CZ286703B6 - Carboxamide derivative, process of its preparation, medicament formed by this derivative and pharmaceutical composition in which said derivative is comprised - Google Patents

Carboxamide derivative, process of its preparation, medicament formed by this derivative and pharmaceutical composition in which said derivative is comprised Download PDF

Info

Publication number
CZ286703B6
CZ286703B6 CZ1995269A CZ26995A CZ286703B6 CZ 286703 B6 CZ286703 B6 CZ 286703B6 CZ 1995269 A CZ1995269 A CZ 1995269A CZ 26995 A CZ26995 A CZ 26995A CZ 286703 B6 CZ286703 B6 CZ 286703B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
carboxamide
derivative
mol
tetrahydronaphthalene
Prior art date
Application number
CZ1995269A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ26995A3 (en
Inventor
Pascal George
Patrick Pasau
R Gine Bartsch
Corinne Rousselle
Paul Howard Williams
Jean Claude Muller
Jonathan Frost
Original Assignee
Sanofi Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9401200A external-priority patent/FR2715658B1/fr
Priority claimed from FR9401198A external-priority patent/FR2715652B1/fr
Priority claimed from FR9401199A external-priority patent/FR2715654B1/fr
Application filed by Sanofi Synthelabo filed Critical Sanofi Synthelabo
Publication of CZ26995A3 publication Critical patent/CZ26995A3/cs
Publication of CZ286703B6 publication Critical patent/CZ286703B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/88—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom and to a carbon atom of a six-membered aromatic ring wherein at least one ortho-hydrogen atom has been replaced
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Derivát karboxamidu, způsob jeho přípravy, léčivo tvořené tímto derivátem a farmaceutická kompozice tento derivát obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů N-(3-aminopropyl)-N-fenyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karboxamidu, způsobu jejich přípravy a jejich terapeutického použití.
Dosavadní stav techniky
V patentových dokumentech EP-A-0 233 762, EP-A-0 300 865 a EP-A-0 161 604 jsou popsány sloučeniny, jejichž chemická struktura je blízká chemické struktuře derivátů karboxamidu, které tvoří podstatu vynálezu. Sloučeniny popsané v uvedených patentových dokumentech jsou použitelné v kardiovaskulární oblasti. Obdobné sloučeniny popisuje i patentový dokument EP-A-0 352 613. V tomto dokumentu se velmi stručně uvádí, že popsané sloučeniny jsou antagonizující činidla 5-HTjA, přičemž zde není uvedená žádná terapeutická indikace popsaných sloučenin. Na rozdíl od výše uvedených známých sloučenin mají sloučeniny podle vynálezu odlišnou chemickou strukturu a jsou použitelné jako antiischemická a neuroprotekční činidla.
Podstata vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci I
(I) ve kterém
Ri znamená atom vodíku, atom halogenu, methylovou skupinu nebo alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
R'i znamená atom vodíku nebo atom halogenu,
R''i znamená atom vodíku nebo methoxy-skupinu,
R3 samostatně znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy,
R4 samostatně znamená 2,3-dihydro-lH-inden-2-ylovou skupinu, 2,3-dihydro-lH-inden1-ylovou skupinu nebo 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-ylovou skupinu nebo
R3 a R4 tvoří společně s atomem dusíku, který je nese, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylovou skupinu, 6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylovou skupinu, 5,8-dimethoxy-1,2,3,4—tetrahydroisochinolin-2-ylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido/3,4- 1 CZ 286703 B6 b/indol-2-ylovou skupinu, l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido/4,3-b/indol-3-ylovou skupinu, 4,5,6,7-tetrahydrothieno/2,3-c/pyridin-6-ylovou skupinu, 2,3-dihydro-lH-isoindol-2ylovou skupinu nebo 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-3-ylovou skupinu následujících vzorců
och3
H
přičemž do rozsahu sloučenin obecného vzorce I nespadají sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rt znamená alkoxy-skupinu, R'i a Ri každý znamená atom vodíku a R3 a R4 tvoří společně s atomem dusíku nesubstituovanou nebo substituovanou 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylovou skupinu.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rj znamená atom halogenu, R'i znamená atom vodíku nebo atom halogenu, R''i znamená atom vodíku, R3 samostatně znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, R4 samostatně znamená 2,3-dihydro-lH-inden-2-ylovou skupinu, 2,3-dihydro-lH-inden-lylovou skupinu nebo 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-ylovou skupinu nebo R3 a R4 tvoří společně s atomem dusíku, který je nese, l,2,3,4-tetrahydroisochmolin-2-ylovou skupinu, 6,7dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylovou skupinu nebo 5,8-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylovou skupinu.
Z uvedených výhodných sloučenin podle vynálezu jsou nejzajímavější:
N-[3-[(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)methylamino]propyl]-N-(3,4-dichlorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karboxamid,
N-[3-[(2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)methylamino]propyl]-N-(3,4-dichlorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karboxamid a
N-[3-[( 1,2,3,4-tetrahydronaftalen- l-yl)methylamino]propyl]-N-(3,4-dichlorfenyl)-5,6,7,8tetrahydronaftalen-2-karboxamid.
Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat ve formě bází nebo ve formě adičních solí s kyselinami.
V případě, že R4 obsahuje asymetrický uhlíkový atom, tj. když R4 znamená 2,3-dihydro-lHinden-l-ylovou skupinu nebo 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-ylovou skupinu, mohou sloučeniny podle vynálezu existovat ve formě čistých optických isomerů nebo ve formě směsi takových isomerů.
Deriváty obecného vzorce I mohou být připraveny podle vynálezu způsobem, který je schematicky uveden v následujícím reakčním schématu.
-2CZ 286703 B6
Reakční schéma
(II) (III) (IV) (V) (VI) (VII) (I)
Benzenamin obecného vzorce II, ve kterém Rj, R'i a Ri mají výše uvedené významy, se uvede v reakci s methyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karboxylátem vzorce III, například v přítomnosti hydridu sodného a v rozpouštědle, jakým je dimethylsulfoxid. Získá se amid obecného vzorce IV, který se potom uvede v reakci s l-brom-3-chlorpropanem vzorce V, například v přítomnosti hydridu sodného a v rozpouštědle, jakým je N,N-dimethylformamid.
Získá se chlorovaný derivát obecného vzorce VI, který se nakonec uvede v reakci s aminem obecného vzorce HNR3R4, ve kterém R3 a R4 mají výše uvedené významy, například v přítomnosti jodidu draselného a báze, jakou je uhličitan draselný, v rozpouštědle, jakým je N,N-dimethylformamid.
Benzenaminy obecného vzorce II jsou komerčně dostupné, popsané v literatuře, například v patentových přihláškách EP-0144730 a EP-0300865, nebojsou dostupné za použití postupů popsaných v literatuře nebo postupů, které jsou pro odborníka známé.
Methyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karboxylát je popsán vJ. Amer. Chem. Soc. (1943) 65 1097.
Aminy obecného vzorce VII, ve kterém R4 znamená 2,3-dihydro-lH-inden-2-ylovou skupinu, jsou popsány v J. Med. Chem. (1980) 23 745.
Aminy obecného vzorce VII, ve kterém R4 znamená 2,3-dihydro-lH-inden-l-ylovou skupinu, jsou popsány v J. Amer. Chem. Soc. (1966) 88 2233.
Aminy obecného vzorce VII, ve kterém R4 znamená 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-ylovou skupinu, jsou popsány v J. Amer. Chem. Soc. (1960) 82 459, v C. R. Hebd. Seances Acad. Sci. Ser. C. (1969) 268 2225 a v J. Med. Chem. (1966) 9 830.
1.2.3.4- Tetrahydroisochinolin-2-yly odpovídající obecnému vzorci VII jsou buď komerčně dostupné nebo popsané v literatuře.
1.2.3.4- Tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol odpovídající obecnému vzorci VII je popsán v Organic Synthesis (1971) 51 136.
1.2.3.4- Tetrahydro-9H-pyrido[4,3-b]indol odpovídající obecnému vzorci VII je popsán vJ. Chem. Soc. (1968) 1235.
4,5,6,7-Tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin odpovídající obecnému vzorci Vlije popsán vArkiv. Kemi(1970) 13(19)217.
2,3—Dihydro-1 H-isoindol odpovídající obecnému vzorci VII je popsán v Organic Synthesis Coli. (1973)5 406.
2.3.4.5- Tetrahydro-lH-3-benzazepin odpovídající obecnému vzorci VII je popsán v Helv. Chim. Acta(1935) 18 1388.
