CZ285015B6 - 9-amino-7-(subst.)-6-demethyl-6-deoxy-tetra cykliny a způsob jejich výroby - Google Patents

9-amino-7-(subst.)-6-demethyl-6-deoxy-tetra cykliny a způsob jejich výroby Download PDF

Info

Publication number
CZ285015B6
CZ285015B6 CS922972A CS297292A CZ285015B6 CZ 285015 B6 CZ285015 B6 CZ 285015B6 CS 922972 A CS922972 A CS 922972A CS 297292 A CS297292 A CS 297292A CZ 285015 B6 CZ285015 B6 CZ 285015B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
methylpropyl
ethyl
alkyl
dimethylamino
Prior art date
Application number
CS922972A
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph J. Hlavka
Phaik-Eng Sum
Yakov Gluzman
Ving J. Lee
Original Assignee
American Cyanamid Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Company filed Critical American Cyanamid Company
Publication of CZ297292A3 publication Critical patent/CZ297292A3/cs
Publication of CZ285015B6 publication Critical patent/CZ285015B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Moulding By Coating Moulds (AREA)
  • Tires In General (AREA)
  • Spinning Or Twisting Of Yarns (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Nové 9-amino-7-(subst.amino)-6-demethyl-6deoxytetracyklinové sloučeniny obecného vzorce I a II, kde jednotlivé obecné symboly mají význam uvedený v popise, které vykazují účinnost proti širokému spektru mikroorganismů, včetně mikroorganismů resistentních vůči tetracyklinům. Řešení se týká meziprodůktů vhodných pro výrobu těchto sloučenin a způsobu výroby těchto sloučenin.ŕ

Description

9-Amino-7-(subst.)-6-demethyl-6-deoxytetracykliny, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické a veterinární přípravky na jejich bázi (57) Anotace: 9-Amino-7-(subst.)-6-demethyl-6-deoxytetracykliny obecného vzorce A, kde Ri je H, methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl nebo 1-methylpropyl; R2 je methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl nebo 2-methylpropyl nebo 1,1 -dimethylethyl za určitých podmínek vzhledem k významu Ri; Q je H nebo -CH2Nr3R4: Rá je H; alkyl s 1 až 3 C; aryl se 6 až 10 C; aralkyl se 7 až 9 C; 2nebo 3-furyl, 2- nebo 3- thienyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, dialkylpyridyl s 1 až 3 C v každém z alkylů, benzofuryl, benzothienyl, chinolyl; nebo -(CH2)nCOOR5, kde n je 1 až 4 a R5 Je H; alkyl s 1 až 3 C; nebo aryl se 6 až 10 C; R4 je H; alkyl s 1 až 3 C; aryl se 6 až 10 C; aralkyl se 7 až 9 C; 2- nebo 3-furyl, 2- nebo 3- thienyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, dialkylpyridyl s 1 až 3 C v každém z alkylů, benzofuryl, benzothienyl, chinolyl; nebo -(CH2)nCOOR6, kde n je 1 až 4 a Re Je H; alkyl s 1 až 3 C; nebo aryl se 6 až 10 C; nebo R3 a R4 jsou dohromady -(CH2)2W(CH2)2-, kde W je (CH2)n a n Je 0 nebo 1, -NH, -N-alkyl s 1 až 3 C, N-alkoxy s 1 až 4 C, O nebo S nebo substituované kongenery, zvolené ze souboru, zahrnujícího (L nebo D) prolin, ethyl (L nebo D) prolinát, morfolin, pyrrolidin a piperidin; a jejich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli a kovové komplexy. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce A1 reakcí sloučenin obecného vzorce B1, kde Ri a R2 v obecných vzorcích A1 a B1 mají význam, uvedený u obecného vzorce A, s redukčním činidlem. Meziprodukty pro výrobu sloučenin obecného vzorce A a farmaceutické a veterinární přípravky na jejich bázi. Výše uvedené sloučeniny vykazují antibakteriální účinnost.
9-Amino-7-(subst.)-6-demethyl-6-deoxytetracykliny, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické a veterinární přípravky na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká nových (4S-(4alfa,12alfa))-9-amino-4-(dimethylamino)-7-(subst.amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidů, které jsou v dalším textu označovány názvem 9-amino-7-(subst.amino)-6-demethyl-6-deoxytetracykliny. Tyto sloučeniny vykazují antibiotickou účinnost proti širokému spektru organismů, včetně organismů, které jsou rezistentní proti tetracyklinům. Z toho důvodu jsou tyto látky užitečné jako antibiotika. Vynález se také týká nových intermediálních 7-(subst.amino)-9nitro-6-demethyl-6-deoxytetracyklinových sloučenin, které slouží pro výrobu nových sloučenin podle tohoto vynálezu. Dále se vynález také týká nových způsobů výroby nových sloučenin podle vynálezu a meziproduktů pro jejich výrobu. Konečně se vynález také týká farmaceutických a veterinárních přípravků na bázi výše uvedených sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Od roku 1947 byla syntetizována různá tetracyklinová antibiotika a popsána jejich užitečnost při léčení infekčních chorob lidí a zvířat. Tetracykliny inhibují syntézu proteinů tím, že se vážou k podjednotce 30S bakteriálního ribosomu a tím zabraňují vazbě aminoacyl RNA (Chopra, Handbok of Experimental Pharmacology, sv. 78, str. 317 až 392, Springer-Verlag, 1985). U mnoha z klinického hlediska důležitých mikroorganismů se vyvinula rezistence k tetracyklinům, což omezuje použitelnost těchto antibiotik. Existují dva hlavní mechanismy bakteriální rezistence vůči tetracyklinům:
a) výtok antibiotika, který je závislý na energii a který je zprostředkovaný proteiny, umístěnými v cytoplazmové membráně, což zabraňuje intracelulámí akumulaci tetracyklinu (W. B. Levý a další, Antimicrob. Agents Chemotherapy 33, str. 1373 až 1374, (1989); a
b) ribosomální ochrana, zprostředkovaná cytoplazmovým proteinem, který interaguje s ribosomem tak, že se již tetracyklin neváže a neinhibuje syntézu proteinu (A. A. Salyers, B. S. Speers aN. B. Shoemaker, Mol. Microbiol., 4:151 až 156, 1990).
Mechanismus rezistence výtokem je kódován determinanty rezistence, označenými jako tetAtetL. Ty jsou obvyklé v mnoha Gram-negativních bakteriích (geny rezistence třídy A až E), jako jsou Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Haemophilus a Aeromonas, a v Gram-pozitivních bakteriích (geny rezistence třídy K a L), jako jsou Staphylococcus, Bacillus a Streptococcus. Mechanismus rezistence prostřednictvím ribosomální ochrany je kódován determinantami rezistence, označenými jako tetM, N a O, které jsou obvyklé u mikroorganismů Staphylococcus, Streptococcus, Campylobacter, Gardnerella, Haemophilus a Mycoplasma (A. A. Salyers, B. S. Speers aN. B. Shoemaker, Mol. Microbiol., 4:151 až 156, 1990).
Obzvláště užitečnou tetracyklinovou sloučeninou je 7-(dimethylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin, který je znám pod označením minocyklin (viz US patenty č. 3 148 212, RE 26 253 a 3 226 436, jejichž diskuze je uvedena dále). Avšak kmeny, vykazující mechanismus tetB (výtok v Gram-negativních bakteriích), ale nikoliv mechanismus tetK (výtok u Staphylococcus), jsou rezistentní vůči minocyklinu. Také kmeny, vykazující tetM (ribosomální ochranu), jsou rezistentní vůči minocyklinu. Tento vynález popisuje syntézu nových tetracyklinových sloučenin, které mají významnou účinnost in vitro a in vivo proti kmenům, které jsou susceptibilní vůči tetracyklinu a minocyklinu a proti některým kmenům, které jsou rezistentní
- 1 CZ 285015 B6 vůči tetracyklinu a minocyklinu, tj. vůči kmenům, které vykazují determinanty rezistence tetM (ribosomální ochrana).
Duggar popisuje v US patentu č. 2 482 055 fermentační výrobu Aureomycinu(R) (i), který vykazuje antibakteriální aktivitu. Growich a další uvádějí v US patentu č. 3 007 965 zlepšení fermentační výroby sloučeniny I. Žádný z těchto patentů se nezmiňuje ani nenavrhuje použití 6demethyl-6-deoxytetracyklinů.
Beereboom a další uvádějí v US patentu č. 3 043 875 tetracyklinové deriváty obecných vzorců ii a iii, kde
R představuje vodík nebo methylskupinu;
Ri představuje vodík, a pokud R představuje methylskupinu, také hydroxyskupinu;
R2 představuje vodík a dimethylaminoskupinu;
X a Y představují halogeny;
Z představuje vodík a halogen, a
B představuje brom, chlor nebo jód, které vykazují antibakteriální účinnost. Nikde v tomto patentu se neuvádí ani nenavrhuje současné zavedení di(nižší alkyl)amino nebo mono(nižší alkyl)aminosubstituentu (do zbytku Y nebo Z) a aminové funkční skupiny (do zbytku B).
Boothe a další v US patentu č. 3 148 212, který byl znovu vydán pod označením RE 26 253, a Petisi a další v US patentu č. 3 226 436 popisují tetracyklinové deriváty obecného vzorce iv, kde
R představuje vodík nebo methylskupinu, a
Ri a R2 představuje vždy vodík, mono(nižší alkyl)amino nebo di(nižší alkyl)aminoskupinu, přičemž oba symboly R] a R2 nemohou současně představovat atomy vodíku,
-2CZ 285015 B6 jakožto látky, které jsou užitečné pro léčení bakteriálních infekcí. Nikde v tomto patentu se neuvádí ani nenavrhuje zavedení 9-aminové funkční skupiny (do zbytku R2).
( iv)
Blackwood a další v US patentu č. 3 200 149 popisují tetracyklinové deriváty obecných vzorců v a vi a produkty jejich redukce, kde
Y představuje vodík nebo hydroxyskupinu,
X představuje vodík, chlor, jod nebo brom,
Xi představuje vodík, aminoskupinu nebo nižší alkanoylaminoskupinu,
X2 představuje vodík nebo nitroskupinu, a
Z představuje chlor nebo fluor, jakožto sloučeniny, vykazující antimikrobiální účinnost. Nikde v tomto patentu se neuvádí ani nenavrhuje současné zavedení di(nižší alkyl)aminoskupiny (do zbytku X) a další dusíkaté funkční skupiny (do zbytku X]) 6-demethyl-6-deoxytetracyklinového jádra.
Petisi a další v US patentu č. 3 338 963 uvádějí tetracyklinové sloučeniny obecného vzorce vii, kde
R! a R2 představuje vždy vodík, nitroskupinu, aminoskupinu, formylaminoskupinu, acetylaminoskupinu, p-(dihydroxyboryl)benzoylaminoskupinu, p-(aminobenzensulfonyl)aminoskupinu, chlor, brom nebo diazoniovou skupinu, přičemž oba symboly Rj a R2 nepředstavují najednou atomy vodíku a když Ri představuje chlor nebo brom, tak R2 nepředstavuje vodík a naopak,
R3 představuje vodík nebo methylskupinu, a
R4 představuje vodík nebo hydroxyskupinu,
-3 CZ 285015 B6 jakožto sloučeniny se širokým spektrem antibakteriální účinnosti. Nikde v tomto patentu se neuvádí ani nenavrhuje současné zavádění di(nižší alkyl)aminového nebo mono(nižší alkyl)aminového substituentu (do zbytku RJ a aminových substituentů (do zbytku R2).
