkv zvyšující rozpustnost léčiva, případně upravující povrchové napětí nebo fyzikální, mikrobiologické či organoleptické vlastnosti léčivého přípravku

Samodispeigujici terapeutické systeinv dle tohoto vynálezu jsou charakteristické tím, že při styku s vodou ucho vodným mediem vytvářejí gelu podobnou mezofázi. Vznik takovéto fáze je možný jak in vitro. přidáním vodného média v poměru až do cca 1 : 6 (samodisperzní systém odnemu mediu) tak iii vivo aplikaci do gastrointestinálmho traktu (GIT), spoji\kove-ho vaku. pnipadmc na sliznice Tato mezoťáze má charakter lyotropních tekutých krystalů. Její další di^pergace vede ke vzniku homogébí disperze, jejíž typ závisí na polaritě systému a hodnotě tivdroíiliiě hpoíilm rovnováhy Rychlost vzniku homogetní disperze je při konstantních dispeigačmch podmínkách závislá na viskozitě a podílu hydrofilnich složek ve vehikulu, kterou můžeme dle tohoto vynálezu ovlivnit jednak volbou vhodného poměru mezi lipofilmm rozpouštědlem a tenzidem, a jednak volbou vhodného kotenzidu. Tyto vlastnosti umožňuji různě modifikovat systém a cíleně distribuovat léčivo v GIT

Takto připrav env léčivý přípravek se disperguje ve vodném prostředí nejdříve ve formě poiotuhe, gelu podobné mezoťáze. která je následně dissoluována na požadovaný typ disperze, Obecně lze říci, že mezoláze tohoto typu vzniklá následkem slabých interakcí polárních lipidů s vodným médiem a je nazývána diky své uspořádané struktuře molekul Iyotropním tekutým krystalem Podle způsobů asociace molekul můžeme rozlišit lamelám! L_a - fázi, kubickou C fázi, hexagonální ff - táži ( normální ) a H₂ - fázi ( reverzní ), micelární Li - fázi a L₂ - fázi ( reverzní ) K běžným technikám pro rozlišeni jednotlivých typů mezofází patří rentgenová difrakce, volumetricke změny, rheologie. NMR, kalorimetrie a mikroskopie v polarizovaném světle. Ačkoli látky,definované v bodě C.2 tohoto spisu, nepatří do skupiny polárních lipidů, ale jsou to nepolární mastné alkoholy, lze je s výhodou využít v kombinaci s látkami C.l. v poměru od U.l I do -Í.5 I Tato směs pak při styku s vodným médiem vytvoří nejčastěji L_u, Hi, Lt , Η- nebo L; mezofází. Typ vznikle mezoťáze je závislý na množství vodného média, proniklého nebo úmyslně přidaného do výše definovaného systému, případněji lze modifikovat složkou C 2 Vhodnou kombinaci látek,definovaných v bodě B a C.j můžeme docílit toho, že daný systém vytvoří spontánně v nadbytku vodného media požadovaný typ mezofáze, nejlépe lamelami nebo hexagomilm

Složkou ( A i e hydrofobní léčiva krtka s imunomodulačním účinkem ze skupiny N metvlovanycli cyklických undekapeptidíi nebo makrolidových antibiotik S výhodou ji tvoří iinunosiipre.sivně účinné látky ze skupiny cyklosporinů. zvláště ciclosporin (známý též jako Cyklosporm A), [ \·.a |' - ciclosporin ( cyklosporin G ) . f Metle jf - ciclosporin a [ 3’- 0 acyl MeBmt ciciosporm. Složku A dále s výhodou tvoři látkv ze skupiny makrolidových

- Ί-

antibiotik, z kterých se s výhodou použijí látky_řprodukované grampozitivními bakteriemi rodu Streptomyces. Tak např. Streptomyces hygroscopicus produkuje imunomoduíačně účinnou látku rapamycin nebo jeho deriváty^ nebo Streptomyces tsukubaensis produkuje imunosupresivní látku makrolidového charakteru, známou pod označením FK 506, nebo též takrolimus nebo jeho deriváty Léčivé přípravky dle tohoto patentu mohou obsahovat 1 až 35,0 hmotnostních % účinné látky

Jako složku ( B.l. ) můžeme použít látky ze skupiny Cg . 22 nasycených nebo nenasycených mastných kyselin. S výhodou pak ty, které mají bod tání nižší než 25 °C.