V následujících příkladech je detailně popsána příprava několika sloučenin podle vynálezu. Chemické struktury připravených sloučenin jsou potvrzeny elementární mikroanalýzou a infračervenou a nukleární magnetickorezonanční spektrografií. Čísla uvedená v záhlaví jednotlivých příkladů v závorkách odpovídají číslům, pod kterými jsou sloučeniny připravené v těchto příkladech uvedeny v prvním sloupci dále zařazené tabulky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (Sloučenina č. 2)
N-[3-[(2,3-Dihydro-lH-inden-2-yl)methylamino]propyl]-N-(3,4-dihydro-lH-inden-2-yl)methylamino[propyl]-N-(3,4-dichlorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karboxamid-ethandioát (1:1) a -(E)-2-butendioát (1:1)
1.1. N-(3,4-Dichlorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karboxamid
-4CZ 286703 B6
K suspenzi 1,008 g (0,021 molu) hydridu sodného (50% v oleji) v 8 ml dimethylsulfoxidu se pod atmosférou argonu přidá kapka methanolu a směs se míchá po dobu 10 minut, načež se k ní přidá 1,94 g (0,012 molu) 3,4-dichlorbenzenaminu. Směs se míchá po dobu 15 minut, načež se k ní po kapkách přidají 2,0 g (0,0105 molu) methyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karboxylátu v roztoku v 8 ml dimethylsulfoxidu a směs se míchá při okolní teplotě po dobu 3 hodin. Potom se pomalu přidá 150 ml vody, 50 ml diethyletheru a 50 ml ethylacetátu, načež se oddělí organická fáze, která se postupně promyje 50 ml vody a 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením.
Získaný zbytek se ponechá vykrystalizovat ze směsi diethyletheru a hexanu, přičemž se získá 2,09 g produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
1.2. N-(3-Chlorpropyl)-N-(3,4-dichlorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karboxamid
K roztoku 2,05 g (0,0064 molu) N-(3,4-dichlorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karboxamidu v 11 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se pod dusíkovou atmosférou pozvolna přidá po malých porcích 0,369 g (0,0077 molu) 50% suspenze hydridu sodného v oleji, načež se směs ochladí na teplotu 0 °C a k takto ochlazené směsi se po kapkách přidá 1,26 g (0,008 molu) l-brom-3chlorpropanu a směs se ponechá ohřát na okolní teplotu a při této teplotě se míchá po dobu 4 hodin.
Směs se ochladí, načež se k ní pomalu přidá 50 ml vody a 50 ml diethyletheru. Rozdělí se fáze a vodná fáze se extrahuje 50 ml diethyletheru. Organické fáze se sloučí, postupně promyjí dvakrát 50 ml vody, jednou 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové, dvakrát 50 ml vody a jednou 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla odpařením.
Získá se 2,51 g produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
1.3. N-[3-[(2,3-Dihydro-lH-inden-2-yl)methylamino]propyl]-N-(3,4-dichlorfenyl)-5,6,7,8tetrahydronaftalen-2-karboxamid-ethandioát (1:1)
K roztoku 2,45 g (0,0062 molu) N-(3-chlorpropyl)-N-(3,4—dichlorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karboxamidu v 9 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se pod argonovou atmosférou přidá 1,71 g (0,0124 molu) uhličitanu draselného a 1,03 g (0,0062 molu) jodidu draselného a po 5 minutách ještě 1,14 g (0,0062 molu) N-methyl-2,3-dihydro-lH-inden-2-amin-hydrochloridu a získaná směs se míchá při teplotě 85 °C po dobu 4 hodin.
Směs se ponechá vychladnout a potom se k ní přidá 50 ml vody a 50 ml diethyletheru, načež se rozdělí fáze a vodná fáze se extrahuje dvakrát 50 ml diethyletheru. Organické fáze se sloučí, promyjí 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla odpařením.
Získá se 3,04 g olejovitého produktu, který se přečistí chromatografícky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97:3.
Získá se 0,930 g čisté báze ve formě oleje.
Připraví se oxalát ve 2-propanolu přidáním 0,165 g (0,0018 molu) kyseliny oxalové k 0,930 g (0,0018 molu) báze, načež se oxalát izoluje a rekrystalizuje z ethylacetátu.
Nakonec se získá 0,64 g oxalátu ve formě bílých krystalů.
Teplota tání: 140 až 141 °C.
-5CZ 286703 B6
1.4. N-[3-[(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)methylamino]propyl]-N-(3,4-dichlorfenyl)-5,6,7,8tetrahydronaftalen-2-karboxamid-(E)-2-butendioát (1:1)
Fumarát se připraví ve směsi 2-propanolu a diisopropyletheru přidáním 1,05 g (0,009 molu) kyseliny fumarové k 4,58 g (0,009 molu) báze. Získaná sůl se izoluje a potom rekrystalizuje ze směsi 2-propanolu a diisopropyletheru.
Nakonec se získá 4,28 g fumarátu ve formě bílých krystalů.
Teplota táni: 160 až 161 °C.
Příklad 2 (Sloučenina č. 13)
N-(4-Chlorfenyl)-N-[3-(6,7-dimethoxy-l, 2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)propyl]-5,6,7,8tetrahydronaftalen-2-karboxamidethandioát
2.1. N-(4-Chlorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karboxamid
K suspenzi 0,912 g (0,019 molu) hydridu sodného (50% v oleji) v 7 ml dimethylsulfoxidu se pod atmosférou argonu po kapkách přidá methanol, načež se směs míchá po dobu 10 minut a potom se kní přidá 1,40 g (0,011 molu) 4-chlorbenzenaminu. Reakční směs se míchá po dobu 15 minut, načež se kní po kapkách přidá 1,8 g (0,0095 molu) methyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karboxylátu v roztoku v 7 ml dimethylsulfoxidu a směs se míchá při okolní teplotě po dobu 3 hodin. Pozvolna se přidá 150 ml vody, 50 ml diethyletheru a 50 ml ethylacetátu, načež se oddělí organická fáze, která se postupně promyje 50 ml vody a 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením.
Zbytek se ponechá vykrystalizovat z diethyletheru, přičemž se získá 1,96 g produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
2.2. N-(4-Chlorfenyl}-N-(3-chlorpropyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karboxamid
K roztoku 1,92 g (0,0067 molu) N-(4-chlorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karboxamidu v 11 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se pod dusíkovou atmosférou pozvolna po malých porcích přidá 0,384 g (0,0080 molu) 50% suspenze hydridu sodného v oleji, směs se ochladí na teplotu 0 °C a k takto ochlazené směsi se po kapkách přidá 1,325 g (0,0084 molu) l-brom-3-chlorpropanu a směs se ponechá ohřát na teplotu okolí a při této teplotě se míchá po dobu 4 hodin.
Směs se ochladí, načež se k ní pomalu přidá 50 ml vody a 50 ml diethyletheru a rozdělí se fáze. Vodná fáze se extrahuje 50 ml diethyletheru. Organická fáze se sloučí, postupně promyjí dvakrát 50 ml vody, jednou 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové, dvakrát 50 ml vody a jednou 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla odpařením.
Získá se 2,29 g produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
2.3. N-(4-Chlorfenyl)-N-[3-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)propyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karboxamid
-6CZ 286703 B6
K roztoku 2,29 g ((0,0063 molu) N-(4-chlorfenyl)-N-(3-chlorpropyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karboxamidu v 9 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se pod argonovou atmosférou přidá 1,738 g (0,0126 molu) uhličitanu draselného a 1,04 g (0,0063 molu) jodidu draselného a potom po 5 minutách 1,45 g (0,0063 molu) 6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochloridu, načež se směs míchá při teplotě 85 °C po dobu 4 hodin.
Směs se ponechá vychladnout, načež se k ní přidá 50 ml vody a 50 ml diethyletheru, rozdělí se fáze a vodná fáze se dvakrát extrahuje 50 ml diethyletheru. Organické fáze se sloučí, promyjí 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla odpařením.
Získá se 3,1 g olejovitého produktu, který se přečistí chromatografícky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97:3.
Získá se 1,33 g čisté báze ve formě oleje.
Připraví se oxalát ve 2-propanolu přidáním 0,230 g (0,0025 molu) kyseliny oxalové k 1,32 g (0,0025 molu) báze, načež se oxalát izoluje a rekiystalizuje z 2-propanolu. Nakonec se získá 1,0 g oxalátu ve formě bílých krystalů.
Teplota tání: 162 až 163 °C.