(vii)
Bitha a další v US patentu č. 3 341 585 popisují tetracyklinové sloučeniny obecného vzorce viii, kde
Rí představuje atom vodíku, α-hydroxyskupinu nebo β-hydroxyskupinu,
Re představuje α-methylskupinu nebo β-methylskupinu, a
R7 a R9 představuje vždy atom vodíku, mono(nižší alkyl)aminoskupinu nebo di(nižší alkyl)aminoskupinu, přičemž R7 a R9 současně nepředstavují atomy vodíku, přičemž když R5 představuje atom vodíku, potom Re znamená α-methylskupinu. V přednostním provedení v obecném vzorci VIII R5 představuje α-hydroxyskupinu nebo β-hydroxyskupinu, Re představuje α-methylskupinu nebo β-methylskupinu, R7 představuje di(nižší alkyl)aminoskupinu a R9 představuje atom vodíku. Tyto sloučeniny vykazují údajně široké spektrum antibakteriální účinnosti. Nikde v tomto patentu se neuvádí, ani nenavrhuje současné zavádění di(nižší alkyljaminoskupiny nebo mono(nižší alkyl)aminoskupiny (do zbytku R7), a aminových substituentů (do zbytku R9).
(viii)
Shu v US patentu č. 3 360 557 popisuje 9-hydroxytetracykliny obecného vzorce ix, kde
Ri představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu,
R2 představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu,
R3 představuje atom vodíku nebo methylskupinu, nebo
R2 a R3 představují dohromady methylenskupinu, a
-4CZ 285015 B6
R4 představuje atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono(nižší alkyl)aminoskupinu nebo di(nižší alkyl)aminoskupinu, jakožto sloučeniny, vykazující antibakteriální účinnost. Tento patent je omezen na 9-hydroxy5 tetracykliny a nikde neuvádí ani nenavrhuje sloučeniny podle tohoto vynálezu.
Zambrano v US patentu č. 3 360 561 popisuje způsob výroby 9-nitrotetracyklinů obecného 10 vzorce x, kde
R5 představuje atom vodíku nebo hydroxy skup inu,
Ri představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu,
R$ představuje atom vodíku nebo methylskupinu, nebo
Ri a R$ dohromady představují methylenskupinu,
R7 představuje atom vodíku, atom chloru nebo nitroskupinu, a
R9 představuje atom vodíku nebo nitroskupinu, přičemž R7 a R9 současně nepředstavují atomy vodíku.
Nikde v tomto patentu se neuvádí ani nenavrhuje současné zavádění di(nižší alkyl)aminosubstituentu nebo mono(nižší alkyl)aminosubstituentu (do zbytku R7) a aminové funkční skupiny do zbytku R9.
Martell a další v US patentu č. 3 518 306 popisují Ί- a/nebo 9-(N-nitrosoalkylamino)-6demethyl-6-deoxytetracykliny obecného vzorce xi, které vykazují antibakteriální účinnost in vivo. Nikde v tomto patentu se neuvádí ani nenavrhuje současné zavádění di(nižší alkyl)aminosubstituentu nebo mono(nižší alkyl)aminosubstituentu (do polohy C-7) a aminové funkční 35 skupiny (do polohy C-9).
- 5 CZ 285015 B6
V US patentu č. 5 021 407 je popsán způsob překonávání rezistence bakterií, které jsou rezistentní vůči tetracyklinu.
Tento způsob spočívá v použití sloučeniny, která působí jako blokovací činidlo, ve spojení s antibiotikem tetracyklinového typu. Tento patent neuvádí nové tetracyklinové sloučeniny, které by samy vykazovaly účinnost proti rezistentním organismům.
Lze tedy shrnout, že žádný z patentů, které náležejí do dosavadního stavu techniky, nenavrhuje ani neuvádí nové sloučeniny podle tohoto vynálezu. Kromě toho, v žádném z těchto patentů nejsou uvedeny ani navrženy nové tetracyklinové sloučeniny, které by vykazovaly účinnost proti kmenům s rezistencí vůči tetracyklinu a minocyklinu, jakož i proti kmenům, které jsou vůči tetracyklinům normálně susceptibilní.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou 9-amino-7-(subst.)-6-demethyl-6-deoxytetracykliny obecného vzorce A
NHQ (A), kde
Ri představuje atom vodíku, methylskupinu, ethylskupinu, n-propylskupinu, 1-methylethylskupinu, n-butylskupinu nebo 1-methylpropylskupinu;
přičemž když R] představuje atom vodíku, potom
R2 představuje methylskupinu, ethylskupinu, n-propylskupinu, 1-methylethylskupinu, n-butylskupinu, 1-methylpropylskupinu, 2-methylpropylskupinu nebo 1,1-dimethylethylskupinu;
- 6 CZ 285015 B6 když R| představuje methylskupinu nebo ethylskupinu, potom
R2 představuje methylskupinu, ethylskupinu, n-propylskupinu, 1-methylethylskupinu, n-butylskupinu, 1-methylpropylskupinu nebo 2-methylpropylskupinu;
když Ri představuje n-propylskupinu, potom
R2 představuje n-propylskupinu, 1-methylethylskupinu, n-butylskupinu, 1-methylpropylskupinu nebo 2-methylpropylskupinu;
když Ri představuje 1-methylethylskupinu, potom
R2 představuje n-butylskupinu, 1-methylpropylskupinu nebo 2-methylpropylskupinu;
když R) představuje n-butylskupinu, potom
R2 představuje n-butylskupinu, 1-methylpropylskupinu nebo 2-methylpropylskupinu;
a když R] představuje 1-methylpropylskupinu, potom
R2 představuje 2-methylpropylskupinu;
Q představuje atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce
-CH,N \
R3 představuje atom vodíku; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku; aralkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku; heterocyklickou skupinu, zvolenou se souboru, zahrnujícího 2- nebo 3-furyI, 2- nebo 3-thienyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, dialkylsubstituovaný pyridyl s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, benzofuryl, benzothienyl, chinolyl; nebo skupinu obecného vzorce -(CH2)nCOOR5, kde n představuje číslo 1 až 4 a R5 znamená vodík; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku;
R4 představuje atom vodíku; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku; aralkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku; heterocyklickou skupinu, zvolenou ze souboru, zahrnujícího 2- nebo 3-furyl, 2- nebo 3-thienyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, dialkylsubstituovaný pyridyl s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, benzofuryl, benzothienyl, chinolyl; nebo skupinu obecného vzorce -(CH2)nCOOR6, kde n představuje číslo 1 až 4 a Ré představuje atom vodíku; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku; nebo
R3 a R4 dohromady představují skupinu obecného vzorce -(CH2)2W(CH2)2-, kde W představuje skupinu vzorce (CH2)n a n představuje číslo 0 nebo 1, skupinu vzorce -NH, -N-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, N-alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, atom kyslíku nebo atom síry nebo substituované kongenery, zvolené ze souboru, zahrnujícího (L nebo D) prolin, ethyl (L nebo D) prolinát, morfolin, pyrrolidin a piperidin;
- 7 CZ 285015 B6 a jejich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli a kovové komplexy.
Do rozsahu sloučenin obecného vzorce A spadají sloučeniny obecného vzorce I a II
(i), (II), kde jednotlivé obecné symboly mají význam uvedený u obecného vzorce A, a jejich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli a kovové komplexy.
Obzvláštní přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I a II, kde
R představuje zbytek obecného vzorce NR^, přičemž když R] představuje atom vodíku, potom
R2 představuje ethylskupinu, n-propylskupinu, 1-methylethylskupinu, n-butylskupinu, 1methylpropylskupinu, 2-methylpropylskupinu nebo 1,1-dimethylethylskupinu;
a když R[ představuje methylskupinu, potom
R2 představuje methylskupinu, ethylskupinu, n-propylskupinu, n-butylskupinu, 1-methylpropylskupinu nebo 2-methylpropylskupinu;
a když Ri představuje ethylskupinu,
R2 představuje ethylskupinu, n-propylskupinu, n-butylskupinu nebo 2-methylpropylskupinu;
a když Rj představuje n-propylskupinu, potom
R2 představuje n-propylskupinu, n-butylskupinu nebo 2-methylpropylskupinu;
a když R] představuje n-butylskupinu, potom
R2 představuje n-butylskupinu nebo 2-methylpropylskupinu;
- 8 CZ 285015 B6
R3 představuje atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl nebo 1-methylethyl; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je fenyl, alfa-naftyl nebo beta-naftyl; aralkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, jako je benzyl, 1-fenylethyl, 2-fenylethyl nebo fenylpropyl; heterocyklickou skupinu, jako je 2- nebo 3furanyl, 2- nebo 3-thienyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, dialkylsubstituovaný pyridyl s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, benzofuranyl, benzothienyl, chinolinyl; nebo skupinu obecného vzorce -(CHJnCOORs, kde n představuje číslo 1 až 4 a R5 znamená vodík; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl nebo 1-methylethyl; nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je fenyl,alfanaftyl nebo beta-naftyl;
R4 představuje atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl nebo 1-methylethyl; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je fenyl, alfa-naftyl nebo beta-naftyl; aralkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, jako je benzyl, 1-fenylethyl, 2-fenylethyl nebo 3-fenylpropyl; heterocyklickou skupinu, jako je 2- nebo 3furanyl, 2- nebo 3-thienyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, dialkylsubstituovaný pyridyl s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, benzofuranyl, benzothienyl, chinolinyl; nebo skupinu obecného vzorce -(CH2)nCOOR6, kde n představuje číslo s hodnotou 1 až 4 a Rů představuje atom vodíku; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl nebo 1-methylethyl; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je fenyl, alfa-naftyl nebo beta-naftyl; nebo
R3 a R4 dohromady představují skupinu obecného vzorce -(CH2)2W (CH2)2-, kde W představuje skupinu vzorce (CH2)n a n představuje číslo 0 nebo 1, skupinu vzorce -NH, -N-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, -N-alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, atom kyslíku nebo atom síry nebo substituované kongenery, zvolené ze souboru, zahrnujícího (L nebo D) prolin, ethyl (L nebo D)prolinát, morfolin, pyrrolidin a piperidin;
a jejich farmakologicky vhodným organickým a anorganickým solím a kovovým komplexům.