Název mastné kyseliny	Počet C - atomů : počet dvojných vazeb	Mr	Číslo kyselosti¹-¹	Bod tání °C	Jodové číslo²¹
kapry] ová	8 : 0	144,21	389,1	16.7	-
palmitolejová	16 : 1	254,40	220,5	cis: 0,5	99,8
olejová	18 ; 1	282,45	198,6	cis a: 13,4 cis β: 16,3	89,9
gadolejová	20 : 1	310,50	180,7	22,5	81,8
gadoelaidová	20 : 1	310,50	180,7	23,6	81,8
linolová	18 : 2	280,44	200,1	-5,0	181,0
linolenová	18 : 3	278,42	201,7	-11,0	273,5
arachidonová	20 : 4	304,46	184,3	-49,5	333,5
dokosahexaenová	22 : 6	328,48	170,7	-78,0	464,0

1) mg KOH.g'¹

2) % adovancho jodu

Jelikož lidský organismus není schopen syntetizovat nenasycené mastné kyseliny svyšším počtem uhlíků než 9 a je plně závislý na jejich vnějším přívodu, můžeme je s výhodou použit pro léčivé přípravky dle tohoto vynálezu. Pro účely léčivých přípravků podle tohoto vynálezu jsou rovněž vhodné komerčně dostupné směsi mastných kyselinjako např. Edenor* SB 05 nebo Emery* 644 firmy Henkel.

Jako složku ( B.2. ) je možno s výhodou použít estery polyglycerolu se středně dlouhými až vyššími mastnými kyselinami obecného vzorce

- ΐΰ^ kde n-0až8aR = II nebo C s. n acyl nasycené, nenasycené nebo hydroxylované mastné kyseliny.

CH-CH- CH O ¹ 2 i 2 OR OR

CH CHCH O 2 i 2

OR

CH CH 2 i

OR

CH

OR

Estery polyglycerolů s mastnými kyselinami se obecně připravují buď parciální esterifikací polyglycerolů odpovídajicimi mastnými kyselinami, nebo transesterifikací rostlinných olejů polyglycerolem Každý individuální monoester polyglycerolů je charakterizován hodnotou čísla zmýdelnění, stupeň polymerizace potom indikuje nejlépe hydroxylové číslo. Mezi látky vhodné pro přípravky podle tohoto vynálezu patří mimo jiné následující monoestery polyglycerolů.

Diglycerylmonooleat

Hexaglycerylmonooleát

Hexaglyceryldioleát

Oktaglycerylmonostearát

Oktaglycerylmonooleát

Dekaglycerylmonolaurát

Dekaglycerylmonomyristát

Dekaglycerylmonostearát

Dekaglycerylmonooleát

DGMO - C, DGMO - 90

NIKKOL HEXAGLYN 1 - O

Plurol oleique WL 1173

S ANTONE 8-1-S

SANTONE 8-1-0

NIKKOL DECAGLYN 1 - L

NIKKOL DECAGLYN 1 - M

NIKKOL DECAGLYN 1 - S

NTKKOL DECAGLYN 1 - O

Tyto estery polyglycerolů jsou uváděny na trh např. firmou Nikko Chemicals Co. pod ochrannou známkou NIKKOL*', firmou Durkee Foods pod ochrannou známkou SANTONE* nebo firmou Gattefossé pod obchodním názvem Plurol oleique.

Celá skupina esterů polyglycerolů, použitelná pro přípravky podle vynálezu Je charakterizována následujícími zkouškami na čistotu:

číslo kyselosti max. 6, obsah těžkých kovů max. 10 ppm, obsah vody max, 2 %, obsah Na solí mastných kyselin max. 2 % (jako Na stearát), celkový popel max. 1 %

Z A “ i J

X

Jako složku B.3 je možno použít monoacylglyceroly, které by v přípravcích podle vynálezu měly mít s výhodou obsah monoesterů nejméně 90 %. Vhodné jsou např. tržní druhy s následujícím rozpětím fyzikálně-chemických charakteristik _rvyráběné firmou Grinsted:

skladba mastných kyselin	GMO	GMO 90
kyselina olejová	min. 78 %	min. 92 %
kys linolová a linolenová	max. 15 %	-
kyselina linolová	-	max. 6 %
nasycené kys. C₁₆, Cjg, Cgo	max. 10 %	-
nasycené kys. Cjg, Cjg	-	max. 2 %
obsah volných mastných kys.	max. 1.5 %	max. 0.5 %
Použitelné jsou rovněž	obdobné produkty fy.	Eastman vyráběné pod obchodním

názvem Myverol 18-99 (glycerylmonooleát) nebo Myverol 18-92 (glycerylmonolinoleát) s minimálním obsahem 90 % monoesterů.