Příklad 3 (Sloučenina č. 17)
N-[3-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)propyl]-N-(4-methylfenyl)-5,6,7,8tetrahydronaftalen-2-karboxamid-ethandioát
3.1. N-(4-Methylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karboxamid
K suspenzi 0,912 g (0,019 molu) hydridu sodného (50% v oleji) v 7 ml dimethylsulfoxidu se po argonovou atmosférou přidá kapka methanolu a směs se míchá po dobu 10 minut, načež se přidá 1,177 g (0,011 molu) 4-methylbenzenaminu. Směs se míchá po dobu 15 minut, načež se k ní po kapkách přidá 1,8 g (0,0095 molu) methyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karboxylátu v roztoku v 7 ml dimethylsulfoxidu a směs se míchá při okolní teplotě po dobu 3 hodin. Pozvolna se přidá 150 ml vody, 50 ml diethyletheru a 50 ml ethylacetátu, načež se oddělí organická fáze, která se postupně promyje 50 ml vody a 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením. Zbytek se ponechá vykrystalizovat z diethyletheru, přičemž se získá 1,43 g produktu, kteiý se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
3.2. N-(3-Chlorpropyl)-N-(4-methylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karboxamid
K roztoku 1,4 g (0,0053 molu) N-(4-methylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karboxamidu v 9 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se pod dusíkovou atmosférou pozvolna po malých porcích přidá 0,307 g (0,0064 molu) 50% suspenze hydridu sodného v oleji, načež se směs ochladí na teplotu 0 °C a k takto ochlazené směsi se po kapkách přidá 1,048 g (0,0066 molu) l-brom-3-chlorpropanu a směs se ponechá ohřát na okolní teplotu a při této teplotě se míchá po dobu 4 hodin.
Směs se ochladí a k takto ochlazené směsi se pozvolna přidá 50 ml vody a 50 ml diethyletheru, načež se rozdělí fáze a vodná fáze se extrahuje 50 ml diethyletheru. Organické fáze se sloučí, postupně promyjí dvakrát 50 ml vody, jednou 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové, dvakrát 50 ml
-7CZ 286703 B6 vody a jednou 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla odpařením.
Získá se 1,55 g produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
3.3. N-/3-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yI)propyl/-N-(4-methylfenyl)-
5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karboxamid-ethandioát
K roztoku 1,55 g (0,0045 molu) N-(3-chlorpropyl)-N-(4-methylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karboxamidu v 7 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se pod argonovou atmosférou přidá 1,24 g (0,009 molu) uhličitanu draselného a 0,747 g (0,0045 molu) jodidu draselného a potom po 5 minutách ještě 1,03 g (0,0045 molu) 6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin -hydrochloridu, načež se získaná směs zahřívá na teplotu 85 °C po dobu 4 hodin.
Směs se potom ponechá vychladnout, načež se k ní přidá 50 ml vody a 50 ml diethyletheru a rozdělí se fáze. Vodná fáze se dvakrát extrahuje 50 ml diethyletheru. Organické fáze se sloučí, promyjí 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla odpařením.
Získá se 2,07 g olejovitého produktu, který se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97:3.
Získá se 0,920 g čisté báze ve formě oleje.
Připraví se oxalát ve 2-propanolu přidáním 0,162 g (0,0018 molu) kyseliny oxalové k 0,9 g (0,0018 molu) báze a vytvořený oxalát se izoluje a rekrystalizuje ze 2-propanolu. Nakonec se získá 0,797 g oxalátu ve formě bílých krystalů.
Teplota tání: 159 až 160 °C.
Příklad 4 (Sloučenina č. 26)
N-[4-(2-Methylpropoxy)fenyl]-N-3-(l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[4,3-b]indol-3yl/propyl]-
5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karboxamid-ethandioát
4.1 N-[4-(2-Methylpropoxy)fenyl]acetamid
K roztoku 23 g (0,15 molu) N-(4-hydroxyfenyl)acetamidu ve 124 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 32,6 ml (0,3 molu) l-brom-2-methylpropanu a 31 g (0,225 molu) uhličitanu draselného a získaná směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 5 hodin.
Směs se ochladí, zbaví rozpouštědla odpařením a zbytek se vyjme 400 ml diethyletheru a 200 ml IN roztoku hydroxidu sodného, načež se oddělí organická fáze, která se postupně promyje třikrát 50 ml IN roztoku hydroxidu sodného, třikrát 100 ml vody a jednou 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením.
Získá se 30,96 g produktu, kteiý se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
4.2. 4-(2-Methylpropoxy)benzenamin
-8CZ 286703 B6
K roztoku 30,35 g 0,146 molu) N-[4-(2-methylpropoxy)fenyl]acetamidu ve 157 ml ethanolu se přidá 41,5 ml (0,309 molu) 30% roztoku hydroxidu sodného, načež se směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin.
Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vyjme 400 ml diethyletheru a 350 ml vody, načež se oddělí organická fáze, která se postupně promyje třikrát 100 ml vody a jednou 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením.
Získá se 23,64 g produktu, který se přečistí chromatografíeky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 7:3. Získá se 22,43 g produktu.
4.3. N-[4-(2-Methylpropoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karboxamid
K suspenzi 1,25 g (0,026 molu) hydridu sodného (50% v oleji) v 10 ml dimethylsulfoxidu se pod argonovou atmosférou přidá kapka methanolu a získaná směs se míchá po dobu 10 minut, načež se kní přidá 2,6 g (0,015 molu) 4-(2-methylpropoxy)benzenaminu. Směs se potom míchá po dobu 15 minut, načež se kní po kapkách přidá 2,5 g (0,013 molu) methyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karboxylátu v roztoku v 10 ml dimethylsulfoxidu a získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 3 hodin. Potom se pozvolna přidá 200 ml vody, 100 ml diethyletheru a 100 ml ethylacetátu, načež se oddělí organická fáze, která se postupně promyje 100 ml vody, 100 ml IN kyseliny chlorovodíkové, dvakrát 50 ml vody a jednou 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením.
Zbytek se ponechá vykrystalizovat ze směsi diethyletheru a hexanu, přičemž se získá 3,10 g produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
4.4. N-(3-Chlorpropyl)-N-[4-(2-methylpropoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karboxamid
K roztoku 2,5 g (0,008 molu) N-[4-(2-methylpropoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronafitalen-2karboxamidu ve 13 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se pod dusíkovou atmosférou pozvolna přidá po malých porcích 0,5 g (0,010 molu) suspenze hydridu sodného (50%) v oleji, načež se směs ochladí na teplotu 0 °C a k takto ochlazené směsi se po kapkách přidá 1,6 g (0,010 molu) 1brom-3-chlorpropanu. Směs se potom ponechá ohřát na okolní teplotu a při této teplotě se míchá po dobu 4 hodin.
Směs se ochladí, načež se k ní pozvolna přidá 100 ml vody a 100 ml diethyletheru a rozdělí se fáze. Vodná fáze se extrahuje 100 ml diethyletheru. Organické fáze se sloučí, postupně promyjí dvakrát 50 ml vody, jednou 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové, dvakrát 50 ml vody a jednou 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla odpařením.
Získá se 3,13 g produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
4.5. N-[4-(2-Methylpropoxy)fenyl]-N-3-( 1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[4,3-b]indol-3-yl)propyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karboxamid-ethandioát
K. roztoku 3,13 g (0,008 molu) N-(3-chlorpropyl)-N-4-(2-methylpropoxy)fenyV-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karboxamidu v 11 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se pod atmosférou argonu přidá 2,21 g (0,016 molu) uhličitanu draselného a 1,33 g (0,008 molu) jodidu draselného a potom ještě
-9CZ 286703 B6 po 5 minutách 1,67 g (0,008 molu) l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido/4,3-b/indol-hydrochloridu a získá směs se zahřívá na teplotu 85 °C po dobu 4 hodin.
Reakční směs se ponechá vychladnout, načež se k ní přidá 100 ml vody a 100 ml diethyletheru a rozdělí se fáze. Vodná fáze se extrahuje dvakrát 50 ml diethyletheru. Organické fáze se sloučí, promyjí 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla odpařením.
Získá se 4,29 g olejovitého produktu, který se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5.
Získá se 1,63 g čisté báze ve formě oleje.
Připraví se oxalát ve 2-propanolu přidáním 0,221 g (0,0025 molu) kyseliny oxalové k 1,32 g (0,0025 molu) báze a oxalát se izoluje a rekrystalizuje ze 2-propanolu. Nakonec se izoluje 1,0 g oxalátu ve formě bílých krystalů.
Teplota tání: 121 až 122 °C.