Největší přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I a II kde
R představuje zbytek obecného vzorce NRjR2, přičemž když R] představuje atom vodíku, potom
R2 představuje ethylskupinu, n-propylskupinu nebo 1-methylethylskupinu;
a když Ri představuje methylskupinu, potom
R2 představuje methylskupinu, ethylskupinu nebo n-propylskupinu;
a když Ri představuje ethylskupinu, potom
R2 představuje ethylskupinu;
R3 představuje atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl nebo 1-methylethyl; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je fenyl, alfa-naftyl nebo beta-naftyl; aralkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, jako je benzyl, 1-fenylethyl, 2-fenylethyl nebo fenylpropyl; heterocyklickou skupinu, jako je 2- nebo 3furanyl, 2- nebo 3-thienyl, 2- , 3- nebo 4-pyridyl, dialkylsubstituovaný pyridyl s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, benzofuranyl, benzothienyl, chinolinyl; nebo
- 9 CZ 285015 B6 skupinu obecného vzorce -{CH2)nCOOR5, kde n představuje číslo 1 až 4 a R5 znamená vodík; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl nebo 1-methylethyl; nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je fenyl, alfanaftyl nebo beta-naftyl;
Rt představuje atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl nebo 1-methylethyl; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je fenyl, alfa-naftyl nebo beta-naftyl; aralkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, jako je benzyl, 1-fenylethyl, 2-fenylethyl nebo 3-fenylpropyl; heterocyklickou skupinu, jako je 2-nebo 3furanyl, 2- nebo 3-thienyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, dialkylsubstituovaný pyridyl s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, benzofuranyl, benzothienyl, chinolinyl; nebo skupinu obecného vzorce -(CH2)nCOOR6, kde n představuje číslo s hodnotou 1 až 4 a Ré představuje atom vodíku; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl nebo 1-methylethyl; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je fenyl, alfa-naftyl nebo beta-naftyl; nebo
R3 a Rj dohromady představují skupinu obecného vzorce -(CH2)nW (CH2)2-, kde W představuje skupinu vzorce (CH2)n a n představuje číslo 0 nebo 1, skupinu vzorce -NH, -N-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, -N-alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, atom kyslíku nebo atom síry nebo substituované kongenery, zvolené ze souboru, zahrnujícího (L nebo D) prolin, ethyl (L nebo D)prolinát, morfolin, pyrrolidin a piperidin;
a jejich farmakologicky vhodným organickým a anorganickým solím a kovovým komplexům.
Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce B
(B), kde Ri, R2 a Q mají význam uvedený u obecného vzorce A, a jejich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli a kovové komplexy, jako meziprodukty pro přípravu 9-amino-7(subst.)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinů obecného vzorce A.
Do rozsahu sloučenin obecného vzorce B spadají sloučeniny obecného vzorce III a IV
-10CZ 285015 B6 (III),
(IV), kde jednotlivé obecné symboly mají význam uvedený u obecného vzorce A, a jejich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli a kovové komplexy.
Obzvláštní přednost se dává sloučeninám obecného vzorce III a IV, kde
R představuje zbytek obecného vzorce NRiR2, přičemž když R] představuje atom vodíku, potom
R2 představuje ethylskupinu, n-propylskupinu, 1-methylethylskupinu, n-butylskupinu, 1methylpropylskupinu, 2-methylpropylskupinu nebo 1,1-dimethylethylskupinu;
a když R! představuje methylskupinu, potom
R2 představuje methylskupinu, ethylskupinu, n-propylskupinu, n-butylskupinu, 1-methylpropylskupinu nebo 2-methylpropylskupinu;
a když R] představuje ethylskupinu,
R2 představuje ethylskupinu, n-propylskupinu, n-butylskupinu nebo 2-methylpropylskupinu;
a když Rj představuje n-propylskupinu, potom
R2 představuje n-propylskupinu, n-butylskupinu nebo 2-methylpropylskupinu;
a když R| představuje n-butylskupinu, potom
R2 představuje n-butylskupinu nebo 2-methylpropylskupinu;
R3 představuje atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl nebo 1-methylethyl; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je fenyl, alfa-naftyl nebo beta-naftyl; aralkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, jako je benzyl, 1-fenylethyl, 2-fenylethyl nebo fenylpropyl; heterocyklickou skupinu, jako je 2- nebo 3furanyl, 2- nebo 3-thienyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, dialkylsubstituovaný pyridyl s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, benzofuranyl, benzothienyl, chinolinyl; nebo
-11CZ 285015 B6 skupinu obecného vzorce -(CH2)nCOOR5, kde n představuje číslo 1 nebo 4 a R5 znamená vodík; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl nebo 1-methylethyl; nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je fenyl, alfanaftyl nebo beta-naftyl;
R4 představuje atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl nebo 1-methylethyl; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je fenyl, alfa-naftyl nebo beta-naftyl; aralkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, jako je benzyl, 1-fenylethyl, 2-fenylethyl nebo 3-fenylpropyl; heterocyklickou skupinu, jako je 2- nebo 3furanyl, 2- nebo 3-thienyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, dialkylsubstituovaný pyridyl s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, benzofuranyl, benzothienyl, chinolinyl; nebo skupinu obecného vzorce -(CH2)nCOOR6, kde n představuje číslo s hodnotou 1 až 4 a představuje atom vodíku; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl nebo 1-methylethyl; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je fenyl, alfa-naftyl nebo beta-naftyl; nebo
R3 a R4 dohromady představují skupinu obecného vzorce -(CH2)2W (CH2)2-, kde W představuje skupinu vzorce (CH2)n a n představuje číslo 0 nebo 1, skupinu vzorce -NH, -N-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, -N-alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, atom kyslíku nebo atom síry nebo substituované kongenery, zvolené ze souboru, zahrnujícího (L nebo D) prolin, ethyl (L nebo D)prolinát, morfolin, pyrrolidin a piperidin;
a jejich farmakologicky vhodným organickým a anorganickým solím a kovovým komplexům.
Největší přednost se dává sloučeninám obecného vzorce III a IV, kde
R představuje zbytek obecného vzorce NR;R2, přičemž když Ri představuje atom vodíku, potom
R2 představuje ethylskupinu, n-propylskupinu nebo 1-methylethylskupinu;
a když R( představuje methylskupinu, potom
R2 představuje methylskupinu, ethylskupinu nebo n-propylskupinu;
a když Rj představuje ethylskupinu, potom
R2 představuje ethylskupinu;
R3 představuje atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl nebo 1-methylethyl; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je fenyl, alfa-naftyl nebo beta-naftyl; aralkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, jako je benzyl, 1-fenylethyl, 2-fenylethyl nebo fenylpropyl; heterocyklickou skupinu, jako je 2- nebo 3furanyl, 2- nebo 3-thienyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, dialkylsubstituovaný pyridyl s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, benzofuranyl, benzothienyl, chinolinyl; nebo skupinu obecného vzorce -(CH2)nCOOR5, kde n představuje číslo 1 až 4 a R5 znamená vodík; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl nebo 1-methylethyl; nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je fenyl, alfanaftyl nebo beta-naftyl;
-12CZ 285015 B6
R4 představuje atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl nebo 1-methylethyl; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je fenyl, alfa-naftyl nebo beta-naftyl; aralkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, jako je benzyl, 1-fenylethyl, 2-fenylethyl nebo 3-fenylpropyl; heterocyklickou skupinu, jako je 2- nebo 3furanyl, 2- nebo 3-thienyI, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, dialkylsubstituovaný pyridyl s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, benzofuranyl, benzothienyl, chinolinyl; nebo skupinu obecného vzorce -(CH2)nCOOR6, kde n představuje číslo s hodnotou 1 až 4 a představuje atom vodíku; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl nebo 1-methylethyl; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je fenyl, alfa-naftyl nebo beta-naftyl; nebo
R3 a R4 dohromady představují skupinu obecného vzorce -(CH2)2W (CH2)2~, kde W představuje skupinu vzorce (CH2)n a n představuje číslo 0 nebo 1, skupinu vzorce -NH, -N-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, -N-alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, atom kyslíku nebo atom síry nebo substituované kongenery, zvolené ze souboru, zahrnujícího (L nebo D) prolin, ethyl (L nebo D)prolinát, morfolin, pyrrolidin a piperidin;
a jejich farmakologicky vhodným organickým a anorganickým solím a kovovým komplexům.
Předmětem vynálezu je dále způsob výroby 9-amino-7-(subst.)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinů obecného vzorce A1
kde Ri a R2 mají význam uvedený u obecného vzorce A, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce B1
kde Ri a R2 mají význam uvedený u obecného vzorce A, nechá reagovat s redukčním činidlem.
Jako redukčního činidla se s výhodou používá vodíku v kyselém 2-methoxyethanolovém rozpouštědle, za přítomnosti vhodného katalyzátoru; chloridu cínatého; rozpustného kovového sulfidu v alkoholickém rozpouštědle; reaktivního kovu v minerální kyselině; dvojice reaktivních kovů; nosičového katalyzátoru a přenosového hydrogenačního činidla; nebo primárního nebo sekundárního aminu za přítomnosti formaldehydu.
-13CZ 285015 B6
Předmětem vynálezu jsou dále 9-amino-7-(subst.)-6-demethyl-6-deoxytetracykliny obecného vzorce A, definované výše, pro použití jako léčiva pro prevenci, léčbu či potlačování bakteriálních infekcí teplokrevních živočichů.
Dále je předmětem vynálezu také farmaceutický přípravek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje 9-amino-7-(subst.}-6-demethyI-6-deoxytetracyklin obecného vzorce A, definovaný výše, ve spojení s farmaceuticky vhodným nosičem.
Konečně je předmětem vynálezu také veterinární přípravek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje farmakologicky účinné množství 9-amino-7-(subst.)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu obecného vzorce A, definovaného výše, a farmaceuticky vhodný nosič.
Nové sloučeniny podle tohoto vynálezu je možno snadno připravovat podle následujících reakčních schémat.
Výchozí 7-(subst.amino)-6-demethyl-6-deoxytetracykliny, popsané obecným vzorcem 1, kde R představuje skupinu NRiR2 a Rj je totožný s R2 (sloučeniny vzorce la) a kde R představuje skupinu obecného vzorce NHR2 (sloučeniny vzorce lb), a jejich soli je možno připravovat způsoby, které jsou známé odborníkům v tomto oboru, jako jsou způsoby, popsané v US patentech č. 3 226 436 a 3 518 306.
la-R = NR]R2, R, = R2 b - R = NHR2 c - R = NRiR2, Ri Ψ R2
Výchozí 7-(subst.amino)-6-demethyl-6-deoxytetracykliny popsané obecným vzorcem 1, kde R představuje skupinu obecného vzorce NRiR2 a R] není totožný sR2 (sloučeniny vzorce lc), se připravují podle schématu I.
-14CZ 285015 B6
Reakční schéma I
6
Podle reakčního schématu I se 7-(monoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin obecného vzorce lb, kde R představuje skupinu obecného vzorce NHR2, reduktivně alkyluje pomocí aldehydu za vzniku nesymetrické dialkylaminosloučeniny obecného vzorce lc.
Reakční schéma II
la, b nebo c
Podle reakčního schématu II se na 7-(subst.amino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin nebo jeho soli obecného vzorce la až lc působí
a) dusičnanem kovu, jako dusičnanem vápenatým, draselným, nebo sodným, a silnou kyselinou, například kyselinou sírovou, kyselinou trifluoroctovou, kyselinou methansulfonovou nebo kyselinou chloristou, nebo
-15CZ 285015 B6
b) kyselinou dusičnou a silnou kyselinou, jako je kyselina sírová, kyselina trifluoroctová, kyselina methansulfonová nebo kyselina chloristá, za vzniku odpovídajícího 7-(subst.amino)-9-nitro-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu vzorce 2.