Dále jsou použitelné glycerylmonoestery s kratšími alkyly Cg a Cjq, jako jsou např.

glycerylmonooktanoát nebo glycerylmonodekanoát, vyráběné švédskou firmou Larodan Fine Chemicals,nebo japonskou firmou The Nishin Oil Mills Ltd..

Složkou C.l. podle tohoto vynálezu rozumíme povrchově aktivní látky (tenzidy ) s hodnotou hydrofilní-lipofilní rovnováhy (HLR) vyššP^fprípadně směsi tenzidů. jejichž výsledná hodnota HLR splňuje výše uvedený limit. Jelikož HLR hodnota má aditivní charakterje možné na základě známých HLR hodnot výchozích tenzidů a známého procentuálního zastoupení jednotlivých povrchově aktivních složek vypočítat hodnotu HLR směsného tenzidů podle vzorce:

HLRa . Xa + HLRn . Xb ( Xa + Xb ) kde HLRc ~ hodnota HLR směsného tenzidů HLR_a = hodnota HLR tenzidů A.

HLR_b = hodnota HLR tenzidu B,

X.a = podíl tenzidu A ve směsném tenzidu_z

X_B = podíl tenzidu B ve směsném tenzidu Této skutečnosti odpovídají např. povrchově aktivní Iátky^charakterizované jako estery Ca. 22 mastných kyselin nehydrogenovaných nebo hydrogenovaných s makrogolglyceroly. Dle tohoto vynálezu s výhodou použijeme makroglyceroly s ricinovým olejem obecného vzorce;

O (CH₂CH₂O)_xH

CHCH^CH^CHCy CHfCHACH o 0 -(CH₂CH₂O)yH

CH-O-(CH CH O)_m C-(CH ) CH = CHCH-CH(CH ) CH 2 2 ^m 27 2 2 5 3

O O-(CH^H 0)_zH

CH_?O~(CH CH O)_n-C-(CH ) CH-CHCH-CH(CH )_CH 2 2/ 27 2 2 3 nebo makrogolglyceroly s hydrogenovaným ricinovým olejem obecného vzorce:

O O-(CH₂CH 0)_xH ch -O -(CH₂CH₂O)(-č -(CH₂)-CH(CH₂)₅ch₃

O o- (CH₂CH₂O)_yH

CH-O- (CH₂CH₂O)_m-C-(CH₂)-CH(CH₂)₆CH₃

O-(CHCH₂O)_zH

CH₂ 0-(CH₂CH₂0)_n-C-(CH₂)_roCH(CH₂ )^Η

Obecně se připravují reakcí různých množství ethylenoxidu s ricinovým olejem nebo hydrogenovaným ricinovým olejem za známých podmínek. Zvláště výhodné jsou níže uvedené látky_/dále charakterizované počtem zreagovaných molty ethylenoxidu (l + m + n + x + y ^{+ z})^a hodnota HLR

3I

HLR (1 + m + n + x + y + z)

makrogol( 1540) glyceroltriricinoleát	35	12 - 14
makrogol( 1760) glycerolftrisjhydrogenricinoleat	40	12,5 - 16
makrogol(2200) glycerol(tris)hydrogenricinoleat	50	13,5
makrogol(2640) glycerol(tris)hydrogenricinoleát	60	14,5
makrogol(3520) glycerol(tris)hydrogenricinoleat	80	15
makrogol(4400) glycerol(tris)hydrogcnricinoleát	100	16,5

Charakteristické fyzikálně chemické parametry pro zmiňované látky jsou:

číslo kyselosti <_ 2, hydroxylové číslo = 40 - 60; jodové číslo < Γ; Číslo zmýdelnění = 40 - 70 ; obsah vody <3%;

(pro makrogol(1540) glyceroltriricinoleát = 28 - 32 ),

Tyto látky jsou komerčně dostupné pod různými obchodními známkam^např. Cremophor , Nikkol®, S i mul sol®, Mapeg* a běžně jsou užívány pro své soíubilizační vlastnosti v topických, orálních a intravenozních přípravcích.

