CZ286645B6 - Substituované dihydropyranopyridiny jako takové a pro použití v lékařství, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutické prostředky na jejich bázi a způsob jejich výroby - Google Patents

Substituované dihydropyranopyridiny jako takové a pro použití v lékařství, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutické prostředky na jejich bázi a způsob jejich výroby Download PDF

Info

Publication number
CZ286645B6
CZ286645B6 CZ1996373A CZ37396A CZ286645B6 CZ 286645 B6 CZ286645 B6 CZ 286645B6 CZ 1996373 A CZ1996373 A CZ 1996373A CZ 37396 A CZ37396 A CZ 37396A CZ 286645 B6 CZ286645 B6 CZ 286645B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
formula
hydrogen
amino
mono
Prior art date
Application number
CZ1996373A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ37396A3 (en
Inventor
Lommen Guy Rosalia Eugene Van
Francisco Javier Fernández-Gadea
José Ignácio Andrés-Gil
Maria E. Encarnacion Matesanz-Ballesteros
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N.V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N.V.
Publication of CZ37396A3 publication Critical patent/CZ37396A3/cs
Publication of CZ286645B6 publication Critical patent/CZ286645B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Substituované dihydropyranopyridiny obecného vzorce I, kde =a.sub.1.n.-a.sub.2.n.=a.sub.3.n.-a.sub.4.n.= je dvojmocný zbytek =N-CH=CH-CH=, =CH-N=CH-CH=, =CH-CH=N-CH= nebo =CH-CH=CH-N=, přičemž v těchto dvojmocných zbytcích jsou popřípadě jeden nebo dva H substituovány halogenem, hydroxy, alkylem s 1 až 6 C nebo alkoxylem s 1 až 6 C; R.sup.1.n., R.sup.2.n. a R.sup.3.n. každý nezávisle je H nebo alkyl s 1 až 6 C; Alk.sup.1.n. je alkandiyl s 1 až 5 C; Alk.sup.2.n. je alkandiyl se 2 až 15 C; Q je pěti- nebo šestičlenný heterocyklický zbytek obsahující alespoň jeden atom dusíku nebo zbytek aa; kde R.sup.4.n. je H, kyano, aminokarbonyl nebo alkyl s 1 až 6 C; R.sup.5.n. je H, alkyl s 1 až 6 C, alkenyl se 3 až 6 C nebo alkinyl se 3 až 6 C; R.sup.6.n. je H nebo alkyl s 1 až 6 C; nebo R.sup.5.n. a R.sup.6.n. dohromady tvoří dvojmocný zbytek vzorce -(CH.sub.2.n.).sub.4.n.- nebo -(CH.sub.2.n.).sub.5.n.-, a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami, N-oxidy a stereochemicky izomerní fŕ

Description

Substituované dihydropyranopyridiny, způsob a meziprodukty pro jejích výrobu a farmaceutické prostředky na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných dihydropyranopyridinů jako takových a pro použití v lékařství, způsobu a meziproduktů pro jejich výrobu a farmaceutických prostředků na jejich bázi. Výše uvedené deriváty se hodí pro prevenci a/nebo léčbu poruch charakterizovaných nadměrnou vasodilatací, zejména migrény.
Dosavadní stav techniky
Migréna představuje nelethální chorobu, kterou trpí 10% obyvatelstva. Jejím hlavním symptomem je bolest hlavy a dalšími symptomy jsou zvracení a fotofobie. Po mnoho let je nej rozšířenější léčbou migrény podávání ergotalkaloidů, které však vykazují několik nepříznivých vedlejších účinků. Nedávno byl jako nové protimigrénové léčivo zaveden derivát tryptaminu, tj. sumatriptan. Nyní se s překvapením zjistilo, že dále charakterizované nové substituované dihydropyranopyridiny vykazují agonistickou účinnost na tzv. receptory 5-HTilike (receptory podobné receptorům 5-ΗΤ;) a může se jich proto použít při léčbě poruch charakterizovaných nadměrnou vasodilatací, zejména migrény.
V EP 352 613 (datum publikace 31. ledna 1990) je popsána řada aminomethyltetralinů a jejich heterocyklických analogů, jakožto látky užitečné jako léčiva. V tomto dokumentu nejsou popsány ani navrženy žádné sloučeniny spadající do rozsahu vynálezu. Popsané struktury se liší zejména v substituci aminomethylového zbytku.
V EP 519 291 (datum publikace 23. prosince 1992) je popsána řada aminomethylsubstituovaných 2,3-dihydropyrano[2,3-b]pyridinů, které jsou údajnými agonisty, částečnými agonisty nebo antagonisty receptoru serotoninu. V tomto dokumentu nejsou popsány ani navrženy žádné sloučeniny spadající do rozsahu vynálezu. Popsané struktury se liší zejména v substituci aminomethylového zbytku.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou substituované dihydropyranopyridiny obecného vzorce I
(I) kde =ai-a2=a3-a4= představuje dvojmocný zbytek vzorce (a), (b), (c) nebo (d) =N-CH=CH-CH= =CH-N=CH-CH= =CH-CH=N-CH= =CH-CH=CH-N= (a), (b), (c), (d),
- 1 CZ 286645 B6 přičemž v těchto dvojmocných zbytcích jsou popřípadě jeden nebo dva atomy vodíku substituovanými atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;
R1 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R2 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R3 přestavuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
Alk1 představuje alkandiylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku;
Alk2 představuje alkandiylskupinu se 2 až 15 atomy uhlíku;
Q představuje zbytek obecného vzorce (aa) až (11) kde
N-R4
N-R5
(aa).
(bb).
(<x), (Π),
N-N
R21
(kk).
(gg).
(hh).
(n).
(jj).
(11).
- 7 CZ 286645 B6
R4 představuje atom vodíku, kyanoskupinu, aminokarbonylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R5 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku;
R6 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo
R5 a R6 dohromady tvoří dvojmocný zbytek vzorce -(CH2)4- nebo -(CH2)5-;
R7 a R8každý nezávisle představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, mono- nebo di(cykloalkyl)aminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v každém z cykloalkylových zbytků, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, piperidylskupinu nebo pyrrolidinylskupinu;
R9 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, mono- nebo di(cykloalkyl)aminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v každém z cykloalkylových zbytků, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, piperidylskupinu neb pyrrolidinylskupinu;
R10 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 a 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo arylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
R11 a R12 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo R11 a R12 dohromady s atomem uhlíku k němuž jsou připojeny, představují zbytky vzorce C(O);
q představuje číslo 1 nebo 2;
R13 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo arylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
R14 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, mono- nebo di(cykloalkyl)aminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v každém z cykloalkylových zbytků, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, piperidylskupinu nebo pyrrolidinylskupinu;
R15 a R16 každý nezávisle představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu, mononebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, mono
-3CZ 286645 B6 nebo di(cykloalkyl)aminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v každém z cykloalkylových zbytků, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, piperidylskupinu nebo pyrrolidinylskupinu;
R17 a R18 každý nezávisle představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, mono- nebo di(cykloalkyl)aminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v každém z cykloalkylových zbytků, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, piperidylskupinu nebo pyrrolidinylskupinu;
R19 a R20 každý nezávisle představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu, mononebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, mononebo di(cykloalkyl)aminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v každém z cykloalkylových zbytků, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, piperidylskupinu nebo pyrrolidinylskupinu;
R21 a R22 každý nezávisle představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu, mononebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, mononebo di(cykloalkyl)aminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v každém z cykloalkylových zbytků, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, piperidylskupinu nebo pyrrolidinylskupinu;
R23 a R24 každý nezávisle představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, mono- nebo di(cykloalkyl)aminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v každém z cykloalkylových zbytků, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, piperidylskupinu nebo pyrrolidinylskupinu;
r představuje číslo 1 nebo 2;
R25 a R26 představuje atomy vodíku nebo spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří skupinu C(O);
R27 představuje atom vodíku, atom halogenu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a aryl představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;
a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami, N-oxidy a stereochemicky izomemí formy.