9-(amino)-7-(subst.amino)-6-demethyl-6-deoxytetracykliny podle tohoto vynálezu se vyrábějí působením vodíku v kyselém alkoholickém rozpouštědle, přednostně 2-methoxyethanolu, na sloučeninu obecného vzorce 2 nebo její sůl, za přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například
a) jakýkoliv nosičový katalyzátor, například 0,5 až 25% palladium na uhlí, 0,5 až 25% palladium na síranu bamatém, 0,5 až 25% platina na uhlí nebo 0,5 až 25% rhodium na uhlí;
b) jakýkoliv redukovatelný nosičový katalyzátor, jako je Raneyův nikl a oxid platiny; nebo
c) homogenní hydrogenační katalyzátor, jako je chlorid, tris(trifenylfosfin)rhodný;
za vzniku 9-amino-7-(subst.amino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu obecného vzorce 3.
9-(amino)-7-(subst.amino)-6-demethyl-6-deoxytetracykliny podle vynálezu se alternativně mohou získat působením
a) dihydrátu chloridu cínatého způsobem, popsaným v R. B. Woodward, Org. Syn., Coll. sv. 3, 453 (1955);
b) rozpustného sulfidu kovu, přednostně sulfidu sodného v alkoholickém rozpouštědle, způsobem, popsaným v G. R. Robertson Org. Syn. Coll. sv. 1, 52 (1941);
c) reaktivního kovu v minerální kyselině, jako železa, cínu nebo zinku ve zředěné kyselině chlorovodíkové;
d) párem reaktivních kovů, jako párem měd-zinek, cín-rtuť nebo hliníkovým amalgamem ve zředěné kyselině, nebo
e) přenosovou hydrogenací za použití triethylamoniumformiátu a nosičového katalyzátoru způsobem, popsaným v I. D. Entwistle a další., J. Chem. Soc., Perkin 1,443 (1977).
Reakční schéma III r H<CH3)Z r n(CH3>2
V reakčním schématu III představuje Z nitroskupinu nebo aminoskupinu.
-16CZ 285015 B6
Sloučenina obecného vzorce 4 se selektivně N-alkyluje za přítomnosti formaldehydu a buď primárního aminu, jako je methylamin, ethylamin, benzylamin, methylglycinát, (L nebo D) lysin, (L nebo D)alanin, nebo jejich substituovaných kongenerů; nebo sekundárního aminu, jako je morfolin, pyrrolidin, piperidin nebo jejich substituované kongenery, za vzniku odpovídajícího aduktu typu Mannichovy báze obecného vzorce 5 bioaktivního 7-(subst.)-9-(subst.amino)-6demethyl-6-deoxytetracyklinu. Jako ekvivalenty přicházejí v úvahu sloučeniny s morfolinovými, pyrrolidinovými nebo piperidinovými zbytky, které jsou substituovány tak, aby zvolené substituenty zajišťovaly požadovaný nárůst rozpustnosti, aniž by nepříznivě ovlivňovaly antibakteriální účinnost.
9-amino-7-(subst.amino)-6-demethyl-6-deoxytetracykliny se mohou získávat jako kovové komplexy s hliníkem, vápníkem, železem, hořčíkem, manganem a jako komplexní soli; soli s anorganickými a organickými kyselinami a odpovídající adukty typu Mannichových bází, za použití způsobů známých v tomto oboru. Přednostně se tetracykliny podle vynálezu získávají ve formě anorganických solí, jako jsou soli kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, jodovodíkové, fosforečné, dusičné nebo sírové, nebo ve formě solí s organickými kyselinami, jako jsou soli kyseliny octové, benzoové, citrónové, cysteinové a jiných aminokyselin, fumarové, glykolové, maleinové, jantarové, vinné, alkylsulfonové nebo arylsulfonové. Ve všech těchto případech se sůl tvoří na dimethylaminoskupině uhlíku C^l. Solím se dává přednost při orálním nebo parenterálním podávání.
Biologická účinnost
Způsoby vyhodnocování antibakteriální účinnosti in vitro (tabulka 1)
Zřeďovací metodou na mikrotitrové plotně se stanoví minimální inhibiční koncentrace (MIC), tj. nejnižší koncentrace antibiotika, která inhibuje růst zkušebního mikroorganismu. Používá se 0,1 ml agaru Muller-Hinton II (Baltimore Biological Laboratories) na jamku. Ke zkušebnímu médiu se přidá vhodná látka pohlcující kyslík (tj. cystein nebo dithiothreitol), poněvadž zkoušené sloučeniny obecného vzorce I jsou citlivé vůči oxidaci. Používá se koncentrace inokula 1 až 5 x 105 CFU/ml a rozmezí koncentrace antibiotika 32 až 0,004 mikrogramu na mililitr. Hodnoty MIC se stanovují po 18-ti hodinové inkubaci ploten při 35 °C v inkubátoru s nucenou cirkulací vzduchu.
E. coli in vitro proteinový translační systém (tabulka 2)
Translačního systému E. coli in vitro se může použít nejen pro studium samotného mechanismu translace proteinu, ale také pro zjištění vlivu, jaký mají různé sloučeniny na syntézu proteinu. Systém může být sestaven tak, aby fungoval jako spojený transkripční a translační systém nebo pouze jako translační systém, v závislosti na tom, zda se pro iniciaci syntézy proteinu přidá DNA nebo RNA. Tímto způsobem je možno studovat sloučeniny, ovlivňující buď syntézu RNA a/nebo syntézu proteinu. Syntéza proteinu se sleduje pomocí radioaktivně značených aminokyselin, které se přidají do látky, kterou lze vysrážet kyselinou trichloroctovou. Použitý systém je založen na postupech známých z literatury (G. Zubay, Ann. Rev. Genet., 7: 267 až 287 (1973) a J. Collins, Genem, 6: 28 až 42 (1979)).
Systém, použitý pro studium inhibice syntézy proteinu pomocí tetracyklinu je následující:
Extrakt S30 (supematant z odstřeďování lyžovaných buněk při 30 000 xG) buď z tetracyklinsenzitivních nebo z tetracyklin-rezistentních (tetM+) buněk se smíchá se směsí nízkomolekulámích sloučenin, které jsou potřebné pro syntézu proteinu a které zahrnují směs 19 aminokyselin, methionin, 35S-methionin, plazmidový templát DNA a buď dimethylsulfoxid (DMSO) nebo zkoušený tetracyklin, rozpuštěný a zředěný v DMSO. Tato směs se inkubuje 30 minut při
-17CZ 285015 B6 °C. Po této inkubaci se odebere 2,5 μΐ z 10 μΐ reakční směsi a přidá k 0,5 ml 1N hydroxidu sodného. Roztok se inkubuje dalších 15 minut při 37 °C, aby se rozložila veškerá m-RNA a tRNA. Zavedení 35S-methioninu se stanoví vysrážením vysokomolekulámí látky v alikvotním vzorku hydroxidu sodného pomocí kyseliny trichloroctové (TCA). Vysrážená látka se oddělí na filtrech Whatman G/FC, filtry se vysuší a spočítá se počet radioaktivních rozpadů, zachycených na filtru. Vypočítá se procento inhibice (P.I.) syntézy proteinu podle následujícího vzorce
celkový počet rozpadů/min na filtru za přítomnosti DMSO (kontrolní)
Vyhodnocení antibakteriální účinnosti in vivo (tabulka 3)
Terapeutické účinky tetracyklinů se stanovují proti akutním letálním infekcím, způsobeným různými kmeny Staphylococcus a E. coli. Samice myší kmene CD-1 (Charles River Laboratories) o hmotnosti 20 ± 2 g se provokují intraperitoneální injekcí dostatečného množství bakterií (suspendovaných v živné půdě nebo v mecinu vepře), že u neléčených kontrolních zvířat dojde v průběhu 24 až 48 hodin k úhynu. Antibakteriální činidla obsahují 0,5 ml 0,2% vodného agaru a podávají se subkutánně nebo orálně 30 minut po infikaci. Když se použije orálního způsobu podávání, odepře se zvířatům potrava 5 hodin před a 2 hodin po infikaci. Při každé úrovni dávkování se léčí 5 myší. Pro výpočet střední (mediánové) účinné dávky (ED50) se použije hodnot poměru přežití po 7 dnech ze tří separátních zkoušek.
Legenda k tabulkám 1 až 3
A = 9-amino-7-(dimethylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinhydrochlorid,
B = 7-(dimethylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinhydrochlorid (minocyklinhydrochlorid),
C = 9-amino-7-(diethylamino)-6-demethyl-6—deoxytetracyklinsulfát,
D = 7-(dimethylamino)-6—demethyl-6-deoxytetracyklinsulfát,
-18CZ 285015 B6
Tabulka 1
In vitro antibakteriální účinnost 6-demethyl-6-deoxytetracyklinových derivátů _______________MIC (iig/ml)
Organismus* Aa B Ca D
5. aureus UBMS 88-5 (tetM) 0,06 4 0,5 16
S. aureus UBMS 88-4 (tetracyklin-sensit.) 0,015 0,008 0,03 0,03
5. aureus UBMS 90-1 (tetM) 0,25 4 2 8
10 S. aureus UBMS 90—2 (tetM) 0,06 1 0,25 8
S. aureus UBMS 90-3 (tetracyklin-sensit.) 0,015 0,015 0,03 0,03
S. aureus UBMS 88-7 (tetK) 0,12 0,03 0,06 0,12
S. aureus IVES 2943 (methicillin-resist.) 0,5 1 0,25 8
S. aureus IVES 1983 (methicillin-resist.) 0,5 1 0,25 8
15 S. aureus Cl 2371 (meticillin-resist.) 0,5 4 NA NA
5. aureus CI3300 (meticillin-resist.) 0,25 8 NA NA
koaguláza-negat.stafylokok Cl 664 0,003 0,015 NA NA
koaguláza-negat.stafylokok Cl 535 1 8 NA NA
S. haemolyticus A VAH 88-3 0,06 0,12 0,12 NA
E.faecalis AMV 120 (tetM) 4 16 NA NA
E.faecalis PAM 211 (tetN) 4 16 NA NA
25 E.faecalis 12201 (vankomycin-resist.) 0,5 4 NA NA
E.faecalis Cl 2735 0,5 4 NA NA
E. coli UBMS 88-1 (tetB) >32 8 2 32
E. coli UBMS 88-2 (tetracyklin-sensit.) 0,25 0,5 0,5 2
30 E. coli UBMS 89-1 (tetM) 1 8 2 NA
E. coli UBMS 89-2 (tetracyklin-sensit.) 0,5 0,5 0,5 4
E. coli UBMS 90—4 (tetM) 4 >32 32 >32
E. coli UBMS 90-5 (tetracyklin-sensit.) 0,25 0,5 1 2
35 M. morganiiNEMC 87-119 2 2 2 32
S. marcescens FPOR 87-33 4 2 4 32
P. aeruginosa ATCC 27853 2 4 8 32
X. maltophilia FPOR 87-210 0,12 0,06 0,12 0,25
E. coli ATCC25922 0,25 0,25 0,50 1
40 E.faecalis ATCC 29212 0,06 0,25 0,12 8
5. aureus ATCC 29213 0,008 <0,004 <0,015 <0,015
aStanovení in vitro se provádí za přítomnosti cysteinu (0,05%). Antibakteriální účinnost sloučenin A a D se přítomností cysteinu nezvýší.
‘Determinant rezistence tetM chrání ribosomy před tetracyklinem, determinant tetK podporuje výtok léčiva z buňky.