Dále vhodné jsou speciální směsné mono- a di- makrogolestery mono-, di- a triacylglycerolu, komerčně dostupné pod obchodní známkou Gelucire®. S výhodou lze použít látky^dostupné pod obchodním označením Gelucire® 50/13 a 44/14.

Procentuální zastoupení acylů mastných kyselin je následovně:

	Gelucire® 50/13	44/14
C_s kaprát	< 3	10
Ciokaprinát	<3	9
Cl nlaurát	< 5	50
Ci₄myristát	<5	24
Cj₆palmitát	50	14
Cisstearát	58	15

Fyzikálně - chemické vlastnosti jsou následovně:

číslo kyselosti < 2,00, číslo zmýdelnění = 65 - 95; jodové Číslo < 2; hydroxylové číslo = 36 56 , peroxidové číslo < 6 , alkalické nečistoty < 80 ppm , obsah volného glycerolu < 3,00 % π Jako dále vhodný se jeví makrogol (352)glycerolkaprílokaprinát_/ charakterizovaný dále fyzikálně - chemickými parametry:

HLR = 14; počet mol$ ethylenoxidu - 8; číslo kyselosti < 1,00, číslo zmýdelnění = 85 - 105; jodové číslo < 2; peroxidové Číslo < 12,5; obsah volného gíycerolu < 5,0;.

Komerčně je dostupný pod obchodní známkou Labrasol*.

Další látky dle tohoto vynálezu^vhodné jako složka ( C, 1, )_;jsou makrogolestery mastných kyselin,např. makrogol(660)-12-hydroxystearátykomerčně dostupný pod obchodní značkou Solutol*, charakterizovaný následnými fyzikálně - chemickými parametry: číslo kyselosti < 1, obsah vody < 0,5%; číslo zmýdelnění = 53 - 63, hydroxylové číslo - 90 110.

Dále vhodné jsou estery pyrrolidonkarboxylové kyseliny s glycerolmakrogoly mastných kyselin^dostupné pod obchodní známkou Pyroter® S výhodou lze použít látky_zdostupné pod názvy Pyroter®GPI 25 a Pyroter* CPI-40^charakterizované dále těmito parametry:

	GP1 - 25	CPI - 40
počet mol£ ethylenoxidu	25	40
číslo kyselosti	< 13	<13
číslo zmýdelnění	67-83	89 - 105
obsah vody	< 0,3%	< 0,}%
hustota	1,080 - 1,110	1,025 - 1,055

Dále vhodné jako složka ( C.l.) dle tohoto vynálezu jsou poloxamerové polyoly, což jsou blokové kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu obecného vzorce:

HO(C₂H4O)_a (C₃H₆O)_b(C₂H₄O)_iH kde hodnoty indexů a, b jsou:

poloxamer 124 poloxamer 188 a

b

	í 3 X
poloxamer 237	64	37
poloxamer 338	141	44
poloxamer 407	101	56

Pro jednotlivé látky platí následné fyzikálně - chemické parametry:

poloxamer	Mr	ethylenoxid (%)	pH (2,5% roztok)	těžké kovy (%)	volny ethylenoxid, propylenoxid a 1,4 -dioxan
124	2090 - 2360	46,7 ± 1,9	5,0 - 7,5	< 0,002	< 5 ppm
188	7080 - 9510	81,8 ± 1,9	5,0-7,5	< 0,002	< 5 ppm
237	6840 - 8830	72,4 i 1,9	5,0 - 7,5	< 0,002	< 5 ppm
338	12700 - 17400	-	5,0-7,5	< 0,002	< 5 ppm
407	9840 - 14600	73,2 ± 1,7	5,0-7,5	< 0,002	< 5 ppm

Jako složku ( C.2. ) lipofilní rozpouštědlo můžeme podle tohoto vynálezu použít látky ze skupiny Cd 22 nenasycených mastných alkoholů. S výhodou pak použijeme oleylalkohol ( 9 * oktadecen - 1 ol ) Mr = 268,49 ; index lomu = 1,458 - 1,460 , číslo kyselosti < 1, hydroxylové číslo = 205 - 215; jodové číslo = 85 - 95 .