-4CZ 286645 B6
Některé sloučeniny obecného vzorce I mohou též existovat v tautomemích formách. Tyto formy spadají do rozsahu tohoto vynálezu, přestože nejsou explicitně vyjádřeny ve výše uvedeném vzorci.
Následuje definice některých pojmů, kterých se používá v tomto popisu. Pod označením „halogen“ se rozumí fluor, chlor, brom a jod. Pod označením „alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku“ se rozumí zbytek nasyceného uhlovodíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který obsahuje 1 až 6 atomy uhlíku, jako je například methylskupina, ethylskupina, propylskupina, 10 butylskupina, pentylskupina, hexylskupina apod. Pod označením „alkenylskupina“ se 3 až 6 atomy uhlíku se rozumí zbytek uhlovodíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující jednu dvojnou vazbu a 3 až 6 atomů uhlíku, jako je například 2-propenylskupina, 3butenylskupina, 2-butenylskupina, 2-pentenylskupina, 3-pentenylskupina, 3-methyl-2butenylskupina apod., přičemž atom uhlíku této alkenylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, který je 15 připojen k atomu dusíku, je přednostně nasycený. Pod označením „alkinylskupina se 3 až 6 atomy uhlíku“ se rozumí zbytek uhlovodíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující jednu trojnou vazbu a 3 až 6 atomů uhlíku, jako je například 2-propinylskupina, 3butinylskupina, 2-butinylskupina, 2-pentinylskupina, 3-pentinylskupina, 3-hexinylskupina apod., přičemž atom uhlíku této alkinylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, který je připojen k atomu 20 dusíku, je přednostně nasycený. Pod označením „cykloalkylskupina se 3 až 6 atomy uhlíku“ se rozumí cyklopropylskupina, cyklobutylskupina, cyklopentylskupina a cyklohexylskupina. Pod označením „alkendiylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku“ se rozumí dvojmocný nasycený uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, kteiý obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, jako je například methylenskupina, 1,2-ethandiylskupina, 1,3-propandiylskupina, 1,425 butandiylskupina, 1,5-pentandiylskupina apod. Pod označením „alkandiylskupina se 2 až 15 atomy uhlíku“ se rozumí dvojmocný nasycený uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který obsahuje 2 až 15 atomů uhlíku, jako je například 1,2-ethandiylskupina, 1,3propandiylskupina, 1,4-butandiylskupina, 1,5-pentandiylskupina, 1,6-hexandiylskuina, 1,7heptandiylskupina, 1,8-oktandiylskupina, 1,9-nonandiylskupina, 1,10-dekandiylskupina, 1,11— 30 undekandiylskupina, 1,12-dodekandiylskupina, 1,13-tridekandiylskupina, 1,14-tetradekandiylskupina, 1,15-pentadekandiylskupina a jejich rozvětvené izomery. Označení ,,C(O)“ se používá pro karbonylskupinu.
Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami uvedené výše zahrnují terapeuticky účinné 35 netoxické adiční soli, které jsou sloučeniny obecného vzorce I schopny tvořit. Tyto soli je možno snadno získat tak, že se na bazickou formu působí příslušnou kyselinou, jako například anorganickou kyselinou, jako je halogenovodíková kyselina, například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková apod., kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná apod., nebo organickou kyselinou, jako je například kyselina octová, kyselina propionová, kyselina 40 hydroxyoctová, kyselina 2-hydroxypropanová, kyselina 2-oxopropanová, kyselina ethandiová, kyselina propandiová, kyselina butandiová, kyselina (Z)-2-butendiová, kyselina (E)-2butendiová, kyselina 2-hydroxybutandiová, kyselina 2,3-dihydroxybutandiová, kyselina 2hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina 4-methylbenzensulfonová, kyselina cyklohexansulfamová, 45 kyselina 2-hydroxybenzoová, kyselina 4-amino-2-hydroxybenzoová apod. Naopak lze solnou formu převést působením alkálie na volnou bázi.
Do rozsahu pojmu soli se také zahrnují hydráty a solváty, které jsou schopny sloučeniny obecného vzorce I tvořit. Jako příklady takových forem je možno uvést: hydráty, alkoholáty 50 apod.
Výraz „stereochemicky izomemí formy“ jak se ho používá ve shora uvedených definicích, zahrnuje všechny možné izomemí formy, kterých mohou sloučeniny obecného vzorce I nabývat. Pokud není uvedeno nebo naznačeno j inak, rozumí se pod chemickým označením sloučenin směs
-5CZ 286645 B6 všech možných stereochemicky izomemích forem, přičemž taková směs obsahuje všechny diastereomery a enantiomery základní molekulární struktury. Konkrétně stereogenická centra mají konfiguraci R nebo S, substituenty dvojmocných cyklických nasycených uhlovodíkových zbytků jsou buď v cis- nebo trans-konfiguraci a alkenylové zbytky se 3 až 6 atomy uhlíku mají E- nebo Z-konfíguraci. Do zbytku tohoto vynálezu spadají všechny stereochemicky izomemí formy sloučenin obecného vzorce I.
Zbytek vzorce =a]-a2=a3-a4= představuje s výhodou zbytek vzorce (a) nebo (c);
R1 představuje s výhodou atom vodíku nebo methylskupinu, přednostně atom vodíku;
R2 představuje s výhodou atom vodíku nebo methylskupinu, přednostně atom vodíku;
R3 představuje s výhodou atom vodíku nebo methylskupinu, přednostně atom vodíku;
Alk1 představuje s výhodou alkandiylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, přednostně methylenskupinu;
Alk2 přestavuje s výhodou alkandiylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, přednostně 1,3propandiylskupinu nebo 1,4-butandiylskupinu;
Q přednostně představuje zbytek obecného vzorce (aa), (bb), (dd), (gg) nebo (ii);
R4 představuje s výhodou atom vodíku, kyanoskupinu, aminokarbonylskupinu nebo methylskupinu, přednostně atom vodíku nebo kyanoskupinu
R5 představuje s výhodou atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přednostně atom vodíku, methylskupinu, ethylskupinu nebo propylskupinu;
R6 představuje s výhodou atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přednostně atom vodíku nebo methylskupinu;
R7 a R8 každý nezávisle představuje s výhodou atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu nebo methylskupinu, přednostně R7 a R8 oba představují atomy vodíku nebo R7 představuje atom vodíku a R8 představuje hydroxyskupinu;
R9 představuje s výhodou atom vodíku nebo hydroxyskupinu, přednostně atom vodíku;
R10 představuje s výhodou atom vodíku nebo fenylmethylskupinu, přednostně atom vodíku;
q představuje přednostně číslo 2;
R11 a R12 oba přednostně představují atomy vodíku;
R13 s výhodou představuje atom vodíku nebo fenylmethylskupinu, přednostně atom vodíku;
R14 představuje s výhodou atom vodíku, nebo halogenu nebo methylskupinu, přednostně atom vodíku nebo chloru;
R15 a R16 každý nezávisle představuje s výhodo atom vodíku, atom halogenu nebo methylskupinu, přednostně atom vodíku nebo chloru;
-6CZ 286645 B6
R17 a R18 každý nezávisle představuje s výhodou atom vodíku, hydroxyskupinu, atom chloru nebo methylskupinu, přednostně R17 a R18 představují oba atomy vodíku nebo R17 představuje atom vodíku a R18 představuje hydroxyskupinu;
R19 a R20 každý nezávisle představuje s výhodou atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu nebo methylskupinu, přednostně představují oba atomy vodíku nebo R19 představuje atom vodíku a R20 představuje atom chloru;
R21 a R22 každý nezávisle představuje s výhodou atom vodíku, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, přednostně R21 představuje atom vodíku, atom chloru, methylthioskupinu nebo aminoskupinu a R22 představuje atom vodíku;
R23 a R24 každý nezávisle představuje s výhodou atom vodíku, atom halogenu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přednostně atom vodíku nebo chloru;
r představuje přednostně číslo 2;
R25 a R26 představují oba přednostně atomy vodíku;
R27 představuje s výhodou atom vodíku nebo methylskupinu, přednostně atom vodíku; a aryl představuje přednostně fenylskupinu.