-19CZ 285015 B6
Tabulka 2
Translace proteinu in vitro pomocí ribosomů E. coli S30
Divoký typ
B_________ __________A
divoký typ S30 bez DTT* divoký typ S30 s DTT* divoký tvo S30 bez DTT* divoký tvp S30 s DTT
vzorek rozpady % inhibice rozpady % inhibice rozpadu % inhibice rozpadu % inhibice
kontrolní DMSO 457268 872132 457268 872132
se sloučeninou
1.0 mg/ml 57696 87 58885 93 52595 88 38121 96
1:2 zředění 76804 83 78961 91 80494 82 60891 93
1:4 zředění 53400 88 111971 87 95015 79 92203 89
1:8 zředění 162405 64 149792 83 130209 72 143215 84
1:16 zředění 213077 53 207484 76 205392 55 214831 75
1:32 zředění 306650 33 289304 67 297786 35 238321 73
1:64 zředění 457601 0 518601 41 245494 46 380103 56
tetM varianta
vzorek tetM S30 bez DTT* tetM S30 s DTT* rozpady % inhibice tetM S30 bez DTT* tetMS30 s DTT*
rozpady % inhibice rozpady % inhibice rozpady % inhibice
kontrolní DMSO 247938 447247 247938 447247
se sloučeninou
1.0 mg/ml 281528 0 371475 17 129780 48 145068 68
1:2 zředění 258633 0 331439 26 158861 36 168574 62
1:4 zředění 248904 0 373168 17 203184 18 226708 49
1:8 zředění 289595 0 421533 6 231447 7 284606 36
1:16 zředění 287498 0 493679 0 305633 0 375989 16
1:32 zředění 262329 0 490283 0 349994 0 412967 8
1:64 zředění 249242 0 452837 0 310723 0 507461 0
Dithiothreitolu se používá jako pohlcovače kyslíku.
Tabulka 3
Účinek sloučenin A a B na akutní letální infekce u myší
Organismus způsob podávání antibiotika EDso (mg/kg)+
A B
E. coli 311 (sens.) subkutánní 2,8 3,1
E. coli UBMS 90-4 (ZeíM) subkutánní 24 >256
S. aureus UBMS 90-1 (tetM) subkutánní 0,30 1,7
S. aureus UBMS 90-2 (ZeřM) orální 1,6 1,8
subkutánní 0,53 1,8
S. aureus Smith (sens.) orální 0,81 0,53
subkutánní 0,34 0,32
‘jediná dávka + střední (mediánová) účinná dávka, chránící 50 % infikovaných myší
Výsledky zkoušení
Jak je zřejmé z výsledků shora uvedených zkoušek, vykazují sloučeniny podle tohoto vynálezu dobrou účinnost proti širokému spektru tetracyklin-senzitivních a tetracyklin-rezistentních
-20CZ 285015 B6
Gram-pozitivních a Gram-negativních bakterií, zejména bakterií kmene E. coli, S. aureus a E. faecalis, které obsahují determinanty rezistence tetM nebo tetK. Jak je ilustrováno v tabulce 1, 9-amino-7-(dimethylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinhydrochlorid (A) vykazuje dobrou účinnost in vitro proti tetracyklin-rezistentním kmenům, obsahujícím determinant rezistence tetM, jako je S. aureus UBMS 88-5, S. aureus UBMS 90-1 a 90-2, E. coli UBMS 89-1 a 90-4, a je stejně účinný jako 7-(dimethylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinhydrochlorid (B) proti tetracyklin-susceptibilním kmenům. 7-(dimethylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinhydrochlorid (B) a 9-amino-7-(dimethylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinhydrochlorid (A) se zkoušejí in vitro na svou schopnost inhibovat syntézu proteinu, probíhající buď na ribosomech divokého typu, nebo tetM-chráněných ribosomech, za použití spojeného transkripčního a translačního systému. Podobně, 9-amino-7-(diethylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinsulfát (C) vykazuje vyšší antibakteriální účinnost ve srovnání se 7-(diethylamino)-6demethyl-6-deoxytetracyklinsulfátem (D).
Obě sloučeniny A i B účinně inhibují syntézu proteinu na ribosomech divokého typu a vykazují stejnou úroveň účinnosti (viz tabulka 2). 7-(dimethylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinhydrochlorid (B) není schopen inhibovat syntézu proteinu, probíhající na tetM-chráněných ribosomech. Naproti tomu, 9-amino-7-(dimethylamino}-6-demethyl-6-deoxytetracyklinhydrochlorid (A) účinně inhibuje syntézu proteinu, probíhající na tetM-chráněných ribosomech, přestože je nutné zvýšit úroveň dávkování, aby se dosáhlo podobné úrovně inhibice, jako u ribosomů divokého typu.
Zvýšená účinnost 9-amino-7-(dimethylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinsulfátu (A) proti tetracyklin-susceptibilním a tetracyklin-rezistentním (tetM) mikroorganismům je demonstrována v tabulce 3, uvádějící výsledky zkoušení na zvířatech, infikovaných reprezentativními bakteriemi. U myší, infikovaných S. aureus a E. coli, které nesou determinant rezistence tetM, se dosáhne za použití 9-amino-7-(dimethylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinsulfátu (A) nižších hodnot EDjo než za použití 7-(dimethylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinhydrochloridu (B). Podobných hodnot ED50 se dosáhne za použití 9-amino-7-(dimethylamino)-6(demethyl-6-deoxytetracyklinsulfátu (A) a 7-(dimethylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinhydrochloridu (B) proti infekcím, způsobeným minocyklin-susceptibilními mikroorganismy.
Jak je zřejmé z tabulek 1 až 3, nových 9-amino-7-(subst.amino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinů se může používat pro prevenci nebo léčbu důležitých veterinárních chorob, jako je mastitis, diarrhea, infekce močového traktu, infekce kůže, ušní infekce, infekce poranění apod.
Zlepšenou účinnost nových 9-amino-7-(subst.amino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinů prokazují výsledky zkoušení účinnosti in vitro proti izogenním kmenům, do nichž byly klonovány determinanty rezistence, jako je tetM (tabulka 1); inhibice syntézy proteinu na tetMrezistentních ribosomech (tabulka 2); a účinnosti in vivo proti experimentálním infekcím, způsobeným tetracyklin-rezistentními kmeny, jejichž rezistence je způsobena determinanty tetM (tabulka 3).
Když se sloučenin podle vynálezu používá jako antibakteriálních činidel, mohou se kombinovat s jedním nebo více farmaceuticky vhodnými nosiči, například rozpouštědly, ředidly apod. a mohou se podávat orálně v takových formách, jako jsou tablety, kapsle, dispergovatelné prášky, granuláty nebo suspenze, které například obsahují asi 0,05 až 5 % suspenzního činidla, sirupů, obsahujících například asi 10 až 50 % cukru, a elixírů, obsahujících například asi 20 až 50 % ethanolu apod. Také se mohou podávat parenterálně ve formě sterilních injekčních roztoků nebo suspenzí, obsahujících od asi 0,05 do asi 5 % suspenzního činidla v izotonickém médiu. Takové farmaceutické přípravky mohou například obsahovat asi 25 až asi 90 % účinné přísady v kombinaci s nosičem. Častěji je obsah účinné přísady asi 5 až 60 % hmotnostních.
-21CZ 285015 B6
Účinné množství sloučeniny v rozmezí od 2,0 do 100,0 mg/kg tělesné hmotnosti se má podávat jednou až pětkrát denně jakýmkoliv obvyklým způsobem podávání. Jako vhodné způsoby podávání, na něž se však vynález neomezuje, je možno uvést orální podávání, parenterální podávání (včetně subkutánních, intravenózních, intramuskulámích, intrastemálních injekcí nebo infuzí), topické nebo rektální podávání v jednotkových dávkovačích formách, které obsahují konvenční netoxické farmaceuticky vhodné nosiče, adjuvanty a vehikula. Je samozřejmé, že konkrétní úroveň dávkování a frekvence dávek se může u každého konkrétního pacienta měnit v závislosti na různých faktorech, jako je účinnost konkrétně použité sloučeniny, její metabolická stabilita a délka účinnosti, věk, tělesná hmotnost, celkový zdravotní stav, pohlaví, strava, doba a způsob podávání, rychlost vylučování, kombinace podávaných léčiv, ostrost ošetřované choroby apod.
Účinné sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány jak orální, tak intravenózní, intramuskulámí a subkutánní cestou. Jako pevné nosiče je možno uvést škrob, laktózu, dikalciumfosfát, mikrokrystalickou celulózu, sacharózu, a kaolin. Z kapalných nosičů je možno uvést sterilní vodu, polyethylenglykoly, neiontové povrchově aktivní látky a jedlé oleje, jako je kukuřičný, arašídový a sezamový olej podle toho, jakou povahu má účinná přísada a jaká konkrétní metoda podávání byla zvolena. Jako pomocné přísady (adjuvans), kterých se obvykle používá při výrobě farmaceutických přípravků, je možno s výhodou uvést ochucovadla, barvicí přísady, konzervační přísady a antioxidanty, jako je například vitamin E, kyselina askorbová, BHT a BHA.
Z hlediska snadnosti výroby a jednoduchého podávání jsou přednostními farmaceutickými přípravky pevné přípravky, zejména tablety, tvrdé kapsle a měkké kapsle s kapalnou náplní. Orálnímu podávání sloučenin podle vynálezu se dává přednost.
Sloučeniny podle vynálezu se také mohou podávat parenterálně nebo intraperitoneálně. Roztoky nebo suspenze účinných sloučenin ve formě volných bází nebo ve formě farmakologicky vhodných solí se mohou připravovat ve vodě, k níž se účelně přidává přísada povrchově aktivní látky, jako je hydroxypropylcelulóza. Disperze lze také vyrábět v glycerolu, kapalných polyethylenglykolech a jejich směsích volejích. Za obvyklých podmínek skladování a používání se k těmto přípravkům přidávají konzervační přísady, které zabraňují růstu mikroorganismů.
Z farmaceutických forem, které se hodí pro injekční použití, je možno uvést sterilní vodné roztoky nebo disperze a sterilní prášky, které slouží pro pozdější přípravu sterilních injekčních roztoků nebo disperzí. Ve všech případech musí být zvolená forma sterilní a dostatečně tekutá, aby umožňovala snadné podávání injekční stříkačkou. Léková forma musí být stálá za podmínek výroby a skladování a musí být konzervována proti kontaminačnímu působení mikroorganismů, jako jsou bakterie a houby. Nosičem může být rozpouštědlo nebo disperzní médium, které například obsahuje vodu, ethanol, polyol (například glycerol, propylenglykol a kapalný polyethylenglykol), jejich vhodné směsi a rostlinné oleje.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto konkrétní příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu, který je definován dále uvedenými nároky, v žádném ohledu neomezují.
-22CZ 285015 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (4S-(4alfa, 12alfa))-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a, 5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3, 10,12,12atetrahydroxy-9-nitro-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát (1:1)
K roztoku 0,444 g (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidhydrochloridu, připraveného způsobem, popsaným v US patentu č. 3 226 436, v 15 ml kyseliny sírové se za míchání a chlazení ledovou lázní přidá 0,101 g dusičnanu sodného. Směs se za chladu míchá po dobu 45 minut a potom se k ní přikape 500 ml diethyletheru. Výsledná pevná látka se oddělí, promyje diethyletherem a vysuší. Získá se 0,6 g požadovaného produktu ve formě pevné látky.
MS (FAB): m/z 503 (M+H) a 601 (M+H2SO4+H).