Jako složku C.3.1.podle tohoto vynálezu je možno použít látku ze skupiny polyětherů obecného vzorce vzorce H -[O - CH₂ - CH₂ -]_n - OH, kde n = 2 - 140, s výhodou pak n = 2 20, Jedná se o kapalné až polotuhé polyethylenglykoly s průměrnou molekulovou hmotností 200 - 600.

Fyzikálně-chemické charakteristiky' polyethylenglykolů^vhodných k použití v přípravcích podle vynálezu:

		hydroxylové	hustota	viskozita	bod tuhnutí
		číslo	g . cm³	mPa.s	°C
PEG	200	534 - 591	1.124	60-70	- 50
PEG	300	356 - 394	1.125	85 - 100	-15až-10
PEG	400	267 - 295	1.126	110- 125	4 až 8
PEG	600	178 - 197	1,126	16-19 *	17 až 22

* 50 % vodný roztok

- jó / ^χ

„Jako složku ý 0 polyeterů, získaných	C.3.2, vehikula je možno s výhodou použít látky ze skupiny cyklických alkoxylací anhydroderivátů alkoholických hexos, jako jsou sorbitol,
mannitol a iditol. Anhydrizace sorbitolu^ případně ostatních alkoholických hexos,probíhá za katalytického působení koncentrované kyseliny sírové za vzniku:
HO	HO	HO
\	z'.	\
< Γ° O	b~V	X z—o o- z
	-	\
OH	OH	OH
isosorbid	isoidíd	isomannid
(exo-endo)	(endo-endo)	(exo-exo)

Následnou reakcí např. s methylchloridem se získají 2,5 di O-methylderiváty,vhodné k použití jako rozpouštědla pro léčivé přípravky s cyklosporiny. Zejména vhodný je 2,5 dimethylisosorbid vyráběný pod ochrannou známkou ARLASOLVE® DMI firmou ICI, který má následovně fyzikálně - chemické vlastnosti:

bod varu cca 234^'C, hustota 35+: = 1,164 g.cm“³; index lomu 2s°c = 1,462; viskozita 2s°c ⁼ cca 5 mPa.s; dielektrická konstanta2j=c ⁼ cca 7, Hildebrandův solubilitní parametr = 10,1 cal.cm'^3,2.

Jako složku C.3.3. vehikula s výhodou můžeme použít 1,2 - propandiol nebo 1,2,3 propantriol. Dále je možno použít látky, charakterizované jako estery Cs-22 mastných kyselin nebo hydrogenovaných kyselin s makrogolsorbitany, s výhodou pak látky, dostupné pod r

obchodním označením Tween* (ICI), Montanox* (Seppic), zviáště vhodné jsou plycxyetylen (20) - sorbitan monooleát (Tween 80), polyoxyetylen (20) -sorbitan monostearát (Tween 60), polyoxyetylen (20) - sorbitan monopalmitát (Tween 40), polyoxyetylen (20) - sorbitan monooleát (Tween 20).

Látky ze skupiny C.3 se spolupodílí na úpravě fyzikálních vlastností formulací, zejména při přímém kontaktu s vodným prostředím gastrointestinálního traktu, případně pří ředění koncentrátu před vlastním podáním

Přehled obrázků na výkresech

Na obr. 1 je znázorněn graf závislosti hladiny cí^losporinu v krvi od času u přípravku podle vynálezu a porovnávacího vzorku. Na obr 2 je znázorněn graf závislosti viskozity na kotenzidu. Na obr. 3 je znázorněn graf, porovnávající farmakokinetické profily přípravku podle vynálezu a porovnávajícího přípravku.

V další části následují příklady provedení různých variant složeni léčivého přípravku.

Příklady provedeni:

Ϊ - 1.