Zajímavými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 a R2 představují oba atomy vodíku.
Zajímavými sloučeninami jsou také sloučeniny obecného vzorce I, kde =a!-a2=a3-a4= představuje dvoj mocný zbytek vzorce (a).
Další skupinou zajímavých sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde =ai-a2=a3-a4= představuje dvojmocný zbytek vzorce (c).
Zvláštní přednost se dává těm zajímavým sloučeninám obecného vzorce I, kde Q představuje zbytek vzorce (aa), (bb), (dd), (gg) nebo (ii), zejména (bb), (dd), (gg) nebo (ii).
Zcela zvláštní přednost se dává těm zajímavým sloučeninám, kde Q představuje zbytek vzorce (bb) a R7 a R8 představují oba atomy vodíku.
Další skupinu zcela zvláštně přednostních sloučenin tvoří zajímavé sloučeniny, kde Q představuje zbytek vzorce (dd), R, R12 a R13 představují atomy vodíku a q představuje číslo 2.
Ještě další skupinu zcela zvláště přednostních sloučenin tvoří zajímavé sloučeniny, kde Q představuje zbytek vzorce (gg) a R17 a R18 představují atomy vodíku.
Ještě další skupinu zcela zvláště přednostních sloučenin tvoří zajímavé sloučeniny, kde Q představuje zbytek vzorce (ii), R21 představuje methylthioskupinu a R22 představuje atom vodíku.
Jako konkrétní sloučeniny, jimž se dává největší přednost je možno uvést:
N-[(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-2-yl)methyl]-N'-2-pyrimidinyl-l,3propandiamin;
-7CZ 286645 B6
N-[(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-2-yl)methyl]-N'-(l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl-1,3-propandiamin;
N-[(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-2-yl)methyl]-N'-2-pyrimidinyl-l,3-propandiamin-N-oxid;
N-[(3,4-dihydro-(2H)pyrano[3,2-c]pyridin-2-yl)methyl]-N'-2-pyrimidinyl-l,3-propandiamin;
N-[(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-2-yl)methyl]-N'-[2-(methylthio)-4-pyrimidinyl]1,3-propandiamin;
N-[(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-2-yl)methyl]-N'-2-pyridyl-l,3-propandiamin a
N-kyano-N-[3-[[(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-2-yl)-methyl]amino]propyI]-N'propylguanidin;
jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a stereochemicky izomemí formy.
Sloučeniny obecného vzorce I je obecně možno připravovat reakcí diaminu obecného vzorce II s reakčním činidlem obecného vzorce III. V obecných vzorcích II, III a všech dalších mají symboly =ai-a2=a3-a4=, R1, R2, R3, Alk1, Alk2 a Q význam uvedený u obecného vzorce I. Ve sloučeninách obecného vzorce III W1 představuje reaktivní odstupující skupinu, jako je například halogen, například chlor nebo brom; alkoxyskupina, například methoxyskupina, ethoxyskupina apod.; aryloxyskupina, například fenoxyskupina apod.; alkylthioskupina, například methylthioskupina, ethylthioskupina apod.; arylthioskupina, například benzenthioskupina apod.
(Π)
Wl — Q (ΙΠ) (I)
Tato reakce se může provádět tak, že se diamin obecného vzorce II míchá s reakčním činidlem obecného vzorce III popřípadě ve vhodném rozpouštědle, jako je například alkohol, například ethanol apod; halogenovaný uhlovodík, například trichlormethan apod. nebo ether, například tetrahydrofuran apod.; aromatický uhlovodík, například methylbenzen apod., nebo směs těchto rozpouštědel. Popřípadě se může k reakční směsi přidat báze, jako je například uhličitan alkalického kovu, například uhličitan sodný nebo draselný; hydrogenuhličitan alkalického kovu, například hydrogenuhličitan sodný nebo draselný nebo vhodná organická báze, např. N,Ndiethylethanamin, pyridin apod., za účelem zachycení kyseliny, která se může vytvořit v průběhu reakce. Reakční rychlost je možno povzbuzovat zvýšenými teplotami. Přednostně se reakce provádí při teplotě zpětného toku reakční směsi.
Sloučeniny obecného vzorce I je také obecně možno připravovat redukční N-alkylací aminoderivátu obecného vzorce VI vhodným aldehydem obecného vzorce V, kde Alk3 představuje přímou vazbu nebo alkandiylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
-8CZ 286645 B6
Η—N—ΑΙ1?-Ν-Q
I i i? R1
O
Alk3—C—H (VI)
Tato reakce se provádí tak, že se reakční složky míchají ve vhodném rozpouštědle, jako je například alkohol, například ethanol, apod.; ether, například tetrahydrofuran apod.; aromatické rozpouštědlo, například methylbenzen apod., nebo jejich směsi. Pro odstraňování vody, která se vytvořila v průběhu reakce, se popřípadě může používat oddělovače vody. Výsledný amin se potom může redukovat působením reaktivního hydridu, jako například natriumborhydridu, nebo katalytickou hydrogenací na vhodném katalyzátoru, jako je například palladium na uhlíku, platina na uhlíku, Raneyův nikl apod. ve vhodném rozpouštědle, jako je například alkohol, například methanol, ethanol apod.; ether, například tetrahydrofuran apod.; ester karboxylové kyseliny, například ethylacetát, butylacetát apod.; nebo karboxylová kyselina, například kyselina octová, kyselina propionová apod. Reakce se popřípadě může provádět za zvýšených teplot a/nebo tlaků.
Intermediámí aldehyd obecného vzorce V se může vytvořit redukcí acylderivátu obecného vzorce IV, kde Alk3 má výše uvedený význam a Y představuje atom halogenu. Acylhalogenid se může připravit reakcí kyseliny obecného vzorce IV, kde Y představuje hydroxyskupinu, s halogenačním činidlem, jako je thionylchlorid, chlorid fosforitý, bromid fosforitý, oxalylchlorid apod. Posledně uvedená reakce se může provádět v nadbytku halogenačního činidla nebo ve vhodných rozpouštědlech, jako jsou například halogenované uhlovodíky, například dichlormethan, trichlormethan apod.; aromatické uhlovodíky, například methylbenzen apod.; ethery, například tetrahydrofuran, 1,4-dioxan apod. nebo dipolámí aprotická rozpouštědla, například N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid apod. Rychlost reakce je možno povzbuzovat mícháním a zvýšenými teplotami.
Tato redukce acylhalogenidu obecného vzorce IV se například může provádět katalytickou hydrogenací za použití katalyzátoru, jako je palladium na uhlí, palladium na síranu bomatém, platina na uhlíku apod. ve vhodném rozpouštědle, jako je například ether, například tetrahydrofuran apod., přednostně s příměsí dipolámího aprotického rozpouštědla, jako je například N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid apod. Popřípadě se může přidat katalytický jed, jako thiofen, komplex chinolinu a síry apod.
Reakční sekvence, která vychází z meziproduktu obecného vzorce IV a vede ke sloučeninám obecného vzorce I, se může provádět in šitu v jedné reakční nádobě.
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno připravovat N-alkylací aminu obecného vzorce VI meziproduktem obecného vzorce VII, kde W2 představuje reaktivní odstupující skupinu, jako je například halogen, například chlor, brom nebo jod; sulfonyloxyskupina, například methansulfonyloxyskupina, methylbenzensulfonyloxyskupina apod. ve vhodném rozpouštědle, jako je keton, například 2-butanon apod.; ether, například tetrahydrofuran, apod.; aromatický uhlovodík,
-9CZ 286645 B6 například methylbenzen apod.; dipolámí aprotické rozpouštědlo, například N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, dimethylsulfoxid apod.