Příklad 2 (4S-(4alfa, 12aalfa))-7-(diethylamino)-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l,l l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát (1:2)
K míchanému a ledem chlazenému roztoku 0,660 g (4S-4alfa,12aalfa))-7-(diethylamino)-4(dimethy lamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2naftacenkarboxamidhydrochloridu, připraveného způsobem, popsaným v US patentu č. 3 226 436, rozpuštěného v 15 ml kyseliny sírové, se přidá 0,151 g dusičnanu sodného. Směs se za chladu míchá a přidá se k ní 500 ml diethyletheru. Výsledná pevná látka se oddělí, promyje diethyletherem a vysuší. Získá se 0,8 g požadovaného produktu ve formě pevné látky.
MS (FAB): m/z 531 (M+H) a 629 (M+H2SO4+H).
Příklad 3 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát (1:1)
Směs 2,0 g produktu z příkladu 1 ve 20 ml 2-methoxyethanolu se míchá po dobu 10 minut a potom se přefiltruje. Filtrát se třepe v tlakové láhvi spolu s 1,0 g 10% palladia na uhlí a 5 ml 2N kyseliny sírové za tlaku 206 kPa vodíku po dobu jedné hodiny. Reakční směs se přefiltruje a filtrát se za vakua zkoncentruje na poloviční objem. Získaný roztok se nalije do 100 ml diethyletheru, pevná látka se oddělí, promyje diethyletherem a vysuší. Získá se 1,6 g požadovaného produktu ve formě pevné látky.
MS (FAB): m/z 473 (M+H).
-23CZ 285015 B6
Příklad 4 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12alfa-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidhydrochlorid (1:1)
Směs 20,0 g produktu z příkladu 1 ve 250 ml 2-methoxyethanoIu se 10 minut míchá a potom přefiltruje. Filtrát se třepe v tlakové láhvi za přítomnosti 10,0 g 10% palladia na uhlí a 100 ml IN ethanolického chlorovodíku za tlaku vodíku 206 kPa po dobu 1 hodiny. Reakční směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje na poloviční objem (za vakua). Roztok se nalije do 1 litru diethyletheru, pevná látka se oddělí, promyje diethyletherem a vysuší. Získá se 16,0 g požadovaného produktu ve formě oleje. Olej se suspenduje ve 20 ml destilované vody, suspenze se okyselí 2,8 ml 32% kyseliny chlorovodíkové a odbarví aktivním uhlím. Směs se přefiltruje přes křemelinu a zalkalizuje (pH 4,0) koncentrovaným hydroxidem amonným. Pevná látka se oddělí při 4 °C, promyje vodou o pH 4 a za vakua vysuší. Získá se 14,2 g požadovaného produktu ve formě pevné látky.
'H NMR (CD3SOCD3): delta 4,19 (s, 1H, 4-H) a 7,29 (s, 1H, 8-H).
MS (FAB): m/z 473 (M+H).
Analýza pro C23H28N4O7 HC1 6,7% H2O: vypočteno: C 50,64; H 6,10; N 10,27; Cl 6,50;
nalezeno: C 50,72; H 6,07; N 10,27; Cl 6,62.
Příklad 5 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid-p-toluensulfonát (1:1)
Titulní sloučenina se připraví způsobem, popsaným v příkladu 4, za použití 20 g produktu z příkladu 1. Získá se 16,0 g požadovaného produktu ve formě volné báze. Volná báze se suspenduje ve 20 ml destilované vody, okyselí se monohydrátem p-toluensulfonové kyseliny a odbarví aktivním uhlím. Směs se přefiltruje přes křemelinu a zalkalizuje (pH 4,0) koncentrovaným hydroxidem amonným. Pevná látka se oddělí při 4 °C, promyje vodou o pH 4 a za vakua vysuší. Získá se 16,0 g požadovaného produktu.
Příklad 6 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino-7-(dimethylamino)-4-(d>methylaniino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát (1:2)
Titulní sloučenina se vyrobí způsobem, popsaným v příkladu 3, za použití 2,1 g produktu z příkladu 2. Získá se 1,5 g požadovaného produktu ve formě pevné látky.
'H NMR (CD3SOCD3): delta 4,25 (s, 1H, 4-H) a 7,27 (s, 1H, 8-H).
MS (FAB): m/z 501 (M+H) a 599 (M+H2SO4+H).
-24CZ 285015 B6
Příklad 7 (4S-(4alfa, 12aalfa))—4-(dimethylamino)-7-(ethylmethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,l l-dioxo-2-naftacenkarboxamidhydrochlorid (1:1)
Roztok 0,460 g (4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimethylamino)-7-(ethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l 1,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidhydrochloridu, připraveného způsobem, popsaným v US patentu č. 3 226 436, 0,5 ml 97% kyseliny mravenčí a 0,75 ml 40% vodného formaldehydu se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, zkoncentruje na poloviční objem za vakua a nalije do diethyletheru. Výsledná pevná látka se oddělí, promyje diethyletherem a vysuší. Získá se 0,3 g požadovaného produktu ve formě pevné látky.
Příklad 8 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimethylamino)-7-(ethylmethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydro-9-nitro-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát (1:1)
Titulní sloučenina se připraví způsobem, popsaným v příkladu 1, za použití 0,46 g produktu z příkladu 7. Získá s 0,5 g požadovaného produktu ve formě pevné látky.
Příklad 9 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino-4-(dimethylamino)-7-(ethylmethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát (1:1)
Titulní sloučenina se připraví způsobem, popsaným v příkladu 3, za použití 1,0 g produktu z příkladu 8. Získá se 0,8 g požadovaného produktu ve formě pevné látky.
Příklad 10 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimethylamino)-7-(( l-methylethyl)amino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l,l l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát (1:1)
Titulní sloučenina se připraví způsobem, popsaným v příkladu 1, za použití 0,48 g (4S(4alfa,12aalfa))-4-(dimethylamino)-7-((l-methylethyl)amino)-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidhydrochloridu, připraveného způsobem, popsaným v US patentu č. 3 226 436. Získá se 0,5 g požadovaného produktu ve formě pevné látky.
Příklad 11 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino-4-(dimethylamino)-7-(( l-methylethyl)amino)-l ,4,4a,5,5a,6,11 ,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát (1:1)
Titulní sloučenina se připraví způsobem, popsaným v příkladu 3, za použití 2,1 g produktu z příkladu 10. Získá se 1,5 g požadovaného produktu ve formě pevné látky.
-25CZ 285015 B6
Příklad 12 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimethylamino)-7-(ethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát (1:1)
Titulní sloučenina se připraví způsobem, popsaným v příkladu 1, za použití 0,96 g (4S(4alfa, 12aalfa))-4-(dimethylamino)-7-(ethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2-naftacenkarboxamidu, připraveného způsobem, popsaným v US patentu č. 3 226 436. Získá se 0,9 g požadovaného produktu ve formě pevné látky.
Příklad 13 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino—4-(dimethylamino)-7-(ethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l 1,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát (1:1)
Titulní sloučenina se připraví způsobem, popsaným v příkladu 3, za použití 1,0 g produktu z příkladu 12. Získá se 0,7 g požadovaného produktu ve formě pevné látky.
Příklady 14 až 35
Sloučeniny podle vynálezu z příkladů 14 až 35, které jsou uvedeny dále, se připraví v podstatě způsoby, podrobně popsanými ve výše uvedených příkladech 3 a 9.
Příklad 14 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino-4-(dimethylamino)-7-(methylpropylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11 ,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 15 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino-4-(dimethylamino)-7-(butylmethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 16 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-(dimethylamino)-7-(l-methylpropylamino)methylamino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 17 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-(dimethylamino)-7-((2-methylpropyl)methylamino)1,4,4a, 5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
-26CZ 285015 B6
Příklad 18 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-(dimethylamino)-7-(ethylpropylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l 1,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 19 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino-4-(diinethylamino)-7-(( l-methylethyl)ethylamino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2—naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 20 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino-4-(dimethylamino)-7-(butylethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 21 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino—4-(dimethylamino)-7-(( l-methylpropyl)ethylamino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 22 (4S-(4alfa,12aalfa)))-9-amino—4-(dimethylamino)-7-((2-methylpropyl)ethylamino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 23 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino-4-(dimethylamino)-7-(dipropylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a— oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 24 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino—4-(dimethylamino)-7-((l-niethylethyl)propylamino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 25 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino-4-(dimethylamino)-7-(butylpropylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
-27CZ 285015 B6
Příklad 26 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino-4-(dimethylamino)-7-(( l-methylpropyl)propylamino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 27 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-(dimethylamino)-7-((2-methylpropyl)propylamino)1,4,4a,5,5a,6,1 l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,l l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 28 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-(dimethylamino)-7-((l-methylethyl)butylamino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 29 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino—4-(dimethylamino)-7-((l-methylethyl)(l-methylpropyl)amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 30 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-(dimethylamino)-7-((l-methylethyl)(2-methylpropyl)amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 31 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-(dimethylamino)-7-(dibutylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l 1,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-díoxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 32 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino-4-(dimethylaniino)-7-(( l-methylpropyl)butylamino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 33 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino—4-(dimethylammo)-7-((2-methylpropyl)butylamino)1,4,4a,5,5a,6,1 l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l ,1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
-28CZ 285015 B6
Příklad 34 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino-4-(dimethylamino)-7-(( l-methylpropyl)amino)1,4,4,a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 35 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-(dimethylamino)-7-((l-methylpropyl)(2-methylpropyl)amino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Sloučeniny podle vynálezu z příkladů 36 až 39, které jsou uvedeny dále, se připraví v podstatě způsoby, podrobně popsanými ve výše uvedených příkladech 3 a 11.
Příklad 36 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino-4-(dimethylamino)-7-(propylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 37 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino-4-(dimethylaimno)-7-(butylammo)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 38 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-(dimethylamino)-7-((2-methylpropyl)amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 39 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino—4-(dimethy lamino)-7-(( 1, l-dimethyl)amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Sloučeniny podle vynálezu z příkladů 40 až 65, které jsou uvedeny dále, se připraví v podstatě způsoby, podrobně popsanými ve výše uvedených příkladech 1 a 2.
