DE3405329A1

DE3405329A1 - Neue allylaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Info

Publication number: DE3405329A1
Application number: DE19843405329
Authority: DE
Inventors: Anton Dr. Maria Enzersdorf Stütz
Original assignee: Sandoz AG; Sandoz Patent GmbH
Current assignee: Sandoz AG; Sandoz Patent GmbH
Priority date: 1984-02-15
Filing date: 1984-02-15
Publication date: 1985-08-22

Description

Neue Allylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwen-
dung Die Erfindung betrifft neue Allylaminderivate der Formel worin R1 für eine Gruppe der Formeln wobei R5 und R6 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen, die Trifluormethyl-, die Hydroxy-, die Nitro-, eine niedere Alkyl-oder niedere Alkoxygruppe bedeuten, R7 für eine niedere Alkyl-, die Hydroxy-, eine niedere Alkoxygruppe, Halogen oder Wasserstoff steht, n eine ganze Zahl von 3 bis 5 und m eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeuten, R2 für eine Cycloalkylalkyl, eine Alkyl-, eine Alkenyl- oder eine Alkinylgruppe, R3 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, X für Sauerstoff oder Schwefel, Y für Sauerstoff, Schwefel, eine N-R8-Gruppe, wobei Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, oder eine (CH2)0-Gruppe, wobei o eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, und R4 für einen aromatischen fünfgliedrigen Heterocyclus, der Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ein- oder mehrfach als Heteroatome enthalten und der gegebenenfalls durch Halogen, die Hydroxy-, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe substituiert sein kann, oder für eine Gruppe der Formeln wobei R8 obige Bedeutung besitzt und R9 eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Phenylalkyl-, Phenyl-, Cycloalkylalkyl-, Phenylalkoxy- oder Aminoalkylgruppe bedeutet, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sein können und je für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, p eine ganze Zahl von 0 bis 4, s eine ganze Zahl von 0 bis 3 und q eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeuten, R13 für eine niedere Alkyl-, eine niedere Alkoxycarbonyl-, eine Alkenyl-, eine Alkinyl-, eine Phenyl- oder eine Phenylalkylgruppe steht, r eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeutet, R14 und R15 gleich oder verschieden sein können und je für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, R16 und R17 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen, die Trifluormethyl-, die Hydroxy-, die Nitro-, eine niedere Alkyl- oder eine niedere Alkoxygruppe bedeuten, stehen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.
Erfindungsgemäß gelangt man zu den Verbindungen der Formel 1, indem man a) eine Verbindung der Formel worin R1 und X obige Bedeutung besitzen und R18 für eine abspaltbare Gruppe steht, mit einer Verbindung der Formel worin R2, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, oder b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel worin R1, R2, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, eine Verbindung der Formel worin R1, R2, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, mit P2S5 umsetzt.
Die erfindungsgemäße Variante a) kann nach an sich für Acylierungen bekannten Methoden durchgeführt werden, beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel. Vorteilhafterweise setzt man dem Reaktionsgemisch einen Säurefänger zu oder verwendet ein Lösungsmittel, das gleichzeitig als Säurefänger fungiert, z.B. Pyridin. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 0 und 1500 C liegen und beträgt vorzugsweise 0° bis Raumtemperatur.
Die Variante b) kann nach für die Umwandlung des amidischen Sauerstoffes in das Thioamid bekannten Methoden vor sich gehen. Beispielsweise löst oder suspendiert man eine Verbindung der Formel Ia in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol, setzt nach Zugabe von Pyridin oder Picolin P255 zu und läßt bei Raumtemperatur bis 1500 C reagieren. Aus dem Reaktionsgemisch kann das Endprodukt nach an sich bekannten Methoden isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden.
Gegebenenfalls erhaltene Isomerengemische können nach an sich bekannten Methoden aufgetrennt werden.
Die Verbindungen der Formel 1 besitzen vorteilhafte chemotherapeutische Eigenschaften, insbesondere zeigen sie bei lokaler oder oraler Anwendung eine antimykotische Wirkung. Diese Wirkung konnte durch Untersuchungen in vitro unter Verwendung verschiedener Gattungen und Arten von Myceten sowie in vivo am experimentellen Hautmykose-Modell am Meerschweinchen nachgewiesen werden. Die orale Wirksamkeit wurde in vivo am Meerschweinchen-Trichophytie-Modell in einem Dosisbereich ab ca. 100 bis 300 mg/kg Körpergewicht nachgewiesen.
Die Ausgangsverbindungen sind bekannt oder nach bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1: N-Cinnamyl-N-methylnaphthelin-1-carbonsäureamid: 7,7 g N-Methylcinnamylamin werden in Pyridin gelöst und unter Eiskühlung 10 g 1-Naphthoylchlorid in Äther zugetropft. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit 1 N HCI angesäuert und das Produkt mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, einrotiert und der Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert. Fp: 69 - 710 Beispiel 2: N-Cinnamyl-N-methylnaphthalin-1-thiocarbonsäureamid: 4 9 N-Cinnamyl-N-methylnaphthalin-1-carbonsäureamid werden in einer Mischung von Picolin und Toluol (3:2) gelöst, mit 12 g P2S5 portionsweise versetzt und 12 Stunden auf 700 erwärmt. Die Lösung wird von unlöslichem Material abdekantiert und mit verdünnter CH3COOH-Lösung und H2 0 gewaschen. Das Rohprodukt wird nach üblicher Aufarbeitung über Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: CHCl3). Man erhält ein Öl.
NMR (CDCl3): 7.2-8.2 (12H arom.); 5.8-6.9 (m, 2-olef, H); 5.1 (d, 1H); 4.02 (m, 1H); 3.7 (s, 1,5H); 2.95 (s, 15H).