(VI) (D
Reakční rychlost je možno povzbuzovat mícháním a zahříváním. Pro zachycení kyseliny, která se mohla vytvořit v průběhu reakce, se popřípadě přidává vhodná báze, jako například uhličitan alkalického kovu, například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný; hydrogenuhličitan alkalického kovu, například hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný; vhodná organická báze, například Ν,Ν-diethylethanamin, pyridin apod.
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno převádět vzájemně mezi sebou za použití transformací funkčních skupin. Tak například sloučeniny obecného vzorce I, kde skupina vzorce Q představuje pyrimidinylový zbytek, je možno provádět na tetrahydroanalogy obecně známými postupy katalytické hydrogenace.
Dále, sloučeniny obecného vzorce I nesoucí alkinylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, je možno převádět na odpovídající sloučeniny nesoucí alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku za použití o sobě známých hydrogenačních postupů.
Sloučeniny obecného vzorce I nesoucí kyanoskupinu se mohou převádět na odpovídající sloučeniny obsahující aminomethylskupinu rovněž za použití o sobě známých hydrogenačních postupů.
Sloučeniny obsahující alkoxylový substituent je možno převádět na sloučeniny obsahující hydroxyskupinu tak, že se na alkoxysloučeninu působí vhodným kyselým reakčním činidlem, jako je například kyselina halogenovodíková, například kyselina bromovodíková nebo bromid boritý apod.
Sloučeniny nesoucí aminosubstituent je možno N-acylovat nebo N-alkylovat za použití o sobě známých N-acylačních nebo N-alkylačních postupů.
N-Oxidy sloučenin obecného vzorce I je také možno vyrobit za použití o sobě známých postupů.
Meziprodukty vzorce VII, kde =ai-a2=a3-a4= představuje dvojmocný zbytek vzorce (a) jsou popsány v EP patentové přihlášce 0 519 291 zveřejněné 23. prosince 1992.
Meziprodukty obecného vzorce (VII), kde =a]-a2=a3-a4= představuje dvojmocný zbytek vzorce (c), Alk1 představuje methylenskupinu a W2 představuje reaktivní odstupující skupinu, přednostně atom halogenu, je možno například vyrobit postupem popsaným dále v příkladu 2. Tyto meziprodukty jsou charakterizovány obecným vzorce VII-c
-10CZ 286645 B6
(VII-C)
Ostatní meziprodukty jsou nové a je možno je připravit o sobě známými způsoby.
Čisté stereochemicky izomemí formy sloučenin podle tohoto vynálezu je možno získat postupy, které jsou o sobě známé v tomto oboru. Diastereiozomery je možno dělit fyzikálními separačními postupy, jako je selektivní krystalizace a chromatografické techniky, například kapalinová chromatografie. Enantiomeiy je možno od sebe dělit selektivní krystalizaci jejich diastereomemích solí s opticky aktivními kyselinami. Čisté stereochemicky izomemí formy je také možno získat zodpovídajících čistých stereochemicky izomemích forem vhodných výchozích látek, za předpokladu, že reakce probíhá stereospecificky. Pokud je žádán specifický stereoizomer, vyrábí se požadovaná sloučenina přednostně syntézou využívající stereospecifických postupů přípravy. Při těchto postupech se s 'výhodou používá enantiomericky čistých výchozích látek.
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a stereochemicky izomemí formy mají zajímavé farmakologické vlastnosti. Vykazují totiž agonistickou účinnost na receptory 5-HT]-like. Sloučeniny podle vynálezu vykazují silnou a selektivní vasokonstrikční účinnost. Jsou užitečné pro léčbu chorob, které mají vztah k vasodilataci. Tak například jsou užitečné při léčbě chorob a stavů, které jsou charakteristické nebo které jsou spojeny s bolestí mozku, jako je například migréna, nakupená bolest hlavy (histaminová cefalalgie) a bolest hlavy spojená s vaskulámími poruchami. Tyto sloučeniny jsou také užitečné při léčbě běžně venosní insuficience a při léčbě spojených s hypotensí.
Vasokonstrikční účinnost sloučenin obecného vzorce I je možno stanovit za použití in vitro testu popsaného v „Instantaneous Changes of Alpha - Adrenoreceptor Affinity Caused by Moderate Cooling in Canine Cutaneous Veins“, Američan Joumal of Physiology 234 (4), H330-H337, 1978; nebo testu, který je popsán ve farmakologickém příkladu, při němž se serotoninu-podobá odpověď sloučenin podle tohoto vynálezu zkouší na basilámích arteriích vepře.
S ohledem na užitečné farmakologické vlastnosti je možno sloučeniny podle tohoto vynálezu zpracovávat na různé farmaceutické přípravky, které se hodí pro podávání pacientům. Při výrobě těchto farmaceutických přípravků podle vynálezu se účinné množství specifické sloučeniny ve formě báze nebo adiční soli s kyselinou, jakožto účinné přísady, převede na homogenní směs s farmaceuticky vhodným nosičem. Tento nosič může nabývat řady podob, v závislosti na druhu přípravku, který je pro podávání požadován. Farmaceutické přípravky mají účelně podobu jednotkových dávkovačích forem, například pro orální, rektální, perkutánní podávání nebo pro podávání ve formě parenterálních injekcí. Při výrobě přípravků v podobě orálních dávkovačích forem se například používá kteréhokoliv z obvyklých farmaceutických médií, jako jsou například voda, glykoly, oleje, alkoholy apod., v případě orálních kapalných přípravků, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo pevných nosičů, jako jsou škroby, cukry, kaolin, lubrikanty, pojivá, desintegrační činidla apod., v případě prášků, pilulí, kapslí nebo tablet. S ohledem na snadnost podávání představují tablety a kapsle nejvýhodnější orální jednotkovou dávkovači formu a při jejich výrobě se samozřejmě používá pevných farmaceutických nosičů. V případě parenterálních přípravků bude nosič obvykle zahrnovat sterilní vodu, přinejmenším jako hlavní složku, přestože mohou být přítomny i jiné přísady, jejichž úkolem je například napomáhat rozpouštění. Tak se mohou vyrábět injekční roztoky, v nichž nosič zahrnuje roztok chloridu sodného, roztok glukózy nebo směs obou těchto roztoků. Mohou se také připravovat injekční suspenze, ve kterých lze používat vhodných kapalných nosičů, suspenzních činidel apod.
-11CZ 286645 B6
V přípravcích, které se hodí pro perkutánní podávání, zahrnuje nosič popřípadě činidlo zvyšující penetraci a/nebo vhodné smáčedlo, popřípadě ve směsi s menšími množstvími vhodných přísad jakéhokoliv typu, s jedinou podmínkou, že tyto přísady nezpůsobují podstatné poškození kůže. Tyto přísady mohou usnadňovat podávání na kůži a/nebo mohou usnadňovat výrobu požadovaných přípravků. Tyto přípravky je možno podávat různými způsoby, jako například ve formě transdermálních náplastí, skvrn nebo ve formě masti. Je obzvláště výhodné připravovat výše uvedené farmaceutické přípravky v jednotkové dávkovači formě, poněvadž se tím usnadní dávkování a snáze je možno dosáhnout rovnoměrných dávek. Pod pojmem Jednotková dávkovači forma“, jak se ho používá v tomto popisu a nárocích, se rozumějí fyzikálně oddělené jednotky vhodné jako jednotkové dávky, přičemž každá z těchto jednotek obsahuje předem určené množství účinné přísady vypočítané tak, aby se s ním dosáhlo požadovaného terapeutického účinku a kromě toho obsahuje požadovaný farmaceutický nosič. Jako příklady takových jednotkových dávkovačích forem je možno uvést tablety (včetně rýhovaných a potahovaných tablet), kapsle, pilule, prášky, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, čajové lžičky, polévkové lžíce apod. a jejich oddělené násobky.