Příklad 5 (Sloučenina č. 20)
N-(4-Methoxyfenyl)-N-[3-(l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)propyl]-5,6,7,8tetrahydronaftalen-2-karboxamidethandioát
5.1. N-(4-Methoxyfenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karboxamid
K suspenzi 1,25 g (0,026 molu) hydridu sodného (50% v oleji) v 10 ml dimethylsulfoxidu se pod argonovou atmosférou přidá kapka methanolu, načež se získaná směs míchá po dobu 10 minut a ke směsi se potom přidá 1,92 g (0,015 molu) 4-methoxybenzenaminu, načež se směs míchá po dobu 15 minut a potom se k ní po kapkách přidá 2,5 g (0,013 molu) methyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karboxylátu v roztoku v 10 ml dimethylsulfoxidu. Tato směs se míchá při okolní teplotě po dobu 3 hodin. Pozvolna se přidá 200 ml vody, 100 ml diethyletheru a 100 ml ethylacetátu, načež se rozdělí fáze a organická fáze se postupně promyje 100 ml vody, 100 ml IN kyseliny chlorovodíkové, dvakrát 50 ml vody a jednou 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením.
Získá se 3,34 g zbytku, který se ponechá vykrystalizovat ze směsi diethyletheru a hexanu.
Získá se 2,69 g produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
5.2. N-(3-Chlorpropyl)-N-(4-methoxyfenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karboxamid
K roztoku 2,47 g (0,0088 molu) N-(4-methoxyfenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karboxamidu ve 14 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se pod dusíkovou atmosférou pozvolna přidá po malých porcích 0,506 g (0,0105 molu) 50% suspenze hydridu sodného v oleji a získaná směs se ochladí na teplotu 0 °C, načež se k takto ochlazené směsi po kapkách přidá 1,73 g (0,011 molu) l-brom-3-chlorpropanu a směs se ponechá ohřát na okolní teplotu a při této teplotě se míchá po dobu 4 hodin. Směs se ochladí a k ochlazené směsi se pozvolna přidá 100 ml vody a 100 ml diethyletheru, načež se rozdělí fáze a vodná fáze se extrahuje 100 ml diethyletheru. Organické fáze se sloučí, postupně promyjí dvakrát 50 ml vody, jednou 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové, dvakrát 50 ml vody a jednou 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla odpařením.
-10CZ 286703 B6
Získá se 3,11 g produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
5.3. N-(4-Methoxyfenyl)-N-[3-(l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)propyl]-5,6,5 7,8-tetrahydronaftalen-2-karboxamid-ethandioát
K roztoku 2,28 g (0,0064 molu) N-(3-chlorpropyl)-N-(4-methoxyfenyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karboxamidu v 8 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se pod atmosférou argonu přidá 1,76 g (0,0128 molu) uhličitanu draselného a 1,06 g (0,0064 molu) jodidu draselného a potom po 5 10 minutách ještě 1,1 g (0,0064 molu) l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-hydrochloridu, načež se získaná směs zahřívá na teplotu 85 °C po dobu 4 hodin.
Směs se ponechá vychladnout, načež se k ní přidá 100 ml vody a 100 ml diethyletheru a rozdělí se fáze. Vodná fáze se extrahuje dvakrát 50 ml diethyletheru. Organická fáze se sloučí, promyjí 15 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla odpařením.
Získá se 2,66 g olejovitého produktu, který se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční směsi tvořené dichlormethanem a methanolem v objemovém poměru 97:3.
Získá se 0,930 g čisté báze ve formě oleje.
Připraví se oxalát ve 2-propanolu přidáním 0,170 g (0,0019 molu) kyseliny oxalové k 0,930 g (0,0019 molu) báze. Oxalát se izoluje a rekrystalizuje z 2-propanolu. Nakonec se získá 0,515 g 25 oxalátu ve formě bílých krystalů.
Teplota tání: 245 °C.
Příklad 6 (Sloučenina 28)
N-(4-Chlorfenyl)-N-[3-(2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-3-yl)propyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karboxamid-ethandioát
6.1. N-(4-Chlorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karboxamid
K suspenzi 0,912 g (0,019 molu) hydridu sodného (50% v oleji) v 7 ml dimethylsulfoxidu se pod argonovou atmosférou přidá kapka methanolu, načež se získaná směs míchá po dobu 10 minut a 40 potom se ke směsi přidá 1,40 g (0,011 molu) 4-chlorbenzenaminu, načež se směs míchá po dobu minut. Potom se ke směsi po kapkách přidá 1,8 g (0,0095 molu) methyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karboxylátu v roztoku v 7 ml dimethylsulfoxidu a směs se míchá při okolní teplotě po dobu 3 hodin. Pozvolna se přidá 150 ml vody, 50 ml diethyletheru a 50 ml ethylacetátu, načež se oddělí organická fáze, která se postupně promyje 50 ml vody a 50 ml nasyceného vodného 45 roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením.
Získá se 2,5 g zbytku, který se ponechá vykrystalizovat z diethyletheru.
Získá se 1,96 g produktu, kteiý se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
6.2. N-(4-Chlorfenyl)-N-(3-chlorpropyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karboxamid
-11CZ 286703 B6
K roztoku 1,92 g (0,0067 molu) N-(4-chlorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karboxamidu v 11 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se pod atmosférou dusíku pozvolna přidá po malých porcích 0,384 g (0,008 molu) 50% suspenze hydridu sodného v oleji, načež se směs ochladí na teplotu 0 °C a k takto ochlazené směsi se po kapkách přidá 1,325 g (0,0084 molu) l-brom-3-chlorpropanu, načež se směs ponechá ohřát na okolní teplotu a při této teplotě se míchá po dobu 4 hodin. Směs se ochladí, načež se k ní pozvolna přidá 50 ml vody a 50 ml diethyletheru a rozdělí se fáze. Vodná fáze se extrahuje 50 ml diethyletheru. Organické fáze se sloučí, postupně promyjí dvakrát 50 ml vody, jednou 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové, dvakrát 50 ml vody a jednou 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla odpařením.
Získá se 2,29 g produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
6.3 N-(4-Chlorfenyl)-N-/3-(2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-3-yl)propyl/-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karboxamid-ethandioát
K roztoku 2,5 g (0,0069 molu) N-(4-chlorfenyl)-N-3-chlorpropyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen2-karboxamidu v 9 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se pod argonovou atmosférou přidá 1,9 g (0,0138 molu) uhličitanu draselného a 1,14 g (0,0069 molu) jodidu draselného a potom po 5 minutách ještě 1,26 g (0,0069 molu) 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrochloridu a získaná směs se zahřívá na teplotu 85 °C po dobu 4 hodin.
Směs se ochladí, načež se k ní přidá 50 ml vody a 50 ml diethyletheru a rozdělí se fáze, načež se vodná fáze extrahuje dvakrát 50 ml diethyletheru. Organické fáze se sloučí, promyjí 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla odpařením.
Získá se 3,04 g olejovitého produktu, který se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97:3.
Získá se 1,18 g čisté báze ve formě oleje.
Připraví se oxalát ve 2-propanolu přidáním 0,225 g (0,0025 molu) kyseliny oxalové k 1,10 g (0,0025 molu) báze, načež se oxalát izoluje a rekiystalizuje z 2-propanolu. Nakonec se získá 1,04 g oxalátu ve formě bílých krystalů.
Teplota tání. 180 °C.
Příklad 7 (Sloučenina č. 27)
N-(4-Chlorfenyl)-N-[3-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-6-yl)propyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karboxamid-ethandioát (1:1)
K roztoku 2,37 g (0,0065 molu) N-(4-chlorfenyl)-N-(3-chlorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karboxamidu v 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se pod atmosférou argonu přidá 2,69 g (0,0195 molu) uhličitanu draselného a 1,1 g (0,0065 molu) jodidu draselného a potom ještě po 5 minutách 1,49 g (0,0065 molu) 4,5,6,7-tetrahydrothieno/2,3-c/pyridin-oxalátu a získaná směs se potom zahřívá na teplotu 85 °C po dobu 4 hodin.
Směs se ponechá vychladnout a k vychladlé směsi se přidá 50 ml vody a 50 ml diethyletheru, načež se rozdělí fáze a vodná fáze se extrahuje dvakrát 50 ml diethyletheru. Organické fáze se
-12CZ 286703 B6 sloučí, promyjí 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem horečnatým a zbaví rozpouštědla odpařením.
Získají se 3,0 g olejovitého produktu, který se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97:3.
Získá se 1,16 g čisté báze ve formě oleje.
Připraví se oxalát ve 2-propanolu přidáním 0,26 g (0,0022 molu) kyseliny oxalové k 1,16 g (0,0022 molu) báze. Oxalát se izoluje a rekrystalizuje z 2-propanolu. Nakonec se získá 1,09 g oxalátu ve formě bílých krystalů.
Teplota tání: 164 až 165 °C.