Claims

Patentanspruch: Neue Allylaminderivate der Formel worin R1 für eine Gruppe der Formeln wobei R5 und R6 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen, die Trifluormethyl-, die Hydroxy-, die Nitro-, eine niedere Alkyl-oder niedere Alkoxygruppe bedeuten, R7 für eine niedere Alkyl-, die Hydroxy-, eine niedere Alkoxygruppe, Halogen oder Wasserstoff steht, n eine ganze Zahl von 3 bis 5 und m eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeuten, R2 für eine Cycloalkylalkyl, eine Alkyl-, eine Alkenyl- oder eine Alkinylgruppe, R3 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, X für Sauerstoff oder Schwefel, Y für Sauerstoff, Schwefel, eine N-R8-Cruppe, wobei R8 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, oder eine (CH2)o~ Gruppe, wobei o eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, und R4 für einen aromatischen fünfgliedrigen Heterocyclus, der Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ein- oder mehrfach als Heteroatome enthalten und der gegebenenfalls durch Halogen, die Hydroxy-, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe substituiert sein kann, oder für eine Gruppe der Formeln wobei R8 obige Bedeutung besitzt und R9 eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Phenylalkyl-, Phenyl-, Cycloalkylalkyl-, Phenylalkoxy- oder Aminoalkylgruppe bedeutet, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sein können und je für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, p eine ganze Zahl von 0 bis 4, s eine ganze Zahl von 0 bis 3 und q eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeuten, R13 für eine niedere Alkyl-, eine niedere Alkoxycarbonyl-, eine Alkenyl-, eine Alkinyl-, eine Phenyl- oder eine Phenylalkylgruppe steht, r eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeutet, R14 und R15 gleich oder verschieden sein können und je für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, R16 und R17 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen, die Trifluormethyl-, die Hydroxy-, die Nitro-, eine niedere Alkyl- oder eine niedere Alkoxygruppe bedeuten, stehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Allylaminderivate der Formel 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel worin R1 und X obige Bedeutung besitzen und R18 für eine abspaltbare Gruppe steht, mit einer Verbindung der Formel worin R2, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, oder b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel worin R1, R2, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, eine Verbindung der Formel worin R1, R2, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, mit P255 umsetzt.