Příklad 40 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimethylamino)-7-(methylpropylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9—nitro-1,1 l-dioxo-2—naftacenkarboxamidsulfát
-29CZ 285015 B6
Příklad 41 (4S-(4alfa,12aalfa))-4-dimethylamino)-7-(butylmethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l 1,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l, 11 -dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 42 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimethylamino)-7-(( l-methylpropylamino)methylamino)-
I, 4,4a, 5,5 a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l ,1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 43 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimethylamino)-7-((2-methylpropy l)methylamino)-l,4,4a,5,5a,6,-
II, 12a,-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 44 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimethylamino)-7-(ethylpropyl)amino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 45 (4S-(4alfa, 12aalfa)}-4-(dimethy lamino)-7-(( l-methylethyl)ethylamino)-l ,4,4a,5,5 a,6,11,12a— oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 46 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimethylamino)-7-(butylethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 47 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimethylamino)-7-(( l-methylpropyl)ethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11 ,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l, 11 -dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 48 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimethylamino)-7-((2-methylpropyl)ethylamÍno)-l ,4,4a,5,5a,6,11 ,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
-30CZ 285015 B6
Příklad 49 (4S-(4alfa,12aalfa))—4-(dimethylamino)-7-(dipropylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 50 (4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimethylamino)-7-((l-methylethyl)propylamino)-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 51 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimethylamino)-7-(butylpropylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 52 (4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimethylamino)-7-((l-methylpropyl)propylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l 1,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 53 (4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimethylamino)-7-((2-methylpropyl)propylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l 1,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 54 (4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimethylamino)-7-((l-methylethyl)butylamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-1,1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 55 (4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimethylamino)-7-((l-methylethyl)(l-methylpropyl)amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 56 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimethylamino)-7-(( 1-methylpropyl)(2-methylpropyl)amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
-31CZ 285015 B6
Příklad 57 (4S-(4alfa,12aalfa))—4-(dimethylamino)-7-(dibutylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahydro3,10,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l, 11 -dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 58 (4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimethylamino}-7-((l-methylpropyl)butylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l 1,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 59 (4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimethylamino)-7-((2-methylpropyl)butylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l 1,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 60 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimethylamino)-7-(( l-methylpropyl)amino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 61 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimethylamino)-7-(( l-methylpropyl)(2-methylpropyl)amino)1,4,4a, 5,5 a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 62 (4S-(4alfa,12aalfa))—4-(dimethylamino)-7-(propylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l, 11 -dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 63 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimethylamino)-7-(butylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l, 11 -dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 64 (4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimethylamino)-7-((2-methylpropyl)amino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l, 11 -dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
-32CZ 285015 B6
Příklad 65 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimethylamino)-7-(( 1, l-dimethylethyl)amino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (7)

1. 9-Amino-7-(subst.)-6-demethyl-6-deoxytetracykliny obecného vzorce A
NHQ (A), kde
Ri představuje atom vodíku, methylskupinu, ethylskupinu, n-propylskupinu, 1-methylethylskupinu, n-butylskupinu nebo 1-methylpropylskupinu;
přičemž, když R] představuje atom vodíku, potom
R2 představuje methylskupinu, ethylskupinu, n-propylskupinu, 1-methylethylskupinu, n-butylskupinu, 1-methylpropylskupinu, 2-methylpropylskupinu nebo 1,1-dimethylethylskupinu;
když R] představuje methylskupinu nebo ethylskupinu, potom
R2 představuje methylskupinu, ethylskupinu, n-propylskupinu, 1-methylethylskupinu, n-butylskupinu, 1-methylpropylskupinu nebo 2-methylpropylskupinu;
když R] představuje n-propylskupinu, potom
R2 představuje n-propylskupinu, 1-methylethylskupinu, n-butylskupinu, 1-methylpropylskupinu nebo 2-methylpropylskupinu;
když Rj představuje 1-methylethylskupinu, potom
R2 představuje n-butylskupinu, 1-methylpropylskupinu nebo 2-methylpropylskupinu;
když Rj představuje n-butylskupinu, potom
R2 představuje n-butylskupinu, 1-methylpropylskupinu nebo 2-methylpropylskupinu;
-33CZ 285015 B6 a když R] představuje 1-methylpropylskupinu, potom
R2 představuje 2-methylpropylskupinu;
Q představuje atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce
-ch2n
R3 představuje atom vodíku; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku; aralkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku; heterocyklickou skupinu, zvolenou ze souboru, zahrnujícího 2- nebo 3-furyl, 2- nebo 3-thienyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, dialkylsubstituovaný pyridyl s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, benzofuryl, benzothienyl, chinolyl; nebo skupinu obecného vzorce -(CH2)nCOOR5, kde n představuje číslo 1 až 4 a R5 znamená vodík; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku;
R4 představuje atom vodíku; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku; aralkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku; heterocyklickou skupinu, zvolenou ze souboru, zahrnujícího 2- nebo 3-furyl, 2- nebo 3-thienyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, dialkylsubstituovaný pyridyl s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, benzofuryl, benzothienyl, chinolyl; nebo skupinu obecného vzorce -(CH2)nCOORé, kde n představuje číslo 1 až 4 a Ré představuje atom vodíku; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku; nebo
R3 a R4 dohromady představují skupinu obecného vzorce -(CH2)2W(CH2)2-, kde W představuje skupinu vzorce (CH2)n a n představuje číslo 0 nebo 1, skupinu vzorce -NH, -N-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, N-alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, atom kyslíku nebo atom síry nebo substituované kongenery, zvolené ze souboru zahrnujícího (L nebo D) prolin, ethyl (L nebo D) prolinát, morfolin, pyrrolidin a piperidin;
a jejich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli a kovové komplexy.
2. 9-Amino-7-(subst.)-6-demethyl-6-deoxytetracykliny podle nároku 1 obecného vzorce A, kde
R] představuje atom vodíku, methylskupinu, ethylskupinu, n-propylskupinu nebo n-butylskupinu;
přičemž když Ri představuje atom vodíku, potom
R2 představuje ethylskupinu, n-propylskupinu, 1-methylethylskupinu, n-butylskupinu, 1methylpropylskupinu, 2-methylpropylskupinu nebo 1,1-dimethylethylskupinu;
-34CZ 285015 B6 když Ri představuje methylskupinu, potom
R2 představuje methylskupinu, ethylskupinu, n-propylskupinu, n-butylskupinu, 1-methylpropylskupinu nebo 2-methylpropylskupinu;
když Ri představuje ethylskupinu, potom
R2 představuje ethylskupinu, n-propylskupinu, n-butylskupinu nebo 2-methylpropylskupinu;
když Ri představuje n-propylskupinu, potom
R2 představuje n-propylskupinu, n-butylskupinu nebo 2-methylpropylskupinu; a když Ri představuje n-butylskupinu, potom
R2 představuje n-butylskupinu nebo 2-methylpropylskupinu;
Q představuje atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce \
R3 představuje atom vodíku; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku; aralkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku; heterocyklickou skupinu, zvolenou ze souboru, zahrnujícího 2- nebo 3-furyl, 2- nebo 3-thienyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, dialkylsubstituovaný pyridyl s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, benzofuryl, benzothienyl, chinolyl; nebo skupinu obecného vzorce -<CH2)nCOOR5, kde n představuje číslo 1 až 4 a R5 znamená vodík; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku;
R4 představuje atom vodíku; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku; aralkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku; heterocyklickou skupinu, zvolenou ze souboru, zahrnujícího 2- nebo 3-furyl, 2- nebo 3-thienyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, dialkylsubstituovaný pyridyl s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, benzofuryl, benzothienyl, chinolyl; nebo skupinu obecného vzorce 4CH2)nCOOR6, kde n představuje číslo 1 až 4 a Ré představuje atom vodíku; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku; nebo
R3 a R4 dohromady představují skupinu obecného vzorce -ÍCH2)2W(CH2)2- kde W představuje skupinu vzorce (CH2)n a n představuje číslo 0 nebo 1, skupinu vzorce -NH, -N-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, N-alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, atom kyslíku nebo atom síry nebo substituované kongenery, zvolené ze souboru, zahrnujícího (L nebo D) prolin, ethyl (L nebo D) prolinát, morfolin, pyrrolidin a piperidin;
a jejich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli a kovové komplexy.
-35CZ 285015 B6
3. 9-Amino-7-(subst.)-6-demethyl-6-deoxytetracykliny podle nároku 1 obecného vzorce A, kde
Ri představuje atom vodíku, methylskupinu nebo ethylskupinu;
přičemž když R] představuje atom vodíku, potom
R2 představuje ethylskupinu, n-propylskupinu nebo 1-methylethylskupinu;
když R] představuje methylskupinu, potom
R2 představuje methylskupinu, ethylskupinu nebo n-propylskupinu; a když Rj představuje ethylskupinu, potom
R2 představuje ethylskupinu;
Q představuje atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce /
-CH,N 2 \
R3 představuje atom vodíku; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku; aralkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku; nebo skupinu obecného vzorce -(CH2)nCOOR5, kde n představuje číslo 1 až 4 a R5 znamená vodík; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku;
R4 představuje atom vodíku; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku; aralkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku; nebo skupinu obecného vzorce -(CH2)nCOOR6, kde n představuje číslo 1 až 4 a R^ představuje atom vodíku; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku; nebo
R3 a R4 dohromady představují skupinu obecného vzorce -(CH2)2W(CH2)2-, kde W představuje skupinu vzorce (CH2)n a n představuje číslo 0 nebo 1, skupinu vzorce -NH, -N-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, N-alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, atom kyslíku nebo atom síry nebo substituované kongenery, zvolené ze souboru, zahrnujícího (L nebo D) prolin, ethyl (L nebo D) prolinát, morfolin, pyrrolidin a piperidin;
a jejich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli a kovové komplexy.
-36CZ 285015 B6
4. Sloučeniny obecného vzorce B (B), kde Rb R2 a Q mají význam uvedený v nároku 1;
a jejich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli a kovové komplexy, jako meziprodukty pro přípravu 9-amino-7-(subst.)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinů podle nároku 1.
5. Sloučeniny podle nároku 4 obecného vzorce B, kde Rb R2 a Q mají význam uvedený v nároku 2; a jejich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli a kovové komplexy, jako meziprodukty pro přípravu 9-amino-7-(subst.)~6-demethyl-6-deoxytetracyklinů podle nároku 1.
6. Sloučeniny podle nároku 4 obecného vzorce B, kde Rh R, a Q mají význam uvedený v nároku 3; a jejich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli a kovové komplexy, jako meziprodukty pro přípravu 9-amino-7-(subst.)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinů podle nároku 1.