Sloučenin podle tohoto vynálezu se proto může používat jako léčiv při léčbě chorob spojených s vasodilatací, zejména hypotensí, venosní insuficiencí a zejména mozkovou bolestí, včetně migrény. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou též použitelné při způsobu léčby teplokrevných živočichů, kteří trpí chorobami spojenými s vasodilatací, jako je hypotense, venosní insuficience a zejména mozková bolest, včetně migrény, který spočívá v tom, že se pacientovi podá účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, její farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo stereoizomemí formy. Odborníci v tomto oboru jsou schopni snadno určit toto účinné množství na základě výsledků zkoušek uvedených dále. Jako obecné vodítko je možno uvést dávkování v rozmezí od 1 pg/kg do 1 mg/kg tělesné hmotnosti a zejména od 2 pg/kg do 200 pg/kg tělesné hmotnosti. Může být vhodné podávat požadovanou dávku ve formě dvou, tří, čtyř nebo více dílčích dávek ve vhodných intervalech v průběhu dne. Tyto dílčí dávky mohou být zpracovány na jednotkové dávkovači formy, přičemž jedna jednotková dávkovači forma může v tomto případě obsahovat například 0,005 až 20 mg a zejména 0,1 až 10 mg účinné přísady.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
A. Příprava meziproduktů
Příklad 1
3-Chlorperoxobenzoová kyseliny (0,0153 mol) se po částech přidá k 2-(chlormethyl)-3,4dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridinu (0,0153 mol) v trichlormethanu (100 ml). Získaná směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Zbytek se přečistí chromagrafií na otevřeném sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu poměru 98 : 2, 96 : 4, 90 : 10 a 80 : 20, jako elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a odpaří. Získaného produktu se použije bez dalšího čištění. Získá se 2,16 g (70 %) (±)-2-(chlormethyl)-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-8-oxidu (meziproduktu 1).
-12CZ 286645 B6
Příklad 2
a) Směs hliníku (0,137 mol) a chloridu rtuťnatého (0,012 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) se míchá a zahřívá pod atmosférou dusíku na 40 °C. Ke směsi se opatrně přidá 3-brom-2-propenyl (0,2265 mol) v tetrahydrofuranu (100 ml). Získaná směs se 1 hodinu míchá při 60 °C, ochladí na -60 °C a přikape se k ní 4-methoxy-3-pyridinkarboxaldehyd (0,0985 mol) v tetrahydrofuranu (100 ml). Získaná směs se smíchá 1 hodinu při 0 °C, poté 2 hodiny při 20 °C a smísí s vodným chloridem amonným. Získaná směs se míchá 30 minut, přefiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Ke zbytku se přidá voda a získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se odstraní. Vodná vrstva se zalkalizuje, extrahuje ethylacetátem, vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří do sucha. Získaného produktu se použije bez dalšího přečištění. Získá se 13,5 g (76 %) (±)-4methoxy-a-(2-propenyl)-3-pyridinmethanolu (meziprodukt 2).
b) Thionylchlorid (0,456 mol) se přikape k roztoku meziproduktu 2 (0,0456 mol) v dichlormethanu (150 ml). Získaná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a odpaří do sucha. Zbytek se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří do sucha. Zbytek se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří do sucha. Získaného produktu se použije bez dalšího přečištění. Získá se 10 g (89 %) (±)-3-(l-chlor-3butanyl)-4-methoxypyridinu (meziprodukt 3).
c) Směs meziproduktu 3 (0,0405 mol) a zinku (0,1591 mol) v kyselině octové (400 ml) se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Získaná směs se přefiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Zbytek se promyje 10% hydroxidem sodným a extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Zbytek (7 g) se přečistí chromatografií na krátkém otevřeném sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 97 : 3, jako elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a odpaří se z nich eluční činidlo. Získaného produktu se použije bez dalšího přečištění. Získají se 4 g (60 %) 3-(3-butenyl}-4methoxypyridinu (meziprodukt 4).
d) Směs bis(trimethylsilyl)sulfátu (0,0318 mol) a methoxidu sodného (0,0278 mol) v 1,3— dimethyl-2-imidazolidinonu (50 ml) se míchá 1 hodinu pod atmosférou dusíku, načež se k ní přidá meziprodukt 4 (0,0184 mol) v l,3-dimethyl-2-imidazolidinonu (10 ml). Získaná směs se míchá 4 hodiny při 150 °C, promyje nasyceným roztokem chloridu amonného a extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Získaného produktu se použije bez dalšího přečištění. Získá se 1,4 g (51%) 3-(3butenyl)-4-pyridinolu (meziprodukt 5).
Směs meziproduktu 5 (0,01 mol) v trichlormethanu (100 ml) se chladí v ledové lázni a přikape se kní brom (0,01 mol) v trichlormethanu (50 ml). Získaná směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a přidá se k ní N,N-diethylethanamin (40 ml). Tato směs se míchá 3 hodiny při 100 °C a odpaří do sucha. Zbytek se přečistí chromatografií na krátkém otevřeném sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 97 : 3, jako elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a odpaří. Získá se 1,2 g (52%) (±)-2-brommethyl-3,4-dihydro(2H)pyrano[3,2-cJpyridinu (meziprodukt 6).
-13CZ 286645 B6
B. Příprava konečných sloučenin
Příklad 3
2-(Brommethyl)-3,4-dihydro(2H)pyrano[2,3-b]pyridin (0,0156 mol) a N-2-pyrimidinyl-l,3propandiamin (0,0312 mol) se míchá 1,5 hodiny při 100 °C. Vzniklá směs se přečistí nejprve chromatografíi na otevřeném sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanolu a methanolu v poměru 90 : 10, jako elučního činidla, a poté vysokotlakou kapalinovou chromatografíi na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu s obsahem amoniaku v poměru 95 : 5, jako elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a odpaří. Olejovitý zbytek se v 1,1'-oxybisethanu a 2-propanolu převede na sůl s kyselinou chlorovodíkovou (1 : 3). Získá se 1,8 g (25 %) monohydrátu 2-propanolátu (1:1) (±)-N-[(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-2yl)methyl]-N'-2-pyrimidinyl-l,3-propandiamintrihydrochloridu o teplotě tání 119,3°C (sloučenina 1).
Příklad 4
Směs sloučeniny 1 (0,0047 mol) a kyseliny chlorovodíkové ve 2-propanolu (0,0205 mol) v methanolu (45 ml) se hydrogenuje při teplotě místnosti za normálního tlaku v Parrově zařízení za přítomnosti palladia na aktivním uhlí (0,43 g), jako katalyzátoru. Po absorpci 2 ekvivalentů vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Zbytek se přečistí chromatografíi na otevřeném sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu s obsahem amoniaku v poměru 9 : 1, jako elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a odpaří. Zbytek se ve 2propanolu převede na sůl s kyselinou chlorovodíkovou (2 : 5) a odpaří do sucha. Zbytek se vysuší oxidem fosforečným a hydroxidem draselným. Získá se 0,93 g (43 %) 2-propanolátu (2 : 1). monohydrátu N-[(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-2-yl)methyl]-N'-(l,4,5,6tetrahydro-2-pyrimidinyl)-l,3-propandiamindihydrochloridu o teplotě tání 143,3 °C (sloučenina 2).
Příklad 5
Směs 0,01 mol meziproduktu 1 a 0,0315 mol N-2-pyrimidinyl-l,3-propandiaminu se míchá 90 minut při 100 °C. Získaná směs se přečistí nejprve dvakrát mžikovou chromatografíi na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu s obsahem amoniaku v poměru 9:1, jako elučního činidla a poté vysokotlakou kapalinovou chromatografíi za použití směsi dichlormethanu a methanolu s obsahem amoniaku v poměru 9:1, jako elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a odpaří. Zbytek se v ethanolu převede na sůl s ethandiovou kyselinou (2 : 1). Získá se 0,43 g (12 %) monohydrátu (±)-N-(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridon-2yl)-methyl]-N'-2-pyrimidinyl-l,3-propandiamin-N-oxidethandioátu (2 : 1) o teplotě tání 108,0 °C (sloučenina 3).