A.	ciclosporin	50,0 mg
B.	olejová kyselina	157,5 mg
C.l.	makrogol( 1760)glycerol(tris)hydrogenricinoleat	225,0 mg
C.3.	polysorbát	67,5 mg

II. - 1

A. ciclosporin	10,0 8
B.l. kyselina olejová	10,0 g
B.2. diglyceryl monooleát	20,0 g
C.l. makrogol( 1760)glycerol(tris)hydrogenricinoleat	40,0 g
C.3. Arlasolve® DMI	10,0g
11 - 2.
A. ciclosporin	10,0 g
B.l. kyselina olejová	10,0 g
B.2. diglyceryl monooleát	20,0 g
y C. 1. makrogol(1760)glycerol(tris)hydrogenricinoleat	40,0 g
C.3. propylenglykol	10,0 g
II.-3.
A. ciclosporin	10,0 g
B.l. kyselina olejová	10,0 8
B.2. diglyceryl monooleát	20,0 g

C.l. makrogol(1760)glycerol(tris)hydrogenricinoleat	40,0 g
C.3. polyetýien glykol 400	10,0 g
II. -4
A. ciclosporin	10,0 g
B.l. kyselina olejová	10,0 g
B.2. diglyceryl monooleát	20,0 g
C.l. makrogol(1760)glycerol(tris)hydrogenricinoleaí	40,0 g
C.3. Tween’” 20	10,0 g
III. - 1.
A. ciclosporin	50,0 mg
B.l. olejová kyselina	50,0 mg
B.2. dekaglyceryl monolaurát /	42,5 mg
/ C.l. makrogol(1760)glycerol(tris)hydrogenricinoleat	200,0 mg
C.2. oleyl alkohol	105,0 mg
D. D-a-tokoferol	2,5 mg
D. voda	50,0 mg
IV.
A. ciclosporin	0,60 kg
B.3. glyceryl monooleát	0,81 kg
/ C. 1. makrogol(4400)glycerol(tris)hydrogenricinoleat	2,70 kg
C.2. oleyl alkohol	1,86 kg
D. D-a-tokoferol	0,03 kg
V.
A. ciclosporin	0,60 kg
B.2. diglyceryl monooleát	0,57 kg
B.2. dekaglyceryl monolaurát	0,96 kg
C.l. makrogol( 17ó0)glycerol(tns)hydrogenricinoleat	1,53 kg
C.3. propylen glykol	1,20 kg

-iq-

VI.
A. ciclosporin	100,0 mg
B.l.Edenor* SB 05	135,0 mg
C. 1. Labrasol®	585,0 mg
C.3. Artasolve® DMI	180,0 mg
VII
o
A. ciklosporin	200,0 mg
B.l. linoténová kyselina	250,0 mg
C. 1. Synperonic® L 64	550,0 mg
VIII. A. ciklosporin	100,0 mg
B.l linolová kyselina	200,0 mg
C.I. Pyroter® CPI-40	700,0 mg
IX.
A. rapamycin	20,0 mg
B.2 dekaglyceryl monooleát	80,0 mg
B.3. glycerol monooleát	50,0 mg
C. 1. makrogol( 1760)glycerol(tris)hydrogcnricinoleát	200,0 mg
C.2. oleyl alkohol	100,0 mg
C.3 propylenglykol	50,0 mg
X.
A. takrolimus	10,0 mg
B.l. olejová kyselina	100,0 mg
z C. 1. makrogol(2200)glycerol(tris)hydrogenricinoleat	150,0 mg
C.2. oleylalkohol	150,0 mg
C.3. propylenglykol	50,0 mg
D. D-tokoferol

'19' s

Obecný postup přípravy:

Látku A smícháme s látkou B.l. nebo C.2. nebo C 3. a necháme za stálého míchání a teplotě max 40 °C rozpouštět právě potřebnou dobu. Pak přidáme zbylé složky B. aC., případně D a za zvýšené teploty zhomogenizujeme. Podle potřeby vzniklý přípravek zfiltrujeme přes membránový filtr GVHP. Takto připravený meziprodukt je připraven k další manipulaci,mj. adjustacgfdo skleněných lékovek ve formě roztoky nebo plnění do žeíatinových tobolek.

Příklad XI

Na základě porovnání biologické dostupnosti byla ověřena role absor|>Čního promotoru. Formulace I. - 1, obsahující absor|>ční promotor,byla porovnávána s formulací bez absorpčního promotoru, zde pod označením Blank. Jelikož složka B.l. a C.2. mají z technologického hlediska stejný efekt ( dobře rozpouští účinnou látku ), byla ve složení Blanku složka Β, 1, nahrazena složkou C.2.