Příklad 8 (Sloučenina č. 31)
N-(4-Chlorfenyl)-N-[3-(2,3-dihydro-lH-isoindol-2-yl)propyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen2-karboxamid-(E)-2-butendioát (1:1)
K roztoku 2,0 g (0,0055 molu) N-(4-chlorfenyl)-N-(3-chlorpropyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karboxamidu v 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se pod atmosférou argonu přidá 1,15 g (0,0083 molu) uhličitanu draselného a 0,92 g (0,0055 molu) jodidu draselného a potom ještě po 5 minutách 0,66 g (0,0055 molu) 2,3-dihydro-lH-isoindolu a získaná směs se zahřívá na teplotu 85 °C po dobu 4 hodin. Směs se ponechá vychladnout, načež se k ní přidá 50 ml vody a 50 ml diethyletheru a rozdělí se fáze. Vodná fáze se extrahuje dvakrát 50 ml diethyletheru. Organické fáze se sloučí, promyjí 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla odpařením.
Získá se 2,8 g olejovitého produktu, který se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97:3.
Získá se 0,82 g čisté báze ve formě oleje.
Připraví se fumarát ve 2-propanolu přidáním 0,21 g (0,0018 molu) kyseliny filmařové k 0,82 g (0,0018 molu) báze. Fumarát se izoluje a rekrystalizuje z 2-propanolu.
Nakonec se získá 0,43 g fumarátu ve formě bílých krystalů.
Teplota tání: 141 až 142 °C.
Příklad 9 (Sloučenina č. 44) (±)-N-[3-[(2,3-Dihydro-lH-inden-l-yl)methylamino]propyl]-N-(3,4-dichlorfenyl)-5,6,7,8tetrahydronaftalen-2-karboxamid-ethandioát (1:1)
K roztoku 3 g (0,0075 molu) N-(3-chlorpropyl)-N-(3,4-dichlorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karboxamidu ve 12 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se pod atmosférou argonu přidá 2,07 g (0,015 molu) uhličitanu draselného a 1,25 g (0,0075 molu) jodidu draselného a potom ještě po 5 minutách míchání, 1,37 g (0,0075 molu) N-methyl-2,3-dihydro-lH-inden-l-aminhydrochloridu a získaná směs se zahřívá na teplotu 85 °C po dobu 3 hodip a 30 minut.
-13CZ 286703 B6
Směs se potom ponechá vychladnout a k takto vychladlé směsi se přidá 50 ml vody a kaštanově hnědá sraženina se oddělí filtrací, načež se promyje vodou a vysuší.
Získá se 3,58 g produktu, který se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 96:4.
Získá se 1,12 g čisté báze.
Za účelem přípravy oxalátu se rozpustí 0,73 g (0,0014 molu) báze a 0,13 g (0,0014 molu) kyseliny oxalové v 10 ml 2-propanolu, načež se získaná směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem až do okamžiku, kdy je rozpuštěn veškerý pevný podíl. Roztok se ponechá vychladnout a bílá sraženina se izoluje a rekrystalizuje z 2-propanolu. Po filtraci a vysušení se získá 0,58 g oxalátu.
Teplota tání: 142 až 143 °C.
Příklad 10 (Sloučenina č. 45) (±)-N-[3-[(l,2,3,4-Tetrahydronaftalen-l-yl)methylamino]propyl]-N-(3,4-dichlorfenyl)5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karboxamid-ethandioát (1:1)
K roztoku 3 g (0,0075 molu) N-(3-chlorpropyl)-N-(3,4-dichlorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karboxamidu ve 12 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se pod argonovou atmosférou přidá 2,07 g (0,015 molu) uhličitanu draselného a 1,25 g (0,0075 molu) jodidu draselného a po 5 minutách míchání ještě 1,48 g (0,0075 molu) N-methyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-aminhydrochloridu a získaná směs se zahřívá na teplotu 85 °C po dobu 3 hodin a 30 minut.
Směs se ponechá vychladnout, načež se k ní přidá 50 ml vody a vyloučená žlutá sraženina se oddělí filtrací, načež se promyje vodou a vysuší.
Získá se 4,32 g produktu, který se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 96:4.
Získá se 1,34 g čisté báze ve formě oleje.
Pro přípravu oxalátu se rozpustí 1,34 g (0,0026 molu) báze a 0,23 g (0,0026 molu) kyseliny oxalové v 15 ml 2-propanolu, načež se směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem až do okamžiku, kdy se dosáhne rozpuštění veškerého pevného podílu. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rekrystalizuje ve velkém objemu diisopropyletheru, načež se vyloučená bílá sraženina izoluje filtrací a vysuší.
Získá se 0,71 g oxalátu.
Teplota tání: 116ažll7°C.
V následující tabulce jsou uvedeny chemické struktury a fyzikální vlastnosti některých sloučenin podle vynálezu. Ve sloupci „Sůl“ symbol „-„ označuje sloučeninu ve formě báze, symbol „ox“. označuje oxalát nebo ethandioát, symbol „fum.“ označuje fumarát nebo (E)-2-butendioát, symbol „cit.“ označuje citrát nebo 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylát, symbol „mes.“ označuje mesovínan nebo 2,3-dihydroxj butandioát a poměr uvedený v závorce znamená molámí poměr kyseliny k bázi.
-14CZ 286703 B6
Tabulka
(I)
č. Rj R'i Ri Rj R4 Sůl T.t. (°C)
1 4-C1 H H ch3 <0 fum. (1,5:1) 132 až 133
2 4-C1 H ch3 <0 ox. (1:1) fum. (1:1) cit. (1:1) měs. (1:1) 140 až 141 160 až 161 130 až 131 167 až 168
3 4-OCH2CH(CH3)2 H H ch3 <0 fum. (1:1) 64 až 65
4 4-C1 H H ch2ch2ch3 <0 - 116 až 117
5 3— Cl 4- C1 H ch2ch2ch3 <0 ox. (1,3:1) 73 až 74
6 4-OCH2CH(CH3)2 H H ch2ch2ch3 <0 fum. (1,5:1) 64 až 65
7 2-C1 H H co ox. (1:1) 185 až 186
8 2-CI H H ca: fum. (1:1) 149 až 150
9 3-C1 H H co fum. (1:1) 159 až 160
10 3-C1 H H ca: fum. (1:1) 181 až 182
11 4-C1 H H 00 fum. (1:1) 154 až 155
12 4-C1 H H OCH3 OCH3 ox. (1:1,15) fum. (1:1) 190 196 až 197
-15CZ 286703 B6
Tabulka - pokračování
č. Ri R'i Ri r3 R4 Sůl T.t. (°C)
13 4-C1 H H ox. (1,15:1) 162 až 163
14 4-F H H θ^^οαΐ3 ox. (1,15:1) 104 až 105
15 3- C1 4- C1 H ox. (1,15:1) 145 až 146
16 2-OCH2CH(CH3)2 5-F H 00 ox. (1:1) 190 až 191
17 4-CH3 H H ca: ox. (1,05:1) 159 až 160
18 4-C1 H H ob ox. (1,05:1) fum. (1:1) 229 až 230 205 až 206
19 3— Cl 4- C1 H cTo ox. (1,2:1) 234 až 235
20 4-OCH3 H H ob ox. (1,1:1) 245
21 2-OCH2CH(CH3)2 H H ob ox. (1,3:1) 118 až 119
22 4-OCH2CH(CH3)2 H H ob ox. (1:1) 117až 118
23 4-C1 H H ob ox. (1:1) 144
24 3— Cl 4- 01 H ob ox. (1:1) 134 až 135
25 4-OCH3 H H ob Ox. (1,15:1) 134 až 135
-16CZ 286703 B6
Tabulka - pokračování
č. Ri R'i R r3 R4 Sůl T.t. (°C)
26 4-OCH2CH(CH3)2 H H ox. (1,35:1) 121 až 122
27 4-C1 H H 00 ox. (1:1) 164 až 165
28 4-C1 H H 00 ox. (1,05:1) 180
29 4-OCH3 H H 00 ox. (1,05:1) 202 až 203
30 4-OCH2CH(CH3)2 H H 00 ox. (1,15:1) 149 až 150
31 4-C1 H H o0 fum. (1:1) 141 až 142
32 H H H ch3 <0 fum. (1:1) 159 až 161
33 2- CI 3- C1 H ch3 <0 fum. (1:1) 119 až 121
34 3-C1 5-C1 H ch3 Ό0 fum. (1:1) 177 až 179
35 2-CI 5-C1 H ch3 <0 fum. (1:1) 158 až 160
36 2-CI 4-C1 H ch3 Ό0 fum. (1:1) 162 až 164
37 2-CI H H ch3 Ό0 fum. (1:1) 169 až 171
38 3—Cl H H ch3 Ό0 fum. (1:1) 157 až 159
39 4-CHj H H ch3 -CO fum. (1:1) 153 až 155
40 4-F H H ch3 ΌΟ fum. (1:1) 157 až 159
41 4-OCH3 H H ch3 <0 fum. (1:1) 146 až 148
-17CZ 286703 B6
Tabulka - pokračování
č. Ri R'i Ri r3 Ri Sůl T.t. (°C)
42 2-OCH3 H H ch3 CO fum. (1:1) 155 až 157
43 3-OCH3 H H ch3 <0 fum. (1:1) 159 až 161
44 3- C1 4- CI H ch3 co ox. (1:1) 142 až 143
45 3— Cl 4- C1 H ch3 čo ox. (1:1) 116 až 117
46 2-C1 6-C1 H ch3 CO fum. (1:1) 201 až 203
47 2-C1 4-C1 H ch3 <0 ox. (1:1) 141 až 143
48 3-CI 5—Cl H ch3 CO fum. (1:1) 87 až 89
49 2-CH3 H H ch3 CO fum. (1:1) 164 až 166
50 2-OCH3 3—Cl H ch3 CO ox. (1,1:1) 144 až 146
51 2-OCH3 5-C1 4-OCH3 ch3 co ox. (1:1) 118 až 120
52 3- C1 4- C1 H 00 fum. (1:1) 158 až 159
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny různým testům, které prokázaly použitelnost těchto sloučenin jako léčivých látek.