Příklad 6
Směs 0,0053 mol meziproduktu 6 a 0,0105 mol N-2-pyrimidinyl-l,3-propandiaminu se míchá 2 hodiny při 100 °C. Získaná směs se přečistí chromatografíi na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu s obsahem amoniaku v poměru 95 : 5, jako elučního činidla a poté vysokotlakou kapalinovou chromatografíi za použití směsi hexanu, dichlormethanu a methanolu s obsahem amoniaku v poměru 5 : 4,5 : 0,5, jako elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a odpaří. Zbytek se dále přečistí sloupcovou chromatografíi na sloupci NH2 KROMASIC I.D.:
-14CZ 286645 B6
2,5 cm JOUR (15 pm) za použití směsi dichlormethanu a methanolu 96,5 : 3,5, jako elučního činidla, přičemž se nastřikuje v množství 9 x 0,1 ve formě roztoku v 10 ml elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a odpaří. Zbytek se rozpustí v methanolu (30 ml) a převede na sůl ethandiové kyseliny (2 : 5). Vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší za vakua. Získá se 0,4 g (14%) (R 104542) o teplotě tání 185,2°C, (±)-N-[3,4-dihydro(2H)pyrano[3,2-c]pyridin-2yl)methyl]-N'-2-pyrimidinyl-l,3-propandiaminethandioátu (5 : 2) (sloučenina 4).
O CHj-NH-CCHih-NH-Q
Sl. č. Pr. č. =ai-a2=a3-a4- Q Fyzikální údaje
1 3 =N-CH=CH-CH= -o 3HC1/H2O/ 2-propanolát (2:1) t.t.ll9,3’C
2 4 =N-CH=CH-CH= N—< N—/ 1 H N—A -ύΛ N=/ 2HC1/H2O/ 2-propanolát (2:1) t.t.l43,3*C
3 5 =(N~>O)-CH=CH-CH= (COOH)2 (2:1)/H2O t.t.l08,0’C
4 6 =CH-CH=N-CH= Ν-λ —č (COOH)2(5:2) 1.1.185,2’0
5 3 =N-CH=CH-CH= sch3 --\n 3HC1/H2O/ 2-propanolát (2:1) t.t 234,2’C
6 3 =N-CH=CH-CH= -ó (COOH)2(1:1)/ t.t.l74,9’C
7 3 =N-CH=CH-CH= -o 3HC1.7/2H2O/ t.t,165,9*C
8 3 =N-CH=CH-CH= N-CN II —C-NH-C3H7 (COOH)2 (3:2) t.t,153,4’C
Farmakologický příklad
Příklad 7
Segmenty basilámích arterií odebraných vepřům (anestetizovaným sodnou solí pentobarbitalu) se pro zaznamenávání izometrického napětí upevní do lázní pro orgány. Jako lázně se používá Krebs-Henseleitova roztoku. Roztok se udržuje při teplotě 37 °C a uvádí se do něj plynná směs obsahující 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Vzorky se natahují tak dlouho, dokud se nedosáhne stálého základního napětí 2 g.
-15CZ 286645 B6
Poté se u vzorků vyvolá konstrikce serotoninem (3xl0‘* 5 6 7M). měří se odpověď na přídavek serotoninu a potom se serotonin vymytím odstraní. Tento postup se opakuje tak dlouho, dokud se nedosáhne stabilní odpovědi. Potom se do lázně přidá zkoušená sloučenina a měří se konstrikce vzorku. Tato konstriktivní odpověď se vyjádří jako procentický podíl odpovědi na serotonin, naměřené dříve.
V tabulce 3 jsou uvedeny hodnoty IC50 sloučenin obecného vzorce I.
Tabulka 3
Sloučenina číslo
IC50 (M)
7,1 x 10'8 * 10
1.3 x 10'7
3.4 x 10'7 2,6x10’7
1,3 x 10’7
D. Příklady přípravků
Pod pojmem „účinná přísada“, jak se ho používá v těchto příkladech, se rozumí sloučenina obecného vzorce I, její farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou nebo stereochemicky izomemí forma.
Příklad 8
Orální kapky
500 g účinné přísady se rozpustí v 0,5 1 2-hydroxypropanové kyseliny a 1,5 1 polyethylenglykolu při teplotě 60 až 80 °C. Po ochlazení se k této směsi přidá roztok 1750 g sodné soli sacharinu v 2,5 1 purifikované vody a za míchání se přidá 2,5 1 kakaového aroma a polyethylenglykol podle potřeby až do objemu 50 1. Získá se roztok pro orální kapky obsahující účinnou přísadu množství mg/ml. Výsledným roztokem se naplní vhodné nádoby.
Příklad 9
Orální roztok
Ve 4 1 vroucí purifikované vody se rozpustí 9 g methyl-4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl-4hydroxybenzoátu. Ve 3 1 tohoto roztoku se rozpustí nejprve 10 g 2,3-dihydroxybutandiové kyseliny a potom 20 g účinné přísady. Tento druhý roztok se smísí se zbývající částí prvního roztoku a ke směsi se přidá 12 1 1,2,3-propantriolu a 3 1 70% roztoku sorbitolu. V 0,5 1 vody se rozpustí 40 g sodné soli sacharinu a k roztoku se přidají 2 ml malinové a 2 ml angreštové esence. Posledně uvedený roztok se smíchá s dříve uvedeným roztokem, ke směsi se přidá voda, podle potřeby, až do objemu 20 ml. Tak se získá orální roztok obsahující účinnou přísadu v množství 5 mg na čajovou lžičku (5 ml). Výsledným roztokem se naplní vhodné nádoby.
-16CZ 286645 B6
Příklad 10
Kapsle
Směs 20 g účinné přísady, 6 g laurylsulfátu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidního oxidu křemičitého a 1,2 g stearanu hořečnatého se intenzivně promísí. Výslednou směsí se naplní 1000 vhodných kapslí z tvrdé želatiny. Každá kapsle obsahuje 20 mg účinné přísady.
Příklad 11
Tablety potahované filmem
Výroba jader tablet
Dobře se promísí 100 g účinné přísady, 570 g laktózy a 200 g škrobu a potom se vzniklá směs zvlhčí roztokem 5 g dodecylsulfátu sodného a 10 g polyvinylpyrrolidonu vaši 200 ml vody. Vlhká práškovitá směs se protluče sítem, usuší a znovu prošije. Potom se kní přidá lOOg mikrokrystalické celulózy a 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje. Výsledná hmota se dobře promísí a lisováním zpracuje na tablety. Tak se získá 10 000 tablet, z nichž každá obsahuje 10 mg účinné přísady.
Potahování tablet
K roztoku 10 g methylcelulózy v 75 ml denaturovaného ethanolu se přidá roztok 5g ethylcelulózy ve 15é ml dichlormethanu. Potom se ke vzniklé směsi přidá 75 ml dichlormethanu a 2,5 ml 1,2,3-propantriolu. Roztaví se 10 g polyethylenglykolu a rozpustí v 75 ml dichlormethanu. Tento druhý roztok se přidá k prvnímu a ke vzniklé směsi se přidá 2,5 g oktadekanoátu hořečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované suspenze barviva a výsledná směs se homogenizuje. Jádra tablet se potáhnou takto vzniklou směsí v potahovacím zařízení.