Složení porovnávacího vzorku,označeného Blankje následovně:

A.	ciclosporin	50,0 mg
C.2.	oleylalkohol	157,5 mg
C.l.	makrogoi(1760)glycerol(tris)hydrogenricinoleat	225,0 mg
C.3.	polysorbát	67,5 mg

Farmakokinetické srovnání bylo provedeno po jednorázovém podání dávky 100 mg ciclosporinu ve dvoufázovém pokusu na 10 psech plemene Beagle. Byli použiti samci ve věku 12-36 měsíců o hmotnosti 9 - 15 kg, krmení standardní peletovou dietou v množství 300 g denně, voda ad libitum.

Aplikace přípravku byla provedena po 18 hodinovém hladovění. Krevní odběry byly prováděny z předloketní žily v intervalech 0, 1,2, 3, 5, 8, 12, 24 hod. Vzorky krve byly stabilizovány komplexonem a uchovávány v chladu až do provedení nespecifické rádioimunoanalýzy. Porovnání biologické dostupnosti obou formulací uvádí graf na obr. 1, z něhož je patrná podstatně vyšší biologická dostupnost formulace s absorbcním promotorem.

Příklad Xll

2(/

Byl hodnocen vliv složky C.3. na viskozitu vznikající mezofáze. Ke standardně připraveným formulacím podle příkladů II. - 1. až II. - 4, bylo přidáváno konstantní množství vody a u takto připravených vzorků byly hodnoceny Theologické vlastnosti.

Postup přípravy:

Látku A. smícháme s látkami B.I., B.2. a C.3. a za intenzivního míchání rozpustíme při teplotě do 40 °C, pak přidáme složku C l a pokračujeme v míchání až do vyčeření. Vzniklý roztok zfiltujeme za přetlaku cca 0,2 - 0,5 MPa N₂ přes membránový filtr typu GVHP 0,22 um ( Millipore ). Jako kotenzid zde byly použity Arlasolve DMI, propylenglykol, polyetylenglykol 400 a polysorbát 20.

K takto připravený prekoncentrátům byla přimíchána voda pro injekce v poměru 3 : 1 ( prekoncentrát : voda) a vzniklá gelu podobná mezofáze byla důkladně zhomogenizována.

Na rotačním viskozimetru Brookfield DV-III byly hodnoceny Theologické vlastnosti «

takto připravených systémů za konstanftch podmínek, t = 20 °C, vřeteno SC 4 - 21, ultratermostat Brookfield TC 500, vyhodnocení na PC pomocí programu Rheocalc verze 1.3. Graf na obr.2 ilustruje možnost změny Theologických parametrů in šitu vznikající fáze vhodnou volbou složky C.3.. Současně ukazuje, že určité množství vody,přidané v čase potřeby k prekoncentrátu dramaticky mění jeho Theologické vlastnosti a umožňuje jeho vhodnou topickou aplikovatelnost,

Příklad ΧΙΠ

Byla porovnána biologická dostupnost formulace III. - 1. s komerčně běžně dostupným přípravkem Consupren® oral solutio. Formulace III. - 1. byla připravena následným způsobem: ciclosporin rozpustíme ve směsi olejové kyseliny a oleyl alkoholu za teploty do 40 °C, současně za zvýšené teploty ( cca 50 °C ) smicháme dekaglyceryl monolaurát, makrogot(1760) glycerol(tris)hydrogenricinoleat a D-a-tokoferol. Obě části^ůkladně zhomogenizované a temperované na stejnou teplotu, smícháme, zfiltrujeme za přetlaku přes membránový filtr 0,22 pm a přidáme čištěnou vodu. Takto připravený přípravek ve formě lyotropnich krystalů naplníme do tvrdých želatinových tobolek velikosti „0“ á 500 mg.

— 22''U'' x Farmakokinetické hodnocení bylo provedeno po jednorázovém podání dávky 100 mg ciclosporinu ve dvoufázovém pokuse na 10 psecb plemene Beagle Byli použiti samci ve věku 12 - 36 měsíců o hmotnosti 9 - 15 kg, krmení standardní peletovou dietou v množství 300 g denně, voda ad libitum.

Aplikace přípravku byla provedena po 18 hodinovém hladovění. Krevní odběry byly prováděny z predloketní žíly v intervalech 0, 1,2, 3, 5, 8, 12, 24 hod. Vzorky krve byly stabilizovány komplexonem a uchovávány v chladu až do provedení nespecifické rádioimunoanalýzy.

Porovnání farmakokinetických profilů formulace III. a standardního přípravku Consupren* oral solutio uvádí graf na obr. 3.