V rámci těchto testů byly sloučeniny podle vynálezu podrobeny testu modelujícímu globální cerebrální ischemii u myší. Tato ischemie byla indukována srdeční zástavou způsobenou rychlou 10 intravenózní injekcí chloridu hořečnatého. V tomto testu se měří „čas přežití“, tj. je časový interval mezi okamžikem podání injekce chloridu hořečnatého a posledním pozorovatelným respiračním pohybem každé myši. Tento poslední respirační pohyb je považován za poslední příznak funkce centrální nervové soustavy.
K dechové zástavě dochází přibližně 19 sekund po podání injekce chloridu hořečnatého.
-18CZ 286703 B6
Při tomto testu jsou použiti myší samečkové (Swiss OF1 IFFA CREDO) ve skupinách po 10 pokusných zvířatech. Před testem je myším podávána potrava a pití podle libosti. Uvedený čas přežití se měří 10 minut po intraperitoneálním podání sloučenin podle vynálezu. Výsledky jsou udány ve formě rozdílu mezi časem přežití naměřeném u skupiny 10 myší, kterým byla 5 předběžně podána testovaná sloučenina a časem přežití naměřeném u skupiny 10 myší, kterým bylo podáno pouze kapalné vehikulum. Vztah mezi modifikacemi času přežití a dávkou sloučeniny se vynese graficky ve formě semilogaritmické křivky.
Tato křivka potom umožňuje výpočet „účinné dávky tří sekund“ (DE3-), tj. dávky (v mg/kg), 10 která způsobí 3 sekundové prodloužení času přežití vzhledem ke kontrolní skupině 10 pokusných zvířat, kterým nebyla podána účinná sloučenina.
Uvedené 3 sekundové prodloužení času přežití je jak statisticky významné, tak i reprodukovatelné.
Dávky DE3 sloučenin podle vynálezu činí u sloučenin podle vynálezu 0,1 až 30 mg/kg při intraperitoneálním podání.
Výsledky uvedeného testu pro některé konkrétní sloučeniny podle vynálezu jsou uvedeny 20 v následující tabulce.
Tabulka
Sloučenina č. EDr Sloučenina č. EDj-
2 3.3 40 4.8
3 25.6 41 6.7
32 6.5 42 >10
33 4.9 43 <1
34 4.3 46 >10
35 >10 47 2.2
36 8.1 48 3.3
37 5.0 49 5.7
38 3.3 50 6.25
39 5.4 51 >10
Sloučeniny podle vynálezu byly rovněž podrobeny testu, při kterém jsou studovány potenciálově dependentní (napěťové dependentní) bariové proudy technikou nazvanou „patch-clamp“. Měření bariových proudů procházejících skrze potenciálově dependentní vápníkové kanálky se provádí na preparátu buněk kůry mozkové nově narozených krys (Sprague-Dawley) ve formě 6 až 10 denní kultury. V případě těchto buněk se jedná o kompozitní proudy, které se uplatňují v kanálcích L, N a P, jak je to popsáno v Soc. Neurosci. Abstr. (1989) 15 823.
Měřicí komůrky o objemu 800 μΐ obsahující buňky kůry mozkové se umístí na plošinku inverzního mikroskopu Olympus IMT-2 a uvedené buňky se pozorují při zvětšení 400x. Uvedené komůrky jsou vystaveny plynulé perfuzi (4 až 5 ml/min) pomocí distribučního zařízení 35 aplikovaných roztoků, které má 9 vstupů (mrtvý objem menší než 50 μΐ), přičemž jediný výstup z tohoto distribučního zařízení je tvořen 500 pm polyethylenovou trubkou, která je umístěna alespoň 3 mm od studované buňky. Výhodou tohoto distribučního zařízení je, že umožňuje rychlou výměnu roztoků v úrovni studovaných buněk.
Použitá metoda patch-clamp je popsána v Pfluegers Archives (1981) 391 85-100. Pro stimulaci buněk, sběr dat a analýzu výsledků je použit zesilovač Axopatch-ID spojený s počítačem typu AT 386-33 MHz používajících software PCLAMP od firmy Axon Instruments. Pro realizaci
-19CZ 286703 B6 záznamů bariových proudů se pipety z borokřemičitého skla přiblíží k buňkám pomocí hydraulického mikromanipulátoru Narishige WR 60. Špička pipety je naplněna nitrobuněčným referenčním roztokem majícím následující složení (v mM): CsCl - 140, CaCl2 - 1, Na2ATP - 4, EGTA - 11, pCa=8, Hepes - 10, Tris-OH pH=7,2.
Jakmile se nalezne konfigurace zvaná „celá buňka“ (whole cell), je tato buňka vystavena perfuzi roztokem zvaným TEA-Baryum, kteiý má následující složení (v MM): TEA-C1-144, BaCl2 - 5, MgCl2 - 2, CsCl -3, glukóza - 10, Hepes - 10, Tris-OH pH=7,4.
Tento roztok umožňuje měření vápníkového proudu (který je sdružen s bariovým proudem procházejícím potenciálově dependentními vápníkovými kanálky a to zcela odděleně od sodíkových a draslíkových proudů.
Globální potenciálově dependentní bariový proud se získá aplikací depolarizujícího potenciálového skoku o délce trvání 250 ms způsobujícího membránový potenciál od -80 mV do 0 mV. Stimulační frekvence je rovna 0,25 Hz.
Sloučeniny podle vynálezu se rozpustí v prostředí TEA-Baryum a takto se aplikují v okamžiku, kdy již došlo ke stabilizaci amplitudy bariového proudu. Po dosažení stabilního inhibičního účinku se buňky znovu vystaví perfuzi kontrolním roztokem TEA-Baryum a to za účelem pozorování reverze účinku.
Mohutnost získaného účinku se srovná s mohutností účinku 100 μΜ roztoku kadmia. Inhibice potenciálově dependentního bariového proudu se mění v závislosti na dávkách studovaných sloučenin, přičemž v případě nej účinnějších sloučenin je tato inhibice rovna asi 40 % při koncentraci 1 μΜ a asi 90 % při koncentraci 10 μΜ.
Výsledky testů provedených se sloučeninami podle vynálezu ukazují, že tyto sloučeniny mají in vitro antagonistické vápníko-neuronální vlastnosti a in vivo mají neuroprotekční a antiischemické vlastnosti.
Tyto vlastnosti předurčují sloučeniny podle vynálezu kjejich použití při léčení a prevenci cerebrálních poruch, jakými jsou poruchy, ke kterým dochází například po ischemickém záchvatu, srdeční nebo dechové zástavě, cerebrální trombóze nebo embolii, pro léčení cerebrální senility, demence po mnohočetném infarktu, senilní demence, například Alzheimerovy nemoci nebo Pickovy nemoci, pro léčení olivo-ponto-cerebrální atrofie, a ostatních neurodegenerativních nemocí, jakými jsou chorea Huntingtonova, amyotrofní laterální skleróza, pro léčení stavů po úrazech lebky nebo páteře, pro prevenci neuronálních poškození následujících po konvulsních stavech, pro léčení některých rakovin, pro léčení neurologických degradací způsobených AIDS a pro prevenci a léčení diabetických retinopatií, degenerace očního nervu a retinopatií sdružených s glaukomem a obecně pro léčení všech patologických stavů majících souvislost s dysfunkcí vápníko-neuronální homeostázy.