Příklad 12
Injekční roztok
1,8 g methyl^4-hydroxybenzoátu a 0,2 g propyl-4-hydroxybenzoátu se rozpustí v přibližně 0,5 1 vroucí vody pro injekce. Roztok se ochladí na asi 50 °C a potom se kněmu za míchání přidají 4 g kyseliny mléčné, 0,05 g propylenglykolu a 4 g účinné přísady. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a doplní vodou pro injekce podle potřeby až do objemu 1 1. Tak se získá roztok obsahující účinnou přísadu v množství 4 mg/ml. Tento roztok se sterilizuje filtrací (U.S.P. XVII, str. 811) a naplní se jím sterilní nádoby.
Příklad 13
Čípky g účinné přísady se rozpustí v roztoku 3 g 2,3-dihydroxybutandiové kyseliny ve 25 ml polyethylenglykolu 400. Roztaví se spolu 12 g povrchově aktivní látky SPAN(R) a triglyceridy (Witepsol 555(R) q.s. do 300 g. Vzniklá směs se dobře zamíchá do prvního roztoku. Získaná směs se nalije do forem při teplotě 37 až 38 °C. Tak se získá 100 čípků, z nichž každý obsahuje účinnou přísadu v množství 30 mg/ml.
-17CZ 286645 B6
Příklad 14
Injekční roztok
Dobře se promíchá 60 g účinné přísady s 12 g benzylalkoholu a ke vzniklé směsi se přidá sezamový olej q. s. do objemu 1 1. Získá se roztok obsahující účinnou přísadu v množství 60 mg/ml. Tento roztok se sterilizuje a naplní se jím sterilní nádoby.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituované dihydropyranopyridiny obecného vzorce I
    R3
    Alk1—N—Alk2—N—Q i i
    R2 R1 (I) kde =ai-a2=a3-a4= představuje dvojmocný zbytek vzorce (a), (b), (c) nebo (d) =N-CH=CH-CH=(a), =CH-N=CH-CH=(b), =CH-CH-N-CH=(c), =CH-CH=CH-N=(d), přičemž v těchto dvojmocných zbytcích jsou popřípadě jeden nebo dva atomy vodíku substituovány atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;
    R1 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    R2 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    R3 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    Alk1 představuje alkandiylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku;
    Alk2 představuje alkandiylskupinu se 2 až 15 atomy uhlíku;
    Q představuje zbytek obecného vzorce (aa) až (11)
    -18CZ 286645 B6 (aa).
    tes).
    N-R4
    -{
    N-R5 I
    R6
    N-N
    R («).
    (Π).
    r16 kde
    R4 představuje atom vodíku, kyanoskupinu, aminokarbonylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    R5 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku;
    R6 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo
    R5 a R6 dohromady tvoří dvoj mocný zbytek vzorce -(CH2)4- nebo -(CH2)5-;
    R7 a R8 každý nezávisle představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, mono- nebo di(cykloalkyl)aminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v každém z cykloalkylových zbytků, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, piperidylskupinu nebo pyrrolidinylskupinu;
    R9 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6
    -19CZ 286645 B6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, mono- nebo di(cykloalkyl)aminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v každém z cykloalkylových zbytků, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, piperidylskupinu nebo pyrrolidinylskupinu;
    R10 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo arylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
    R11 a R12 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo R11 a R12 dohromady s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, představují zbytek vzorce C(O);
    q představuje číslo 1 nebo 2;
    R13 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo arylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
    R14 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, mono- nebo di(cykloalkyl)aminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v každém z cykloalkylových zbytků, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, piperidylskupinu nebo pyrrolidinylskupinu;
    R15 a R16 každý nezávisle představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, mono- nebo di(cykloalkyl)aminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v každém z cykloalkylových zbytků, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, piperidylskupinu nebo pyrrolidinylskupinu;
    R17 a R18 každý nezávisle představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, mono- nebo di(cykloalkyl)aminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v každém z cykloalkylových zbytků, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, piperidylskupinu nebo pyrrolidinylskupinu;
    R19 a R20 každý nezávisle představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, mono- nebo di(cykloalkyl)aminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v každém z cykloalkylových zbytků, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxy
    -20CZ 286645 B6 lovém zbytku, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, piperidylskupinu nebo pyrrolidinylskupinu;
    R21 a R22 každý nezávisle představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, mono- nebo di(cykloalkyl)aminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v každém z cykloalkylových zbytků, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, piperidylskupinu nebo pyrrolidinylskupinu;
    R23 a R24 každý nezávisle představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, mono- nebo di(cykloalkyl)aminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v každém z cykloalkylových zbytků, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, piperidylskupinu nebo pyrrolidinylskupinu;
    r představuje číslo 1 nebo 2;
    R25 a R26 představuje atomy vodíku nebo spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří skupinu C(O);
    R27 představuje atom vodíku, atom halogenu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a aryl představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;
    a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami, N-oxidy a stereochemicky izomemí formy.
  2. 2. Substituované dihydropyranopyridiny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 a R2 představují atomy vodíku a Alk2 představuje 1,3-propandiylskupinu.
  3. 3. Substituované dihydropyranopyridiny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde =ai-a2=a3~a4= představuje dvojmocný zbytek vzorce (a) nebo (c).
  4. 4. Substituované dihydropyranopyridiny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Q představuje zbytek vzorce (aa), (bb), (dd), (gg) nebo (ii).
  5. 5. Substituované dihydropyranopyridiny podle nároku 1 zvolené ze souboru zahrnujícího
    N-[(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-2-yl)methyl]-N'-2-pyrimidinyl-l,3-propandiamin;
    N-[(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-2-yl)methyl]-N'-( 1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl-1,3-propandiamin;
    -21CZ 286645 B6
    N-[(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-2-yl)methyl]-N'-2-pyrimidinyl-l,3-propandiamin-N-oxid;
    N-[(3,4-dihydro(2H)pyrano[3,2-c]pyridin-2-yl)methyl]-N'-2-pyrimidinyl-l,3-propandiamin;
    N-[(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-2-yl)methyl]-N'-[2-(methylthio)—4-pyrimidinylJ1,3-propandiain;
    N-[(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-2-yl)methyl]-N'-2-pyridyl-l,3-propandiamin a
    N''-kyano-N-[3-[[(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-2-yl)methyl]amino]propyl]-N'propylguanidin;
    jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a stereochemicky izomemí formy.
  6. 6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství substituovaného dihydropyranopyridinu obecného vzorce I podle nároku 1 a farmaceuticky vhodný nosič.
  7. 7. Substituované dihydropyranopyridiny obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití v lékařství.
  8. 8. Meziprodukty pro výrobu substituovaných dihydropyranopyridinů obecného vzorce I podle nároku 1, jejichž struktura odpovídá obecnému vzorci VII-c (VII-c) kde R3 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a W2 představuje reaktivní odstupující skupinu, jejich adiční soli s kyselinami nebo stereochemicky izomemí formy.