Claims

1. Léčivé přípravky, zejména pro vnitřní aplikaci, ve formě samomikroemulgujících terapeutických systémů, vyznačující se tím, že v kontaktu s vodnou fází tvoří lyotropní tekuté krystaly a sestávají z:

Á

A. hydrofobní účinné látky s imunomodulačním účinkem ze skupiny N - metylovaných cyklických undekapeptidů nebo makrolidových antibiotiky v množství 1,0 až 35,0 hmotn. % v nosičovém médiujobsahujícim

B. alespoň jeden absorpční promotor, který usnadňuje kontakt léčiva s biologickou membránou nebo přechod léčiva přes ní^v množství 1 až 40 hmotn. %,

C. nelipidické vehikulum_íobsahující alespoň jednu z níže uvedených látek:

C.l. tenzid nebo směsný tenzid s hodnotou HLR> 9, v množství 1 až 80 hmotn.%_fC.2. lipofilní solvent ze skupiny vyšších mastných alkoholů v množství 1 až 30 hmotn. %/

C.3. alespoň jeden kotenzid v množství 1 až 50 hmotn. %, přičemž poměr mezi jednotlivými složkami přípravku je A:B:C = 1 : 0,5 až 4 : 5 až 8.

2 1 '

OR OR n

kde n = <0; 14>aR = H nebo acyl Cg -22 nasycených a/nebo nenasycených mastných kyselin a/nebo hydroxyíovaných mastných kyselin, nebo jejich směsi,

B.3. monoestery glycerolu s vyššími mastnými kyselinami] nebo jejich kombinace, přičemž poměr B : A je 0,5 : 1 až 6 : 1.

✓

2. Léčivé přípravky podle nároku 1, vyznačující se tím, že složku A tvoří imunosupresivně účinné látky ze skupiny cyklosporinů, s výhodou ciclosporin, [ Nva ]² - ciclosporin, [ Melle ]⁴- ciclosporin a [ 3 - 0 - acyl MeBmt ]’ - ciclosporin.

3. Léčivé přípravky podle nároku 1, vyznačující se tím, že složku A tvoří imunomodulačně působící látky ze skupiny makrolidových antibiotik,produkovaných bakteriemi rodu Streptomyces, s výhodou rapamycin, takrolimus nebo jejich deriváty.

4. Léčivé přípravky podle nároku 1, vyznačující se tím, že složku B tvoří

B.l. nasycené nebo nenasycené Cg.22 mastné kyseliny, s výhodou s teplotou tání nižší než 25 °C,nebo jejích směsi;

23 ' z

CH-CH 1 2 '

OR OR

CH-0

CH-CH-CH-0 2 ' 2

OR

CH CH-CH

5. Léčivé přípravky podle nároku 1, vyznačující se tím, že složku C.2. tvoří nenasycené mastné alkoholy s počtem uhlíku Cn až C₂₂.

t s

6. Léčivé přípravky podle nároku 1 a 5, vyznačující se tím, že obsahujp kombinaci složek C.2. a C l. v poměru C.2. : C l = 0,1 : 1 až 4,5 : 1.

7. Léčivé přípravky podle nároku 1, vyznačující se tím, že složkou C.3. je s výhodou : C.3.1. polyether obecného vzorce H -[O - CH₂ - CH₂ -]_n - OH, kde n = 2-20,

C.3.2. cyklický polyether obecného vzorce

R-0

Ύ

O R kde R = Ci.3 alkyl;

ej. _{o 3}

C.3.3. látkjd ze skupiny polyolů. zvláště se třemi C - atomy a/nebo jejich mono- až póly- esterů se sorbitany mastných kyselin, makrogolsorbitany mastných kyselin, polyoxyethylovanými mastnými kyselinami nebo mono- až póly- esteru mastných kyselin] přičemž celkové množství složky C.3.je s výhodou v rozmezí 5 až 30 hmotn. %.

8. Léčivé přípravky podle nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že s výhodou obsahují navíc alespoň jednu látku D. upravující vzhled, chuť, stabilitu vůči mikrobiální kontaminaci a autooxidačním procesům, nebo jež v čase přípravy převádějí přípravek do formy lyotropních krystalů.

9. Léčivé přípravky podle nároku 8, vyznačující se tím, že poměr složek D : (A+B+C) je 0,01 až 10 : 1, s výhodou 0,1 až 6 . 1.