Za tímto účelem mohou být sloučeniny podle vynálezu přítomné ve všech farmaceutických formách vhodných pro enterální nebo parenterální podání a to v kombinaci s příslušnými pomocnými látkami, například ve formě tablet, dražé, želatinových tobolek, kapslí, čípků, pitných nebo injikovatelných roztoků nebo suspenzí, v množství umožňujícím denní podání 1 až 1000 mg účinné látky.

Claims (12)

1. Derivát karboxamidu, který je případně ve formě čistého optického isomeru nebo ve formě směsi takových isomerů, obecného vzorce I (I) ve kterém
Ri znamená atom vodíku, atom halogenu, methylovou skupinu nebo alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
R'i znamená atom vodíku nebo atom halogenu,
Ri znamená atom vodíku nebo methoxy-skupinu,
R3 samostatně znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy,
R4 samostatně znamená 2,3-dihydro-lH-inden-2-ylovou skupinu, 2,3-dihydro-lH-inden1-ylovou skupinu nebo 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-ylovou skupinu nebo
R3 a R4 tvoří společně s atomem dusíku, který’je nese, l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylovou skupinu, 6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylovou skupinu, 5,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4b]indol-2-ylovou skupinu, l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[4,3-b]indol-3-ylovou skupinu, 4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-6-ylovou skupinu, 2,3-dihydro-l H-isoindol-2ylovou skupinu nebo 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-3-ylovou skupinu nebo skupiny následujících vzorců ve formě báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou, přičemž do rozsahu sloučenin obecného vzorce I nespadají deriváty karboxamidu obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená alkoxy-21CZ 286703 B6 skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, R'i znamená atom vodíku, Ri znamená atom vodíku a R3 a R4 tvoří společně s atomem dusíku nesubstituovanou nebo substituovanou 1,2,3,4tetrahydroisochinolin-2-ylovou skupinu.
2. Derivát karboxamídu podle nároku 1 obecného vzorce Γ
ď) ve kterém
Ri znamená atom halogenu, methylovou skupinu nebo alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
R'i znamená atom vodíku nebo atom halogenu,
R3 samostatně znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy,
R» samostatně znamená 2,3-dihydro-lH-inden-2-ylovou skupinu nebo
R3 a R4 tvoří společně s atomem dusíku, který je nese, l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-ylovou skupinu, l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[4,3-b]indol-3-yIovou skupinu, 4,5,6,7tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-6-ylovou skupinu, 2,4-dihydro-lH-isoindol-2-ylovou skupinu nebo 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-3-ylovou skupinu, ve formě báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou.
3. Derivát karboxamídu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R] znamená atom halogenu, R'j znamená atom vodíku nebo atom halogenu, Ri znamená atom vodíku, R3 samostatně znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, R4 samostatně znamená 2,3-dihydro-lH-inden-2-ylovou skupinu, 2,3-dihydro-lH-inden—1-ylovou skupinu nebo 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-ylovou skupinu nebo R3 a R4 tvoří společně s atomem dusíku, který je nese, l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylovou skupinu, 6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylovou skupinu nebo 5,8-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2ylovou skupinu.
4. Derivát karboxamídu obecného vzorce Γ podle nároku 2, kterým je N-[3-[(2,3-dihydrolH-inden-2-yl)methylamino]propyl]-N-(3,4-dichlorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2karboxamid ve formě báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou.
5. Derivát karboxamídu obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-[3-[(2,3-dihydrolH-inden-l-yl)methylamino]propyl]-N-(3,4-dichlorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2karboxamid ve formě čistého optického isomeru nebo ve formě směsi takových isomerů a ve formě báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou.
-22CZ 286703 B6
6. Derivát karboxamidu obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-[3-[(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)methylamino]propyl]-N-(3,4-dichlorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2karboxamid ve formě čistého optického isomeru nebo ve formě směsi takových isomerů a ve formě báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou.
7. Způsob přípravy derivátu karboxamidu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačený tím, že se benzenamin obecného vzorce II ve kterém Rb R'i a Ri mají významy uvedené v nároku 1, uvede v reakci s methyl-5,6,7,8tetrahydronaftalen-2-karboxylátem vzorce III (IV) ve kterém Rb R'i a Ri mají významy uvedené v nároku 1, který se uvede v reakci s l-brom-3chlorpropanem vzorce V (V) za vzniku chlorovaného derivátu obecného vzorce VI (VI)
-23CZ 286703 B6 ve kterém Rb R'! a R! mají významy uvedené v nároku 1, kteiý se uvede v reakci s aminem obecného vzorce HNR3R4, ve kterém R3 a R4 mají významy uvedené v nároku 1, za vzniku derivátu karboxamidu obecného vzorce I podle nároku 1.
8. Způsob přípravy derivátu karboxamidu obecného vzorce Γ podle nároku 2, vyznačený t í m , že se benzenamin obecného vzorce ΙΓ (II') ve kterém Ri a R'i mají významy uvedené v nároku 2, uvede v reakci s methyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karboxylátem vzorce III (III) (IV) ve kterém R] a R'i mají významy uvedené v nároku 2, který se uvede v reakci s l-brom-3chlorpropanem vzorce V (V) za vzniku chlorovaného derivátu obecného vzorce VI' (VI')
-24CZ 286703 B6 ve kterém R] a R'i mají významy uvedené v nároku 2, který se uvede v reakci s aminem obecného vzorce HNR3R4, ve kterém R3 a R4 mají významy uvedené v nároku 2, za vzniku derivátu obecného vzorce Γ podle nároku 2.
9. Léčivo obsahující derivát karboxamidu obecného vzorce I podle některého z nároků 1, 3, 5 a 6.
10. Léčivo obsahující derivát karboxamidu obecného vzorce Γ podle nároku 2 nebo 4.
11. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje derivát karboxamidu obecného vzorce I podle některého z nároků 1, 3, 5 a 6 v kombinaci s pomocnou látkou.
12. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje derivát karboxamidu obecného vzorce Γ podle nároku 2 nebo 4 v kombinaci s pomocnou látkou.
CZ1995269A 1994-02-03 1995-02-02 Carboxamide derivative, process of its preparation, medicament formed by this derivative and pharmaceutical composition in which said derivative is comprised CZ286703B6 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9401200A FR2715658B1 (fr) 1994-02-03 1994-02-03 Dérivés de N-(3-aminopropyl)-N-phényl-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.
FR9401198A FR2715652B1 (fr) 1994-02-03 1994-02-03 Dérivés de N-[3-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)alkyl-amino]propyl]-N-phényl-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxamide leur préparation et leur application en thérapeutique.