  9. 9. Způsob výroby substituovaných dihydropyranopyridinů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se
    a) meziprodukt obecného vzorce Π
    R3 (II) kde =ai-a2=a3-a4=, R1, R2, R3, Alk1 a Alk2 mají význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat s meziproduktem obecného vzorce III
    W’-Q (ΙΠ) kde Q má význam uvedený v nároku 1 a Wl představuje reaktivní odstupující skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, nebo se
    -22CZ 286645 B6
    b) meziprodukt obecného vzorce VI
    H-N-Alk2-N-Q (VI) kde R1, R2, Alk2 a Q mají význam uvedený v nároku 1, reduktivně N-alkyluje aldehydem obecného vzorce V (V) kde =81-82=83-84= a R3 mají význam uvedený v nároku 1, Alk3 představuje přímou vazbu nebo alkandiylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, nebo se
    c) meziprodukt obecného vzorce VII
    R3 (VII) kde =ai-a2=a3-a4=, R3 a Alk1 mají význam uvedený v nároku 1 a W2 představuje reaktivní odstupující skupinu, nechá reagovat s meziproduktem obecného vzorce VI
    H-N-Alk2-N-Q (VI) a popřípadě se získaná sloučenina obecného vzorce I převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I prostřednictvím transformačních reakcí funkčních skupin, při nichž se sloučeniny obecného vzorce I, kde skupina vzorce Q představuje pyrimidinylový popřípadě převedou katalytickou hydrogenací na tetrahydroanalogy obecného vzorce I nebo se sloučeniny obecného vzorce I nesoucí alkinylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku popřípadě převedou hydrogenací na sloučeniny obecného vzorce I nesoucí alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo se sloučeniny obecného vzorce I nesoucí kyanoskupinu popřípadě převedou hydrogenací na odpovídající sloučeniny obecného vzorce I obsahující aminomethylskupinu nebo se sloučeniny obsahující alkoxylový substituent popřípadě převedou působením kyselého reakčního činidla na sloučeniny obecného vzorce I obsahující hydroxyskupinu nebo se sloučeniny obecného vzorce I nesoucí aminosubstituent popřípadě Nacylují nebo N-alkylují za vzniku odpovídajících N-acylovaných nebo N-alkylovaných derivátů obecného vzorce I nebo se sloučeniny obecného vzorce I převedou na odpovídající N-oxidy a popřípadě se sloučenina obecného vzorce I převede působením farmaceuticky vhodné kyseliny nebo báze na svou sůl nebo se naopak převede sůl s kyselinou působením alkálie nebo sůl s bází působením kyseliny na volnou bázi a/nebo se připraví jejich stereochemicky izomemí formy.
CZ1996373A 1993-08-19 1994-08-12 Substituované dihydropyranopyridiny jako takové a pro použití v lékařství, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutické prostředky na jejich bázi a způsob jejich výroby CZ286645B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP93202440 1993-08-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ37396A3 CZ37396A3 (en) 1996-05-15
CZ286645B6 true CZ286645B6 (cs) 2000-05-17

Family

ID=8214053

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1996373A CZ286645B6 (cs) 1993-08-19 1994-08-12 Substituované dihydropyranopyridiny jako takové a pro použití v lékařství, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutické prostředky na jejich bázi a způsob jejich výroby

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5691344A (cs)
EP (1) EP0714395B1 (cs)
JP (1) JP3650398B2 (cs)
KR (1) KR100330697B1 (cs)
CN (1) CN1051085C (cs)
AT (1) ATE178330T1 (cs)
AU (1) AU684819B2 (cs)
BR (1) BR9407298A (cs)
CA (1) CA2168022C (cs)
CZ (1) CZ286645B6 (cs)
DE (1) DE69417560T2 (cs)
DK (1) DK0714395T3 (cs)
ES (1) ES2132424T3 (cs)
FI (1) FI113773B (cs)
GR (1) GR3029924T3 (cs)
HU (1) HU228673B1 (cs)
IL (1) IL110688A (cs)
MY (1) MY111419A (cs)
NO (1) NO315001B1 (cs)
NZ (1) NZ271383A (cs)
PL (1) PL177516B1 (cs)
RO (1) RO116729B1 (cs)
RU (1) RU2135501C1 (cs)
SI (1) SI0714395T1 (cs)
SK (1) SK282108B6 (cs)
WO (1) WO1995005381A1 (cs)
ZA (1) ZA946268B (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6818659B2 (en) 2001-11-06 2004-11-16 Bristol-Myers Squibb Pharma, Inc. (2S)-2-amino-4-(2-amino-(3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-4-yl) butanoyl and its use in cyclic and acyclic peptides
JP7171444B2 (ja) * 2016-07-01 2022-11-15 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー ウイルス感染治療用のジヒドロピラノピリミジン

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU576868B2 (en) * 1984-06-11 1988-09-08 E.I. Du Pont De Nemours And Company Thiophene and pyridine sulfonamides
FR2615191B1 (fr) * 1987-05-16 1991-01-11 Sandoz Sa Nouveaux benzo(b)pyrannes et pyrannopyridines, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
DE3901814A1 (de) * 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
US5140031A (en) * 1989-05-31 1992-08-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyranyl cyanoguanidine derivatives
US5250450A (en) * 1991-04-08 1993-10-05 Micron Technology, Inc. Insulated-gate vertical field-effect transistor with high current drive and minimum overlap capacitance
DE4120322A1 (de) * 1991-06-20 1992-12-24 Bayer Ag Aminomethyl-substituierte 2,3-dihydropyrano(2,3-b)pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
SI9300097B (en) * 1992-02-27 2001-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino) alkyl substituted guanidines

Also Published As

Publication number Publication date
IL110688A (en) 1998-10-30
SK19496A3 (en) 1997-02-05
KR100330697B1 (ko) 2002-10-04
CN1051085C (zh) 2000-04-05
AU7499594A (en) 1995-03-14
CA2168022C (en) 2006-11-21
CZ37396A3 (en) 1996-05-15
SI0714395T1 (en) 1999-08-31
RU2135501C1 (ru) 1999-08-27
EP0714395A1 (en) 1996-06-05
HU228673B1 (en) 2013-05-28
JP3650398B2 (ja) 2005-05-18
FI113773B (fi) 2004-06-15
HU9600374D0 (en) 1996-04-29
HUT74676A (en) 1997-01-28
DE69417560D1 (de) 1999-05-06
ES2132424T3 (es) 1999-08-16
FI960721A0 (fi) 1996-02-16
ATE178330T1 (de) 1999-04-15
CN1129943A (zh) 1996-08-28
PL177516B1 (pl) 1999-12-31
SK282108B6 (sk) 2001-11-06
BR9407298A (pt) 1996-10-01
DK0714395T3 (da) 1999-10-11
NZ271383A (en) 1997-05-26
DE69417560T2 (de) 1999-11-11
ZA946268B (en) 1996-02-19
IL110688A0 (en) 1994-11-11
NO960647D0 (no) 1996-02-19
FI960721A (fi) 1996-02-16
WO1995005381A1 (en) 1995-02-23
NO315001B1 (no) 2003-06-23
MY111419A (en) 2000-04-29
NO960647L (no) 1996-02-19
CA2168022A1 (en) 1995-02-23
JPH09501669A (ja) 1997-02-18
US5691344A (en) 1997-11-25
EP0714395B1 (en) 1999-03-31
GR3029924T3 (en) 1999-07-30
PL313080A1 (en) 1996-05-27
RO116729B1 (ro) 2001-05-30
AU684819B2 (en) 1998-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5688799A (en) 9-Hydroxy-pyrido 1,2-a!pyrimidin-4-one ether derivatives
RU2037492C1 (ru) Способ получения производных n-(3-гидрокси-4-пиперидинил)-(дигидробензофуран, дигидро-2н-бензопиран или дигидробензодиоксин)-карбоксамида, или их солей, или их стереохимически изомерной формы
JP3659969B2 (ja) 血管収縮性の置換アリールオキシアルキルジアミン類
SK19596A3 (en) Dihydrobenzopyran derivatives single and for application in the medicine, method and intermediate products for their production, pharmaceutical agents on their base and producing method thereof
SK102994A3 (en) £(benzodioxan,benzofuran or benzopyran)-alkylamino| alkyl substituted guanidines
JP2001515899A (ja) テトラヒドロガンマ−カルボリン類
US5919788A (en) 4-(1H-indol-1-yl)-1-piperidinyl derivatives
CZ286645B6 (cs) Substituované dihydropyranopyridiny jako takové a pro použití v lékařství, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutické prostředky na jejich bázi a způsob jejich výroby
EP0808316B1 (en) Vasoconstrictive substituted 2,3-dihydro-1,4-dioxinopyridines
SK4332001A3 (en) Tricyclic &#39;delta&#39;3-piperidines as pharmaceuticals
CA2211889C (en) Vasoconstrictive substituted 2,3-dihydro-1,4-dioxinopyridines

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20140812