7. 9-Amino-7-(subst.)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin podle nároku 1, zvolený ze souboru, zahrnujícího (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát (1:1);
(4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12alfa-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidhydrochlorid (1:1);
(4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid-p-toluensulfonát (1:1);
(4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino-7-(diethyIamino)-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5 a,6,11,12a— oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát (1:2);
(4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-(dimethylamino)-7-(ethyl-methylamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát (1:1);
(4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino-4-(dimethylamino)-7-(( l-methylethyl)amino)-l ,4,4a,5,5a,6,11 ,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát (1:1);
(4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino-4-(dimethylamino)-7-(ethyI-amino)-l ,4,4a, 5,5 a,6,11, 12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát (1:1);
(4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid;
(4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino-7-(diethylamino)-4-(dimethylamino)-l ,4,4a, 5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacenkarboxamid;
CS922972A 1991-10-04 1992-09-29 9-amino-7-(subst.)-6-demethyl-6-deoxy-tetra cykliny a způsob jejich výroby CZ285015B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/771,697 US5281628A (en) 1991-10-04 1991-10-04 9-amino-7-(substituted)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ297292A3 CZ297292A3 (en) 1993-04-14
CZ285015B6 true CZ285015B6 (cs) 1999-05-12

Family

ID=25092681

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS922972A CZ285015B6 (cs) 1991-10-04 1992-09-29 9-amino-7-(subst.)-6-demethyl-6-deoxy-tetra cykliny a způsob jejich výroby

Country Status (25)

Country Link
US (3) US5281628A (cs)
EP (1) EP0535346B1 (cs)
JP (1) JP3183729B2 (cs)
KR (1) KR100261528B1 (cs)
CN (1) CN1053182C (cs)
AT (1) ATE129697T1 (cs)
AU (1) AU651734B2 (cs)
CA (1) CA2079703C (cs)
CZ (1) CZ285015B6 (cs)
DE (1) DE69205792T2 (cs)
DK (1) DK0535346T3 (cs)
ES (1) ES2081005T3 (cs)
FI (1) FI111716B (cs)
GR (1) GR3017978T3 (cs)
HK (1) HK1000319A1 (cs)
HU (2) HU211214B (cs)
IL (1) IL103319A (cs)
MX (1) MX9205573A (cs)
NO (1) NO300129B1 (cs)
NZ (1) NZ244556A (cs)
PH (1) PH30343A (cs)
PL (2) PL170939B1 (cs)
SK (1) SK281113B6 (cs)
TW (1) TW222616B (cs)
ZA (1) ZA927608B (cs)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5494903A (en) * 1991-10-04 1996-02-27 American Cyanamid Company 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
USRE40183E1 (en) 1991-10-04 2008-03-25 Wyeth Holdings Corporation 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
EP0643775B1 (en) * 1992-05-28 2004-07-21 Centre For Molecular Biology And Medicine, Quinone derivatives for enhancing cellular bioenergy
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5442059A (en) * 1992-08-13 1995-08-15 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5328902A (en) * 1992-08-13 1994-07-12 American Cyanamid Co. 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5371076A (en) * 1993-04-02 1994-12-06 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido]-6-(substituted)-5-hydroxy-6-deoxytetracyclines
AU1279095A (en) * 1994-02-17 1995-09-04 Pfizer Inc. 9-(substituted amino)-alpha-6-deoxy-5-oxy tetracycline derivatives, their preparation and their use as antibiotics
AU753370B2 (en) * 1998-01-23 2002-10-17 Trustees Of Tufts College Pharmaceutically active compounds and methods of use thereof
US8106225B2 (en) * 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
HUP0202798A3 (en) * 1999-09-14 2003-11-28 Trustees Of Tufts College Medf Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based reactions
US6686365B2 (en) * 2000-02-04 2004-02-03 Eli Lilly And Company Pharmaceutical composition
US20020128238A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-12 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US20020132798A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
CN102336679A (zh) * 2000-07-07 2012-02-01 塔夫茨大学信托人 7-取代的四环素化合物
CA2415178C (en) 2000-07-07 2010-05-25 Trustees Of Tufts College 9-substituted minocycline compounds
US7094806B2 (en) * 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
US7553828B2 (en) * 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
EP2298732A1 (en) * 2001-03-13 2011-03-23 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7,9-Substituted tetracycline compounds
AU2002250331A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-24 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
EP1241160A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents
US20060194773A1 (en) * 2001-07-13 2006-08-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyline compounds having target therapeutic activities
EP2332546A1 (en) 2001-07-13 2011-06-15 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyclines for the treatment of stroke
AU2002365120A1 (en) * 2001-08-02 2003-07-15 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Medicaments
US20030181371A1 (en) * 2001-12-28 2003-09-25 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods of using collajolie
JP2005514410A (ja) * 2002-01-08 2005-05-19 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ４−デジメチルアミノテトラサイクリン化合物
CA2478335C (en) * 2002-03-08 2011-05-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Amino-methyl substituted tetracycline compounds
AU2003218243B2 (en) 2002-03-21 2010-04-01 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
KR101089429B1 (ko) 2002-07-12 2011-12-07 파라테크 파마슈티컬스, 인크. 3, 10, 및 12ａ 치환된 테트라시클린 화합물
CN1732023A (zh) * 2002-12-27 2006-02-08 血管技术国际股份公司 组合物和使用collajolie的方法
EA200600221A1 (ru) * 2003-07-09 2006-06-30 Пэрэтек Фамэсьютикэлс, Инк. Замещённые соединения тетрациклина (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния у субъекта
US20060287283A1 (en) * 2003-07-09 2006-12-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
WO2005070878A1 (en) * 2004-01-15 2005-08-04 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Aromatic a-ring derivatives of tetracycline compounds
EP2033950A1 (en) 2004-10-25 2009-03-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
EP2301916A3 (en) 2004-10-25 2011-09-28 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-aminotetracyclines and methods of use thereof
WO2006084265A1 (en) * 2005-02-04 2006-08-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 11a, 12-DERIVATIVES OF TETRACYCLINE COMPOUNDS
AR057033A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-nitrominociclina
AR057324A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-28 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-aminominociclina
AR057032A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos de preparacion
AR057034A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Metodos para purificar tigeciclina
JP2009502809A (ja) * 2005-07-21 2009-01-29 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド １０−置換テトラサイクリンおよびその使用方法
CA2632213A1 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Wyeth Oral formulations comprising tigecycline
JP2009521456A (ja) * 2005-12-22 2009-06-04 ワイス チゲサイクリンでの胃腸管感染症の治療法
CA2649221A1 (en) * 2006-04-17 2007-10-25 Evgeny Tsiperman Isolation of tetracycline derivatives
EP2857386B1 (en) * 2006-04-24 2017-02-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Tigecycline crystalline forms and processes for preparation thereof
US8198470B2 (en) * 2006-04-24 2012-06-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline form II of tigecycline and processes for preparation thereof
CA2649660A1 (en) * 2006-05-10 2007-11-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Methods for reducing 7/9-nitrotetracycline derivatives
WO2007133798A2 (en) 2006-05-15 2007-11-22 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds
EP2251320A1 (en) 2006-11-29 2010-11-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline form of tigecycline and processes for preparation thereof
WO2008066908A1 (en) * 2006-11-30 2008-06-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparation of 9-haloacetamidominocyclines
EP2114865A1 (en) * 2007-03-01 2009-11-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for purification of tigecycline
NZ586445A (en) 2007-11-29 2012-06-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Phosphonic acid derivates and their use as p2y12 receptor antagonists
WO2010032219A1 (en) * 2008-09-18 2010-03-25 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of tigecycline
CA2751238A1 (en) * 2009-03-12 2010-10-07 Wyeth Llc Nitration of tetracyclines
ES2469829T3 (es) * 2009-11-26 2014-06-20 Sandoz Ag Reacción de compuestos orgánicos con bajas cantidades de hidrógeno

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE26271E (en) * 1967-09-26 Reductive alkylation process
US2482055A (en) * 1948-02-11 1949-09-13 American Cyanamid Co Aureomycin and preparation of same
US2997471A (en) * 1958-08-18 1961-08-22 Bristol Myers Co Tetracycline derivatives
US3007965A (en) * 1959-02-13 1961-11-07 American Cyanamid Co New tetracyclines produced by streptomyces aureofaciens
US3043875A (en) * 1959-10-22 1962-07-10 Pfizer & Co C Halogenated tetracycline derivatives and processes for their preparation
FR1430859A (cs) * 1960-05-23 1966-05-25
US3338963A (en) * 1960-10-28 1967-08-29 American Cyanamid Co Tetracycline compounds
US3148212A (en) 1961-12-22 1964-09-08 American Cyanamid Co Reductive alkylation process
US3360557A (en) * 1963-05-10 1967-12-26 American Cyanamid Co 9-hydroxytetracyclines and a process of preparing same
USRE26253E (en) * 1963-05-17 1967-08-15 And z-alkylamino-g-deoxytetracycline
US3397230A (en) * 1966-03-14 1968-08-13 American Cyanamid Co Nitration of tetracyclines
US3341585A (en) * 1966-05-06 1967-09-12 American Cyanamid Co Substituted 7-and/or 9-amino-6-deoxytetracyclines
US3373198A (en) * 1967-04-27 1968-03-12 American Cyanamid Co Substituted 5a, 11a-dehydro-6-epitetracyclines
US3360561A (en) * 1967-06-19 1967-12-26 American Cyanamid Co Nitration of tetracyclines
US3518306A (en) * 1968-02-19 1970-06-30 American Cyanamid Co 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
NL158172B (nl) * 1972-09-18 1978-10-16 Farmaceutici Italia Werkwijze voor het bereiden van tetracyclinederivaten met een substituent op de 7-plaats.
US4806529A (en) * 1982-11-18 1989-02-21 Trustees Of Tufts College, Tufts University Tetracycline activity enhancement
US5064821A (en) * 1982-11-18 1991-11-12 Trustees Of Tufts College Method and compositions for overcoming tetracycline resistance within living cells
US5202449A (en) * 1987-07-28 1993-04-13 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Process for purifying 7-dimethylamino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
JPH04295458A (ja) * 1991-03-22 1992-10-20 Fuji Photo Film Co Ltd 光照射により酸を発生する化合物
US5141960A (en) * 1991-06-25 1992-08-25 G. D. Searle & Co. Tricyclic glycinamide derivatives as anti-convulsants
US5258398A (en) * 1991-12-16 1993-11-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Antithrombotic diaminoalkanoic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DK0535346T3 (da) 1995-12-04
AU651734B2 (en) 1994-07-28
CA2079703A1 (en) 1993-04-05
HU211922A9 (en) 1996-01-29
PH30343A (en) 1997-04-02
CN1071415A (zh) 1993-04-28
CA2079703C (en) 2004-07-20
HU211214B (en) 1995-11-28
JP3183729B2 (ja) 2001-07-09
NZ244556A (en) 1994-06-27
MX9205573A (es) 1993-05-01
ZA927608B (en) 1993-04-13
NO300129B1 (no) 1997-04-14
ES2081005T3 (es) 1996-02-16
US5281628A (en) 1994-01-25
CZ297292A3 (en) 1993-04-14
PL296140A1 (en) 1993-11-02
FI924453A0 (fi) 1992-10-02
PL170933B1 (pl) 1997-02-28
HK1000319A1 (en) 1998-02-27
HU9203143D0 (en) 1992-12-28
HUT64298A (en) 1993-12-28
NO923856L (no) 1993-04-05
FI924453A (fi) 1993-04-05
KR930007895A (ko) 1993-05-20
JPH05239006A (ja) 1993-09-17
TW222616B (cs) 1994-04-21
NO923856D0 (no) 1992-10-02
FI111716B (fi) 2003-09-15
EP0535346B1 (en) 1995-11-02
ATE129697T1 (de) 1995-11-15
DE69205792T2 (de) 1996-06-20
CN1053182C (zh) 2000-06-07
EP0535346A1 (en) 1993-04-07
US5401863A (en) 1995-03-28
IL103319A0 (en) 1993-03-15
AU2618292A (en) 1993-04-08
IL103319A (en) 1996-07-23
KR100261528B1 (ko) 2000-07-15
US5326759A (en) 1994-07-05
GR3017978T3 (en) 1996-02-29
PL170939B1 (pl) 1997-02-28
SK281113B6 (sk) 2000-12-11
SK297292A3 (en) 1994-12-07
DE69205792D1 (de) 1995-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ285015B6 (cs) 9-amino-7-(subst.)-6-demethyl-6-deoxy-tetra cykliny a způsob jejich výroby
EP0536515B1 (en) Novel 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US6617318B1 (en) Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
USRE40086E1 (en) Method for treating bacterial infection with novel 7-substituted-9-substituted amino 6-demethyl-6-deoxytetracyclines
AU753370B2 (en) Pharmaceutically active compounds and methods of use thereof
US20130029943A1 (en) Methods of Preparing Substituted Tetracyclines with Transition Metal-Based Chemistries
PL174230B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna zawierająca nowe 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny
HU212267B (en) Process for preparing 9-nitro-7-(substituted)-6-demethyl-6-desoxytetracyclin derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20050929