FR9401199A FR2715654B1 (fr) 1994-02-03 1994-02-03 Dérivé de N-[3-(1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl)-propyl]-N-phényl-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ26995A3 CZ26995A3 (en) 1995-09-13
CZ286703B6 true CZ286703B6 (en) 2000-06-14

Family

ID=27252865

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1995269A CZ286703B6 (en) 1994-02-03 1995-02-02 Carboxamide derivative, process of its preparation, medicament formed by this derivative and pharmaceutical composition in which said derivative is comprised

Country Status (25)

Country Link
US (2) US5550162A (cs)
EP (1) EP0666250B1 (cs)
JP (1) JPH07304717A (cs)
KR (1) KR100294727B1 (cs)
CN (1) CN1069309C (cs)
AT (1) ATE163178T1 (cs)
AU (1) AU680078B2 (cs)
CA (1) CA2141729A1 (cs)
CZ (1) CZ286703B6 (cs)
DE (1) DE69501596T2 (cs)
DK (1) DK0666250T3 (cs)
ES (1) ES2114277T3 (cs)
FI (1) FI950458A (cs)
GR (1) GR3026517T3 (cs)
HK (1) HK1005618A1 (cs)
HU (1) HU214870B (cs)
IL (1) IL112531A (cs)
NO (1) NO307825B1 (cs)
NZ (1) NZ270443A (cs)
PL (1) PL179247B1 (cs)
RU (1) RU2138479C1 (cs)
SI (1) SI0666250T1 (cs)
SK (1) SK280913B6 (cs)
TW (1) TW281667B (cs)
ZA (1) ZA95835B (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4308788A1 (de) * 1993-03-18 1994-09-22 Bayer Ag Hetero-tricyclisch-substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate
JPH11503116A (ja) * 1995-03-27 1999-03-23 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー 二環式アミン誘導体および抗精神病薬としてのそれらの使用
CN1152055C (zh) 2001-03-20 2004-06-02 清华大学 磁性微球的表面包覆和基团功能化修饰方法及所得微球及其应用
PT1614419E (pt) * 2003-04-17 2012-10-22 Toyama Chemical Co Ltd Medicamentos para a prevenção ou o tratamento de doenças do nervo da retina contendo derivados de éter de alquilo ou os seus sais
US7846579B2 (en) * 2005-03-25 2010-12-07 Victor Krasnov Thin film battery with protective packaging
US8865340B2 (en) 2011-10-20 2014-10-21 Front Edge Technology Inc. Thin film battery packaging formed by localized heating
US9887429B2 (en) 2011-12-21 2018-02-06 Front Edge Technology Inc. Laminated lithium battery
US8864954B2 (en) 2011-12-23 2014-10-21 Front Edge Technology Inc. Sputtering lithium-containing material with multiple targets
US9077000B2 (en) 2012-03-29 2015-07-07 Front Edge Technology, Inc. Thin film battery and localized heat treatment
US9257695B2 (en) 2012-03-29 2016-02-09 Front Edge Technology, Inc. Localized heat treatment of battery component films
US9159964B2 (en) 2012-09-25 2015-10-13 Front Edge Technology, Inc. Solid state battery having mismatched battery cells
US8753724B2 (en) 2012-09-26 2014-06-17 Front Edge Technology Inc. Plasma deposition on a partially formed battery through a mesh screen
US9356320B2 (en) 2012-10-15 2016-05-31 Front Edge Technology Inc. Lithium battery having low leakage anode
US10008739B2 (en) 2015-02-23 2018-06-26 Front Edge Technology, Inc. Solid-state lithium battery with electrolyte
CA3073656C (en) 2017-09-22 2024-03-05 Jubilant Epipad LLC Heterocyclic compounds as pad inhibitors
AU2018352142B2 (en) 2017-10-18 2022-08-25 Jubilant Epipad LLC Imidazo-pyridine compounds as PAD inhibitors
SG11202004143XA (en) 2017-11-06 2020-06-29 Jubilant Prodel LLC Pyrimidine derivatives as inhibitors of pd1/pd-l1 activation
CN111542523B (zh) 2017-11-24 2024-03-29 朱比连特埃皮斯科瑞有限责任公司 作为prmt5抑制剂的杂环化合物
CA3093527A1 (en) 2018-03-13 2019-09-19 Jubilant Prodel LLC Bicyclic compounds as inhibitors of pd1/pd-l1 interaction/activation
CN115521306B (zh) * 2022-09-26 2024-03-26 贵州大学 一种1,2,3,4-四氢-β-咔啉衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3483206A (en) * 1967-12-15 1969-12-09 Ciba Geigy Corp N-isoquinolylalkanoyl-n-arylamines
DE3202100A1 (de) * 1982-01-23 1983-08-04 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte benzoesaeure-4-hydroxyanilide, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE3405329A1 (de) * 1984-02-15 1985-08-22 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Neue allylaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3418270A1 (de) * 1984-05-17 1985-11-21 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue aminotetralinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US4548293A (en) * 1984-07-13 1985-10-22 Brock Manufacturing, Inc. Bin ladder construction
GB8603765D0 (en) * 1986-02-15 1986-03-19 Beecham Wuelfung Gmbh & Co Kg Compounds
FR2618149B1 (fr) * 1987-07-16 1989-09-22 Synthelabo Derives de n-aminoalkyl n-phenyl arylamides, leur preparation et leur application en therapeutique
US5177089A (en) * 1988-06-01 1993-01-05 Eisai Co., Ltd. Butenoic or propenoic acid derivative
US5300523A (en) * 1988-07-28 1994-04-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted aminomethyltetralins and their heterocyclic analogues
DE3901814A1 (de) * 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
FR2694557B1 (fr) * 1992-08-05 1994-09-23 Synthelabo Dérivés de tétrahydronaphtalène, leur préparation, et leur application en thérapeutique.

Also Published As

Publication number Publication date
ATE163178T1 (de) 1998-02-15
FI950458A (fi) 1995-08-04
HUT73190A (en) 1996-06-28
NO307825B1 (no) 2000-06-05
TW281667B (cs) 1996-07-21
PL307039A1 (en) 1995-08-07
SK280913B6 (sk) 2000-09-12
KR100294727B1 (ko) 2001-09-17
CN1109870A (zh) 1995-10-11
RU95101375A (ru) 1996-11-20
US5550162A (en) 1996-08-27
NO950379D0 (no) 1995-02-02
ES2114277T3 (es) 1998-05-16
IL112531A (en) 1999-03-12
CZ26995A3 (en) 1995-09-13
EP0666250A1 (fr) 1995-08-09
AU680078B2 (en) 1997-07-17
US5663183A (en) 1997-09-02
KR950032087A (ko) 1995-12-20
NZ270443A (en) 1996-02-27
RU2138479C1 (ru) 1999-09-27
HK1005618A1 (en) 1999-01-15
SI0666250T1 (en) 1998-06-30
ZA95835B (en) 1996-03-29
IL112531A0 (en) 1995-05-26
DE69501596T2 (de) 1998-09-10
CN1069309C (zh) 2001-08-08
CA2141729A1 (en) 1995-08-04
DE69501596D1 (de) 1998-03-19
EP0666250B1 (fr) 1998-02-11
PL179247B1 (pl) 2000-08-31
SK12995A3 (en) 1995-08-09
HU214870B (hu) 1998-07-28
DK0666250T3 (da) 1998-09-23
FI950458A0 (fi) 1995-02-02
JPH07304717A (ja) 1995-11-21
NO950379L (no) 1995-08-04
HU9500309D0 (en) 1995-03-28
GR3026517T3 (en) 1998-07-31
AU1154495A (en) 1995-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ286703B6 (en) Carboxamide derivative, process of its preparation, medicament formed by this derivative and pharmaceutical composition in which said derivative is comprised
US5464834A (en) N-substituted N&#39;-heterobicyclic piperazines having pharmaceutical activity
HUT61719A (en) Process for producing 2-aminotetraline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
NO338957B1 (no) Piperidin- og piperazin-1-karboksylsyreamidderivater og relaterte forbindelser som modulatorer av fettsyreamidhydrolase (FAAH) for behandling av angst, smerte og andre tilstander
SK119795A3 (en) Indole derivatives as 5-ht1a and/or 5-ht2 ligands
MX2007012110A (es) Agentes del receptor de histamina h3, preparacion y usos terapeuticos.
JP2004508359A (ja) アリール置換テトラヒドロインダゾール、及び、ｇａｂａ−ａ受容体に対するリガンドとしてのそれらの使用
PL164245B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-amlnotetraliny PL PL PL PL PL
DE69736890T2 (de) Kondensierte heterozyklische verbindungen und ihre pharmazeutische anwendung
JP3057095B2 (ja) イサチン誘導体、その製造方法及びその使用方法
US20030166672A1 (en) Derivatives of 4-(Thio- or Selenoxanthene-9-ylidene)-piperidine or acridine and its use as a selective 5-HT2B receptor antagonist
US5834482A (en) Heterocyclic chemistry
CA2109816A1 (en) Novel amidoalkyl- and imidoalkyl-piperazines
JP2006500376A (ja) ヒスタミンｈ３受容体アンタゴニストとしての置換アゼピン、製造および治療上の使用
JP3727569B2 (ja) テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオンおよびそれらの治療用途
RU2155766C2 (ru) Тиенопиридоны, способ их получения, фармацевтическая композиция
FI84604B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antipsykotiskt 8-/4-/4-(1-oxo-1,2-bensisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl/ -8-azaspiro/4,5/dekan-7,9-dion eller salt daerav.
CZ112699A3 (cs) Deriváty N-(2-benzothiazolyl)-1-piperidinethanaminu, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky, které je obsahují
JP2004508352A (ja) 置換縮合ピロールイミン及びピラゾールイミン
US4914092A (en) Benzothiazepin-4-one derivatives, their preparation and their application in therapy
JP4286788B2 (ja) ｍＧｌｕＲ１エンハンサーとしてのオキサゾール
JPH05201978A (ja) Ｎ−（４，７−ジメトキシ−２−インダニル）−１−（フェニルカルボニル）−ｎ−プロピル−４−ピペリジンメタンアミン誘導体、その製造法および医薬への応用
AU2001292236B2 (en) 5-phenylbenzylamine compounds, process for their production and intermediates for their synthesis
CA2350560C (en) Novel type condensed pyridazinone compounds
SK20795A3 (en) 1-/2-(1h-indene-3-yl) ethyl/-4-(naphthyl) piperazine derivatives, method of their preparation and pharmaceutical compositions containing these derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20020202